KR20130054921A - 오메가-3 지방산 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 안정성이 증가된 경구용 복합 제제 - Google Patents

오메가-3 지방산 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 안정성이 증가된 경구용 복합 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 오메가-3 지방산, 소르비톨 및 소르비탄을 포함하는 경질 또는 연질 캡슐 및 상기 캡슐에 피복된 HMG-CoA 환원효소 억제제의 피복층을 포함하는 경구용 복합 제제에 관한 것이다. 본 발명에 따른 제제는 오메가-3 지방산을 포함하는 캡슐이 소르비톨 및 소르비탄을 포함하고 상기 피복층이 특정한 염기성 안정화제를 포함함으로써 유연물질의 생성을 억제시켜 우수한 장기 보관안정성을 나타낼 뿐만 아니라, 혈중 HDL-콜레스테롤 농도를 높이고, 혈중 LDL-콜레스테롤 및 TG 농도를 낮출 수 있기 때문에 고지혈증의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

오메가-3 지방산 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 안정성이 증가된 경구용 복합 제제{ORAL COMPLEX FORMULATION COMPRISING OMEGA-3 FATTY ACID AND HMG-CoA REDUCTASE INHIBITOR WITH IMPROVED STABILITY}
본 발명은 경질 또는 연질 캡슐에 충전된 오메가-3 지방산, 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 경구용 복합 제제에 관한 것이다.
어유(fish oil)로 통상적으로 지칭되는 해양유(marine oils)는 지질 대사를 조절하는 것으로 알려진 두 가지 오메가-3 지방산, 즉, 에이코사펜타엔온산(eicosapentaenoic acid; EPA) 및 도코사헥사엔온산(docosahexaenoic acid; DHA)의 주요 원천이다. 오메가-3 지방산은 어떠한 부작용도 일으키지 않으면서 혈청 트리글리세리드(TG) 및 혈청 저밀도 지단백질(LDL)-콜레스테롤의 농도를 낮추며, 수축기 및 확장기 혈압 및 맥박수를 낮추고, 혈액 응고 요인인 인지질 복합체의 활성을 억제하는 역할을 한다.
현재 처방 의약품으로 판매되고 있는 오메가-3 지방산은 오메가-3 지방산 에틸 에스테르(이하, 오메가-3 지방산 에스테르)이다. 즉 DHA 및 EPA를 함유하는, 어유로부터 얻은 다불포화(polyunsaturated) 지방산인 오메가-3 지방산을 에틸 에스테르화한 물질이며, OMACOR　상표로 시판된다. 이러한 형태의 오메가-3 지방산 에스테르는 젤라틴 재질의 연질캡슐 형태로서, 미국특허 제 5,502,077호, 제 5,656,667호 및 제 5,698,594호에 기재되어 있다.
한편, 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-CoA(3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A; HMG-CoA) 환원효소 억제제는 3-하이드록시 락톤환 또는 이에 대응하는 개환된 디하이드록시 개방산(open acid)으로서, 종종 "스타틴"으로 불려진다. 현재 심바스타틴(ZOCOR®; 미국특허 제4,444,784호 참조), 프라바스타틴 나트륨염(PRAVACHOL® ; 미국특허 제4,346,227호 참조), 플루바스타틴 나트륨염(LESCOL® ; 미국특허 제5,354,772호 참조), 아토르바스타틴 칼슘염(LIPITOR® ; 미국특허 제5,273,995호), 세리바스타틴 나트륨염(리바스타틴으로도 알려짐; 미국특허 제5,177,080호 참조), 로수바스타틴 칼슘염(CRESTOR® ; 대한민국특허 제105431호) 및 피타바스타틴 칼슘염(LIVARO® ; 대한민국특허 제101149호)을 포함하는 각종 반합성 및 완전 합성 HMG-CoA 환원효소 억제제가 고혈중 콜레스테롤을 조절하기 위한 약물로 사용되고 있다.
전형적으로 스타틴 단일치료는 콜레스테롤 수준을 정상 수준으로 유지하기 위해 사용되어 왔다. 스타틴은 몸의 콜레스테롤 생산율을 조절하는 HMG-CoA 환원효소를 억제함으로써 콜레스테롤의 생산을 늦추거나 이미 혈액에 존재하는 LDL 콜레스테롤을 제거하는 간의 능력을 증대시킴으로써 콜레스테롤을 감소시킨다. 따라서 상기 스타틴의 주요한 효과는 LDL 콜레스테롤 농도를 낮추는 것이다. 스타틴은 관상동맥 심장 질환(coronary heart disease; CHD)의 위험을 약 3분의 1로 줄이는 것으로 알려져 있으나, TG 및 혈청 고밀도 지단백질(HDL)에 대해서는 제한된 효과를 갖고 있다.
그런데 과콜레스테롤 혈증 및 복합이상지질혈증에서는 피 속에서 LDL 뿐 아니라 TG도 과잉으로 존재한다. 그리고 이러한 질병에서는 오메가-3 지방산 에스테르 또는 스타틴의 단일 요법은 치료 효과가 그다지 우수하지 못하다는 단점이 있었다. 반면에 오메가-3 지방산 에스테르와 스타틴 복합 요법은 고지혈증 치료에 있어서, 혈중 HDL-콜레스테롤 농도를 높이고, 혈중 LDL-콜레스테롤 및 TG 농도를 낮출 수 있는 이점이 있다. 이에 따라, 오메가-3 지방산 에스테르와 다른 약물을 함께 포함하는 복합제제가 다양하게 연구되어 왔다. 그러나, 상기 약물들을 직접 혼합하면 두 약물간의 안정성을 완벽하게 보장할 수 없는 단점이 있다.
이러한 까닭에 본 발명자들은 오메가-3 지방산 에스테르와 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 복합 제제를 제조하기 위한 연구를 거듭하여 왔다. 연질 또는 경질 캡슐 제형에서 가소제로는 주로 글리세롤이 사용되어 왔다. 그런데 오메가-3 지방산 에스테르를 함유하는 글리세롤 가소화 캡슐 코어에 HMG-CoA 환원효소 억제제(예를 들면, 로수바스타틴) 함유층을 피복한 제형에서 본 발명자들은 가속 조건 보관 시 하기 화학식 1의 구조를 갖는 특정 유연물질이 증가하는 예상할 수 없던 경향을 발견하였다:
Figure pat00001
이에, 본 발명자들은 글리세롤 또는 이의 유도체를 대신하여 복합 제제의 안정성을 높일 수 있는 방안을 모색하였다. 그 결과 소르비톨(sorbitol) 및 소르비탄(sorbitan) 및 유효성분으로 오메가-3 지방산을 포함하는 경질 또는 연질 캡슐인 캡슐 코어의 표면에 방수성 코팅 기제를 포함하는 분리막 코팅을 하고, HMG-CoA 환원효소 억제제와 염기성 안정화제를 포함하는 약물층이 피복된 제형을 개발하였다. 이러한 본 발명의 복합 제제는 우수한 유연물질 생성 억제 효과를 나타낸다.
