WO2017171484A1 - 오메가-3 지방산 또는 이의 에스테르, 및 하이드록시메틸글루타릴 코엔자임에이 환원효소 억제제를 포함하는 경구용 복합 제제 - Google Patents

오메가-3 지방산 또는 이의 에스테르, 및 하이드록시메틸글루타릴 코엔자임에이 환원효소 억제제를 포함하는 경구용 복합 제제 Download PDF

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parts
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oral
soft capsule
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임호택
권택관
김용일
박재현
우종수
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한미약품 주식회사
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    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals

Definitions

  • the present invention relates to oral complex preparations comprising omega-3 fatty acids or esters thereof, and hydroxymethylglutaryl coenzyme (HMG-CoA) reductase inhibitors, specifically omega-3 fatty acids and HMG-CoA reduction It relates to an oral combination formulation comprising an enzyme inhibitor while improving stability and medication convenience.
  • HMG-CoA hydroxymethylglutaryl coenzyme
  • Marine oil commonly referred to as fish oil, has two types of omega-3 fatty acids known to regulate lipid metabolism, eicosapentaenoic acid (EPA) and docosahexaene. It is a major source of doxahexaenoic acid (DHA). Omega-3 fatty acids lower the concentrations of serum triglycerides (TG) and serum low density lipoprotein (LDL) cholesterol without side effects. It also lowers systolic and diastolic blood pressure and pulse rate and inhibits the activity of the phospholipid complex, which is a blood coagulation factor.
  • TG serum triglycerides
  • LDL low density lipoprotein
  • omega-3 fatty acids currently sold as prescription drugs are omega-3 fatty acid ethyl esters (hereinafter, omega-3 fatty acid esters). It is an ethyl esterified omega-3 fatty acid containing DHA and EPA, and is commercially available under the trademark OMACOR ® . Omega-3 fatty acid esters of this type are in the form of soft capsules made of gelatin, and are described in US Pat. No. 5,502,077.
  • HMG-CoA reductase inhibitors are often referred to as "statins".
  • Simvastatin (ZOCOR ® ), pravastatin sodium salt (PRAVACHOL ® ), fluvastatin sodium salt (LESCOL ® ), atorvastatin calcium salt (LIPITOR ® ), cerivastatin sodium salt (also known as rivastatin), rosuvastatin calcium
  • Simvastatin ZOCOR ®
  • pravastatin sodium salt PRAVACHOL ®
  • fluvastatin sodium salt LESCOL ®
  • atorvastatin calcium salt LIPITOR ®
  • cerivastatin sodium salt also known as rivastatin
  • CRESTOR ® semisynthetic and fully synthetic HMG-CoA reductase inhibitors, including salts (CRESTOR ® ) and pitavastatin calcium salt (LIVARO ® )
  • CRESTOR ® salts
  • LIVARO ® pitavastatin calcium salt
  • statins typically a single treatment of statins is to keep cholesterol levels normal.
  • Statins reduce cholesterol by slowing the production of cholesterol by inhibiting HMG-CoA reductase, which regulates the production of cholesterol in the body, or by increasing the liver's ability to eliminate LDL cholesterol already present in the blood.
  • Statins are known to reduce the risk of coronary heart disease (CHD) to about one third, but have no effect on TG and serum high density lipoprotein (HDL).
  • CHD coronary heart disease
  • HDL serum high density lipoprotein
  • Korean Patent Publication No. 2007-0038553 describes a pharmaceutical composition in which omega-3 fatty acid esters and a statin-based drug are directly mixed.
  • the stability of the two drugs cannot be guaranteed. There is this.
  • Korean Patent Publication No. 2007-0108945 discloses a pharmaceutical composition comprising a microcapsule comprising a statin drug itself or a statin.
  • the composition has a problem that the omega-3 fatty acid esters delay the release of statins.
  • Korean Patent No. 1310710 discloses a complex formulation in which the HMG-CoA reductase inhibitor exhibits excellent stability and dissolution rate, but the combination formulation has a disadvantage in inferior drug convenience.
  • the present inventors have completed the present invention by developing a complex formulation of omega-3 fatty acid and HMG-CoA reductase inhibitor with stable and excellent dissolution rate and improved medication convenience.
  • Korean Patent No. 1310710 (2013.09.13), an oral complex composition comprising an omega-3 fatty acid ester and a HMV-COA reductase inhibitor
  • An object of the present invention is an oral complex preparation comprising an omega-3 fatty acid or its ester and HMG-CoA reductase inhibitor with improved physicochemical properties such as stability of the pharmacologically active ingredient, elution from the preparation and ease of medication. It is to provide a method for the preparation of oral complex preparations.
  • the present invention provides a soft capsule core containing an omega-3 fatty acid or an ester thereof; A first coating layer coated on the soft capsule core and including hydroxypropyl methyl cellulose and ethyl cellulose as a functional coating base; And a second coating layer formed on the surface of the first coating layer and including a hydroxymethyl glutaryl coenzyme (HMG-CoA) reductase inhibitor, a basic stabilizer, and a coating base.
  • HMG-CoA hydroxymethyl glutaryl coenzyme
  • an oral combined preparation having a thickness of one coating layer of 0.1 to 1.8 mm.
  • the present invention comprises the steps of preparing a soft capsule core by filling an omega-3 fatty acid or an ester thereof in a soft capsule; Forming a first coating layer comprising hydroxypropyl methyl cellulose and ethyl cellulose as a functional coating base on the soft capsule core so as to have a thickness of 0.1 to 1.8 mm; And forming a second coating layer comprising a HMG-CoA reductase inhibitor, a basic stabilizer, and a coating base on the surface of the first coating layer.
  • Oral complex preparations comprising omega-3 fatty acids or esters thereof and HMG-CoA reductase inhibitors of the present invention not only have excellent release rates and stability of pharmacologically active ingredients, but also are convenient for long-term administration due to high medication convenience.
  • the oral combination preparation may be useful for the treatment of hyperlipidemia by increasing the concentration of HDL-cholesterol in blood and decreasing the concentration of LDL-cholesterol and TG in blood.
  • Figure 2 is a graph comparing the change in the amount of analogues produced in Examples 1 to 5 formulations and Comparative Examples 2 to 5 formulations.
  • DHA docosahexaenoic acid
  • Figure 5 is a graph showing the dissolution rate change of eicosapentaenoic acid (EPA) contained in the soft capsule core of Examples 1 to 5 formulations and Comparative Examples 1 to 5 formulations.
  • EPA eicosapentaenoic acid
  • the present invention provides a soft capsule core comprising an omega-3 fatty acid or an ester thereof; A first coating layer coated on the soft capsule core and including hydroxypropyl methyl cellulose and ethyl cellulose as a functional coating base; And a second coating layer formed on the surface of the first coating layer and including a hydroxymethyl glutaryl coenzyme (HMG-CoA) reductase inhibitor, a basic stabilizer, and a coating base.
  • HMG-CoA hydroxymethyl glutaryl coenzyme
  • a basic stabilizer a coating base.
  • an oral combined preparation having a thickness of one coating layer of 0.1 to 1.8 mm.
  • the oral combination formulation of the present invention comprises a soft capsule core comprising an omega-3 fatty acid or ester thereof as the first pharmacologically active ingredient.
  • omega-3 fatty acids may use both natural or synthetic omega-3 fatty acids.
  • the non-derivatized state of the omega-3 fatty acid ie, free acid form
  • modifications of the omega-3 fatty acid free acid form for example pharmaceutically acceptable esters, derivatives, precursors, salts or Mixtures of these can be used.
  • omega-3 fatty acid may be selected from the group consisting of eicosapentaenoic acid (EPA), docosahexaenoic acid (DHA) and combinations thereof.
  • the omega-3 fatty acid may be an omega-3 fatty acid ester, in which an ethyl ester is bonded to the omega-3 fatty acid.
  • Omega-3 fatty acid esters that can be used in the present invention include, for example, esters of glycerol and omega-3 fatty acids such as mono-, di-, and triglycerides; Esters of primary alcohols with omega-3 fatty acids such as fatty acid methyl esters and fatty acid ethyl esters.
  • examples of derivative forms of omega-3 fatty acids that can be used include polysaccharide derivatives and polyoxyethylene derivatives.
  • the omega-3 fatty acid may be included from 60 to 85 parts by weight based on 100 parts by weight of the soft capsule core of the present invention.
  • omega-3 fatty acids or esters thereof may be filled in known soft capsules, and the term “soft capsule core” herein refers to soft capsules filled with omega-3 fatty acids or esters thereof.
  • the soft capsule may have a capsule shell made of gelatin.
  • additives such as plasticizers and surfactants may be used to improve the processability and physical properties of the soft capsule.
  • gelatin is not particularly limited to those commonly used in the pharmaceutical field, and may be included as 40 to 70 parts by weight, 50 to 60 parts by weight, and 55 to 58 parts by weight based on 100 parts by weight of the capsule outer shell of the soft capsule.
  • the plasticizer is a material that gives elasticity to the capsule shell, and is added to prevent softness of the capsule from being made only of gelatin to prevent its shape from being damaged during manufacture or storage.
  • the plasticizer may be any one selected from the group consisting of glycerol, propylene glycol, polyethylene glycol, medium chain triglyceride (MCT) oils, and combinations thereof.
  • the surfactant may be selected from the group consisting of sorbitol, sorbitan, and a combination thereof as a material for mixing a hydrophilic material and a hydrophobic material.
  • the surfactant of the present invention can be used in the form of a solution dissolved in a solvent.
  • the sorbitol and sorbitan may be included in the preparation of the soft capsule in the form of "sorbitan sorbitol solution" prepared by dissolving in a solvent such as purified water.
  • the sorbitan in the sorbitan sorbitol solution, may be included in an amount of 25 wt% or more, or 25 to 30 wt%, based on 100 wt% of the solution according to the USP-NF standard, and sorbitol is based on 100 wt% of the solution. 15 weight% or more, or 15 to 42 weight%.
  • purified water may be used as the solvent.
  • the sorbitan sorbitol solution may be included in an amount of 20 to 70 parts by weight or 30 to 60 parts by weight based on 100 parts by weight of the capsule shell.
  • the soft capsule core of the present invention comprising the first pharmacologically active substance and the capsule shell as described above can be prepared by a known soft capsule manufacturing method.
