TW201328727A - 具改良穩定性之包含ω－３脂肪酸及ＨＭＧ－ＣｏＡ還原酶抑制劑的口服複合調配物 - Google Patents

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Abstract

本發明係有關於一種口服複合調配物，其包含封裝於含有山梨醇及山梨醇酐之一硬式或軟式膠囊內之ω-3脂肪酸或其衍生物，與一HMG-CoA還原酶抑制劑。包含以山梨醇及山梨醇酐封裝之ω-3脂肪酸的本發明調配物提供較佳地避免相關物質被形成，導致改良之長期貯存穩定性。本發明之口服複合調配物亦可提高血清HDL-膽固醇量，同時降低LDL-膽固醇及TG二者之量。本發明之口服複合調配物可用於治療高血脂症。

Description

具改良穩定性之包含ω-3脂肪酸及HMG-CoA還原酶抑制劑的口服複合調配物 發明領域
本發明係有關於一種口服複合調配物，其包含加注於一硬式或軟式膠囊內之一ω-3脂肪酸，及一HMG-CoA還原酶抑制劑。
發明背景
海產油(通常亦稱為魚油)係調節脂肪代謝之ω-3脂肪酸(例如，二十碳五烯酸(EPA)及二十二碳六烯酸(DHA))之主要來源。ω-3脂肪酸無不利負作用，且可降低血清三酸甘油酯(TG)及血清低密度脂蛋白(LDL)膽固醇的量，降低收縮及舒張血壓及心律，及抑制磷脂複合物(一種血液凝固因子)之活化。
現今可以處方藥獲得之ω-3脂肪酸係ω-3脂肪酸乙酯(其後稱為“ω-3脂肪酸酯”)。換言之，其等係自含有DHA及EPA之魚油獲得之多不飽和脂肪酸之ω-3脂肪酸之乙基酯化之化合物，且係以OMACOR®為商標出售。此等 ω-3脂肪酸酯一般係調配成膠囊型式，諸如，明膠膠囊，如美國專利第5,502,077、5,656,667及5,698,594號案中所揭示。
同時，3-羥基-3-甲基戊二醯基-輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑含有3-羥基內酯或相對應之開環二羥基酸，且通常稱為"他汀類"。
現今，包含辛伐他汀(ZOCOR®；見美國專利第4,444,784號案)、普伐他汀鈉鹽(PRAVACHOL®；見美國專利第4,346,227)、氟伐他汀鈉鹽(LESCOL®；見美國專利第5,354,772號案)、阿伐他汀鈣鹽(LIPITOR®；見美國專利第5,273,995)號案、西立伐他汀鈉鹽(亦稱為立伐他汀；見美國專利第5,177,080號案)、瑞舒伐他汀鈣鹽(CRESTOR®；見韓國專利第105431號案)及匹伐他汀鈣鹽(LIVARO®；見韓國專利第101149號案)之不同型式之合成及半合成之HMG-CoA還原酶抑制劑被用於控制高血清膽固醇量。
他汀類典型上用於使膽固醇量維持於正常範圍內。他汀類係藉由經抑制調節體內膽固醇合成速率之HMG-CoA還原酶，或藉由增強肝臟移除已存在血液內之低密度脂蛋白(LDL)膽固醇之能力而降低膽固醇。因此，他汀類之主要功能係減少LDL膽固醇。他汀類已知使冠狀心臟病(CHD)之危險性降至三分之一，但對TG及血清HDL具有限功效。
但是，過量之LDL及TG於高膽固醇血及混合式異常血脂症中發現，且ω-3脂肪酸酯或他汀於治療此等疾 病之單一藥物治療遭遇其效率。相反地，ω-3脂肪酸酯與他汀類對於高血脂症之混合式治療具有能提高血清HDL膽固醇且同時降低LDL-膽固醇及TG之優點。因此，已有許多對於ω-3脂肪酸酯及其它藥物之混合式調配物之研究。但是，具有二不同藥物間之藥物穩定性於直接混合時不能被保證之缺點。
因為此等原因，本發明之發明人已對包含ω-3脂肪酸及HMG-CoA還原酶抑制劑之口服複合調配物進行研究。甘油典型上於製備軟式或硬式膠囊調配物作為塑化劑。但是，本發明之發明人發現當一調配物於加速條件下貯存時，一具如下化學式(I)之特別的相關物質增加之不可預期現象，此調配物包含一含有HMG-CoA還原酶抑制劑(例如，瑞舒伐他汀)之層，其係塗覆於一含有ω-3脂肪酸酯及甘油之膠囊核上：
因此，本案發明人努力發展一種取代使用甘油或其衍生物而改良複合調配物穩定性之方法。此等努力造成一種調配物，其包含將具有山梨醇及山梨醇酐之ω-3脂肪酸封裝於一硬式或軟式膠囊內之核，其中，此核係以一含有耐水性材料之個別塗層塗覆，其係進一步以包含 HMG-CoA還原酶抑制劑及鹼性穩定劑之一藥物層塗覆。本發明之調配物具有改良穩定性，對相關物質產生顯示良好抑制效果。
發明概要