[특허문헌 1] 미국특허 제 5,502,077호
[특허문헌 2] 미국특허 제 5,656,667호
[특허문헌 3] 미국특허 제 5,698,594호
[특허문헌 4] 미국특허 제 4,444,784호
[특허문헌 5] 미국특허 제 4,346,227호
[특허문헌 6] 미국특허 제 5,354,772호
[특허문헌 7] 미국특허 제 5,273,995호
[특허문헌 8] 미국특허 제 5,177,080호
[특허문헌 9] 대한민국특허 제 105431호
[특허문헌 10] 대한민국특허 제 101149호
따라서, 본 발명의 목적은 오메가-3 지방산 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하며, 장기 보관시에도 안정성이 우수한 경구용 복합 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 경구용 복합 제제의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은
1) 소르비톨(sorbitol) 및 소르비탄(sorbitan) 및 유효성분으로 오메가-3 지방산을 포함하는 경질 또는 연질 캡슐인 캡슐 코어;
2) 상기 캡슐 코어의 표면에 형성되며 방수성 코팅기제를 포함하는 제1코팅층; 및
3) 상기 제1코팅층의 표면에 형성되고, HMG-CoA 환원효소 억제제 및 염기성 안정화제를 포함하는 제2코팅층을 포함하는 것을 특징으로 하는, 경구용 복합 제제를 제공한다.
상기 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은
1) 소르비톨 및 소르비탄을 포함하는 경질 또는 연질 캡슐에 오메가-3 지방산을 충전하여 캡슐 코어를 제조하는 단계;
2) 상기 코어에 방수성 코팅기제를 포함하는 제1코팅층을 형성하는 단계; 및
3) 상기 제1코팅층의 표면에 HMG-CoA 환원효소 억제제 및 염기성 안정화제를 포함하는 제2코팅층을 형성하는 단계를 포함하는 경구용 복합 제제의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 경구용 복합 제제는 구성 성분의 유연물질 생성을 방지할 수 있으므로 장기 보관안정성이 우수하다. 또한, 본 발명의 복합 제제는 혈중 HDL-콜레스테롤 농도를 높이고, 혈중 LDL-콜레스테롤 및 TG 농도를 낮출 수 있기 때문에 고지혈증의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 캡슐 구성 성분에 따른 유연물질 생성률을 비교한 그래프이다.
도 2 및 3은 각각 실시예 2 및 비교예 2의 로수바스타틴 함유 복합 제제의 유연물질 생성률을 나타낸 그래프이다.
도 4 및 5는 각각 비교예 3 및 4, 및 실시예 3 및 4의 아토바스타틴 함유 복합 제제의 유연물질 생성률을 나타낸 그래프이다.
도 6 및 7은 각각 실시예 5 내지 8 및 비교예 5 및 6의 락톤 유연물질 및 미지 유연물질 증가율을 그래프로 나타낸 것이다.
본 발명의 한 측면에서는 1) 소르비톨(sorbitol) 및 소르비탄(sorbitan) 및 유효성분으로 오메가-3 지방산을 포함하는 경질 또는 연질 캡슐인 캡슐 코어; 2) 상기 캡슐 코어의 표면에 형성되며 방수성 코팅기제를 포함하는 제1코팅층; 및 3) 상기 제1코팅층의 표면에 형성되고, HMG-CoA 환원효소 억제제 및 염기성 안정화제를 포함하는 제2코팅층을 포함하는, 경구용 복합 제제를 제공한다.
본 발명의 복합 제제의 구성요소를 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
(a) 캡슐 코어
본 발명의 복합 제제는 소르비톨(sorbitol) 및 소르비탄(sorbitan) 및 유효성분으로 오메가-3 지방산을 포함하는 경질 또는 연질 캡슐인 캡슐 코어를 포함한다. 한 실시 형태에서 본 발명의 복합 제제는 소르비톨 및 소르비탄을 포함하는 경질 또는 연질 캡슐 및 여기에 충전된, 제1약리활성 성분인 오메가-3 지방산을 포함하는 캡슐을 포함한다.
상기 소르비톨은 경질 또는 연질 캡슐 총 중량을 기준으로 1 내지 40중량%, 바람직하게는 5 내지 30중량%, 보다 바람직하게는 7 내지 25중량%의 양으로 포함될 수 있다. 또한 상기 소르비탄은 경질 또는 연질 캡슐 총 중량을 기준으로 1 내지 45중량%, 바람직하게는 3 내지 35중량%, 보다 바람직하게는 6 내지 30중량%의 양으로 포함될 수 있다. 본 발명의 일 실시양태에 따르면, 상기 소르비톨은 경질 또는 연질 캡슐 총 중량을 기준으로 14 내지 15중량%, 예를 들어, 14.5중량%의 양으로 포함되고, 상기 소르비탄은 경질 또는 연질 캡슐 총 중량을 기준으로 11 내지 12 중량%, 예를 들어, 11.6중량%의 양으로 포함된다.
경질 또는 연질 캡슐이 소르비톨 및 소르비탄을 상기 범위의 양으로 포함할 경우, 가속 조건에서 장기간 보관 시 유연물질 발생이 유의하게 줄어들기 때문에 복합 제제의 장기 안정성이 우수하다.
상기 소르비톨 및 소르비탄을 이를 포함하는 용액의 형태로 사용할 수 있다. 본 발명의 일 실시양태에 따르면, 상기 소르비톨 및 소르비탄은 정제수와 같은 용매에 소르비톨 및 소르비탄을 용해시켜 제조한 "소르비톨 소르비탄 용액"의 형태로 경질 또는 연질 캡슐의 제조 시 포함될 수 있다.
USP-NF 기준 적용시 소르비톨 및 소르비탄은 소르비톨 소르비탄 용액 총 중량을 기준으로 각각 25중량% 이상 및 15중량% 이상의 양으로 포함될 수 있다. 예를 들어, 소르비톨은 상기 소르비톨 소르비탄 용액 총 중량을 기준으로 25 내지 30 중량%의 양으로 포함되고, 소르비탄은 15 내지 42 중량%의 양으로 포함될 수 있다.
본 발명에서 상기 소르비톨 소르비탄 용액은 경질 또는 연질 캡슐 총 중량을 기준으로 20 내지 70중량%, 예를 들어 30 내지 60중량%의 양으로 포함될 수 있다.
본 발명의 일 실시양태에 따르면, 상기 소르비톨 및 소르비탄을 포함하는 경질 또는 연질 캡슐은 젤라틴: 소르비톨 소르비탄 용액의 비율(중량비)이 1:0.4 내지 1:1.2, 예를 들어, 약 1:0.7인 경질 또는 연질 캡슐일 수 있다.
한편, 본 발명에서 사용하는 경질 또는 연질 캡슐은 글리세롤 또는 이의 유도체를 캡슐 총 중량을 기준으로 0 내지 20중량%의 양으로 함유할 수 있다.
캡슐 기제는 주로 젤라틴을 사용하여 탄성을 증가시켜 성형을 용이하게 할 뿐만 아니라, 캡슐이 틀에 붙어 손상되거나 보관 중 형태가 손상되는 것을 방지하기 위하여 가소제가 포함된 캡슐 기제를 사용하거나 또는 외부에서 캡슐에 가소제를 첨가하는 것이 일반적이다. 이때 가소제로 주로 사용되는 것이 글리세롤 또는 이의 유도체로서, 예를 들면, 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol; PEG), 중간쇄 트리글리세리드(MCT) 오일류 등이 사용된다.