  • the first coating layer, the moisture inside the gelatin contained in the soft capsule core inhibits the release of the second coating layer containing the HMG-CoA reductase inhibitor and affects the formation of the flexible material It is to prevent.
  • the stability of the HMG-CoA reductase inhibitor may be increased by adding a first coating layer including hydroxypropyl methyl cellulose and ethyl cellulose as a functional coating base on the surface of the soft capsule core.
  • the first coating layer comprising the functional coating base consisting of hydroxypropyl methyl cellulose and ethyl cellulose is located between the soft capsule core containing the omega-3 fatty acid ester and the second coating layer containing the HMG-CoA reductase inhibitor described below. can do.
  • the thickness of the first coating layer of the present invention may be 0.1 to 1.8 mm. In one embodiment, 0.1 to 1.5 mm, 0.15 to 1.8 mm, 0.2 to 1.5 mm, 0.2 to 1.3 mm, 0.5 to 1.0 mm, 0.6 to 0.8 mm, 0.1 to 1.3 mm, 0.1 to 1.0 mm, 0.1 to 0.8 mm, 0.15 to 1.5 mm, 0.2 to 1.8 mm, 0.2 to 0.8 mm, 0.5 to 1.3 mm or 0.5 to 0.8 mm. In another embodiment, the thickness of the first coating layer may be 0.1 mm, 0.15 mm, 0.2 mm, 0.3 mm, 0.4 mm, 0.5 mm, 1.0 mm, 1.5 mm or 1.8 mm.
  • the functional coating base of the present invention may be a functional coating base having a waterproof ability.
  • the first coating layer is 1 to 20 parts by weight, 3 to 17 parts by weight, 6 to 14 parts by weight, 9 to 11 parts by weight, 1 to 17 parts by weight, 1 to 14 parts by weight, based on 100 parts by weight of the soft capsule core To 11 parts by weight, 3 to 20 parts by weight, 3 to 14 parts by weight, 3 to 11 parts by weight, 6 to 20 parts by weight, 6 to 17 parts by weight, 6 to 11 parts by weight, 9 to 20 parts by weight, 9 to 17 parts by weight. It may be included in parts by weight or 9 to 14 parts by weight.
  • the film thickness of the first coating layer is too thin, such as rosuvastatin by the moisture derived from the soft capsule core described above.
  • the stability of the HMG-CoA reductase inhibitor may be lowered, resulting in a flexible substance.
  • the functional coating base is included in an amount exceeding 20 parts by weight based on 100 parts by weight, the coating thickness of the first coating layer is too thick to reduce the convenience of medication, the dissolution rate of omega-3 fatty acids is lowered HMG-CoA reductase inhibitor The combined effect with can be reduced.
  • the functional coating base may further include any one selected from the group consisting of hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinylpyrrolidone-vinylacetate copolymer and combinations thereof.
  • the functional coating base may include ethyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, polyvinylpyrrolidone and polyvinylpyrrolidone-vinylacetate copolymer.
  • the ethyl cellulose may be included in 0.5 to 6 parts by weight based on 100 parts by weight of the soft capsule core. In addition, it is 5 to 30 parts by weight, 10 to 28 parts by weight, 15 to 26 parts by weight, 20 to 24 parts by weight, 5 to 24 parts by weight, 10 to 26 parts by weight, 15 to 24 based on 100 parts by weight of the first coating layer. It may be included in parts by weight, 10 to 30 parts by weight or 10 to 24 parts by weight. According to one embodiment of the present invention, ethyl cellulose may be included in about 23 parts by weight based on 100 parts by weight of the first coating layer.
  • the hydroxypropyl methyl cellulose is 10 to 60 parts by weight, 20 to 60 parts by weight, 30 to 60 parts by weight, 40 to 60 parts by weight, 45 to 60 parts by weight, 50 to 60 parts by weight based on 100 parts by weight of the first coating layer Or 55 to 60 parts by weight. According to one embodiment of the present invention hydroxypropyl methyl cellulose may be included in about 60 parts by weight based on 100 parts by weight of the first coating layer.
  • the polyvinylpyrrolidone or polyvinylpyrrolidone-vinylacetate copolymer is 1 to 15 parts by weight, 3 to 12 parts by weight, 5 to 10 parts by weight, 3 to 15 parts by weight based on 100 parts by weight of the first coating layer, respectively. , 3 to 10 parts by weight, 5 to 15 parts by weight or 5 to 12 parts by weight. According to an embodiment of the present invention, the polyvinylpyrrolidone or polyvinylpyrrolidone-vinylacetate copolymer may be included in about 8 parts by weight based on 100 parts by weight of the first coating layer.
  • the first coating layer may be formed by applying a coating solution prepared by dispersing or decomposing a functional coating base containing the above-described ingredients and contents in a solvent to a soft capsule core.
  • the solvent may be water, alcohol or a mixed solvent thereof, and according to one embodiment of the present invention, the solvent may be a mixed solvent in which water and ethanol are mixed in a ratio (weight ratio) of 1: 1 to 1: 3.
  • the first coating layer of the oral complex preparation of the present invention is coated on the soft capsule core, and comprises a functional coating base.
  • the thickness of the first coating layer is 0.1 to 1.8 mm
  • the functional coating base may be ethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose and polyvinylpyrrolidone.
  • the first coating layer of the oral complex preparation of the present invention is coated on the soft capsule core, and includes a functional coating base.
  • the thickness of the first coating layer is 0.15 to 1.8 mm
  • the functional coating base 5 to 30 parts by weight of ethyl cellulose, 10 to 60 parts by weight of hydroxypropyl methyl cellulose and polyvinyl with respect to 100 parts by weight of the first coating layer It may comprise 1 to 15 parts by weight of pyrrolidone.
  • the second coating layer is formed on the surface of the first coating layer, which includes a basic stabilizer and a coating base together with the HMG-CoA reductase inhibitor which is the second pharmacologically active ingredient.
  • HMG-CoA reductase inhibitor of the present invention has an effect of reducing the concentration of lipids and cholesterol in the body of the body, can be used for the prevention or treatment of hypercholesterolemia and atherosclerosis.
  • the HMG-CoA reductase inhibitor may be selected from the group consisting of simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin, pitavastatin, and combinations thereof. According to an embodiment of the present invention, the HMG-CoA reductase inhibitor may be rosuvastatin or atorvastatin.
  • the HMG-CoA reductase inhibitor of the present invention can be used in the form of its pharmaceutically acceptable salts.
  • Pharmaceutically acceptable salts of the HMG-CoA reductase inhibitor may include sodium salts, calcium salts, strontium salts, hydrochlorides, magnesium salts, phosphates, tartarates, potassium salts, oxalates, succinates and the like.
  • the HMG-CoA reductase inhibitor is 0.05 to 20 parts by weight, 0.1 to 15 parts by weight, 0.2 to 10 parts by weight, 0.05 to 15 parts by weight, 0.05 to 10 parts by weight, 0.1 to 10 parts by weight based on 100 parts by weight of the soft capsule core Parts, 0.2 to 10 parts by weight or 0.2 to 5 parts by weight.
  • the basic stabilizer included in the second coating layer of the present invention inhibits the HMG-CoA reductase inhibitor from hydrolyzing to produce a lactone structure flexible material.
  • the basic stabilizer may be any one selected from the group consisting of sodium hydrogen carbonate, magnesium carbonate, calcium carbonate, meglumine and combinations thereof.
  • the basic stabilizer may be included in an amount of 0.01 to 40 parts by weight based on 100 parts by weight of the second coating layer.
  • the basic stabilizer is sodium bicarbonate
  • the HMG-CoA reductase inhibitor and sodium bicarbonate may be included in a weight ratio of 10: 1 to 100: 1.
  • the coating base of the second coating layer of the present invention may be selected from the group consisting of hydroxypropyl methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone-polyethylene glycol graft polymer and combinations thereof.
  • the coating base of the second coating layer is mixed with the second pharmacologically active ingredient HMG-CoA and applied to the surface of the first coating layer, which can quickly release the pharmacologically active ingredient after medication.
  • the coating base of the present invention may be included in 70 to 95 parts by weight or 80 to 90 parts by weight based on 100 parts by weight of the second coating layer.
  • the second coating layer of the present invention is 1 to 30 parts by weight, 2 to 20 parts by weight, 3 to 10 parts by weight, 1 to 20 parts by weight, 1 to 10 parts by weight, 2 to 30 based on 100 parts by weight of the soft capsule core It may be applied to the surface of the first coating layer in parts by weight, 2 to 10 parts by weight, 3 to 30 parts by weight or 3 to 20 parts by weight.
  • the second coating layer may be applied to the surface of the first coating layer in about 3 parts by weight based on 100 parts by weight of the soft capsule core.
  • the thickness of the second coating layer of the present invention may be 0.01 to 2.0 mm.
  • the thickness of the second coating layer may be 0.01 mm, 0.05 mm, 0.1 mm, 0.2 mm, 0.3 mm, 0.4 mm, 0.5 mm, 1 mm, 1.5 mm, 1.7 mm or 2.0 mm.
  • the combined thickness of the first coating layer and the second coating layer in the oral complex preparations of the present invention may be 0.2 to 3.8 mm.
  • the total thickness of the combined first coating layer and the second coating layer may be 0.2 mm, 0.5 mm, 1.2 mm, 1.7 mm, 2.0 mm, 2.5 mm, 3.0 mm, 3.2 mm or 3.8 mm.
  • Oral complex preparations according to the present invention may contain appropriate amounts of pharmaceutically acceptable additives commonly used, such as disintegrants, diluents, stabilizers, binders and glidants, if necessary.
  • pharmaceutically acceptable additives commonly used, such as disintegrants, diluents, stabilizers, binders and glidants, if necessary.
  • the present invention comprises the steps of preparing a soft capsule core by filling an omega-3 fatty acid or an ester thereof in a soft capsule; Forming a first coating layer comprising hydroxypropyl methyl cellulose and ethyl cellulose as a functional coating base on the soft capsule core so as to have a thickness of 0.1 to 1.8 mm; And forming a second coating layer comprising a HMG-CoA reductase inhibitor, a basic stabilizer, and a coating base on the surface of the first coating layer.