因此，本發明之一目的係提供一種具改良長期貯存穩定性之口服複合調配物，其包含一ω-3脂肪酸及一HMG-COA還原酶抑制劑。
本發明之另一目的係提供一種製備此口服複合調配物之方法。
依據本發明之一方面，提供一種口服複合調配物，包含：(1)一膠囊核，包含一硬式或軟式膠囊，其含有山梨醇、山梨醇酐，及作為一藥學上有效組份之ω-3脂肪酸；(2)一第一塗層，包含一耐水性塗覆材料，其係形成於膠囊核之表面上；及(3)一第二塗層，包含一HMG-CoA還原酶抑制劑及一鹼性穩定劑，其係形成於第一塗層之表面上。
於依據本發明之另一方面，提供一種製備此口服複合調配物之方法，包含步驟：i)以一ω-3脂肪酸填充一包含山梨醇及山梨醇酐之硬式或軟式膠囊製備一膠囊核；ii)於膠囊核之表面上形成一第一塗層，其包含一耐水性塗覆材料；及 iii)於第一塗層之表面上形成一第二塗層，其包含一HMG-CoA還原酶抑制劑及一鹼性穩定劑。
圖式簡要說明
本發明之上述及其它目的及特徵由與所附圖式結合時之本發明下列說明會變明顯，此等圖式個別顯示：圖1：比較依膠囊組成物而定之相關物質產生率之圖；圖2及3：個別於範例2及比較例2製備之含有瑞舒伐他汀之複合調配物之相關物質產生率(%)；圖4及5：個別於比較例3及4與範例3及4製備之含有阿伐他汀之複合調配物之相關物質產生率(%)；及圖6及7：顯示個別於範例5至8與比較例5及6產生之內酯及未知相關物質之增加的圖。
發明詳細說明
本發明提供一種口服複合調配物，包含：(1)一膠囊核，包含一硬式或軟式膠囊，其含有山梨醇、山梨醇酐，及作為效學上有效組份之一ω-3脂肪酸；(2)一第一塗層，包含一耐水性塗覆材料，其係形成於膠囊核之表面上；及(3)一第二塗層，包含一HMG-CoA還原酶抑制劑及一鹼性穩定劑，其係形成於第一塗層之表面上。
其後，本發明之口服複合調配物中所含之組份將詳細說明。
(a)膠囊核
本發明之複合調配物包含一膠囊核，其包含一硬式或軟式膠囊，其容納有山梨醇、山梨醇酐，及作為藥學上有效組份之一ω-3脂肪酸。於本發明之一實施例，本發明之複合調配物包含一硬式軟式膠囊，其包含山梨醇及山梨醇酐，與容納於膠囊內之作為藥學上有效組份之一ω-3脂肪酸。
以硬式或軟式膠囊總重量為基準，山梨醇之量範圍可為1至40重量%，較佳係5至30重量%，更佳係7至25重量%。再者，以硬式或軟式膠囊總重量為基準，山梨醇酐之量範圍可為從1至45重量%，較佳係3至35重量%，更佳係6至30重量%。於本發明之一實施例，以硬式或軟式膠囊總重量為基準，山梨醇可以範圍從14至15重量%之量被包含，例如，約14.5重量%，且山梨醇酐可以範圍從11至12重量%之量被包含，例如，約11.6重量%。
當硬式或軟式膠囊包含上述範圍之山梨醇及山梨醇酐，由於在加速條件下長期貯存期間產生之相關物質顯著降低，複合調配物之貯存穩定性被改良。
於本發明之一實施例，山梨醇及山梨醇酐可以含有其等之溶液(其後，“山梨醇山梨醇酐溶液”)型式使用。例如，藉由使山梨醇及山梨醇酐於諸如蒸餾水之溶劑內混合而製備之山梨醇山梨醇酐溶液可用於製備硬式或軟式膠囊。
依據USP-NF標準，以山梨醇山梨醇酐溶液總重量為基準，山梨醇及山梨醇酐可個別以至少25重量%及至 少15重量%之量被包含。例如，以山梨醇山梨醇酐溶液總重量為基準，山梨醇可以範圍從25至30重量%之量被包含，而以山梨醇山梨醇酐溶液總重量為基準，山梨醇酐可以範圍從15至42重量%之量被包含。
於本發明中，以硬式或軟式膠囊總重量為基準，山梨醇山梨醇酐溶液可以範圍從20至70重量%之量被包含，例如，30至60重量%。
於本發明之一實施例，包含山梨醇及山梨醇酐之硬式或軟式膠囊可具有1：0.4至1：1.2範圍(例如，約1：0.7)之明膠對山梨醇山梨醇酐溶液之重量比率。
以膠囊總重量為基準，本發明之硬式或軟式膠囊可包含範圍從0至20重量%之量的甘油或其衍生物。
一般，明膠被作為膠囊材料，以便增強用於更輕易成型之彈性。再者，塑化劑可用於膠囊材料或外部施加至膠囊，以避免鑄製或貯存時形狀改變造成之可能受損。塑化劑之例子可包含甘油或其衍生物，例如，丙二醇、聚乙二醇(PEG)、中等鏈之三酸甘油酯(MCT)油等。
用於本發明之硬式或軟式膠囊可為具有明膠作為主要成份之傳統硬式或軟式膠囊，其可包含聚三葡萄糖或羥基丙基甲基纖維素(HPMC)；或以膠囊總重量為基準，其可不包含或可包含至多20重量%(例如，0.1至20重量%)之量的甘油或其衍生物(例如，丙二醇、聚乙二醇、中等鏈三酸甘油酯油，其衍生物)。