본 발명에서 사용하는 경질 또는 연질 캡슐은 약학 분야에서 일반적으로 사용되는 젤라틴을 주성분으로 하는 경질 또는 연질 캡슐로서, 풀루란(Pullulan) 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 등의 성분으로 이루어질 수도 있고, 글리세롤 또는 이의 유도체(예를 들어, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 중간쇄 트리글리세리드오일류 또는 이들의 유도체)를 포함하지 않거나, 캡슐 총 중량을 기준으로 20중량% 이하의 양, 예를 들어, 0.1 내지 20중량%의 양으로 함유하는 캡슐인 것을 특징으로 한다.
본 발명에서 "오메가-3 지방산"으로는 천연 또는 합성 오메가-3 지방산을 모두 사용할 수 있다. 본 발명에서 오메가-3 지방산이라고 하면 모든 가능한 형태를 망라한다. 예를 들어, 오메가-3 지방산의 유도체화되지 않은 상태(즉 유리산 형태)는 물론 오메가-3 지방산 유리산 형태의 변형, 예를 들어 약학적으로 허용가능한 에스테르, 유도체, 전구체 또는 염, 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 상기 오메가-3 지방산의 구체적인 예로는 에이코사펜타-5,8,11,14,17-에콘산(에이코사펜타엔온산, EPA), 도코사헥사-4,7,10,13,16,19-에콘산(도코사헥사엔온산, DHA) 및 오메가-3 폴리불포화 장쇄 지방산(α-리놀렌산(α-linolenic acid))이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에서는 사용할 수 있는 오메가-3 지방산의 에스테르 형태로는 예를 들어, 모노-, 디-, 및 트리글리세리드와 같은 글리세롤과 오메가-3 지방산의 에스테르; 지방산 메틸 에스테르 및 지방산 에틸 에스테르와 같은 오메가-3 지방산과 1차 알코올의 에스테르가 있다. 본 발명에서는 사용할 수 있는 오메가-3 지방산의 전구체 형태의 예를 일부만 들자면 해당 오메가-3 지방산의 오일의 전구체, 예를 들어 EPA, DHA 및 α-리놀렌산의 전구체가 있다. 본 발명에서는 사용할 수 있는 오메가-3 지방산의 유도체 형태의 예를 일부만 들자면 다당화된 유도체 및 폴리옥시에틸렌 유도체가 있다. 한 구체적인 실시 형태에서는 상기 오메가-3 지방산을 EPA 또는 DHA, 이들의 트리글리세리드, 이들의 에틸 에스테르 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택할 수 있다.
상기 오메가-3 지방산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 에스테르, 유도체, 전구체 또는 염, 또는 이들의 혼합물은, 순수한 형태 또는 이들 물질을 포함하는 어유, 바람직하게는 고도로 정제된 어유 농축물, 퍼릴라 오일 또는 해양 미세조류 오일과 같은 형태로 사용될 수 있다.
본 발명에서 오메가-3 지방산은 코어 총 중량을 기준으로 70 내지 95중량%의 양으로 포함될 수 있다.
본 발명에서 사용하는 경질 또는 연질 캡슐은, 가소제로 글리세롤 또는 이의 유도체를 포함하는 일반적인 경질 또는 연질 캡슐과는 달리, 글리세롤 또는 이의 유도체를 배제하거나 소량, 예를 들어, 캡슐 총 중량을 기준으로 20중량% 이하로 사용하고 소르비톨 및 소르비탄을 포함하도록 하여 통상의 캡슐 제조방식에 따라 제조될 수 있다. 이렇게 제조된 캡슐에 오메가-3 지방산을 충전시킴으로써 캡슐 코어를 형성시킬 수 있다.
(b) 제1코팅층
본 발명의 복합 제제에서 제1코팅층은, 캡슐 코어 중의 젤라틴 내부의 수분을 포함한 다양한 성분이 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 제2코팅층의 방출 속도 및 유연물질의 증가에 영향을 주는 현상을 방지하기 위하여 상기 캡슐 코어의 표면에 도포된 코팅층을 의미하는 것으로서, 방수성 코팅기제를 함유하는 것을 특징으로 한다.
구체적으로, 오메가-3 지방산을 포함하는 캡슐 코어의 표면에 바로 HMG-CoA 환원효소 억제제를 코팅시키면, 젤라틴 캡슐 자체의 수분에 의해 HMG-CoA 환원효소 억제제의 함량 및 용출속도가 저하되고 유연물질이 증가하는 등의 안정성 저하현상이 발생하는 단점이 있으나, 본 발명에서는, 방수성 코팅기제를 포함하는 제1코팅층을 상기 오메가-3 지방산을 포함하는 캡슐 코어와 HMG-CoA 환원효소 억제제를 함유하는 제2코팅층 사이, 즉 상기 캡슐 코어의 표면에 형성시킴으로써, HMG-CoA 환원효소 억제제의 안정성 저하에 대한 수분의 영향이나 다른 가능성 있는 원인을 최소화할 수 있다.
본 발명에서 사용가능한 방수성 코팅기제는, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 에틸 셀룰로오스 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 예를 들어 에틸 셀룰로오스이다.
본 발명의 일 실시양태에 따르면, 상기 방수성 코팅기제 중 에틸셀룰로오스를 사용한 경우가 그렇지 않는 경우에 비하여 유연물질의 생성이 현저히 낮음을 알 수 있었다(시험예 4).
상기 방수성 코팅기제는 제1코팅층 총 중량을 기준으로 15 내지 75중량%, 예를 들어, 16 내지 72 중량%의 양으로 포함될 수 있다.
상기 제1코팅층은 방수성 코팅 기제를 물, 에탄올 또는 이의 혼합 용매(예를 들어, 물과 에탄올의 1:1 내지 1:3비율(중량비)(예를 들어, 3:7)의 혼합 용매)에 분산 또는 용해시켜 제조한 코팅액을 상기 캡슐 코어 표면에 도포함으로써 형성될 수 있다.
제1코팅층은 상기 캡슐 코어 100중량부를 기준으로 1 내지 20 중량부, 예를 들어, 4 내지 10 중량부로 상기 캡슐 코어의 표면에 도포될 수 있다. 만일 제1코팅층의 함량이 1 중량부 미만일 경우 내피 코팅층이 너무 얇게 되어 두 약물간의 분리 및 수분 전달에 영향을 주어 유연물질의 발생을 억제하는 효과가 현저히 낮아질 수 있고, 20 중량부를 초과할 경우 제1코팅층의 두께가 너무 두꺼워져서 오메가-3 지방산과 HMG-CoA 환원효소 억제제의 병용 투여 효과가 현저히 낮아질 수 있다.
(c) 제2코팅층 (HMG-CoA 환원효소 억제제 코팅층)
본 발명의 복합 제제에서 제2코팅층은, 제1코팅층의 표면에 형성되고, HMG-CoA 환원효소 억제제 및 염기성 안정화제를 포함하는 것을 특징으로 한다.
HMG-CoA 환원효소 억제제는 HMG-CoA가 환원되어 메발로네이트(mevalonate)로 되는 것을 방지하여 혈중 지질과 콜레스테롤 농도 저하효과를 나타내므로 고지혈증, 고콜레스테롤 혈증 또는 죽상동맥경화증 등의 예방 및 치료에 사용된다.