  • the prepared oral complex preparation may have a thickness of the first coating layer as described above.
  • the method for preparing the oral complex preparations of the present invention first prepares a soft capsule according to a conventional soft capsule manufacturing method, and then prepares a soft capsule core by filling it with an omega-3 fatty acid; Subsequently, the coating liquid prepared by dissolving the functional coating base in a solvent is coated and dried on the surface of the soft capsule core to form a first coating layer; Coating bases such as hydroxypropyl methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyethyleneglycol, polyvinylalcohol-polyethyleneglycol graft copolymers or mixtures thereof and HMG-CoA reductase inhibitors as basic stabilizers and any pharmaceutically acceptable Coating and drying the coating solution prepared by dissolving in a suitable solvent (for example, a mixed solvent of ethanol and water) together with possible additives to form a second coating layer.
  • a suitable solvent for example, a mixed solvent of ethanol and water
  • the oral complex preparation according to the present invention prepared according to the above method significantly inhibits the formation of analogues derived from the second pharmacologically active ingredient such as rosuvastatin even after 6 months storage at 40 ° C. and 75% relative humidity. It has excellent long-term storage stability and can be usefully used as a combination formulation.
  • oral combination preparations according to the present invention satisfy the criteria for an unknown softener content of 0.5% according to ICH guidelines.
  • a toxicity test requiring a high cost such as a repeated toxicity test and a genotoxicity test should be performed.
  • a formulation having excellent stability with a small content of the unknown flexible material is prepared. This eliminates the need for special toxicity tests, which reduces development costs when developing a formulation.
  • the oral complex preparation according to the present invention has the thickness and composition of the first coating layer as described above, thereby improving the dissolution properties of the first pharmacologically active ingredient contained in the soft core capsule as shown in Experimental Example 5 below. It is possible to improve the softness, thirst, etc. of the formulation to improve the patient's convenience of medication.
  • the oral complex preparation according to the present invention improves the stability and dissolution characteristics of two pharmacologically active ingredients such as omega-3 fatty acid and HMG-CoA reductase inhibitor, thereby increasing blood HDL-cholesterol concentration and improving blood LDL.
  • CHD coronary heart disease
  • LDL-C low density lipoprotein cholesterol
  • HDLC reduced high density lipoprotein cholesterol
  • a gelatin soft capsule core was prepared according to a conventional capsule preparation method with the ingredients and contents shown in Table 1 below to include 1,000 mg of omega-3 fatty acid ester (KD pharm, Germany, EP grade).
  • the soft capsule core was subjected to the first coating and the second coating with the components and contents shown in Table 2 below to prepare a composite capsule formulation.
  • the first coating layer is a mixed solvent of hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC), polyethylene glycol (PEG), polyvinylpyrrolidone (PVP) and ethyl cellulose (aqualon N7 grade, ASHLAND) ethanol and water (7: 3)
  • HPMC hydroxypropyl methyl cellulose
  • PEG polyethylene glycol
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • ethyl cellulose ethyl cellulose
  • the second coating layer is rosuvastatin calcium, sodium hydrogen carbonate (NaHCO 3 ), polyvinylpyrrolidone and polyvinyl alcohol- polyethylene glycol graft copolymer (Kollicoat IR, BASF) is a mixed solvent of ethanol and water (3: 7) (weight ratio) and then coated using a coater. After coating it was dried to prepare an oral complex formulation.
  • rosuvastatin calcium, sodium hydrogen carbonate (NaHCO 3 ), polyvinylpyrrolidone and polyvinyl alcohol- polyethylene glycol graft copolymer Kercoat IR, BASF
  • Example 1 Example 2 Example 3 Example 4 Example 5 Soft Capsule Core First coating layer HPMC (mg) 29.6 44.4 59.2 74.0 155.4 Ethyl cellulose (mg) 11.2 16.8 22.4 28.0 58.8 PEG 6000 (mg) 4.0 6.0 8.0 10.0 21.0 PVP K-30 (mg) 4.0 6.0 8.0 10.0 21.0 Ethanol (ml) 440 660 880 1,100 2,310 Water (ml) 180 270 360 450 945 Total weight of coating base (mg) 48.8 73.2 97.6 122.0 256.2 2nd coating layer Losvastatin Calcium (mg) 5.2 Polyvinyl alcohol- polyethylene glycol graft copolymer (mg) 32.0 PVP K-30 (mg) 4.4 NaHCO 3 (mg) 0.4 Ethanol (ml) 75 Water (ml) 500 Coating base weight (mg) 42.0
  • a gelatin soft capsule formulation containing only omega-3 fatty acids was prepared in the same manner as in Example 1, except that the coating of the first coating layer and the second coating layer in Example 1 was omitted.
  • the oral complex preparation was prepared under the same conditions and methods as in Example 1, except that the first coating layer was coated with the ingredients and contents shown in Table 3 below.
  • the capsule formulations of Examples 1-5, Comparative Examples 1, 2, and 4 disintegrated within 20 minutes which is a disintegration time standard of the general capsule formulation prescribed
  • the disintegration time was remarkably delayed in Comparative Example 3 in which the first coating layer was coated at 20 parts by weight or more based on 100 parts by weight of the soft capsule core, and Comparative Example 5 having a high content of ethyl cellulose as a functional coating base.
  • the capsule preparation was put into an HDPE bottle and stored for 6 months under conditions of 40 ° C. and 75% relative humidity, and then subjected to liquid chromatography under the conditions described below.
  • the results are shown in Table 4 and FIG. 2.
  • Test Points Initial, 1 Month, 3 Months, 6 Months
  • Example 1 0.00 0.10 0.17 0.29
  • Example 2 0.00 0.13 0.17 0.23
  • Example 3 0.00 0.12 0.19 0.24
  • Example 4 0.00 0.10 0.14 0.23
  • Example 5 0.00 0.11 0.14 0.22 Comparative Example 2 0.00 0.21 0.41 0.87 Comparative Example 3 0.00 0.11 0.14 0.22 Comparative Example 4 0.00 0.25 0.47 0.81 Comparative Example 5 0.00 0.12 0.19 0.31
  • Examples 1 to 5 wherein the first coating layer is coated with 1 to 20 parts by weight based on 100 parts by weight of the soft capsule core the generation amount of lactone flexible material due to rosuvastatin accelerated 6 By the time of the month, it met the international standard ICH guidelines (0.5%).
  • Comparative Example 2 in which the first coating layer was coated to 1 part by weight or less based on 100 parts by weight of the soft capsule core and Comparative Example 4 including a high content of hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC) without ethyl cellulose as a functional coating base were flexible. It was found that the amount of the substance increased significantly, because the stability of rosuvastatin was deteriorated by the moisture contained in the omega-3 soft capsule core because the first coating layer was too thin or the water resistance was poor. .
  • HPMC hydroxypropyl methyl cellulose
  • Placebo formulations were prepared with the same ingredients and contents as in Examples 1-5 and Comparative Examples 1-5, except that rosuvastatin was not added. Throat and softness of the preparation according to the composition and proportion of the first coating layer included in the prepared formulation was evaluated in a single dose test in 30 adult men. Throbbing and the softness of the formulation was in accordance with the evaluation items in Table 5 below, the results are shown in Table 6 and Figure 3 as the average value.
  • Comparative Example 3 As shown in Table 6 and Figure 3, the capsule formulations of Examples 1 to 5 exhibited high overall medication convenience, which was similar to that of Comparative Example 1, a soft capsule formulation. However, Comparative Example 3, in which the first coating layer was thick, and Comparative Example 5, which contained ethyl cellulose in high doses without hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC), had a lot of testers who felt uncomfortable with medication. It became.
  • the thickness of the film according to the components and the content of the first coating layer was confirmed by a film casting method.
  • the first coating base mixture was prepared with the same ingredients and contents as in Examples 1 to 5 and Comparative Examples 2 to 5, and was applied to the PVDC film. After the film was dried, the PVDC film and the coating layer were separated, and the thickness thereof was measured by Bernia Caliper (Mitutoyo Corp. Japan). The results were measured 10 times and the average values are shown in Table 7 below.
  • the total thickness of the first coating layer and the second coating layer was measured.
  • Example 1 0.2 ⁇ 0.03 0.3 ⁇ 0.08
  • Example 2 0.4 ⁇ 0.05 0.5 ⁇ 0.09
  • Example 3 0.6 ⁇ 0.04 0.7 ⁇ 0.10
  • Example 4 1.0 ⁇ 0.03 1.1 ⁇ 0.05
  • Example 5 1.5 ⁇ 0.02 1.6 ⁇ 0.07
  • Comparative Example 2 0.05 ⁇ 0.03 0.15 ⁇ 0.10 Comparative Example 3 2.0 ⁇ 0.06 2.1 ⁇ 0.08 Comparative Example 4 0.4 ⁇ 0.01 0.5 ⁇ 0.09 Comparative Example 5 0.5 ⁇ 0.03 0.6 ⁇ 0.09
  • Examples 1 to 5 had a first coating layer thickness of 1.8 mm or less, but in Comparative Example 3, the first coating layer thickness was 2 mm or more.
  • Dissolution test method was developed to accurately evaluate the quality of the soft capsule contained in the formulations prepared in Examples 1 to 5, and Comparative Examples 1 to 5, the conditions of the dissolution test method and dissolution analysis conditions are as follows. The results of the following dissolution test are shown in FIGS. 4 and 5 and Tables 8 and 9.
  • Apparatus Apparatus of the third dissolution test method (Flow-through cell method)
  • Test solution 1.5% Triton X-100 phosphate buffer solution (pH 6.8), 1,000 ml
  • Feeding speed 16 ml / min ⁇ 5%
  • Example 1 0.0 0.0 0.0 72.8 89.7 91.5 95.5
  • Example 2 0.0 0.0 7.9 68.9 97.2 97.4 99.9
  • Example 3 0.0 0.0 0.0 51.0 86.3 92.2 95.0
  • Example 4 0.0 0.0 0.0 65.5 88.5 93.9 99.5
  • Example 5 0.0 0.0 0.0 48.0 93.4 101.1 103.2 Comparative Example 1 0.0 15.3 50.9 85.9 91.9 95.5 100.7 Comparative Example 2 0.0 0.0 0.0 58.5 92.5 93.4 96.0 Comparative Example 3 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 1.6 48.3 78.4 86.7 Comparative Example 4 0.0 0.0 0.0 40.9 83.7 97.7 98.5 Comparative Example 5 0.0 0.0 0.0 5.8 50.8 82.7 99.2
  • the dissolution rate of the omega-3 fatty acid was 40 wt% or more in 15 minutes and 80 wt% or more in 30 minutes, indicating satisfactory initial dissolution and almost no delay in dissolution rate. It was confirmed that the chemically stable elution characteristics.