於本發明中，“ω-3脂肪酸”可為天然或合成之ω -3脂肪酸，且包含其所有可能型式。例如，ω-3脂肪酸之游離酸的衍生型式，例如，藥學上可接受之酯、衍生物、前趨物、鹽，或前述之任何混合物，與非衍生型式(即，游離酸)之ω-3脂肪酸可用於本發明。ω-3脂肪酸之特別但非限制性之例子係二十碳五-5,8,11,14,17-烯酸(二十碳五烯酸，EPA)、二十二碳六-4,7,10,13,16,19-烯酸(二十二碳六烯酸，DHA)，及長鏈ω-3多不飽和脂肪酸(諸如，α-亞麻酸)。可用於本發明之ω-3脂肪酸酯之一些例子係具有甘油(諸如，單、二及三酸甘油酯)及一級醇者(諸如，ω-3脂肪酸之甲酯及乙酯)。ω-3脂肪酸之前趨物的一些例子包括相對應ω-3脂肪酸油之前趨物(諸如，EPA、DHA及α-亞麻酸之前趨物)。ω-3脂肪酸之衍生物的一些例子包括ω-3脂肪酸之多醣衍生物及聚氧乙烯衍生物。於一實施例，ω-3脂肪酸可選自由EPA、DHA、EPA或DHA之三酸甘油酯、EPA或DHA之乙酯，及其等之混合物所構成之族群。
ω-3脂肪酸、其藥學上可接受之酯、衍生物、前趨物或鹽、其等之混合物可以其等之純型式使用，或包含於魚油內，較佳係含有此等之經高度純化之魚油濃縮物、紫蘇子油或海洋微藻油。
於本發明中，以膠囊核總重量為基準，ω-3脂肪酸可以範圍從70至95重量%之量被包含。
不同於含有甘油或其衍生物作為塑化劑之傳統硬式或軟式膠囊，用於本發明之硬式或軟式膠囊可依據傳統上用於製備膠囊之方法，藉由不使用甘油或其衍生物， 或僅以一小量(例如，以膠囊總重量為基準，至多20重量%之量)使用甘油或其衍生物，同時包含山梨醇及山梨醇酐而製備。因而獲得之膠囊可以ω-3脂肪酸填充獲得一膠囊核。
(b)第一塗層
於本發明之口服複合調配物，第一塗層包含一耐水性塗覆材料，其封裝膠囊核以防止包含膠囊核內之明膠的水含量之各種不同成份影響含HMG-CoA還原酶抑制劑之第二塗層之溶解率及相關物質產生。
特別地，當一HMG-CoA還原酶抑制劑直接塗覆於含有ω-3脂肪酸之膠囊核上，明膠膠囊之水含量會影響HMG-CoA還原酶抑制劑之含量，減少其溶解率及增加其相關物質。但是，於本發明中，包含耐水性塗覆材料之第一塗層係於含ω-3脂肪酸之膠囊核與含HMG-CoA還原酶抑制劑之第二塗層間形成，使水含量之作用及其它可能危險性達最小。
耐水性塗覆材料之例子可選自由羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物、乙基纖維素，及其等之混合物所構成之族群，例如，乙基纖維素。
依據本發明之一實施例，使用乙基纖維素作為耐水性塗覆材料造成比使用其它材料明顯降低之相關物質量(見測試例4)。
以第一塗層總量為基準，耐水性塗覆材料可以範 圍從15至75重量%之量使用，例如，16至72重量%。
第一塗層可藉由使耐水性塗覆材料溶解或分散於水、乙醇，或其等之混合物(例如，1：1至1：3(例如，約3：7)之重量比率之水與乙醇之混合溶劑)獲得一塗覆溶液，然後使此溶液塗敷於膠囊核之表面上而形成。
以100重量份之膠囊核為基準，第一塗層可以範圍從1至20重量份(例如，4至10重量份)之量塗覆於膠囊核之表面上。若第一塗層之量少於1重量份，第一塗層變得太薄，因此，影響二藥物分離及水轉移，此使相關物質產生之抑制作用惡化。另一方面，若此量超過20重量份，第一塗層變得太厚，明顯降低ω-3脂肪酸及HMG-CoA還原酶抑制劑之組合式治療的效果。
(c)第二塗層(HMG-CoA還原酶抑制劑塗層)
於本發明之口服複合調配物，第二塗層包含一HMG-CoA還原酶抑制劑及一鹼性穩定劑，其係塗覆於第一塗層之表面上。
HMG-CoA還原酶抑制劑阻斷HMG-CoA甲羥戊酸鹽之還原，藉此，降低血液中之脂質及膽固醇之量，因此，可用於防止及治療高血脂症、高膽固醇血症，或動脤粥狀硬化症。
於本發明中，HMG-CoA還原酶抑制劑可選自由辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀、西立伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀及其等之藥學上可接受之鹽所構成之族群，例如，瑞舒伐他汀或阿伐他汀。以100重量份之膠 囊核為基準，HMG-CoA還原酶抑制劑可以0.05至20重量份之量使用，較佳係0.1至8重量份。