본 발명에서 HMG-CoA 환원효소 억제제는 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토바스타틴, 세리바스타틴, 로수바스타틴, 피타바스타틴 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 예를 들어, 로수바스타틴 또는 아토바스타틴이다. HMG-CoA 환원효소 억제제는 상기 코어 100 중량부를 기준으로 0.05 내지 20 중량부, 바람직하게는 0.1 내지 8 중량부의 양으로 포함되는 것이 바람직하다.
상기 HMG-CoA 환원 효소 억제제는 화학 구조로 인해 가수분해가 잘 일어나기 때문에 가수분해의 산물로서 락톤 구조의 유연물질이 발생하여 약효가 떨어지는 단점이 있다. 본 발명에서는 제2코팅층에 염기성 안정화제를 포함함으로써, HMG-CoA 환원 효소 억제제의 가수분해를 억제하여 유연물질의 생성을 억제할 수 있다. 본 발명의 경구용 복합 제제는 상기 HMG-CoA 환원 효소 억제제와 오메가-3 지방산을 함께 포함하기 때문에 상기 HMG-CoA 환원 효소 억제제의 가수분해를 억제하여 유연물질의 생성을 억제할 수 있는 물질의 선택이 중요하다.
본 발명에서 사용가능한 염기성 안정화제는 탄산마그네슘(MgCO3), 탄산수소나트륨(NaHCO3), 수산화마그네슘(Mg(OH)2) 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 성분일 수 있으며, 예를 들어 탄산마그네슘 또는 탄산수소나트륨이다. 탄산칼슘(CaCO3)과 같이 염기성이지만 물에 대한 용해도가 약학적 조성물로 부적합할 수준에 해당하는 난용성 물질은 염기성 안정화제로 바람직하지 않다.
상기 염기성 안정화제는 제2코팅층의 총 중량을 기준으로 0.01 내지 40중량%의 양으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 탄산마그네슘은 제2코팅층의 총 중량을 기준으로 5 내지 40중량%, 탄산수소나트륨은 0.01 내지 2중량%, 수산화마그네슘은 0.01 내지 2중량%의 양으로 사용될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 탄산수소나트륨과 유사한 다른 물질(예컨대 탄산칼슘)의 경우 효과적으로 미지 유연물질의 생성을 억제할 수 없었다(시험예 3).
본 발명에서는 상기 제2코팅층이 HMG-CoA 환원효소 억제제와 염기성 안정화제를 0.1 내지 200:1의 중량비로 포함한다. 예를 들어 염기성 안정화제가 탄산마그네슘일 경우 HMG-CoA 환원효소 억제제: 탄산마그네슘은 0.1:1 내지 3.0:1의 중량비로 포함하고, 탄산수소나트륨일 경우 HMG-CoA 환원효소 억제제: 탄산수소나트륨은 10:1 내지 100:1의 중량비로 포함한다. 또한, 수산화마그네슘일 경우 HMG-CoA 환원효소 억제제: 수산화마그네슘은 10:1 내지 100:1의 중량비로 포함한다.
한편, 본 발명의 제2코팅층은 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 코팅 기제를 포함할 수 있다. 본 발명에서는 제제에 제2코팅층을 포함시킴으로써 HMG-CoA 환원효소 억제제를 신속하게 방출시킬 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 본 발명의 제2코팅층은 제2 약리활성성분으로서 사용되는 HMG-CoA 환원효소 억제제와 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체의 혼합물을 물, 에탄올 또는 이의 혼합 용매(예를 들어, 물과 에탄올의 3:7 비율(중량비)의 혼합 용매)에 분산 또는 용해시켜 제조한 코팅액을 상기 제1코팅층의 표면에 도포함으로써 제조될 수 있다.
본 발명에서 상기 코팅 기제는 제2코팅층 총 중량을 기준으로 25 내지 85 중량%, 예를 들어, 25 내지 80중량%의 양으로 포함될 수 있다.
상기 제2코팅층은 상기 캡슐 코어 100 중량부를 기준으로 3 내지 30 중량부, 보다 바람직하게는 5 내지 20 중량부, 예를 들어, 3 내지 10 중량부로 제1코팅층의 표면에 도포될 수 있다.
본 발명에 따른 경구용 복합제제는 필요에 따라 통상적으로 사용되는 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 예를 들면, 붕해제, 희석제, 안정화제, 결합제 및 활택제 등을 적정량 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 측면에서는 1) 소르비톨 및 소르비탄을 포함하는 경질 또는 연질 캡슐에 오메가-3 지방산을 충전하여 캡슐 코어를 제조하는 단계; 2) 상기 코어에 방수성 코팅기제를 포함하는 제1코팅층을 형성하는 단계; 및 3) 상기 제1코팅층의 표면에 HMG-CoA 환원효소 억제제 및 염기성 안정화제를 포함하는 제2코팅층을 형성하는 단계를 포함하는, 경구용 복합 제제의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 방법에서는, 상기 단계 3)에서 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체 또는 이의 혼합물과 같은 코팅 기제를 더 첨가하여 제2코팅층을 형성한다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 본 발명의 경구용 복합 제제의 제조방법은, 1) 통상적인 캡슐 제조방법에 따라 가소제로 소르비톨 및 소르비탄을 포함하는 캡슐을 제조한 후, 여기에 오메가-3 지방산을 충전함으로써 캡슐 코어를 제조하고; 2) 방수성 코팅기제를 용매(예를 들면, 에탄올과 물의 혼합용매)에 용해시켜 제조한 코팅액을 캡슐 코어 표면에 코팅 및 건조시켜 제1코팅층을 형성하고; 3) 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체 또는 이의 혼합물과 같은 코팅 기제와 HMG-CoA 환원효소 억제제를 염기성 안정화제 및 임의의 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 적당한 용매(예를 들면, 에탄올과 물의 혼합용매)에 용해시켜 제조한 코팅액을 상기 제1코팅층의 표면에 코팅 및 건조시켜 제2코팅층을 형성하는 단계를 포함한다. 이렇게 제조된 본 발명의 복합 제제는 통상의 제제화 방법에 따라 코팅된 정제의 형태로 제제화하여 경구 투여에 이용할 수 있다.
상기 단계 1)에서 캡슐은 글리세롤 또는 이의 유도체를 포함할 수 있으며, 이는 캡슐 총 중량을 기준으로 20중량% 이하의 양으로 포함될 수 있다.
상기 방법에 따라 제조된 본 발명의 경구용 복합 제제는 40℃ 및 75% 상대습도 조건(가속 조건)하에서 6개월간 보관시킨 후에도 유연물질 생성이 유의하게 개선된 우수한 장기 보관 안정성이 있으므로 복합 제제로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 경구용 복합제제는 ICH 가이드라인에 따라 0.5%의 미지 유연물질 함량 기준을 만족한다. 미지 유연물질 함량이 0.5%를 초과하는 경우 반복 독성 시험, 유전 독성 시험 등의 고비용이 요구되는 독성 시험을 실시하여야 하는데, 본 발명에 따르면 미지 유연물질의 함량이 적은 안정성이 우수한 제제를 제조할 수 있어 특별한 독성 시험이 필요하지 않으므로, 제제 개발 시 개발 비용 절감 효과가 있다.
