RU2228201C2 - Вводимая оральным путем галенова форма с быстрым высвобождением и с пролонгированным высвобождением, включающая усиливающий абсорбцию агент, и применение этого усиливающего абсорбцию агента - Google Patents

Вводимая оральным путем галенова форма с быстрым высвобождением и с пролонгированным высвобождением, включающая усиливающий абсорбцию агент, и применение этого усиливающего абсорбцию агента Download PDF

Info

Publication number
RU2228201C2
RU2228201C2 RU2000124535/15A RU2000124535A RU2228201C2 RU 2228201 C2 RU2228201 C2 RU 2228201C2 RU 2000124535/15 A RU2000124535/15 A RU 2000124535/15A RU 2000124535 A RU2000124535 A RU 2000124535A RU 2228201 C2 RU2228201 C2 RU 2228201C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
absorption
promoting agent
esters
fatty acids
composition according
Prior art date
Application number
RU2000124535/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2000124535A (ru
Inventor
Оливье САСЛАВСКИ (FR)
Оливье САСЛАВСКИ
Филипп ГИЕ (FR)
Филипп ГИЕ
Доминик МИШЕЛЬ (FR)
Доминик Мишель
Тьери ЮЛО (FR)
Тьери ЮЛО
Original Assignee
Мерк Патент Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Патент Гмбх filed Critical Мерк Патент Гмбх
Publication of RU2000124535A publication Critical patent/RU2000124535A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2228201C2 publication Critical patent/RU2228201C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0065—Forms with gastric retention, e.g. floating on gastric juice, adhering to gastric mucosa, expanding to prevent passage through the pylorus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0007—Effervescent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине. Галогеновые составы, вводимые орально, позволяющие усилить абсорбцию трансмембранным или параклеточным путем в желудочно-кишечном тракте действующих веществ, которые являются гидрофильными или ионизируемыми в физиологических средах. Составы включают по меньшей мере одно действующее вещество, усиливающий абсорбцию агент, величина гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ) которого превышает 8. Причем этот усиливающий абсорбции агент включает одно или несколько липидных соединений, выбранных из группы, включающей полисорбаты, простые эфиры полиоксиэтилена и алкила, эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот, жирные кислоты, жирные спирты, желчные кислоты и их соли с фармацевтически приемлемыми катионами, эфиры С1-С6 алканола и жирных кислот, эфиры полиола и жирных кислот, где полиол содержит от 2 до 6 гидроксильных функционально активных групп, и полигликолизированные глицериды, в сочетании с одним или с несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Применение стимулирующего абсорбцию агента при получении галеновых составов. Способ получения галенового состава путем мокрой грануляции действующего вещества и эксципиентов и прессования. Причем действующее вещество применяют на стадии грануляции в виде смачивающей жидкости. Изобретение позволяет реализовать указанное назначение. 4 с. и 11 з.п. ф-лы, 9 ил., 13 табл.