HMG-CoA還原酶抑制劑之一缺點係由於其化學結構易進行水解，此造成具有內酯結構之相關物質產生作為水解產物，因此，減少其效率。於本發明中，第二塗層包含一鹼性穩定劑，其避免HMG-CoA還原酶抑制劑水解，藉此，抑制相關物質產生。本發明之口服複合調配物包含一HMG-CoA還原酶抑制劑及ω-3脂肪酸者，因此，重要的是選擇能抑制HMG-CoA還原酶抑制劑水解之成份，以避免相關物質產生。
用於本發明之鹼性穩定劑可選自由碳酸鎂(MgCO3)、碳酸氫鈉(NaHCO3)、氫氧化鎂(Mg(OH)2)，及其等之混合物所構成之族群，例如，碳酸鎂或碳酸氫鈉。對於藥學組成物具不可接受可溶性之難溶性材料(諸如，碳酸鈉(CaCO3))不是較佳，即使係鹼性。
於本發明中，以第二塗層總重量為基準，鹼性穩定劑可以範圍從0.01至40重量%之量使用。例如，以第二塗層總重量為基準，碳酸鎂可以範圍從5至40重量%之量使用，碳酸氫鈉係範圍從0.01至2重量%之量，且氫氧化鎂係範圍從0.01至2重量%之量。
依據本發明之一實施例，與碳酸氫鈉相似之某些材料(例如，碳酸鈣)不能有效地避免未知之相關物質產生(見測試例3)。
於本發明中，第二塗層包含0.1至200：1之重量比 率的一HMG-CoA還原酶抑制劑及一鹼性穩定劑。例如，若鹼性穩定劑係碳酸鎂，HMG-CoA還原酶抑制劑：碳酸鎂之重量比率可為0.1：1至3.0：1；於碳酸氫鈉之情況，HMG-CoA還原酶抑制劑：碳酸氫鈉之重量比率可為10：1至100：1；且於氫氧化鎂之情況，HMG-CoA還原酶抑制劑：氫氧化鎂之重量比率可為10：1至100：1。
同時，本發明之第二塗層可包含選自由羥基丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物，及其等之混合物所構成族群之塗覆材料。於本發明中，調配物可藉由包含第二塗層而快速釋放HMG-CoA還原酶抑制劑。
依據本發明之一實施例，第二塗層可藉由將作為第二藥學活性成份之HMG-CoA還原酶抑制劑及聚乙烯吡咯啶酮與聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物之混合物溶解或分散於水、乙醇，或其等之混合物(例如，約3：7重量比率之水與乙醇之混合溶劑)獲得一塗覆溶液，然後將此溶液塗敷於第一塗層之表面上而形成。
於本發明中，以第二塗層總重量為基準，塗覆材料可以範圍從25至85重量%之量使用，較佳係25至80重量%。
以100重量份之膠囊核為基準，第二塗層可以範圍從3至30重量份，較佳係5至20重量份，例如，3至10重量份之量塗覆於第一塗層之表面上。
若需要，依據本發明之口服複合調配物可進一步包 含其它藥學上可接受之添加物，諸如，崩解佐劑、稀釋劑、穩定劑、結合劑，及潤滑劑。
本發明亦提供一種備本發明之口服複合調配物之方法，其包含步驟：(i)以ω-3脂肪酸填充包含山梨醇及山梨醇酐之一硬式或軟式膠囊以製備一膠囊核；(ii)於此核之表面上形成包含一耐水性塗覆材料之一第一塗層；及(iii)於此第一塗層之表面上形成包含一HMG-CoA還原酶抑制劑及一鹼性穩定劑之一第二塗層。
於本發明之方法中，於如上之步驟(iii)，第二塗層可進一步包含羥基丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物，或其等之混合物。
依據本發明之一實施例，本發明之製備口服複合調配物之方法可包含下列步驟：(1)以傳統用於製造膠囊之方法製備包含作為塑化劑之山梨醇及山梨醇酐之一膠囊，其後以ω-3脂肪酸填充此膠囊獲得一膠囊核；(2)藉由將一耐水性塗覆材料溶於一適合溶劑(例如，乙醇與水之混合物)，將因此獲得之塗覆溶液塗敷於膠囊核上，然後，將此溶液乾燥而形成包封此膠囊核之一第一塗層；及(3)藉由將諸如羥基丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物，或其等之混合物之一塗覆材料，及一HMG-CoA還原酶抑制劑，與一鹼性穩定劑及任何藥學上可接受之添加劑一起，溶解於一適合溶劑(例如，乙醇與水之混合物)，將因此獲得之塗覆溶液塗敷於第一塗層之表面上，然後，將此溶液乾燥於第一塗覆上形成一第二塗層。 因此製備之複合調配物可被配製成一經塗覆之錠劑型式，且可以口服投藥。
於步驟(1)，膠囊可包含甘油或其衍生物，以膠囊總重量為基準，其可以至多20重量%之量被包含。
依據本發明方法製備之口服複合調配物藉由有意義地降低於加速條件(40℃及75% RH)下長期貯存6個月之相關物質產生而顯示良好之長期貯存穩定性。
