JP6073352B2 - 安定性が向上したω−3脂肪酸およびHMG−COA還元酵素阻害剤を含む経口複合製剤 - Google Patents
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Description
(1)ソルビトール、ソルビタン、および医薬的に有効な成分としてのω-3脂肪酸を含む硬または軟カプセルを含むカプセルコア;
(2)カプセルコアの表面に形成されている、耐水性コーティング物質を含む第1コーティング層;および、
(3)第1コーティング層の表面に形成されている、HMG-CoA還元酵素阻害剤および塩基性安定剤を含む第2コーティング層、
を含む、経口複合製剤を提供する。
i)ソルビトールおよびソルビタンを含む硬または軟カプセルにω-3脂肪酸を充填してカプセルコアを製造すること;
ii)耐水性コーティング物質を含む第1コーティング層を該カプセルコアの表面上に形成させること;および、
iii)HMG-CoA還元酵素阻害剤および塩基性安定剤を含む第2コーティング層を該第1コーティング層の表面上に形成させること、
を含む経口複合製剤の製造方法を提供する。
本発明は、(1)ソルビトール、ソルビタンおよび医薬的に有効な成分としてのω-3脂肪酸を含む硬または軟カプセルを含むカプセルコア;(2)該カプセルコアの表面上に形成されている、耐水性コーティング物質を含む第1コーティング層;ならびに、(3)該第1コーティング層の表面上に形成されている、HMG-CoA還元酵素阻害剤および塩基性安定剤を含む第2コーティング層を含む、経口複合製剤を提供する。
本発明の複合製剤は、ソルビトール、ソルビタンおよび医薬的に有効な成分としてのω-3脂肪酸を含む硬または軟カプセルを含むカプセルコアを含む。本発明の実施態様において、本発明の複合製剤は、ソルビトールおよびソルビタンを含む硬または軟カプセル、ならびに該カプセル中に含まれる医薬的に有効な成分としてのω-3脂肪酸を含む。
本発明の経口複合製剤において、第1コーティング層は、カプセルコア内のゼラチンの水分を含めた様々な成分がHMG-CoA還元酵素阻害剤-含有第2コーティング層の溶解速度および関連物質の産生に影響を与えるのを防ぐために、カプセルコアをカプセルに封入する耐水性コーティング物質を含む。
本発明の経口複合製剤において、該第2コーティング層は、HMG-CoA還元酵素阻害剤および塩基性安定剤を含み、第1コーティング層の表面上にコーティングされている。
軟または硬カプセルの成分とスタチンとの間の相互作用を評価するために、以下の試験を実施した。
表1
ω-3脂肪酸エステル油をカプセル封入するために用いられうる軟カプセル材料の可能量に限度があることから、ゼラチンとソルビトールソルビタン溶液の適切な混合比を決定するために、異なる組成の軟カプセルを製造して安定性試験を実施した。
実施例1-1〜1-3および比較実施例1のカプセルを、表2に記載の成分に基づいて通常の方法を用いて軟または硬ゼラチンカプセルを製造し、次いで、そのようにして得られたゼラチンカプセルに1,000 mgのω-3脂肪酸エステル油(KD pharma, ドイツ, EPグレード)を充填することによって、得た。実施例1-1〜1-3のカプセルにおいてはソルビトールソルビタン溶液を可塑剤として用い、一方、比較実施例1のカプセルにおいてはグリセロールを用いた。また、遅延崩壊を防ぐために、少量のグリシンを実施例1-1〜1-3のカプセルに加えた。
表2
可塑剤の比率が異なる軟カプセルの外観における安定性を、実施例1-1〜1-3で製造した軟カプセルにおいて比較した。実施例1-1、1-2および1-3におけるゼラチン:可塑剤の重量比は、各々、約1:0.7、1:0.4および1:1.2である。
上記の結果に基づいて、ソルビトールソルビタン溶液を含む実施例1-1の軟カプセルを用いて以下の実験を続けた。
軟または硬カプセルのカプセル組成による崩壊時間を分析するために、実施例1-1および比較実施例1において製造されたカプセルを用い、韓国薬局方に記載の溶出試験方法に基づいて、溶出試験を実施した。その結果、実施例1-1および比較実施例1のカプセルの崩壊時間は、可塑剤の種類に関係なく、各々、9分および8分30秒(両方とも韓国薬局方の許容範囲内である)であった。