  • Comparative Example 1 that does not include the first coating layer and the second coating layer
  • Comparative Examples 2 to 5 it was confirmed that the initial dissolution rate is not satisfactory or the delay of the dissolution rate occurs.
  • the dissolution rate was also significantly low in Comparative Examples 3 and 5 in which the disintegration rate was slow.

Abstract

본 발명은 오메가-3 지방산 또는 이의 에스테르, 및 하이드록시메틸글루타릴 코엔자임에이(HMG-CoA) 환원효소 억제제를 포함하는 경구용 복합 제제에 관한 것으로, 본 발명의 경구용 복합 제제는 방출률 및 안정성이 우수할 뿐만 아니라, 복약 편의성이 높아 장기 복용에 용이하다. 또한, 상기 경구용 복합 제제는 혈중 HDL-콜레스테롤의 농도를 증가시키고 혈중 LDL-콜레스테롤 및 TG의 농도를 감소시킴으로써, 고지혈증의 치료에 유용하게 사용할 수 있다.

Description

오메가-3 지방산 또는 이의 에스테르, 및 하이드록시메틸글루타릴 코엔자임에이 환원효소 억제제를 포함하는 경구용 복합 제제
본 발명은 오메가-3 지방산 또는 이의 에스테르, 및 하이드록시메틸글루타릴 코엔자임에이(HMG-CoA) 환원효소 억제제를 포함하는 경구용 복합 제제에 관한 것으로, 구체적으로 오메가-3 지방산 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하면서 안정성 및 복약 편의성이 향상된 경구용 복합 제제에 관한 것이다.
통상적으로 어유(fish oil)로 지칭되는 수산유지(marine oil)는 지질대사를 조절하는 것으로 알려진 두 가지의 오메가-3 지방산, 즉, 에이코사펜타엔온산(eicosapentaenoic acid, EPA) 및 도코사헥사엔온산(docosahexaenoic acid, DHA)의 주요 원천이다. 오메가-3 지방산은 부작용이 없이 혈청 트리글리세리드(TG) 및 혈청 저밀도 지단백질(LDL) 콜레스테롤의 농도를 낮춘다. 또한, 수축기 및 확장기 혈압 및 맥박수를 낮추고, 혈액 응고 요인인 인지질 복합체의 활성을 억제한다.
현재 처방 의약품으로 판매되고 있는 오메가-3 지방산은 오메가-3 지방산 에틸 에스테르(이하, 오메가-3 지방산 에스테르)이다. 이는 DHA 및 EPA를 포함하는 오메가-3 지방산을 에틸에스테르화한 물질로, OMACOR®의 상표로 시판되고 있다. 이러한 형태의 오메가-3 지방산 에스테르는 젤라틴 재질의 연질캡슐 형태로, 미국특허 제5,502,077호 등에 기재되어 있다.
한편, 3-하이드록시 락톤 또는 이에 대응하는 개환된 디하이드록시 개방산(open acid)을 포함하는 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-CoA(3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A, HMG-CoA) 환원효소 억제제는, 종종 "스타틴"으로 불린다. 현재 심바스타틴(ZOCOR®), 프라바스타틴 나트륨염(PRAVACHOL®), 플루바스타틴 나트륨염(LESCOL®), 아토르바스타틴 칼슘염(LIPITOR®), 세리바스타틴 나트륨염(리바스타틴으로도 알려짐), 로수바스타틴 칼슘염(CRESTOR®) 및 피타바스타틴 칼슘염(LIVARO®)을 포함하는 각종 반합성 및 완전합성 HMG-CoA 환원효소 억제제가 고혈증 콜레스테롤을 조절하기 위해 사용되고 있다.
전형적으로 스타틴의 단일 치료는 콜레스테롤 수준을 정상으로 유지하기 위한 것이다. 스타틴은 체내의 콜레스테롤 생산을 조절하는 HMG-CoA 환원효소를 억제하여 콜레스테롤의 생산을 늦추거나, 이미 혈액에 존재하는 LDL 콜레스테롤을 제거하는 간의 능력을 증대시켜 콜레스테롤을 감소시킨다. 스타틴은 관상동맥 심장질환(CHD)의 위험을 약 3분의 1로 줄이는 것으로 알려져 있으나, TG 및 혈청 고밀도 지단백질(HDL)에 대해서는 효과가 없다.
그러나, 고콜레스테롤혈증 및 복합이상지질혈증과 같은 질환은 LDL뿐만 아니라 TG도 과잉으로 존재하여 오메가-3 지방산 에스테르를 이용한 치료에는 한계가 있다. 따라서, 오메가-3 지방산 에스테르와 스타틴의 복합 요법이 주목을 받고 있고, 이들을 포함하는 복합 제제가 연구되고 있다.
예를 들어, 대한민국 특허공개 제2007-0038553호는 오메가-3 지방산 에스테르와 스타틴 계열 약물을 직접 혼합한 약학 조성물을 기재하고 있으나, 상기 약물들을 직접적으로 혼합하면 두 약물의 안정성을 보장할 수 없다는 문제점이 있다. 아울러, 대한민국 특허공개 제2007-0108945호는 스타틴 약물 자체 또는 스타틴을 포함하는 마이크로캡슐을 포함하는 약학 조성물을 기재하고 있다. 그러나, 상기 조성물은 오메가-3 지방산 에스테르가 스타틴의 방출을 지연시킨다는 문제점이 있다.
지금까지 개발된 오메가-3 지방산 및 HMG-CoA 환원효소 억제제의 복합 제제 중에는, 상기 약물들의 단독 제제와 동등한 방출 속도 및 약효를 가지면서도, 안정성이 우수한 복합 제제가 없다. 다만, 대한민국특허 제1310710호에서 HMG-CoA 환원효소 억제제가 우수한 안정성 및 용출율을 나타내는 복합 제제를 기재하고 있으나, 상기 복합 제제는 복약 편의성이 떨어지는 단점이 있다.
이에, 본 발명자들은 안정하고 용출율이 우수하면서도 복약 편의성이 개선된 오메가-3 지방산 및 HMG-CoA 환원효소 억제제의 복합 제제를 개발하여 본 발명을 완성하였다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
미국특허 제5,502,077호(1996.03.26), Fatty acid composition
대한민국 특허공개 제2007-0038553호(2007.04.10), 신규한 스타틴 약제학적 조성물 및 관련된 치료방법
대한민국 특허공개 제2007-0108945호(2007.11.13), 스타틴과 오메가-3 지방산 및 그 조합물을 이용한 치료
대한민국특허 제1310710호(2013.09.13), 오메가-3 지방산 에스테르 및 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제를 포함하는 경구용 복합 조성물
본 발명의 목적은 약리활성 성분의 안정성, 제제로부터의 용출 등의 물리화학적 특성과 복약 편의성이 함께 개선된 오메가-3 지방산 또는 이의 에스테르 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 경구용 복합 제제 및 상기 경구용 복합 제제의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해서, 본 발명은 오메가-3 지방산 또는 이의 에스테르를 포함하는 연질캡슐 코어; 상기 연질캡슐 코어에 코팅되며 기능성 코팅기제로 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 에틸 셀룰로오스를 포함하는 제1코팅층; 및 상기 제1코팅층 표면에 형성되고, 하이드록시메틸글루타릴 코엔자임에이(HMG-CoA) 환원효소 억제제, 염기성 안정화제 및 코팅기제를 포함하는 제2코팅층을 포함하는 경구용 복합 제제로서, 상기 제1코팅층의 두께가 0.1 내지 1.8 ㎜인, 경구용 복합 제제를 제공한다.
또한, 본 발명은 연질캡슐에 오메가-3 지방산 또는 이의 에스테르를 충전하여 연질캡슐 코어를 제조하는 단계; 상기 연질캡슐 코어에 기능성 코팅기제로 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 에틸 셀룰로오스를 포함하는 제1코팅층을 두께가 0.1 내지 1.8 ㎜가 되도록 형성하는 단계; 및 상기 제1코팅층의 표면에 HMG-CoA 환원효소 억제제, 염기성 안정화제 및 코팅기제를 포함하는 제2코팅층을 형성하는 단계를 포함하는, 상기 경구용 복합 제제의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 오메가-3 지방산 또는 이의 에스테르 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 경구용 복합 제제는 약리활성 성분의 방출률 및 안정성이 우수할 뿐만 아니라, 복약 편의성이 높아 장기 복용에 용이하다. 또한, 상기 경구용 복합 제제는 혈중 HDL-콜레스테롤의 농도를 증가시키고 혈중 LDL-콜레스테롤 및 TG의 농도를 감소시킴으로써, 고지혈증의 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
도 1은 실시예 1 내지 5 제제 및 비교예 1 내지 5 제제의 붕해시간을 비교한 그래프이다.
도 2는 실시예 1 내지 5 제제 및 비교예 2 내지 5 제제에서 생성되는 유연물질의 양의 변화를 비교한 그래프이다.
도 3은 실시예 1 내지 5 제제 및 비교예 1 내지 5 제제의 복약 편의성을 비교한 그래프이다.
도 4는 실시예 1 내지 5 제제 및 비교예 1 내지 5 제제의 연질캡슐 코어에 포함된 도코사헥사엔온산(DHA)의 용출율 변화를 나타낸 그래프이다.
도 5는 실시예 1 내지 5 제제 및 비교예 1 내지 5 제제의 연질캡슐 코어에 포함된 에이코사펜타엔온산(EPA)의 용출율 변화를 나타낸 그래프이다.