본 발명에 따른 경구용 복합 제제는 오메가-3 지방산 및 HMG-CoA 환원효소 억제제라는 2가지의 약리활성 성분을 모두 포함함으로써, 혈중 HDL-콜레스테롤 농도를 높이면서 혈중 LDL-콜레스테롤 및 TG 농도를 효과적으로 낮출 수 있기 때문에, 고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 관상동맥 심장 질환(CHD), 이상지질혈증, 상승된 총 콜레스테롤, 상승된 저밀도 지단백질 콜레스테롤(LDL-C) 및 감소된 고밀도 지단백질 콜레스테롤(HDL-C) 등의 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
[실시예]
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
참고예: 연질 또는 경질 캡슐 구성 성분과 주 성분간의 적합성 시험
연질 또는 경질 캡슐의 구성 성분이 스타틴과 접촉시 약물간 상호작용이 있는지 여부를 판단하기 위하여 하기와 같은 실험을 실시하였다.
구체적으로, 캡슐의 주성분인 젤라틴(Gelatin (grade:165 bloom), Geltech, 한국); 가소제로 주로 사용되는 글리세롤, 프로필렌글리콜 및 폴리에틸렌글리콜(PEG400); 및 소르비톨 소르비탄 용액(ROQUETTE사, 프랑스, NF grade(고형분으로서 소르비탄 27.5중량% 및 소르비톨 34.4중량% 함유)을 대상으로 로수바스타틴 칼슘의 상호 작용이 있는지를 확인하기 위하여, 하기 표 1에 기재된 물질 및 함량에 따라 각 성분들을 혼합하고, 100℃에서 2시간 동안 가열시킨 후, 적량을 취해 HPLC를 사용하여 분석하였다.
HPLC 분석방법은, 길이 약 250 mm의 스테인레스 관에 5 ㎛ C18로 충전된 컬럼 또는 이와 유사한 컬럼(Inertsil-ODS2, GL sciences)을 이용하여 물: 아세토니트릴: 1%(v/v) 트리플루오로초산용액(62: 37: 1(v/v))을 이동상으로 하여 0.75ml/분 유속으로 HPLC를 수행하였으며, 로수바스타틴의 주피크 대비 유연물질 피크의 양을 정량 분석하였다.
참고예 1 참고예 2 참고예 3 참고예 4 참고예 5 참고예 6
로수바스타틴 50 mg 50 mg 50 mg 50 mg 50 mg 50 mg
젤라틴 - 100 mg - - - -
글리세롤 - - 100 mg - - -
소르비톨 소르비탄 용액 - - - 100 mg - -
프로필렌글리콜 - - - - 100 mg -
폴리에틸렌글리콜(PEG400) - - - - - 100 mg
참고예 1 내지 6의 유연물질 분석 결과, 여러 가지 유연물질 중 급격하게 증가하는 문제적 유연물질(이하, RRT 0.72)의 생성률(%)을 비교하여 도 1에 나타내었다. 도 1에서 나타난 바와 같이, 로수바스타틴만을 포함하거나(참고예 1), 로수바스타틴에 가소제를 사용하지 않은 경우(참고예 2), 또는 소르비톨 소르비탄 용액을 사용하는 경우(참고예 4)를 제외한 나머지 참고예에서는 글리세롤 또는 글리세롤 유도체 등과의 반응에 따른 문제적 유연물질이 생성되었으며, 이를 통해 가소제의 종류가 로수바스타틴의 안정성에 영향을 미치는 것을 확인할 수 있었다.
또한, 상기 유연물질(RRT 0.72)을 따로 분리하여 구조를 분석한 결과, 로수바스타틴과 글리세롤과의 반응에서 만들어진 부산물임을 알 수 있었다. 이러한 결과를 바탕으로 본 발명에서는 기존에 캡슐 내 가소제로 사용되었던 글리세롤을 대체할 수 있는 부형제로 소르비톨 소르비탄 용액을 택하여 추후 실험을 진행하였다.
실시예 1-1 내지 1-3 및 비교예 1: 캡슐의 제조 및 캡슐 구성성분에 따른 효과
오메가-3 지방산 에스테르 오일을 일정량 포함하는 연질 캡슐 기제의 총량은 한정되어 있기 때문에 젤라틴과 소르비톨 소르비탄 용액의 적정비율을 찾기 위해 비율별로 연질캡슐을 제조한 후 연질캡슐 자체의 안정성을 비교하였다.
1) 캡슐의 제조
하기 표 2에 기재된 성분 및 함량을 이용하여 통상의 캡슐 제조방식으로 제조한 젤라틴 연질 또는 경질 캡슐에, 1,000 mg의 오메가-3 지방산 에스테르 오일(KD pharma, 독일, EP grade)을 충전하여 실시예 1-1 내지 1-3 및 비교예 1의 캡슐을 제조하였다. 이때, 실시예 1-1 내지 실시예 1-3의 가소제로는 소르비톨 소르비탄 용액(ROQUETTE사, 프랑스, NF grade(고형분으로서 소르비탄 27.5중량% 및 소르비톨 34.4중량% 함유)이 사용되었으며, 비교예 1의 캡슐의 가소제로는 글리세롤이 사용되었다. 실시예 1-1 내지 1-3에서는 붕해 지연 방지를 위해 글리신이 소량 포함되었다.
mg/캡슐
비교예 1 실시예 1-1 실시예 1-2 실시예 1-3
젤라틴 293.0 246.8 296.8 196.8
글리세롤 135.0 - - -
소르비톨 소르비탄 용액 - 180.0 130.0 230.0
글리신 - 1.2 1.2 1.2
2) 캡슐 구성성분에 따른 건조 및 가속조건에서 연질캡슐 성상 안정성 비교
실시예 1-1 내지 1-3에서 제조된 연질캡슐을 대상으로 가소제의 비율에 따른 연질캡슐의 성상 안정성을 비교하였다. 참고로, 실시예 1-1은 젤라틴: 가소제의 비율(중량비)이 약 1:0.7, 실시예 1-2는 약 1:0.4, 실시예 1-3은 약 1:1.2이다.
먼저, 실시예 1-1 내지 1-3의 캡슐을 제조하는 과정에서는, 젤라틴: 가소제의 비율이 1:0.4 미만이면 건조과정에서 캡슐이 갈라지는 현상이 나타나고, 1:1.2를 초과하면 젤라틴 부족으로 인하여 비일정한 형태로 캡슐이 성형되어 연질캡슐 생산과정 자체에 문제가 발생함을 알 수 있었다. 또한, 상기 캡슐들을 건조 조건(25℃ 및 15% RH) 및 가속 조건(40℃ 및 75% RH)에서 1주일 동안 보관한 후 성상을 확인한 결과, 실시예 1-2 및 1-3의 캡슐과 비교하여 실시예 1-1의 캡슐의 성상이 뒤틀림이나 늘어짐, 크기변화 등의 변화가 적음을 알 수 있었다.
이러한 결과를 바탕으로, 이하에서는 소르비톨 소르비탄 용액을 포함한 연질캡슐로 실시예 1-1의 캡슐을 이용하여 추후 실험을 진행하였다.
3) 캡슐 구성 성분에 따른 붕해 시간 측정
연질 또는 경질 캡슐을 구성하고 있는 성분에 따른 붕해 시간을 측정하기 위하여 상기에서 제조된 실시예 1-1 및 비교예 1의 캡슐을 대상으로 대한약전의 붕해시험법에 따라 붕해 시험을 실시한 결과, 실시예 1-1의 경우 9분이고, 비교예 1의 경우 8분 30초로 나타나 붕해 시간에 있어서는 가소제의 종류에 상관없이 대한 약전의 기준에 적합함을 알 수 있었다.