本發明之調配物符合ICH指導原則(ICH Guidelines)對未知相關物質之要求，即，少於0.5重量%。若未知相關物質之量超過0.5重量%，調配物需接受數種需要高成本之毒性測試，諸如，重複毒性測試、基因毒性測試等。但是，本發明係成本上有效，因為其製造之調配物產生較小量之未知相關物質而無需進行加外之毒性測試。
依據本發明之口服複合調配物包含二(2)藥學活性成份，即，ω-3脂肪酸及HMG-CoA還原酶抑制劑，其等可提高血清HDL膽固醇量，同時降低LDL-膽固醇及TG二者之量。因此，可用於有效預防或治療高血脂症、高三酸甘油酯血症、高膽固醇血症、冠狀動脈心臟病(CHD)、異常血脂症、增加之總血清膽固醇量，及增加之血清LDL膽固醇(LDL-C)量，與減少之血清HDL膽固醇(HDL-C)量。
範例
下列範例係提供用以例示說明本發明之較佳實施例，且不想要用以限制本發明之範圍。
參考例：軟式或硬式膠囊之組成及主要成份間之適合性測試
為評估一軟式或硬式膠囊之成份與他汀類間之交互作用，下列測試被實施。
特別地，明膠(等級：165塊料，Geltech，Korea)，其係膠囊之主要成份；甘油、丙二醇及聚乙二醇(PEG400)，其等通常作為塑化劑；及山梨醇山梨醇酐溶液(ROQUETTE，France，NF等級，含有27.5重量%山梨醇酐及34.4重量%山梨醇之固體含量)被檢測以評估與瑞舒伐他汀鈣之交互作用。依據表1所述之成份，所有成被混合，於100℃加熱2小時，然後，藉由HPLC分析評估。
HPLC分析係使用具有約250 mm長度，以5 μm C18填充之一不銹鋼管柱，或相似管柱(Inertsil-ODS2，GL sciences)實施，其具有0.75毫升/分鐘之流速之水：乙腈：1%(v/v)三氟乙酸溶液(62：37：1(v/v))之移動相。與瑞舒伐他汀之主要波峰相比之相關物質的波峰被定量分析。
綜述參考例1至6之分析結果，圖1比較探討之於各種其它相關物質間快速增加之一相關物質(其後，RRT 0.72)的產生率(%)。如圖1所示，探討之相關物質係於排除 參考例1(僅句有瑞舒伐他汀)、2(含有瑞舒伐他汀，無塑化劑)，及4(含有瑞舒伐他汀，具山梨醇山梨醇酐溶液)之剩餘參考例中自與甘油或甘油衍生物反應而產生。因此，暗示瑞舒伐他汀之貯存穩定性會受不同型式之塑化劑影響。
此外，相闗物質(RRT 0.72)被分離以供進一步研究，且發現相關物質係與瑞舒伐他汀與甘油間之反應的副產物一致。基於上述結果，發明人使用山梨醇山梨醇酐溶液作為傳統塑化劑(即，甘油)之替代物以持續下列實驗。
範例1-1至1-3及比較例1：製備膠囊及依膠囊組成而定之效果
由於用於包封ω-3脂肪酸酯油之軟式膠囊材料所容許的量之限制，具不同組成之軟式膠囊被製備，且進行穩定性測試，以決定明膠與山梨醇山梨醇酐溶液間之適當混合物比率。
1)製備膠囊
範例1-1至1-3及比較例1之膠囊係藉由依據表2所述成份使用傳統方法製備一軟式或硬式明膠膠囊，其後以1,000毫克之ω-3脂肪酸酯油(KD pharma，Germany，EP等級)填充因而獲得之明膠膠囊而獲得。山梨醇山梨醇酐溶液被作為範例1-1至1-3之膠囊的塑化劑，而甘油被用於比較例1之膠囊。再者，小量之甘胺酸添加至範例1-1至1-3之膠囊，以避免延遲崩解。
2)比較依膠囊組成而定之於乾燥及加速條件後之外觀穩定性
具有不同塑化劑比率之軟式膠囊的外觀穩定性係於範例1-1至1-3製備之軟式膠囊作比較。範例1-1、1-2及1-3之明膠對塑化劑之重量比率個別係約1：0.7、1：0.4，及1：1.2。
觀察到於依據範例1-1至1-3之膠囊製備方法期間，若明膠對塑化劑之比率少於1：0.4，裂縫於膠囊上發現。若比率超過1：1.2，由於缺乏明膠，膠囊係以不規則形狀形成，表示於製備軟式膠囊之方法有困難。再者，膠囊貯存於乾燥條件(25℃及15% RH)與加速條件(40℃及75% RH)一週。結果，觀察到與範例1-2及1-3之膠囊相比，範例1-1之膠囊的外觀顯示較少變形、拉伸、尺寸改變等。
基於上述結果，包含山梨醇山梨醇酐溶液之範例1-1之軟式膠囊被用於持續下列實驗。
3)依據膠囊組成比較崩解時間
為分析依據軟式或硬式膠囊之膠囊組成的崩解時 間，崩解時間係以韓國藥典中所述之溶解測試方法為基礎，使用範例1-1及比較例1製備之膠囊實施。結果，範例1-1及比較例1之膠囊的崩解時間個別出現係9分鐘及8分鐘30秒，無論塑化劑型式，此二者皆於韓國藥典可接受範圍內。