본 발명은 오메가-3 지방산 또는 이의 에스테르를 포함하는 연질캡슐 코어; 상기 연질캡슐 코어에 코팅되며 기능성 코팅기제로 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 에틸 셀룰로오스를 포함하는 제1코팅층; 및 상기 제1코팅층 표면에 형성되고, 하이드록시메틸글루타릴 코엔자임에이(HMG-CoA) 환원효소 억제제, 염기성 안정화제 및 코팅기제를 포함하는 제2코팅층을 포함하는 경구용 복합 제제로서, 상기 제1코팅층의 두께가 0.1 내지 1.8 ㎜인, 경구용 복합 제제를 제공한다.
본 발명의 경구용 복합 제제의 구성요소를 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
(a) 연질캡슐 코어
본 발명의 경구용 복합 제제는 제1약리활성 성분인 오메가-3 지방산 또는 이의 에스테르를 포함하는 연질캡슐 코어를 포함한다.
본 발명에서 오메가-3 지방산은 천연 또는 합성 오메가-3 지방산을 모두 사용할 수 있다. 예를 들어, 상기 오메가-3 지방산의 유도체화되지 않은 상태(즉, 유리산 형태)는 물론 오메가-3 지방산 유리산 형태의 변형, 예를 들어 약학적으로 허용가능한 에스테르, 유도체, 전구체, 염 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.
상기 오메가-3 지방산의 예로는 에이코사펜타에논산(EPA), 도코사헥사에논산(DHA) 및 이의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 것일 수 있다. 또한, 상기 오메가-3 지방산은 오메가-3 지방산에 에틸 에스테르가 결합한, 오메가-3 지방산 에스테르일 수 있다. 본 발명에서 사용할 수 있는 오메가-3 지방산 에스테르로는 예를 들어, 모노-, 디-, 및 트리 글리세리드와 같은 글리세롤과 오메가-3 지방산의 에스테르; 지방산 메틸 에스테르 및 지방산 에틸 에스테르와 같은 오메가-3 지방산과 1차 알코올의 에스테르가 있다. 본 발명에서는 사용할 수 있는 오메가-3 지방산의 전구체 형태의 예를 일부만 들자면 해당 오메가-3 지방산의 오일의 전구체, 예를 들어 EPA, DHA 및 α-리놀렌산의 전구체가 있다. 본 발명에서는 사용할 수 있는 오메가-3 지방산의 유도체 형태의 예를 일부만 들자면 다당화된 유도체 및 폴리옥시에틸렌 유도체가 있다.
상기 오메가-3 지방산은 본 발명의 연질캡슐 코어 100 중량부를 기준으로 60 내지 85 중량부로 포함될 수 있다.
상기 오메가-3 지방산 또는 이의 에스테르는 공지의 연질캡슐에 충전될 수 있고, 본 명세서에서 "연질캡슐 코어"는 오메가-3 지방산 또는 이의 에스테르가 충전된 연질캡슐을 의미한다.
상기 연질캡슐은 젤라틴으로 이루어진 캡슐 외피를 가질 수 있다. 또한, 상기 연질캡슐의 가공성 및 물성을 향상시키기 위해 가소제 및 계면활성제 등의 첨가제를 사용할 수 있다. 이때, 젤라틴은 약학 분야에서 일반적으로 사용되는 것으로 특별히 한정하지 않으며, 연질캡슐의 캡슐 외피 100 중량부를 기준으로 40 내지 70 중량부, 50 내지 60 중량부, 55 내지 58 중량부로 포함될 수 있다.
상기 가소제는 캡슐 외피에 탄성을 주는 물질로, 젤라틴으로만 제조된 연질캡슐이 제조 또는 보관 시 형태가 손상되는 것을 방지하기 위해 첨가한다. 상기 가소제는 글리세롤, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 중간쇄 트리글리세리드(MCT) 오일류 및 이의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
상기 계면활성제는 친수성 물질과 소수성 물질을 혼합하기 위한 물질로, 구체적으로 소르비톨, 소르비탄 및 이의 조합으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 계면활성제는 용매에 용해된 용액의 형태로 사용될 수 있다. 이에 상기 소르비톨 및 소르비탄은 정제수와 같은 용매에 용해시켜 제조한 "소르비탄 소르비톨 용액"의 형태로 연질캡슐의 제조시 포함될 수 있다.
예를 들어, 상기 소르비탄 소르비톨 용액에서 상기 소르비탄은 USP-NF 기준에 따라 용액 100 중량%를 기준으로 25 중량% 이상 또는 25 내지 30 중량%로 포함될 수 있고, 소르비톨은 용액 100 중량%를 기준으로 15 중량% 이상 또는 15 내지 42 중량%로 포함될 수 있다. 이때, 용매로는 정제수가 사용될 수 있다. 상기 소르비탄 소르비톨 용액은 캡슐 외피 100 중량부를 기준으로 20 내지 70 중량부 또는 30 내지 60 중량부로 포함될 수 있다.
상기 서술한 바와 같은 제1약리활성물질 및 캡슐 외피를 포함하는 본 발명의 연질캡슐 코어는 공지의 연질캡슐 제조방법에 의해 제조될 수 있다.
(b) 제1코팅층
본 발명의 경구용 복합 제제에서 제1코팅층은, 상기 연질캡슐 코어에 포함되는 젤라틴 내부의 수분이 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 제2코팅층의 방출을 억제하고 유연물질 생성에 영향을 주는 것을 방지하기 위한 것이다.
따라서, 상기 연질캡슐 코어의 표면에 기능성 코팅기제로 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 에틸 셀룰로오스를 포함하는 제1코팅층을 부가함으로써 HMG-CoA 환원효소 억제제의 안정성을 증가시킬 수 있다. 상기 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 에틸 셀룰로오스로 구성된 기능성 코팅기제를 포함하는 제1코팅층은 오메가-3 지방산 에스테르를 포함하는 연질캡슐 코어와 후술하는 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 제2코팅층 사이에 위치할 수 있다.
본 발명의 제1코팅층의 두께는 0.1 내지 1.8 ㎜일 수 있다. 일 구체예로는 0.1 내지 1.5 ㎜, 0.15 내지 1.8 ㎜, 0.2 내지 1.5 ㎜, 0.2 내지 1.3 ㎜, 0.5 내지 1.0 ㎜, 0.6 내지 0.8 ㎜, 0.1 내지 1.3 ㎜, 0.1 내지 1.0 ㎜, 0.1 내지 0.8 ㎜, 0.15 내지 1.5 ㎜, 0.2 내지 1.8 ㎜, 0.2 내지 0.8 ㎜, 0.5 내지 1.3 ㎜ 또는 0.5 내지 0.8 ㎜일 수 있다. 또한, 다른 일 구체예로, 상기 제1코팅층의 두께는 0.1 ㎜, 0.15 ㎜, 0.2 ㎜, 0.3 ㎜, 0.4 ㎜, 0.5 ㎜, 1.0 ㎜, 1.5 ㎜ 또는 1.8 ㎜일 수 있다.
본 발명의 기능성 코팅기제는 방수능을 갖는 기능성 코팅기제일 수 있다. 상기 제1코팅층은 연질캡슐 코어 100 중량부를 기준으로 1 내지 20 중량부, 3 내지 17 중량부, 6 내지 14 중량부, 9 내지 11 중량부, 1 내지 17 중량부, 1 내지 14 중량부, 1 내지 11 중량부, 3 내지 20 중량부, 3 내지 14 중량부, 3 내지 11 중량부, 6 내지 20 중량부, 6 내지 17 중량부, 6 내지 11 중량부, 9 내지 20 중량부, 9 내지 17 중량부 또는 9 내지 14 중량부로 포함될 수 있다.
이때, 상기 제1코팅층이 연질캡슐 코어 100 중량부를 기준으로 1 중량부 미만의 양으로 포함되면, 제1코팅층의 피막 두께가 너무 얇아 전술한 연질캡슐 코어로부터 기인한 수분에 의해 로수바스타틴과 같은 HMG-CoA 환원효소 억제제의 안정성이 저하되어 유연물질이 발생할 수 있다. 한편, 상기 기능성 코팅기제가 100 중량부를 기준으로 20 중량부를 초과하는 양으로 포함되면, 제1코팅층의 피막 두께가 너무 두꺼워서 복약 편의성이 떨어지고, 오메가-3 지방산의 용출율이 저하되어 HMG-CoA 환원효소 억제제와의 병용 효과가 감소할 수 있다.
상기 기능성 코팅기제는 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체 및 이의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 의하면, 상기 기능성 코팅기제는 에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체를 포함할 수 있다.
상기 에틸 셀룰로오스는 연질캡슐 코어 100 중량부를 기준으로 0.5 내지 6 중량부로 포함될 수 있다. 또한, 이는 제1코팅층 100 중량부를 기준으로 5 내지 30 중량부, 10 내지 28 중량부, 15 내지 26 중량부, 20 내지 24 중량부, 5 내지 24 중량부, 10 내지 26 중량부, 15 내지 24 중량부, 10 내지 30 중량부 또는 10 내지 24 중량부로 포함될 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 의하면 에틸 셀룰로오스는 제1코팅층 100 중량부를 기준으로 약 23 중량부로 포함될 수 있다.
상기 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스는 제1코팅층 100 중량부를 기준으로 10 내지 60 중량부, 20 내지 60 중량부, 30 내지 60 중량부, 40 내지 60 중량부, 45 내지 60 중량부, 50 내지 60 중량부 또는 55 내지 60 중량부로 포함될 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 의하면 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스는 제1코팅층 100 중량부를 기준으로 약 60 중량부로 포함될 수 있다.
상기 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체는 제1코팅층 100 중량부를 기준으로 각각 1 내지 15 중량부, 3 내지 12 중량부, 5 내지 10 중량부, 3 내지 15 중량부, 3 내지 10 중량부, 5 내지 15 중량부 또는 5 내지 12 중량부로 포함될 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 의하면 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체는 제1코팅층 100 중량부를 기준으로 약 8 중량부로 포함될 수 있다.
본 발명의 경구용 복합 제제에서, 제1코팅층은 상술한 성분 및 함량을 포함하는 기능성 코팅기제를 용매에 분산 또는 분해시켜 제조한 코팅 용액을 연질캡슐 코어에 도포하여 형성시킬 수 있다. 상기 용매는 물, 알코올 또는 이의 혼합용매일 수 있고, 본 발명의 일 실시예에 의하면 상기 용매는 물과 에탄올을 1:1 내지 1:3의 비율(중량비)로 혼합한 혼합용매일 수 있다.