실시예 2: 로수바스타틴 함유 경구용 복합 제제의 제조
상기 실시예 1-1의 캡슐을 코어로 하여, 하기 표 3에 제시된 성분 및 함량에 따라 제1코팅 및 제2코팅을 실시하였다. 제1코팅층은 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리비닐피롤리돈(PVP) 및 에틸셀룰로오스(Aqualon N7 grade, ASHLAND)를 에탄올과 물의 혼합 용매(3:7)(중량비)와 혼합한 후 코팅기(SEJONG, SFC-30)를 사용하여 방수성 코팅을 실시하여 형성하였다. 이어, 제2코팅층은 로수바스타틴 칼슘과 함께 염기성 안정화제(MgCO3), 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체(Kollicoat IR, BASF)를 에탄올과 물의 혼합 용매(3:7)(중량비)와 혼합한 후 코팅기(SEJONG, SFC-30)를 사용하여 코팅한 후 건조시켜 경구용 복합제제를 제조하였다.
제1코팅층 제2코팅층
HPMC 2910(P645) 74.0 mg 로수바스타틴 칼슘 10.4 mg
PEG 6000 10.0 mg 콜리코트(Kollicoat) IR 52.2 mg
PVP K-30 10.0 mg PVP K-30 6.2 mg
에틸 셀룰로오스 26.5 mg MgCO3 5.0 mg
(에탄올) 1036.0 mg (에탄올) 460.0 mg
(D.W) 444.0 mg (D.W) 460.0 mg
코팅기제 총 질량 120.5 mg 코팅기제 총 질량 73.8 mg
비교예 2: 로수바스타틴 함유 경구용 복합 제제의 제조
실시예 1-1의 캡슐 대신 비교예 1의 캡슐을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 동일한 방식으로 수행하여 비교예 2의 경구용 복합 제제를 제조하였다.
시험예 1: 로수바스타틴의 안정성 확인
로수바스타틴을 포함하는 경구용 복합 제제의 캡슐 구성성분에 따른 유연물질의 생성률을 비교하기 위하여 다음과 같이 실험하였다.
실시예 2 및 비교예 2에서 제조된 경구용 복합 제제를 고밀도 폴리에틸렌(HDPE)병으로 포장한 후 40℃ 및 75% 상대습도 조건(가속조건)하에 보관하였다. 시험 개시후, 1, 3 및 6개월 후 시료를 적량 취하여 HPLC를 사용하여 분석하였다. HPLC 분석방법은, 길이 약 250 mm의 스테인레스 관에 5 ㎛ C18로 충전된 컬럼 또는 이와 유사한 컬럼(Inertsil-ODS2, GL sciences)을 이용하여 물: 아세토니트릴: 1%(v/v) 트리플루오로초산용액(62: 37: 1(v/v))을 이동상으로 하여 0.75ml/분 유속으로 수행하였으며, 로수바스타틴의 주피크 대비 유연물질 피크의 양을 정량 분석한 결과를 도 2 및 3에 나타내었다.
도 2 및 3에서 나타난 바와 같이, 소르비톨 및 소르비탄을 포함하는 본원 발명에 따른 복합 제제(실시예 2)가 글리세롤을 포함하는 비교예 2의 복합 제제에 비해 문제적 유연물질(RRT 0.72), 3R,5S 락톤 유연물질 및 총 유연물질 생성률 모두에서 낮게 측정되어 가속 6개월 보관조건까지 더 안정한 결과를 나타냄을 알 수 있었다.
특히, 실시예 2의 제제는 RRT 0.72 유연물질의 생성이 현저하게 감소하였는데 이를 통해 로수바스타틴의 복합제 연구시 글리세롤이 포함되어 있는 경우에는 이를 대체할 만한 다른 부형제를 사용하는 것이 적합하다는 결론을 내릴 수 있었다.
실시예 3 및 4: 아토바스타틴 함유 경구용 복합 제제의 제조
상기 실시예 1-1의 캡슐을 코어로 하여, 하기 표 4에 기재된 성분 및 함량에 따라 제1코팅 및 제2코팅을 실시하였다. 제1코팅층은 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐비롤리돈 및 에틸셀룰로오스를 에탄올과 물의 혼합용매(3:7)(중량비)와 혼합한 후 코팅기(SEJONG, SFC-30)를 사용하여 방수성 코팅을 실시하여 형성하였다. 이어, 제2코팅층은 아토바스타틴과 함께 염기성 안정화제, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체의 혼합물을 에탄올과 물의 혼합액(3:7)(중량비)에 용해시켜 코팅한 후 건조시켜 실시예 3 및 4의 경구용 복합 제제를 제조하였다. 이때 실시예 3의 제제는 아토바스타틴 1형을 포함하고, 실시예 4의 제제는 아토바스타틴 8형을 포함한다.
제1코팅층 제2코팅층
HPMC 2910(P645) 74.0 mg 아토바스타틴 칼슘 10.85 mg
PEG 6000 10.0 mg 콜리코트 IR 52.2 mg
PVP K-30 10.0 mg PVP K-30 6.0 mg
에틸 셀룰로오스 26.5 mg MgCO3 40.0 mg
(에탄올) 1036.0 mg (에탄올) 460.0 mg
(D.W) 444.0 mg (D.W) 460.0 mg
코팅기제 총 질량 120.5 mg 코팅기제 총 질량 109.05 mg
비교예 3 및 4: 아토바스타틴 함유 경구용 복합 제제의 제조
실시예 1-1의 캡슐 대신 비교예 1의 캡슐을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 3과 동일한 방식으로 수행하여 비교예 3 및 4의 경구용 복합 제제를 제조하였다. 이때 비교예 3의 제제는 아토바스타틴 1형을 포함하고, 비교예 4의 제제는 아토바스타틴 8형을 포함한다.
시험예 2: 아토바스타틴의 안정성 확인
아토바스타틴을 포함하는 경구용 복합 제제의 캡슐 구성성분에 따른 유연물질의 생성률을 비교하기 위하여 다음과 같이 실험하였다.
실시예 3 및 4, 비교예 3 및 4에서 제조된 경구용 복합 제제를 고밀도 폴리에틸렌(HDPE)병으로 포장한 후 40℃ 및 75% 상대습도 조건(가속조건)하에 보관하였다. 시험 개시후, 1, 3 및 6개월 후 시료를 취하여 USP32의 아토바스타틴 칼슘 모노그래프(monograph)를 참고하여 아토바스타틴의 유연물질을 확인하였으며, 그 결과를 도 4 및 5에 나타내었다.
도 4 및 5에서 나타난 바와 같이, 소르비톨 및 소르비탄을 포함하는 본 발명에 따른 복합 제제(실시예 3 및 4)가 글리세롤을 포함하는 비교예 3 및 4의 복합 제제에 비해 총 유연물질 생성률이 낮게 측정되어 가속 6개월 보관조건까지 더 안정한 결과를 나타냄을 알 수 있었다. 이는 시험예 1과 유사한 이유로 글리세롤이 아토바스타틴과의 반응을 통해 유연물질을 증가시키는 것으로 판단된다.