範例2：製備包含瑞舒伐他汀之口服複合調配物
第一及第二塗層係依據表3所述之成份使用範例1-1之膠囊作為膠囊核而塗敷。對於第一塗層，羥基丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)，及乙基纖維素(Aqualon N7等級，ASHLAND)溶於3：7重量比率之乙醇與水之混合溶劑內，且一耐水性塗層係以因而獲得之混合物，使用一塗覆裝置(Sejong，SFC-30)實施。其後，對於第二塗層，瑞舒伐他汀鈣、一鹼性穩定劑(MgCO3)、聚乙烯吡咯啶酮，及聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(Kollicoat IR，BASF)溶於3：7重量比率之乙醇與水之混合溶劑內，且一第二塗層係以因而獲得之混合物，使用一塗覆裝置(Sejong，SFC-30)實施，其後乾燥獲得口服複合調配物。
比較例2：製備包含瑞舒伐他汀之口服複合調配物
重複範例2之程序，但使用比較例1之膠囊替代範例1-1之膠囊，獲得比較例2之口服複合調配物。
測試例1：瑞舒伐他汀之穩定性測試
實施穩定性測試以比較依據包含瑞舒伐他汀之口服複合調配物之膠囊組成的相關物質產生率。
範例2及比較例2製備之口服複合調配物被置於密封之高密度聚乙烯(HDPE)瓶內，且於加速貯存條件(40℃及75% RH)貯存。樣品於此測試開始時及其後1、3及6個月後取得，然後，藉由HPLC分析評估。HPLC分析係使用使用具有約250 mm長度，以5 μm C18填充之一不銹鋼管柱，或相似管柱(Inertsil-ODS2，GL sciences)實施，其具有0.75毫升/分鐘之流速之水：乙腈：1%(v/v)三氟乙酸溶液 (62：37：1(v/v))之移動相。與瑞舒伐他汀之主要波峰相比之相關物質的波峰被定量分析。結果顯示於圖2及3。
如圖2及3所示，與含有甘油之比較例2之複合調配物相比，本發明之包含山梨醇及山梨醇酐之複合調配物(範例2)於RRT 0.72相關物質、3R,5S內酯相關物質，及全部之相關物質顯示降低量，此暗示本發明之複合調配物於加速貯存條件下具有最高達6個月之改良穩定性。
特別地，範例2之複合調配物證實於RRT 0.72相關物質產生顯著降低，導致於發展瑞舒伐他汀複合調配物係適合使用一另外塑化劑替代甘油之結論。
範例3及4：製備包含阿伐他汀之口服複合調配物
第一及第二塗層係依據表4所述之成份，使用範例1-1之膠囊作為膠囊核而塗敷。對於第一塗層，羥基丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙二醇、聚乙烯吡咯啶酮，及乙基纖維素溶於3：7重量比率之乙醇與水之混合溶劑內，且一耐水性塗層係以因而獲得之混合物，使用一塗覆裝置(Sejong,SFC-30)實施。其後，對於第二塗層，阿伐他汀鈣、一鹼性穩定劑、聚乙烯吡咯啶酮，及聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物溶於3：7重量比率之乙醇與水之混合溶劑內，且一第二塗層係以因而獲得之混合物，使用一塗覆裝置(Sejong,SFC-30)實施，其後，乾燥獲得範例3及4之口服複合調配物。範例3及4之調配物個別包含第I及VIII型之阿伐他汀。
比較例3及4：製備包含阿伐他汀之口服複合調配物
重複範例3之程序，但使用比較例1之膠囊替代範例1-1之膠囊，獲得比較例3及4之口服複合調配物。比較例3及4之調配物個別包含第I及VIII型之阿伐他汀。
測試例2：阿伐他汀之穩定性測試
實施穩定性測試以比較依據包含阿伐他汀之口服複合調配物之膠囊組成之相關物質產生率。
範例3及4與比較例3及4之口服複合調配物被置於密封之高密度聚乙烯(HDPE)瓶內，且於加速貯存條件(40℃及75% RH)貯存。樣品於此測試開始時及其後1、3及6個月後取得，且阿伐他汀之相關物質係參考USP32之阿伐他汀鈣專論而分析。結果係顯示於圖4及5。
如圖4及5所示，與比較例3及4相比，本發明之包 含山梨醇及山梨醇酐之複合調配物(範例3及4)顯示降低量之全部相關物質，暗示本發明之複合調配物於加速貯存條件下具有最高達6個月之改良穩定性。預期相關物質之增加係由於以與測試例1相似方式之阿伐他汀與甘油間之反應。
因此，基於測試例1及2之瑞舒伐他汀及阿伐他汀之結果，對於包含填充於軟式或硬式膠囊內之他汀類及任何其它藥物之複合調配物的研究可預期相似結果。