본 발명의 일 구체예로는, 본 발명의 경구용 복합 제제의 제1코팅층은 상기 연질캡슐 코어에 코팅되며, 기능성 코팅기제를 포함한다. 이때, 제1코팅층의 두께가 0.1 내지 1.8 ㎜이며, 상기 기능성 코팅기제는 에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈일 수 있다.
또한, 본 발명의 다른 일 구체예로는, 본 발명의 경구용 복합 제제의 제1코팅층은 상기 연질캡슐 코어에 코팅되며, 기능성 코팅기제를 포함한다. 이때, 제1코팅층의 두께가 0.15 내지 1.8 ㎜이며, 상기 기능성 코팅기제는 제1코팅층의 100 중량부에 대하여, 에틸 셀룰로오스 5 내지 30 중량부, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 10 내지 60 중량부 및 폴리비닐피롤리돈 1 내지 15 중량부를 포함할 수 있다.
(c) 제2코팅층
본 발명의 경구용 복합 제제에서 제2코팅층은 제1코팅층의 표면에 형성되고, 이는 제2약리활성 성분인 HMG-CoA 환원효소 억제제와 더불어 염기성 안정화제 및 코팅기제를 포함한다.
본 발명의 HMG-CoA 환원효소 억제제는 체내의 혈중 지질 및 콜레스테롤의 농도를 감소시키는 효과가 있어, 고콜레스테롤혈증 및 죽상동맥경화증 등의 예방 또는 치료에 사용할 수 있다.
상기 HMG-CoA 환원효소 억제제는 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 로수바스타틴, 피타바스타틴 및 이의 조합으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 따르면 HMG-CoA 환원효소 억제제는 로수바스타틴 또는 아토바스타틴일 수 있다.
본 발명의 HMG-CoA 환원효소 억제제는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용될 수 있다. 상기 HMG-CoA 환원효소 억제제의 약학적으로 허용가능한 염은 나트륨염, 칼슘염, 스트론튬염, 염산염, 마그네슘염, 인산염, 타르타르산염, 칼륨염, 옥살산염, 숙신산염 등을 포함할 수 있다.
상기 HMG-CoA 환원효소 억제제는 연질캡슐 코어 100 중량부를 기준으로 0.05 내지 20 중량부, 0.1 내지 15 중량부, 0.2 내지 10 중량부, 0.05 내지 15 중량부, 0.05 내지 10 중량부, 0.1 내지 10 중량부, 0.2 내지 10 중량부 또는 0.2 내지 5 중량부로 포함될 수 있다.
본 발명의 제2코팅층에 포함되는 염기성 안정화제는 HMG-CoA 환원효소 억제제가 가수분해되어 락톤 구조의 유연물질을 생성하는 것을 억제한다. 상기 염기성 안정화제는 탄산수소나트륨, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 메글루민 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
상기 염기성 안정화제는 제2코팅층 100 중량부를 기준으로 0.01 내지 40 중량부로 포함될 수 있다. 예를 들어, 상기 염기성 안정화제가 탄산수소나트륨인 경우, HMG-CoA 환원효소 억제제 및 탄산수소나트륨은 10:1 내지 100:1의 중량비로 포함될 수 있다.
본 발명의 제2코팅층의 코팅기제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈-폴리에틸렌글리콜 그라프트 중합체 및 이의 조합으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 제2코팅층의 코팅기제는 제2약리활성 성분인 HMG-CoA와 혼합되어 제1코팅층 표면에 도포되는데, 이로 인해 복약 후 약리활성 성분이 빠르게 방출될 수 있다.
본 발명의 코팅기제는 제2코팅층 100 중량부를 기준으로 70 내지 95 중량부 또는 80 내지 90 중량부로 포함될 수 있다. 한편, 본 발명의 제2코팅층은 연질캡슐 코어 100 중량부를 기준으로 1 내지 30 중량부, 2 내지 20 중량부, 3 내지 10 중량부, 1 내지 20 중량부, 1 내지 10 중량부, 2 내지 30 중량부, 2 내지 10 중량부, 3 내지 30 중량부 또는 3 내지 20 중량부로 제1코팅층의 표면에 도포될 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 의하면, 제2코팅층은 연질캡슐 코어 100 중량부를 기준으로 약 3 중량부로 제1코팅층의 표면에 도포될 수 있다.
본 발명의 제2코팅층의 두께는 0.01 내지 2.0 ㎜일 수 있다. 일 구체예로는, 0.1 내지 1.7 ㎜, 0.2 내지 1.3 ㎜, 0.3 내지 1.7 ㎜, 0.5 내지 1.0 ㎜, 0.5 내지 1.7 ㎜, 0.6 내지 0.8 ㎜, 0.01 내지 1.3 ㎜, 0.01 내지 1.0 ㎜, 0.01 내지 0.8 ㎜, 0.05 내지 1.5 ㎜, 0.1 내지 2.0 ㎜, 0.1 내지 1.3 ㎜, 0.1 내지 0.8 ㎜, 0.2 내지 2.0 ㎜, 0.2 내지 0.8 ㎜, 0.5 내지 1.3 ㎜ 또는 0.5 내지 0.8 ㎜일 수 있다. 또한, 일 구체예로, 상기 제2코팅층의 두께는 0.01 ㎜, 0.05 ㎜, 0.1 ㎜, 0.2 ㎜, 0.3 ㎜, 0.4 ㎜, 0.5 ㎜, 1 ㎜, 1.5 ㎜, 1.7 ㎜ 또는 2.0 ㎜일 수 있다.
또한, 본 발명의 경구용 복합 제제에서 제1코팅층 및 제2코팅층을 합친 전체 두께는 0.2 내지 3.8 ㎜일 수 있다. 일 구체예로, 0.5 내지 3.5 ㎜, 1.2 내지 3.0 ㎜, 1.7 내지 2.5 ㎜, 0.5 내지 2.5 ㎜, 1.2 내지 3.2 ㎜, 0.5 내지 3.2 ㎜, 1.2 내지 3.8 ㎜, 1.7 내지 3.2 ㎜, 2.0 내지 3.8 ㎜, 2.5 내지 3.2 ㎜ 또는 0.2 내지 1.7 ㎜일 수 있다. 또한, 일 구체예로, 상기 제1코팅층 및 제2코팅층을 합친 전체 두께는 0.2 ㎜, 0.5 ㎜, 1.2 ㎜, 1.7 ㎜, 2.0 ㎜, 2.5 ㎜, 3.0 ㎜, 3.2 ㎜ 또는 3.8 ㎜일 수 있다.
본 발명에 따른 경구용 복합 제제는 필요에 따라 통상적으로 사용되는 약학적으로 허용가능한 첨가제, 예를 들면 붕해제, 희석제, 안정화제, 결합제 및 활택제 등을 적정량 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 연질캡슐에 오메가-3 지방산 또는 이의 에스테르를 충전하여 연질캡슐 코어를 제조하는 단계; 상기 연질캡슐 코어에 기능성 코팅기제로 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 에틸 셀룰로오스를 포함하는 제1코팅층을 두께가 0.1 내지 1.8 ㎜가 되도록 형성하는 단계; 및 상기 제1코팅층의 표면에 HMG-CoA 환원효소 억제제, 염기성 안정화제 및 코팅기제를 포함하는 제2코팅층을 형성하는 단계를 포함하는, 경구용 복합 제제의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 경구용 복합 제제의 제조방법은 상기 서술한 바와 같은 조성 및 함량을 포함하는 약리활성물질 또는 코팅기제를 사용할 수 있다. 이때, 제조된 경구용 복합 제제는 상기 서술한 바와 같은 제1코팅층의 두께를 가질 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 경구용 복합 제제의 제조방법은 먼저 통상적인 연질캡슐 제조방법에 따라 연질캡슐을 제조한 후, 여기에 오메가-3 지방산을 충전함으로써 연질캡슐 코어를 제조하고; 이어서 기능성 코팅기제를 용매에 용해시켜 제조한 코팅액을 연질캡슐 코어 표면에 코팅 및 건조시켜 제1코팅층을 형성하고; 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체 또는 이의 혼합물과 같은 코팅기제와 HMG-CoA 환원효소 억제제를 염기성 안정화제 및 임의의 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 적당한 용매(예를 들면, 에탄올과 물의 혼합용매)에 용해시켜 제조한 코팅액을 상기 제1코팅층의 표면에 코팅 및 건조시켜 제2코팅층을 형성하는 단계를 포함한다. 이렇게 제조된 본 발명의 복합 제제는 통상의 제제화 방법에 따라 코팅된 정제의 형태로 제제화하여 경구 투여에 이용할 수 있다.
상기 방법에 따라 제조된 본 발명에 따른 경구용 복합 제제는 40℃ 및 75% 상대습도 조건 하에서 6개월간 보관시킨 후에도 로수바스타틴과 같은 제2약리활성 성분에서 기인되는 유연물질 생성이 유의하게 억제되어 우수한 장기 보관 안정성이 있으므로 복합 제제로 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 경구용 복합제제는 ICH 가이드라인에 따라 0.5%의 미지 유연물질 함량 기준을 만족한다. 일반적으로 미지 유연물질 함량이 0.5%를 초과하는 경우 반복 독성 시험, 유전 독성 시험 등의 고비용이 요구되는 독성 시험을 실시하여야 하는데, 본 발명에 따르면 미지 유연물질의 함량이 적은 안정성이 우수한 제제를 제조할 수 있어 특별한 독성 시험이 필요하지 않으므로, 제제 개발 시 개발 비용 절감 효과가 있다.
특히, 본 발명에 따른 경구용 복합 제제는 상기 서술한 바와 같은 제1코팅층 두께와 조성을 가짐으로써, 하기 실험예 5에 나타낸 바와 같이 연질코어 캡슐 내 포함된 제1약리활성 성분의 용출성을 개선시키고 제제의 부드러움, 목넘김 등을 개선하여 환자의 복약 편의성을 향상시킬 수 있다.