따라서, 시험예 1 및 2에 나타난 바와 같은 로수바스타틴 및 아토바스타틴의 결과로 미루어보아 스타틴 계열 약물과 연질 또는 경질캡슐에 충전되어 있는 약물과의 복합제 연구 진행에 있어서는 유사한 결과를 나타낼 것으로 예상 가능하다.
실시예 5 내지 8, 및 비교예 5 및 6: 경구용 복합 제제의 제조
하기 표 5에 기재된 조성에 따라 젤라틴, 참고예에서 사용된 소르비톨 소르비탄 용액 및 글리신을 이용하여 통상의 캡슐 제조방식으로 연질 캡슐을 제조한 후, 여기에 오메가-3 지방산 에틸에스테르를 주입하여 연질 캡슐 코어를 제조하였다.
상기에서 제조된 연질 캡슐에 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리비닐비롤리돈(PVP) 및 에틸셀룰로오스를 에탄올 450mg과 물 1100mg의 혼합 용매와 혼합한 후, 코팅기(SEJONG, SFC-30)를 사용하여 코팅한 후 건조시켜 내피(제1코팅층)가 형성된 캡슐을 제조하였다.
상기 제1코팅층의 표면에 제2코팅층(약물 코팅층)을 형성하기 위하여, 로수바스타틴 10mg을 콜리코트 IR 및 포비돈에 녹인 후, 탄산수소나트륨을 하기 표 5에 기재된 함량에 따라 투입하여 약물 코팅액을 제조한 후, 상기와 동일한 방식으로 코팅한 후 건조시켜 경구용 복합제제를 제조하였다.
이때, 실시예 7 및 8의 복합제제는 로수바스타틴 1.25mg에 탄산수소나트륨을 로수바스타틴: 탄산수소나트륨= 10:1 및 100:1의 비율로 투입하여 제조하였으며, 이는 실질적으로 실시예 5 및 6의 복합제제와 각각 동일한 로수바스타틴: 탄산수소나트륨의 비율을 나타낸다.
비교예 5 및 6의 복합제제는 탄산수소나트륨 대신 탄산칼슘을 투입하여 제조하였다.
mg/캡슐
성분 실시예 5 실시예 6 실시예 7 실시예 8 비교예 5 비교예 6
연질
젤라틴 캡슐		 오메가-3 지방산 에틸 에스테르 1000.0 1000.0 1000.0 1000.0 1000.0 1000.0
젤라틴 246.8 246.8 246.8 246.8 246.8 246.8
소르비톨 소르비탄 용액 180.0 180.0 180.0 180.0 180.0 180.0
글리신 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2
제1코팅층 HPMC 2910 74.0 74.0 74.0 74.0 74.0 74.0
PEG6000 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0
포비돈 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0
에틸셀룰로오스 28.0 28.0 28.0 28.0 28.0 28.0
제2코팅층 로수바스타틴 칼슘
(Rosuvastatin)		 10.4
(10.0)		 10.4
(10.0)		 1.30
(1.25)		 1.30
(1.25)		 10.4
(10.0)		 1.30
(1.25)
탄산수소나트륨 1.0 0.1 0.125 0.0125 - -
탄산칼슘 - - - - 1.0 0.125
콜리코트(Kollicoat) IR 60.0 60.0 60.0 60.0 60.0 60.0
포비돈 8.8 8.8 8.8 8.8 8.8 8.8
시험예 3: 유연물질의 생성량 측정
상기 실시예 5 내지 8 및 비교예 5 및 6에서 제조된 경구용 복합제제를 고밀도 폴리에틸렌(HDPE)병으로 포장한 후 40℃ 및 75% 상대습도 조건(가속조건)하에 보관하였다. 시험 개시 직후(초기) 및 1, 3 및 6개월 후에 시료를 취하여 시험예 1에 기재된 것과 동일한 방식으로 유연물질 생성량을 확인하였으며, 그 결과를 표 6 및 7, 및 도 6 및 7에 나타내었다.
락톤 유연물질
초기 가속 1개월 가속 3개월 가속 6개월
실시예 5 - 0.08 0.15 0.23
실시예 6 0.05 0.12 0.23 0.37
실시예 7 - 0.08 0.14 0.23
실시예 8 0.05 0.12 0.24 0.38
비교예 5 0.05 0.12 0.19 0.36
비교예 6 0.05 0.13 0.17 0.33
미지 유연물질
초기 가속 1개월 가속 3개월 가속 6개월
실시예 5 0.02 0.11 0.15 0.19
실시예 6 0.03 0.06 0.10 0.13
실시예 7 0.02 0.12 0.16 0.21
실시예 8 0.02 0.05 0.11 0.14
비교예 5 0.03 0.27 0.43 0.68
비교예 6 0.03 0.26 0.41 0.65
표 6 및 7에 나타난 바와 같이, 가속 조건 하에서의 락톤 유연물질 생성량에 있어서는 염기성 안정화제로서 탄산수소나트륨을 사용하는 본 발명의 제제와 탄산칼슘을 사용하는 비교예의 제제 모두 유사한 증가율을 나타내었으나, 미지 유연물질 생성량에 있어서는 본 발명의 제제가 더욱 우수한 유연물질 생성 억제능을 나타내었다.
도 6 및 7은 표 6 및 7의 내용을 그래프로 도식화한 것으로, 도 7의 점선은 ICH 가이드라인에 의한 국제 기준인 0.5%의 미지 유연물질 기준을 의미한다. 도 6 및 7에서 보는 바와 같이, 탄산칼슘을 포함하는 비교예 5 및 6의 복합제제는 가속 6개월 시점에서 기준 초과한 것을 알 수 있다.
시험예 4: 에틸 셀룰로오스 함유 여부에 따른 유연물질 생성량 측정
방수성 코팅기제로서 에틸 셀룰로오스(EC) 함유 여부에 따른 유연물질 생성량을 측정하기 위하여, 상기 실시예 2의 제1코팅층에서 에틸 셀룰로오스를 첨가하지 않은 것을 제외하고는 동일한 방식으로 비교예 7의 복합제제를 제조하였다.
상기에서 제조된 비교예 7 및 실시예 2의 경구용 복합제제를 HDPE 병으로 포장한 후 60℃에서 1주일간 보관한 후 샘플을 취하여 80% 아세토니트릴(ACN)로 추출한 후, 적량을 취해 HPLC를 통해 분석하였다.
HPLC 분석방법은 길이 약 250 mm의 스테인레스 관에 5 ㎛ C18로 충전된 컬럼 또는 이와 유사한 컬럼(Inertsil-ODS2, GL sciences)을 이용하여 물: 아세토니트릴: 1%(v/v) 트리플루오로초산용액(62: 37: 1(v/v))을 이동상으로 하여 0.75ml/분 유속으로 HPLC를 수행하였으며, 로수바스타틴의 주피크 대비 유연물질(RRT 0.72) 피크의 양을 정량 분석하였다. 그 결과를 하기 표 8에 나타내었다.
비교예 7 실시예 2
초기 0.12 0.01
1주 후 2.46 0.61
표 8에서 보는 바와 같이, EC를 사용한 실시예 2가 EC를 사용하지 않은 비교예 7에 비해 유연물질 RRT 0.72 생성 억제 효과가 탁월하였다.