範例5至8與比較例5及6：製備口服複合調配物
一軟式膠囊係依據表5所述之成份，使用參考例使用之明膠、山梨醇山梨醇酐溶液及甘胺酸，以傳統上用於製造軟式膠囊之方式製備，然後，ω-3脂肪酸乙酯填充於因而獲得之軟式膠囊內。
羥基丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)，及乙基纖維素與乙醇(450毫克)及水(1,100毫克)混合，且第一塗層係以因而獲得之混合物，使用一塗覆裝置(Sejong,SFC-30)實施，其後，乾燥獲得以第一塗層塗覆之膠囊。
為形成包住第一塗層表面之第二塗層，瑞舒伐他汀(10毫克)溶於Kollicoat IR及聚維酮(Povidone)，其後添加如下之表5所述量之碳酸氫鈉，製備一藥物塗覆溶液。膠囊係使用此藥物塗覆溶液，以與如上所述相同方式塗覆，獲得口服複合調配物。
範例7及8之複合調配物係以每1.25毫克之瑞舒伐他汀，個別為瑞舒伐他汀：碳酸氫鈉=10：1及100：1之重量比 率製備，此係與範例5及6之複合調配物實質上相同之瑞舒伐他汀：碳酸氫鈉之比率。
比較例5及6之複合調配物係重複如上之程序但使用碳酸鈣替代碳酸氫鈉而製備。
測試例3：分析產生之相關物質
範例5至8與比較例5及6製備之口服複合調配物被置於密封之高密度聚乙烯(HDPE)瓶內，且於加速貯存條件(40℃及75% RH)下貯存。樣品於測試起始後及其後1、3及6個月取得，且相關物質之產生率係以與測試例1所述之相同方式分析，且結果係顯示於表6及7與圖6及7。
如表6及7所示，包含作為鹼性穩定劑之碳酸氫鈉 之範例及包含碳酸鈣之比較例的複合調配物造成相似之與內酯相關之物質增加。但是，本發明之複合調配物顯示對未知相關物質之產生的改良抑制效果。
圖6及7表示表6及7之圖式，其中，圖7中之虛線指示ICH指導原則對於未知相關物質之要求，即，少於0.5重量%。如圖6及7所示，包含碳酸鈣之比較例5及6之複合調配物於貯存6個月後超出ICH指導原則所示之限制。
測試例4：分析依乙基纖維素之存在而定產生之相關物質
為比較依據使用乙基纖維素作為耐水性塗覆材料之相關物質產生率，重複範例2之程序，但於第一塗層中未使用乙基纖維素，獲得比較例7之複合調配物。
比較例7及範例2製備之口服複合調配物被置於密封之高密度聚乙烯對內，且於加速貯存條件(60℃)下貯存1週。樣品被取得，以80%乙腈(ACN)萃取，然後，藉由HPLC分析評估。
HPLC分析係使用具有約250 mm長度，以5 μm C18填充之一不銹鋼管柱，或相似管柱(Inertsil-ODS2，GL sciences)實施，其具有0.75毫升/分鐘之流速之水：乙腈：1%(v/v)三氟乙酸溶液(62：37：1(v/v))之移動相。與瑞舒伐他汀主要波峰比較之相關物質RRT 0.72之波峰被定量分析。結果係顯示於表8。
如表8所示，與未使用乙基纖維素之比較例7相比，使用乙基纖維素之範例2證實對相關物質產生之優異抑制效果。
範例9及10：製備口服複合調配物
依據表9所述之成份重複範例5之程序，但使用氫氧化鎂替代碳酸氫鈉，獲得範例9及10之口服複合調配物。
雖然本發明已相關於如上之特別實施例作說明，但需瞭解各種修改及改變可由熟習此項技藝者對本發明進行，而此等亦落於以所附申請專利範圍界定之本發明範圍內。

Claims (25)

  1. 一種口服複合調配物，其包含：(1)一膠囊核，其包含一含有以下之硬式或軟式膠囊：山梨醇、山梨醇酐以及作為一藥學上有效組份之一ω-3脂肪酸；(2)一第一塗層，其包含一耐水性塗覆材料，該塗層係形成於該膠囊核之表面上；及(3)一第二塗層，其包含一HMG-CoA還原酶抑制劑，及一鹼性穩定劑，該第二塗層係形成於該第一塗層之表面上。
  2. 如申請專利範圍第1項之口服複合調配物，其中，以該硬式或軟式膠囊之總重量為基準，該山梨醇係範圍從1至40重量%之量，且該山梨醇酐係範圍從1至45重量%之量。
  3. 如申請專利範圍第1項之口服複合調配物，其中，以該膠囊之總重量為基準，該硬式或軟式膠囊包含至多20重量%之量的甘油或其衍生物。
  4. 如申請專利範圍第3項之口服複合調配物，其中，該甘油或其衍生物係丙二醇、聚乙二醇、中等鏈之三酸甘油酯油，或其等之衍生物。
  5. 如申請專利範圍第1項之口服複合調配物，其中，該脂肪酸係選自由以下所組成之組群：天然或合成之ω-3脂肪酸；其藥學上可接受之酯、衍生物、前趨物或鹽類； 及前述之任何混合物。