이와 같이, 본 발명에 따른 경구용 복합 제제는 오메가-3 지방산 및 HMG-CoA 환원효소 억제제라는 2가지의 약리활성 성분에 대한 안정성 및 용출 특성을 개선함으로써, 혈중 HDL-콜레스테롤 농도를 높이면서 혈중 LDL-콜레스테롤 및 TG 농도를 효과적으로 낮출 수 있기 때문에, 고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 관상동맥 심장 질환(CHD), 이상지질혈증, 상승된 총 콜레스테롤, 상승된 저밀도 지단백질 콜레스테롤(LDL-C) 및 감소된 고밀도 지단백질 콜레스테롤(HDLC) 등의 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 이에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 5. 복합 제제의 제조
먼저, 1,000 ㎎의 오메가-3 지방산 에스테르(KD pharm, 독일, EP grade)가 포함되도록, 하기 표 1에 기재된 성분 및 함량으로 통상의 캡슐 제조방식대로 젤라틴 연질캡슐 코어를 제조하였다.
성분 함량(㎎)
오메가-3 지방산 에틸에스테르 90 1,000.0
젤라틴 246.8
소르비톨소르비탄용액 180.0
글리신 1.2
그 후, 상기 연질캡슐 코어에 하기 표 2에 기재된 성분 및 함량으로 제1코팅 및 제2코팅을 하여 복합 캡슐 제제를 제조하였다. 이때, 제1코팅층은 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리비닐피롤리돈(PVP) 및 에틸셀룰로오스(aqualon N7 grade, ASHLAND)를 에탄올과 물의 혼합 용매(7:3)(중량비)와 혼합한 후, 코팅기(SEJONG, SFC-30)를 사용하여 방수성 코팅을 하였다. 한편, 제2코팅층은 로수바스타틴 칼슘, 탄산수소나트륨(NaHCO3), 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체(Kollicoat IR, BASF)를 에탄올과 물의 혼합 용매(3:7)(중량비)와 혼합한 후, 코팅기를 사용하여 코팅하였다. 코팅 후 이를 건조시켜 경구용 복합 제제를 제조하였다.
성분 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5
연질캡슐 코어
제1코팅층 HPMC(㎎) 29.6 44.4 59.2 74.0 155.4
에틸 셀룰로오스(㎎) 11.2 16.8 22.4 28.0 58.8
PEG 6000(㎎) 4.0 6.0 8.0 10.0 21.0
PVP K-30(㎎) 4.0 6.0 8.0 10.0 21.0
에탄올(㎖) 440 660 880 1,100 2,310
물(㎖) 180 270 360 450 945
코팅기제 총 중량(㎎) 48.8 73.2 97.6 122.0 256.2
제2코팅층 로스바스타틴 칼슘(㎎) 5.2
폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체(㎎) 32.0
PVP K-30(㎎) 4.4
NaHCO3(㎎) 0.4
에탄올(㎖) 75
물(㎖) 500
코팅기제 중량(㎎) 42.0
비교예 1. 연질 캡슐 제제의 제조
실시예 1에서 제1코팅층 및 제2코팅층으로 코팅하는 과정을 생략하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 오메가-3 지방산만 포함된 젤라틴 연질 캡슐 제제를 제조하였다.
비교예 2 내지 5. 복합 제제의 제조
하기 표 3의 성분 및 함량으로 제1코팅층을 코팅한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 조건 및 방법으로 경구용 복합 제제를 제조하였다.
성분 비교예 2 비교예 3 비교예 4 비교예 5
연질캡슐 코어
제1코팅층 HPMC(㎎) 7.4 177.6 40.8 -
에틸 셀룰로오스(㎎) 2.8 67.2 - 40.8
PEG 6000(㎎) 1.0 24.0 4.0 4.0
PVP K-30(㎎) 1.0 24.0 4.0 4.0
에탄올(㎖) 110 2,640 440 440
물(㎖) 45 1,080 180 180
코팅기제 총 중량(㎎) 12.2 292.8 48.8 48.8
제2코팅층 로스바스타틴 칼슘(㎎) 5.2
폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체(㎎) 32.0
PVP K-30(㎎) 4.4
NaHCO3(㎎) 0.4
에탄올(㎖) 75
물(㎖) 500
코팅기제 중량(㎎) 42.0
실험예 1. 복합 제제의 캡슐 붕해시험
실시예 1 내지 5, 및 비교예 1 내지 5에서 제조된 제제에 포함된 연질캡슐의 캡슐 붕해 시간을 비교하기 위하여, 대한약전에 기재되어 있는, 일반 방출 제제에 대한 붕해 시험법에 따라 실험을 하고, 그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1에서 보는 바와 같이, 실시예 1 내지 5, 비교예 1, 2 및 4의 캡슐 제제는, 대한약전에서 규정하고 있는 일반적인 캡슐 제제의 붕해 시간 기준인 20분 이내로 붕해가 되었다. 그러나, 연질캡슐 코어 100 중량부를 기준으로 20 중량부 이상으로 제1코팅층이 코팅된 비교예 3과 기능성 코팅기제인 에틸 셀룰로오스의 함량이 높은 비교예 5는 붕해 시간이 현저히 지연되었다.
실험예 2. 로수바스타틴의 안정성 확인
제2코팅층에 로수바스타틴을 포함하는 실시예 1 내지 5, 및 비교예 2 내지 5에서 제조된 제제에서, 로수바스타틴에 의한 락톤 유연물질의 생성율을 확인하였다.
실험은 HDPE 병에 캡슐 제제를 넣어 40℃, 75%의 상대습도의 조건하에서 6개월간 보관 후, 하기 기재된 조건으로 액체 크로마토그래피를 하였고, 그 결과를 표 4 및 도 2에 나타내었다.
<가속보관 조건>
보관 조건: 40℃, 상대습도 75%, 차광 밀폐 유리용기
시험 시점: 초기, 1개월, 3개월, 6개월
분석 대상: 로수바스타틴 기인 락톤 유연물질
<로수바스타틴 기인 락톤 유연물질 분석 조건>
컬럼: 안지름 약 4.6 ㎜, 길이 약 25 ㎝인 스테인레스관에 입경 5 ㎛의 액체크로마토그래피용 옥타데실실릴화한 실리카겔을 충전한 컬럼(Inertsil ODS-2)
이동상: 정제수:아세토니트릴:1%(v/v) 트리플루오로초산 용액 = 620:370:10(v/v/v)
검출기: 자외부 흡광광도계(측정 파장 242 ㎚)
유속: 1.0 ㎖/분
컬럼 온도: 40℃
시료 초기 가속 1개월 가속 2개월 가속 3개월
실시예 1 0.00 0.10 0.17 0.29
실시예 2 0.00 0.13 0.17 0.23
실시예 3 0.00 0.12 0.19 0.24
실시예 4 0.00 0.10 0.14 0.23
실시예 5 0.00 0.11 0.14 0.22
비교예 2 0.00 0.21 0.41 0.87
비교예 3 0.00 0.11 0.14 0.22
비교예 4 0.00 0.25 0.47 0.81
비교예 5 0.00 0.12 0.19 0.31
표 4 및 도 2에 나타난 바와 같이, 연질캡슐 코어 100 중량부를 기준으로 1 내지 20 중량부로 제1코팅층이 코팅된 실시예 1 내지 5는, 로수바스타틴에서 기인한 락톤 유연물질의 발생량이 가속 6개월 시점까지 국제기준의 ICH 가이드라인(0.5%)에 적합하였다. 그러나, 연질캡슐 코어 100 중량부를 기준으로 1 중량부 이하로 제1코팅층이 코팅된 비교예 2 및 기능성 코팅기제로 에틸 셀룰로오스 없이 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)를 고함량으로 포함하는 비교예 4는 유연물질의 양이 유의적으로 증가하는 것으로 나타났는데, 이는 제1코팅층이 너무 얇거나 방수능이 떨어져, 오메가-3 연질캡슐 코어에 포함된 수분에 의해 로수바스타틴의 안정성이 저하되었기 때문으로 판단되었다.
실험예 3. 복합 제제의 복약 편의성 평가
로수바스타틴을 첨가하지 않은 것을 제외하고는, 실시예 1 내지 5 및 비교예 1 내지 5와 동일한 성분 및 함량으로 플라세보(placebo) 제제를 제조하였다. 상기 제조된 제제에 포함된 제1코팅층의 조성 및 비율에 따른 목넘김 및 제제의 부드러움 정도를, 성인 남자 30명을 대상으로 1회 복용 시험을 통해 평가하였다. 목넘김 및 제제의 부드러움 정도는 하기 표 5의 평가 항목에 따랐고, 그 결과는 평균값으로 표 6 및 도 3에 나타내었다.
평가 정도 제제의 부드러움 정도 목넘김 정도
1 딱딱하다 목에 걸리는 느낌이 강하다
2 조금 딱딱하다 불편하다
3 적당하다 보통이다
4 조금 말랑말랑하다 약하게 목에 걸리는 느낌이 있다
5 말랑말랑하다 목에 걸리는 느낌이 없다
시료 제제의 부드러움 정도(평균) 목넘김 정도(평균)
실시예 1 4.8 5.0
실시예 2 4.7 4.8
실시예 3 4.7 4.9
실시예 4 4.5 4.8
실시예 5 4.2 4.5
비교예 1 5.0 5.0
비교예 2 4.9 5.0
비교예 3 1.3 1.5
비교예 4 4.5 4.0
비교예 5 2.5 2.4
표 6 및 도 3에 나타난 바와 같이, 실시예 1 내지 5의 캡슐 제제는 전반적으로 높은 복약 편의성을 나타내었고, 이는 연질캡슐 제제인 비교예 1과 유사한 수준이었다. 그러나, 제1코팅층이 두꺼운 비교예 3과 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC) 없이 에틸 셀룰로오스를 고용량으로 포함하는 비교예 5는 복약시 불편함을 느끼는 시험자가 많았는데 이는 제제가 딱딱한 것에 기인되는 것으로 판단되었다.
실험예 4. 복합 제제의 제1코팅층 두께 측정
실시예 1 내지 5, 및 비교예 2 내지 5에서 제조된 제제에서, 제1코팅층의 성분 및 함량에 따른 피막의 두께를 필름 캐스팅(film casting) 방법으로 확인하였다. 구체적으로, 실시예 1 내지 5, 및 비교예 2 내지 5와 동일한 성분 및 함량으로 제1코팅 기재 혼합물을 제조하고, 이를 PVDC 필름에 도포하였다. 상기 필름을 건조시킨 뒤, PVDC 필름과 코팅층을 분리하여 그 두께를 버니아캘리퍼스(Mitutoyo Corp. 일본)로 측정하였다. 결과는 10회 측정하여 그 평균값을 하기 표 7에 나타내었다.