실시예 9 및 10: 경구용 복합 제제의 제조
하기 표 9에 기재된 조성에 따라 탄산수소나트륨 대신 수산화마그네슘을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 5와 동일한 방식으로 수행하여 실시예 9 및 10의 경구용 복합 제제를 제조하였다.
mg/캡슐
성분 실시예 9 실시예 10
연질
젤라틴 캡슐		 오메가-3 지방산 에틸 에스테르 1000.0 1000.0
젤라틴 246.8 246.8
소르비톨 소르비탄 용액 180.0 180.0
글리신 1.2 1.2
제1코팅층 HPMC 2910 74.0 74.0
PEG6000 10.0 10.0
포비돈 10.0 10.0
에틸셀룰로오스 28.0 28.0
제2코팅층 로수바스타틴 칼슘
(Rosuvastatin)		 10.4
(10.0)		 10.4
(10.0)
수산화마그네슘 1.0 0.1
콜리코트(Kollicoat) IR 60.0 60.0
포비돈 8.8 8.8

Claims (25)

1) 소르비톨(sorbitol) 및 소르비탄(sorbitan) 및 유효성분으로 오메가-3 지방산을 포함하는 경질 또는 연질 캡슐인 캡슐 코어;
2) 상기 코어의 표면에 형성되며 방수성 코팅기제를 포함하는 제1코팅층; 및
3) 상기 제1코팅층의 표면에 형성되고, HMG-CoA 환원효소 억제제 및 염기성 안정화제를 포함하는 제2코팅층을 포함하는 것을 특징으로 하는, 경구용 복합 제제.
청구항 1에 있어서,
상기 소르비톨이 경질 또는 연질 캡슐 총 중량을 기준으로 1 내지 40중량%의 양으로 포함되고, 상기 소르비탄이 1 내지 45중량%의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는, 경구용 복합 제제.
청구항 1에 있어서,
상기 경질 또는 연질 캡슐이 글리세롤 또는 이의 유도체를 캡슐 총 중량을 기준으로 20중량% 이하의 양으로 함유하는 것을 특징으로 하는, 경구용 복합 제제.
청구항 3에 있어서,
상기 글리세롤 또는 이의 유도체가 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 중간쇄 트리글리세리드오일류 또는 이들의 유도체인 것을 특징으로 하는, 경구용 복합 제제.
청구항 1에 있어서,
상기 오메가-3 지방산이 천연 또는 합성 오메가-3 지방산, 이의 약학적으로 허용 가능한 에스테르, 유도체, 전구체 또는 염, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 경구용 복합 제제.
청구항 5에 있어서,
상기 에스테르가 모노-, 디-, 및 트리글리세리드; 오메가-3 지방산 메틸 에스테르 및 오메가-3 지방산 에틸 에스테르로 이루어지는 군에서 선택되고;
상기 유도체가 오메가-3 지방산의 다당화된 유도체 및 폴리옥시에틸렌 유도체로부터 이루어지는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 경구용 복합 제제.
청구항 5에 있어서,
상기 오메가-3 지방산이 에이코사펜타-5,8,11,14,17-에콘산(에이코사펜타엔온산, EPA), 도코사헥사-4,7,10,13,16,19-에콘산(도코사헥사엔온산, DHA) 및 α-리놀렌산(linolenic acid), 및 이들의 전구체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 경구용 복합 제제.
청구항 1에 있어서,
상기 오메가-3 지방산이 캡슐 코어 총 중량을 기준으로 70 내지 95중량%의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는, 경구용 복합 제제.
청구항 1에 있어서,
상기 방수성 코팅기제가 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 에틸 셀룰로오스 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 경구용 복합 제제.
청구항 1에 있어서,
상기 방수성 코팅기제가 에틸 셀룰로오스를 포함하는 것을 특징으로 하는, 경구용 복합 제제.
청구항 1에 있어서,
상기 방수성 코팅기제가 제1코팅층 총 중량을 기준으로 15 내지 75중량%의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는, 경구용 복합 제제.
청구항 1에 있어서,
상기 HMG-CoA 환원효소 억제제가 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토바스타틴, 세리바스타틴, 로수바스타틴, 피타바스타틴 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 경구용 복합 제제.
청구항 1에 있어서,
상기 HMG-CoA 환원효소 억제제가 코어 100 중량부를 기준으로 0.05 내지 20 중량부의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는, 경구용 복합제제.
청구항 1에 있어서,
상기 염기성 안정화제가 탄산마그네슘(MgCO3), 탄산수소나트륨(NaHCO3), 수산화마그네슘(Mg(OH)2) 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 경구용 복합 제제.
청구항 1에 있어서,
상기 염기성 안정화제가 제2코팅층 총 중량을 기준으로 0.01 내지 40중량%의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는, 경구용 복합 제제.
청구항 15에 있어서,
상기 염기성 안정화제가 탄산마그네슘이고, 제2코팅층 총 중량을 기준으로 5 내지 40중량%의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는, 경구용 복합 제제.
청구항 15에 있어서,
상기 염기성 안정화제가 탄산수소나트륨이고, 제2코팅층 총 중량을 기준으로 0.01 내지 2중량%의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는, 경구용 복합 제제.
청구항 15에 있어서,
상기 염기성 안정화제가 수산화마그네슘이고, 제2코팅층 총 중량을 기준으로 0.01 내지 2중량%의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는, 경구용 복합 제제.
청구항 1에 있어서,
상기 제2코팅층이 HMG-CoA 환원효소 억제제와 염기성 안정화제를 0.1:1 내지 200:1의 중량비로 포함하는 것을 특징으로 하는, 경구용 복합 제제.
청구항 19에 있어서,
상기 염기성 안정화제가 탄산마그네슘이고, HMG-CoA 환원효소 억제제와 탄산마그네슘을 0.1:1 내지 3.0:1의 중량비로 포함하는 것을 특징으로 하는, 경구용 복합 제제.
청구항 19에 있어서,
상기 염기성 안정화제가 탄산수소나트륨이고, HMG-CoA 환원효소 억제제와 탄산수소나트륨을 10:1 내지 100:1의 중량비로 포함하는 것을 특징으로 하는, 경구용 복합 제제.
청구항 19에 있어서,
상기 염기성 안정화제가 수산화마그네슘이고, HMG-CoA 환원효소 억제제와 수산화마그네슘을 10:1 내지 100:1의 중량비로 포함하는 것을 특징으로 하는, 경구용 복합 제제.
청구항 1에 있어서,
상기 제2코팅층이 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 코팅 기제를 포함하는 것을 특징으로 하는, 경구용 복합 제제.
청구항 1에 있어서,
상기 경구용 복합 제제가 상기 캡슐 코어 100 중량부를 기준으로 상기 제1코팅층을 1 내지 20중량부의 양으로, 상기 제2코팅층을 3 내지 30 중량부의 양으로 포함하는 것을 특징으로 하는, 경구용 복합 제제.
1) 소르비톨 및 소르비탄을 포함하는 경질 또는 연질 캡슐에 오메가-3 지방산을 충전하여 캡슐 코어를 제조하는 단계;
2) 상기 코어에 방수성 코팅기제를 포함하는 제1코팅층을 형성하는 단계; 및
3) 상기 제1코팅층의 표면에 HMG-CoA 환원효소 억제제 및 염기성 안정화제를 포함하는 제2코팅층을 형성하는 단계를 포함하는, 청구항 1의 경구용 복합 제제의 제조방법.
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