  6. 如申請專利範圍第5項之口服複合調配物，其中，該酯係選自由以下所組成之組群：單、二及三酸甘油酯，及ω-3脂肪酸之甲酯及乙酯所構成之族群；及選自由ω-3脂肪酸之多醣衍生物及聚氧乙烯衍生物之衍生物。
  7. 如申請專利範圍第5項之口服複合調配物，其中，該ω-3脂肪酸係選自由二十碳五-5,8,11,14,17-烯酸(二十碳五烯酸，EPA)、二十二碳六-4,7,10,13,16,19-烯酸(二十二碳六烯酸，DHA)，及/或α-亞麻酸及其等之前趨物所構成之族群。
  8. 如申請專利範圍第1項之口服複合調配物，其中，以該膠囊核之總重量為基準，該ω-3脂肪酸係範圍從70至95重量%之量。
  9. 如申請專利範圍第1項之口服複合調配物，其中，該耐水性塗覆材料係選自由以下所組成之組群：羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物、乙基纖維素，及其等之混合物。
  10. 如申請專利範圍第1項之口服複合調配物，其中，該耐水性塗覆材料包含乙基纖維素。
  11. 如申請專利範圍第1項之口服複合調配物，其中，以該第一塗層之總重量為基準，該耐水性塗覆材料係範圍從15至75重量%之量。
  12. 如申請專利範圍第1項之口服複合調配物，其中，該 HMG-CoA還原酶抑制劑係選自由以下所組成之組群：辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀、西立伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀，及其等之藥學上可接受之鹽類。
  13. 如申請專利範圍第1項之口服複合調配物，其中，以100重量份之該膠囊核為基準，該HMG-CoA還原酶抑制劑係範圍從0.05至20重量份之量。
  14. 如申請專利範圍第1項之口服複合調配物，其中，該鹼性穩定劑係選自由碳酸鎂(MgCO3)、碳酸氫鈉(NaHCO3)、氫氧化鎂(Mg(OH)2)，及其等之混合物所組成之組群。
  15. 如申請專利範圍第1項之口服複合調配物，其中，以該第二塗層之總重量為基準，該鹼性穩定劑係範圍從0.01至40重量%之量。
  16. 如申請專利範圍第15項之口服複合調配物，其中，以該第二塗層之總重量為基準，該鹼性穩定劑係碳酸鎂，且其量係於範圍5至40重量%。
  17. 如申請專利範圍第15項之口服複合調配物，其中，以該第二塗層之總重量為基準，該鹼性穩定劑係碳酸氫鈉，且其量係於範圍0.01至2重量%。
  18. 如申請專利範圍第15項之口服複合調配物，其中，以該第二塗層之總重量為基準，該鹼性穩定劑係氫氧化鎂，且其量係於範圍0.01至2重量%。
  19. 如申請專利範圍第1項之口服複合調配物，其中，該第 二塗層包含呈0.1：1至200：1重量比率之該HMG-CoA還原酶抑制劑及該鹼性穩定劑。
  20. 如申請專利範圍第19項之口服複合調配物，其中，該鹼性穩定劑係碳酸鎂，且該HMG-CoA還原酶抑制劑及碳酸鎂具有0.1：1至3.0：1之重量比率。
  21. 如申請專利範圍第19項之口服複合調配物，其中，該鹼性穩定劑係碳酸氫鈉，且該HMG-CoA還原酶抑制劑及碳酸氫鈉具有10：1至100：1之重量比率。
  22. 如申請專利範圍第19項之口服複合調配物，其中，該鹼性穩定劑係氫氧化鎂，且該HMG-CoA還原酶抑制劑及氫氧化鎂具有10：1至100：1之重量比率。
  23. 如申請專利範圍第1項之口服複合調配物，其中，該第二塗層包含一塗覆材料，其係選自由羥基丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物，及其等之混合物所組成之組群。
  24. 如申請專利範圍第1項之口服複合調配物，其中，以100重量份之該膠囊核為基準，該口服複合調配物包含範圍從1至20重量份的量之該第一塗層，及範圍從3至30重量份的量之該第二塗層。
  25. 一種製備申請專利範圍第1項之口服複合調配物之方法，包含步驟：i)以一ω-3脂肪酸填充包含山梨醇及山梨醇酐之一硬式或軟式膠囊以製備一膠囊核；ii)於該核之表面上形成一第一塗層，其包含一耐水性塗 覆材料；及iii)於該第一塗層之表面上形成一第二塗層，其包含一HMG-CoA還原酶抑制劑及一鹼性穩定劑。
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