동일한 방법으로 제1코팅층과 제2코팅층 전체 두께를 측정하였다.
시료 제1코팅층 두께(㎜) 제1코팅층 및 제2코팅층 전체 두께(㎜)
실시예 1 0.2±0.03 0.3±0.08
실시예 2 0.4±0.05 0.5±0.09
실시예 3 0.6±0.04 0.7±0.10
실시예 4 1.0±0.03 1.1±0.05
실시예 5 1.5±0.02 1.6±0.07
비교예 2 0.05±0.03 0.15±0.10
비교예 3 2.0±0.06 2.1±0.08
비교예 4 0.4±0.01 0.5±0.09
비교예 5 0.5±0.03 0.6±0.09
표 7에 나타난 바와 같이, 실시예 1 내지 5는 제1코팅층두께가 1.8 ㎜ 이하였으나, 비교예 3은 제1코팅층 두께가 2 ㎜ 이상이었다.
따라서, 실험예 3 및 4의 결과로부터 복합 캡슐 제제를 제조할 때 제1코팅층의 두께, 제1코팅층 내 기능성 코팅기제 특히 에틸 셀룰로오스의 비율을 조절함으로써 제제의 복약 편의성이 향상될 수 있음을 알 수 있었다.
실험예 5. 복합 제제의 용출시험
실시예 1 내지 5, 및 비교예 1 내지 5에서 제조된 제제에 포함된 연질캡슐의 정확한 품질평가 위해 용출시험법을 개발하였고, 용출시험법의 조건 및 용출 분석조건은 하기와 같다. 하기 용출시험법에 따른 결과를 도 4와 5 및 표 8과 9에 나타내었다.
<용출시험법>
장 치: 대한민국약전 일반시험법 중 용출시험법 제3법의 장치(Flow-through cell법)
시험액: 1.5% Triton X-100 인산염완충액 (pH 6.8), 1,000 ㎖
용출온도: 37℃ ± 0.5℃
송액속도: 16 ㎖/min ± 5%
셀 종류: 12 ㎜m STD cell
<오메가-3 지방산의 용출 분석조건>
컬럼: 안지름 약 4.6 ㎜, 길이 약 15 ㎝인 스테인레스관에 입경 5 ㎛의 액체크로마토그래피용 옥타데실실릴화한 실리카겔을 충전한 컬럼(Inertsil ODS-2)
이동상: 정제수:아세토니트릴 용액 = 100:900(v/v)
검출기: 자외부 흡광광도계(측정 파장 215 ㎚)
유속: 1.0 ㎖/분
컬럼 온도: 25 ℃
시료 도코사헥사엔온산(DHA) 용출율(중량%)
0 분 5 분 10 분 15 분 30 분 45 분 60 분
실시예 1 0.0 0.0 0.0 66.6 94.4 95.3 97.3
실시예 2 0.0 0.0 0.0 71.9 93.8 95.4 96.2
실시예 3 0.0 0.0 0.0 81.2 96.8 96.9 97.6
실시예 4 0.0 0.0 6.8 42.9 91.1 94.7 95.7
실시예 5 0.0 0.0 12.1 83.2 96.3 96.9 98.2
비교예 1 0.0 16.0 50.8 86.9 91.9 96.0 96.6
비교예 2 0.0 0.0 6.5 77.3 94.7 96.8 96.6
비교예 3 0.0 0.0 0.0 2.1 47.6 75.9 85.9
비교예 4 0.0 0.0 0.0 44.2 94.3 96.1 96.8
비교예 5 0.0 0.0 0.0 6.3 51.7 81.0 98.7
시료 에이코사펜타엔온산(EPA) 용출율(중량%)
0 분 5 분 10 분 15 분 30 분 45 분 60 분
실시예 1 0.0 0.0 0.0 72.8 89.7 91.5 95.5
실시예 2 0.0 0.0 7.9 68.9 97.2 97.4 99.9
실시예 3 0.0 0.0 0.0 51.0 86.3 92.2 95.0
실시예 4 0.0 0.0 0.0 65.5 88.5 93.9 99.5
실시예 5 0.0 0.0 0.0 48.0 93.4 101.1 103.2
비교예 1 0.0 15.3 50.9 85.9 91.9 95.5 100.7
비교예 2 0.0 0.0 0.0 58.5 92.5 93.4 96.0
비교예 3 0.0 0.0 0.0 1.6 48.3 78.4 86.7
비교예 4 0.0 0.0 0.0 40.9 83.7 97.7 98.5
비교예 5 0.0 0.0 0.0 5.8 50.8 82.7 99.2
표 8 및 9 또는 도 4 및 5에서 보는 바와 같이, 실시예 1 내지 5, 비교예 1 내지 5 시료의 연질캡슐 용출에서 EPA와 DHA 성분 모두 용출장치에서 용출 평가가 가능하였다.
본 발명에 따른 실시예 1 내지 5의 경우 상기 오메가-3 지방산의 용출율이 15분 내 40 중량% 이상, 30분 내 80 중량% 이상을 나타내어 만족스러운 초기 용출을 나타내며 용출 속도의 지연이 거의 없어 약제학적으로 안정한 용출 특성을 가지는 것을 확인할 수 있었다. 한편, 제1코팅층 및 제2코팅층을 포함하지 않는 비교예 1을 제외한 나머지, 비교예 2 내지 5의 경우 초기 용출 속도가 만족스럽지 못하거나 용출 속도의 지연이 발생하는 것을 확인할 수 있었다. 특히, 상기 실험예 1의 붕해시험에서 붕해 속도가 늦었던 비교예 3 및 5의 경우 용출율 또한 현저히 낮음이 확인되었다.

Claims (21)

  1. 오메가-3 지방산 또는 이의 에스테르를 포함하는 연질캡슐 코어;
    상기 연질캡슐 코어에 코팅되며, 기능성 코팅기제로 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 에틸 셀룰로오스를 포함하는 제1코팅층; 및
    상기 제1코팅층 표면에 형성되고, 하이드록시메틸글루타릴 코엔자임에이(HMG-CoA) 환원효소 억제제, 염기성 안정화제 및 코팅기제를 포함하는 제2코팅층을 포함하는 경구용 복합 제제로서,
    상기 제1코팅층의 두께가 0.1 내지 1.8 ㎜인, 경구용 복합 제제.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 제1코팅층은 연질캡슐 코어 100 중량부를 기준으로 1 내지 20 중량부로 포함되는 것인, 경구용 복합 제제.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 제1코팅층의 두께가 0.15 내지 1.8 ㎜인 경구용 복합 제제.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 제1코팅층의 두께가 0.2 내지 1.5 ㎜인 경구용 복합 제제.
  5. 제1항에 있어서,
    제2코팅층의 두께가 0.01 내지 2.0 ㎜인 경구용 복합 제제.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 제2코팅층의 두께가 0.3 내지 1.7 ㎜인 경구용 복합 제제.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 제1코팅층 및 제2코팅층의 전체 두께가 0.2 내지 3.8 ㎜인 경구용 복합 제제.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 제1코팅층 및 제2코팅층의 전체 두께가 0.5 내지 3.5 ㎜인 경구용 복합 제제.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 제1코팅층의 기능성 코팅기제는 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체 및 이의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나를 추가로 포함하는, 경구용 복합 제제.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 제1코팅층의 기능성 코팅기제는 에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체를 포함하는, 경구용 복합 제제.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 에틸 셀룰로오스가 제1코팅층 100 중량부를 기준으로 5 내지 30 중량부로 포함되는 것인, 경구용 복합 제제.
  12. 제10항에 있어서,
    상기 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스가 제1코팅층 100 중량부를 기준으로 10 내지 60 중량부로 포함되는 것인, 경구용 복합 제제.
  13. 제10항에 있어서,
    상기 폴리비닐피롤리돈이 제1코팅층 100 중량부를 기준으로 1 내지 15 중량부로 포함되는 것인, 경구용 복합 제제.
  14. 제10항에 있어서,
    상기 폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체가 제1코팅층 100 중량부를 기준으로 1 내지 15 중량부로 포함되는 것인, 경구용 복합 제제.
  15. 제1항에 있어서,
    상기 염기성 안정화제는 탄산수소나트륨, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 메글루민 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인, 경구용 복합 제제.
  16. 제1항에 있어서,
    상기 제2코팅층의 코팅기제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈-폴리에틸렌글리콜 그라프트 중합체 및 이의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나인, 경구용 복합 제제.
  17. 제1항에 있어서,
    상기 경구용 복합 제제가 하기 조건 하에서 용출시험시 30 분 이내 오메가-3 지방산의 용출율이 80 중량% 이상인 경구용 복합제제:
    (1) 장치: 대한민국약전 일반시험법 중 용출시험법 제3법의 장치(Flow-through cell법)
    (2) 시험액: 1.5% Triton X-100 인산염완충액 (pH 6.8), 1,000 ㎖
    (3) 용출온도: 37℃ ± 0.5℃
    (4) 송액속도: 16 ㎖/min ± 5%
    (5) 셀 종류: 12 ㎜m STD cell
  18. 제17항에 있어서,
    상기 오메가-3 지방산의 용출율은 15 분 이내 40 중량% 이상인 경구용 복합제제.
  19. 연질캡슐에 오메가-3 지방산 또는 이의 에스테르를 충전하여 연질캡슐 코어를 제조하는 단계; 상기 연질캡슐 코어에 코팅기제로 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 에틸 셀룰로오스를 포함하는 제1코팅층을 두께가 0.1 내지 1.8 ㎜가 되도록 형성하는 단계; 및 상기 제1코팅층의 표면에 HMG-CoA 환원효소 억제제, 염기성 안정화제 및 코팅기제를 포함하는 제2코팅층을 형성하는 단계를 포함하는, 제1항의 경구용 복합 제제의 제조방법.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 제1코팅층의 두께가 0.15 내지 1.8 ㎜인, 제조방법.
  21. 제19항에 있어서,
    상기 제1코팅층은 연질캡슐 코어 100 중량부를 기준으로 1 내지 20 중량부로 포함되는 것인, 제조방법.
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