カプセルコアとして実施例1-1のカプセルを用いて、第1および第2コーティングを、表3に記載の成分に基づいて塗布した。第1コーティング層について、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリビニルピロリドン(PVP)およびエチルセルロース(Aqualon N7グレード, ASHLAND)をエタノールと水の重量比3:7の混合溶媒に溶解させ、そのようにして得られた混合液で、コーティング装置(Sejong, SFC-30)を用いて耐水性コーティングを施した。続いて、第2コーティング層について、ロスバスタチンカルシウム、塩基性安定剤(MgCO3)、ポリビニルピロリドンおよびポリビニルアルコール-ポリエチレングリコールグラフトコポリマー(コリコートIR, BASF)をエタノールと水の重量比3:7の混合溶媒に溶解させ、そのようにして得られた混合液で、コーティング装置(Sejong, SFC-30)を用いて第2コーティングを施した後、乾燥させて、経口複合製剤を得た。
表3
実施例2の方法(実施例1-1のカプセルの代わりに比較実施例1のカプセルを用いることを除く)を繰り返して、比較実施例2の経口複合製剤を得た。
安定性試験を実施して、ロスバスタチンを含む経口複合製剤のカプセル組成による関連物質の産生率を比較した。
カプセルコアとして実施例1-1のカプセルを用いて、第1および第2コーティングを、表4に記載の成分に基づいて塗布した。第1コーティング層について、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドンおよびエチルセルロースを、エタノールおよび水の重量比3:7の混合溶媒に溶解させ、そのようにして得られた混合液でコーティング装置(Sejong, SFC-30)を用いて、耐水性コーティングを施した。続いて、第2コーティング層について、アトルバスタチンカルシウム、塩基性安定剤、ポリビニルピロリドンおよびポリビニルアルコール-ポリエチレングリコールグラフトコポリマーを、エタノールおよび水の重量比3:7の混合溶媒に溶解させ、そのようにして得られた混合液でコーティング装置(Sejong, SFC-30)を用いて第2コーティングを施した後、乾燥させて、実施例3および4の経口複合製剤を得た。実施例3および4の製剤は、各々、アトルバスタチン形態IおよびVIIIを含む。
表4
実施例3の方法(実施例1-1のカプセルの代わりに比較実施例1のカプセルを用いたことを除く)を繰り返して、比較実施例3および4の経口複合製剤を得た。比較実施例3および4の製剤は、各々、アトルバスタチン形態IおよびVIIIを含む。
安定性試験を実施して、アトルバスタチンを含む経口複合製剤のカプセル組成による関連物質の産生率を比較した。
軟カプセルを、表5に記載の成分に基づいて、ゼラチン、参考実施例で用いたソルビトールソルビタン溶液、およびグリシンを用いて軟カプセルを製造するための通常の方法で製造し、そのようにして得られた軟カプセルにω-3脂肪酸エチルエステルを充填した。
実施例5〜8および比較実施例5および6で製造した経口複合製剤を、密閉した高密度ポリエチレン(HDPE)ボトルに入れ、加速保存条件(40℃および75%RH)下で保存した。試験開始時ならびにその1、3および6か月後にサンプルを採取し、関連物質の産生率を、試験実施例1に記載されたものと同一の方法で分析した。その結果を、表6および7ならびに図6および7に示す。
表6
表7
耐水性コーティング物質としてのエチルセルロースの使用による関連物質の産生率を比較するために、実施例2の方法(第1コーティング層においてエチルセルロースを用いないことを除く)を繰り返して、比較実施例7の複合製剤を得た。
表8
表9に記載の成分に基づいて、実施例5の方法(炭酸水素ナトリウムの代わりに水酸化マグネシウムを用いることを除く)を繰り返して、実施例9および10の経口複合製剤を得た。
表9
Claims (24)
- (1)医薬的に有効な成分としてω-3脂肪酸が充填された、ソルビトールおよびソルビタンを含む硬または軟カプセルを含む、カプセルコア;
(2)該カプセルコアの表面上に形成されている、耐水性コーティング物質を含む第1コーティング層;および、
(3)該第1コーティング層の表面上に形成されている、HMG-CoA還元酵素阻害剤および塩基性安定剤を含む第2コーティング層、
を含む、経口複合製剤であって、該塩基性安定化剤が、炭酸マグネシウム(MgCO 3 )、炭酸水素ナトリウム(NaHCO 3 )、水酸化マグネシウム(Mg(OH) 2 )およびそれらの混合物からなる群から選択される、経口複合製剤。 - 該硬または軟カプセルの総重量に基づいて、該ソルビトールが1〜40重量%の範囲の量であって、該ソルビタンが1〜45重量%の範囲の量である、請求項1に記載の経口複合製剤。
- 該硬または軟カプセルがグリセロールまたはその誘導体を該カプセルの総重量に基づいて最大で20重量%の量で含む、請求項1に記載の経口複合製剤。
- 該グリセロールまたはその誘導体が、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、中鎖脂肪酸トリグリセリド油、またはそれらの誘導体である、請求項3に記載の経口複合製剤。
- 該ω-3脂肪酸が、天然または合成ω-3脂肪酸;それらの医薬的に許容されるエステル、誘導体、前駆体または塩;およびそれらのいずれの混合物からなる群から選択される、請求項1に記載の経口複合製剤。
- 該エステルが、モノ-、ジ-およびトリグリセリド、ならびにω-3脂肪酸のメチルおよびエチルエステルからなる群から選択され;そして、該誘導体が、ω-3脂肪酸の多糖誘導体およびポリオキシエチレン誘導体からなる群から選択される、請求項5に記載の経口複合製剤。
- 該ω-3脂肪酸が、エイコサペンタ-5,8,11,14,17-エン酸(エイコサペンタエン酸, EPA)、ドコサヘキサ-4,7,10,13,16,19-エン酸(ドコサヘキサエン酸, DHA)、および/またはα-リノレン酸ならびにそれらの前駆体からなる群から選択される、請求項5に記載の経口複合製剤。
- 該ω-3脂肪酸が該カプセルコアの総重量に基づいて70〜95重量%の範囲の量である、請求項1に記載の経口複合製剤。
- 該耐水性コーティング物質が、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン-酢酸ビニルコポリマー、エチルセルロースおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1に記載の経口複合製剤。
- 該耐水性コーティング物質がエチルセルロースを含む、請求項1に記載の経口複合製剤。
- 該耐水性コーティング物質が、該第1コーティング層の総重量に基づいて15〜75重量%の範囲の量である、請求項1に記載の経口複合製剤。
- 該HMG-CoA還元酵素阻害剤が、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン、ピバスタチン、およびそれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される、請求項1に記載の経口複合製剤。
- 該HMG-CoA還元酵素阻害剤が、100重量部の該カプセルコアに基づいて0.05〜20重量部の範囲の量である、請求項1に記載の経口複合製剤。
- 該塩基性安定剤が、該第2コーティング層の総重量に基づいて0.01〜40重量%の範囲の量である、請求項1に記載の経口複合製剤。
- 該塩基性安定剤が炭酸マグネシウムであって、その量が該第2コーティング層の総重量に基づいて5〜40重量%の範囲である、請求項14に記載の経口複合製剤。
- 該塩基性安定剤が炭酸水素ナトリウムであって、その量が該第2コーティング層の総重量に基づいて0.01〜2重量%の範囲である、請求項14に記載の経口複合製剤。
- 該塩基性安定剤が水酸化マグネシウムであって、その量が該第2コーティング層の総重量に基づいて0.01〜2重量%の範囲である、請求項14に記載の経口複合製剤。
- 該第2コーティング層が、HMG-CoA還元酵素阻害剤および塩基性安定剤を0.1:1〜200:1の重量比で含む、請求項1に記載の経口複合製剤。
- 該塩基性安定剤が炭酸マグネシウムであって、該HMG-CoA還元酵素阻害剤および炭酸マグネシウムが0.1:1〜3.0:1の重量比を有する、請求項18に記載の経口複合製剤。
- 該塩基性安定剤が炭酸水素ナトリウムであって、該HMG-CoA還元酵素阻害剤および炭酸水素ナトリウムが10:1〜100:1の重量比を有する、請求項18に記載の経口複合製剤。
- 該塩基性安定剤が水酸化マグネシウムであって、該HMG-CoA還元酵素阻害剤および水酸化マグネシウムが10:1〜100:1の重量比を有する、請求項18に記載の経口複合製剤。
- 該第2コーティング層が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール-ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、およびそれらの混合物からなる群から選択されるコーティング物質を含む、請求項1に記載の経口複合製剤。
- 該経口複合製剤が、100重量部の該カプセルコアに基づいて、1〜20重量部の範囲の量の第1コーティング層、および3〜30重量部の範囲の量の第2コーティング層を含む、請求項1に記載の経口複合製剤。
- 工程:
i)ソルビトールおよびソルビタンを含む硬または軟カプセルにω-3脂肪酸を充填してカプセルコアを製造すること;
ii)該コアの表面上に、耐水性コーティング物質を含む第1コーティング層を形成させること;および、
iii)該第1コーティング層の表面上に、HMG-CoA還元酵素阻害剤および塩基性安定剤を含む第2コーティング層を形成させること、
を含む、請求項1に記載の経口複合製剤を製造するための方法。
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