Description

Изобретение относится к вводимым оральным путем галеновым формам, включающим одно или несколько действующих веществ, которые являются гидрофильными или ионизируемыми в физиологических средах, в сочетании с одним или несколькими эксципиентами. Эти галеновы формы предпочтительно представляют собой твердые формы, такие как таблетки или желатиновые капсулы. Галеновы композиции по изобретению являются особенно предпочтительными, поскольку они позволяют усилить абсорбцию действующих веществ, которые являются гидрофильными и/или ионизируемыми в физиологических средах, трансмембранным или параклеточным путем благодаря определенной композиции входящих в их состав эксципиентов.
Абсорбция вводимых оральным путем действующих веществ главным образом происходит трансмембранным или параклеточным путем на уровне мембран слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта. В случае гидрофильных или ионизируемых в физиологических средах действующих веществ абсорбция в основном происходит параклеточным путем. В результате этого биологическая доступность действующих веществ этого типа очень мала, а кинетика абсорбции является очень медленной. В ходе различных исследований была более точно изучена кинетика абсорбции действующих веществ в форме кальциевых солей и было установлено, что транспорт этих соединений параклеточным путем весьма ограничен. Обусловлено это, вероятно, тем, что кальциевые соли оказывают воздействие, заключающееся в повторном закрытии присутствующих между клетками каналов, которые служат для транспорта при параклеточном пути. В качестве литературных источников, где опубликованы указанные исследования, можно назвать, например, работу Р. Artursson и С. Magnusson, J. Pharm. Sci., 79, 595, 1990, и работу S.G. Milton и V.P. Knutson, J. Cell Physiol., 144, 498, 1990.
Применение различных систем эксципиентов, включающих жидкие или амфифильные соединения, такие как полусинтетические глицериды, для усиления абсорбции действующих веществ широко известно в данной области.
В этой связи следует упомянуть следующие публикации, характеризующие уровень техники: WO 93/00891, ЕР 670166, WO 95/08983, WO 94/23733 и WO 96/21439. Однако все известные в данной области композиции предназначены для улучшения биологической доступности липофильных действующих веществ. Более того, для композиций в виде таблеток, гранул или микрогранул не всегда удавалось контролировать кинетику высвобождения.
Это может привести к значительному увеличению концентрации в плазме, что в случае соединений с коротким временем полужизни, как правило, приводит к быстрому снижению этих уровней до значений ниже терапевтического порогового уровня. Поэтому для поддержания целевого терапевтического действия лекарственного средства необходимо увеличивать количество доз.
При этом контроль абсорбции действующих веществ на уровне желудочно-кишечного тракта должен обеспечивать эффективность применяемого лечения. Кроме того, модуляция высвобождения (при сохранении оптимальной абсорбции) позволяет достичь более эффективного терапевтического действия и улучшить переносимость, а также использовать более оптимальные режим и схему лечения. Таким образом, можно уменьшить количество доз лекарственного средства и тем самым гарантировать соблюдение режима и схемы лечения. Это особенно важно в случае лечения в течение продолжительного периода времени, а также даже в случае хронических болезней или патологических состояний.
Галеновы формы по изобретению позволяют повысить абсорбцию действующих веществ, которые являются гидрофильными и/или ионизируемыми в физиологических средах, контролировать кинетику высвобождения и поддерживать уровень абсорбции, что характерно и для твердых фармацевтических форм, таких как таблетки, желатиновые капсулы или микрогранулы.
Хотя галеновы формы по изобретению наиболее пригодны для введения действующих веществ, которые являются гидрофильными или ионизируемыми в физиологических средах, они также могут применяться для введения липофильных соединений.
Следует также отметить, что фармацевтические дозируемые формы по изобретению обеспечивают очень высокую воспроизводимость результатов, позволяя увеличить контроль над скоростью высвобождения в течение фазы пролонгированного высвобождения действующего вещества. С помощью фармацевтических дозируемых форм по изобретению становится возможным оптимизировать доступность действующих веществ в организме с учетом как переносимости действующего вещества пациентом, так и фармакокинетических и метаболических профилей действующего вещества.
Таблетки по изобретению являются более предпочтительными с точки зрения композиции действующих веществ, поскольку научно обоснованный выбор эксципиентов позволяет получить таблетки с высокими концентрациями действующих веществ.
Более конкретно изобретение относится к вводимым оральным путем галеновым формам, включающим действующее вещество, которое является гидрофильным и/или ионизируемым в физиологических средах, усиливающий абсорбцию агент, у которого значение ГЛБ (гидрофильно-липофильный баланс) выше 8, и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.
Следует отметить, что галеновы формы, содержащие в качестве действующего вещества каптоприл, не подпадают под объем изобретения.
Согласно изобретению усиливающий абсорбцию агент представляет собой одно или несколько липофильных соединений, выбранных из группы, включающей полисорбаты, простые эфиры полиоксиэтилена и алкила, эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот, жирные кислоты, жирные спирты, желчные кислоты и их соли с фармацевтически приемлемыми катионами, эфиры C1-С6алканола и жирных кислот, эфиры полиола и жирных кислот, где полиол содержит от 2 до 6 гидроксильных функционально активных групп, полигликолизированные глицериды.
Эти липидные соединения могут иметь естественное или синтетическое происхождение или в альтернативном варианте их получают полусинтетическим путем. Многие из них имеются в продаже или могут быть легко получены из имеющихся в продаже продуктов.
Хотя изобретение не ограничено каким-либо конкретным механизмом действия, предполагается, что путем воздействия на поверхностное натяжение биологических жидкостей эти соединения влияют на контакты с мембраной на уровне клеток мембран слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта. В любом случае предполагается, что усиливающий абсорбцию агент in situ создает окружение с модифицированной липофильностью.
Полисорбаты представляют собой эфиры жирных кислот и полиэтоксилированного сорбитана. Полиэтоксилированный сорбитан включает полиэтоксилированный сорбит и ангидриды полиэтоксилированного сорбита. Понятие "полисорбат" означает как моно-, так и полиэфиры жирных кислот. Предпочтительно применяемые согласно изобретению полисорбаты представляют собой моно-, ди- или триэфиры насыщенных или ненасыщенных жирных кислот, в которых жирные кислоты предпочтительно представляют собой С8-С22жирные кислоты, более предпочтительно С12-С18жирные кислоты. Более конкретно следует отметить монолаурат, монопальмитат, моно- и тристеарат, моноолеат и моноизостеарат.
Предпочтительно используемые полисорбаты являются продуктом этерификации жирных кислот с сополимером молекулы сорбита или одного из его ангидридов и 3-30 молекул этиленоксида.
В качестве примера ниже приведены структурные формулы моноэфира и триэфира:
Figure 00000002
моноэфир полиэтоксилированного сорбитана
Figure 00000003
триэфир полиэтоксилированного сорбитана
где R означает остаток жирной кислоты, а х, у, z и w означают целые числа, сумма которых составляет от 3 до 30, предпочтительно от 4 до 20.
Как правило, могут применяться полисорбаты с молекулярной массой в интервале от 450 до 2000, предпочтительно от 500 до 1900.
Такие полиосорбаты имеются в продажу, прежде всего под товарным знаком Tween®.
Простые эфиры полиоксиэтилена и алкила имеют общую формулу
СН3(СН2)x(ОСН2СН2)уОН
где х означает целое число от 8 до 22, предпочтительно от 12 до 18, а у означает целое число от 10 до 60. Среди этих соединений следует отметить моноцетиловый эфир полиэтиленгликоля, монолауриловый эфир полиэтиленгликоля, моноолеиловый эфир полиэтиленгликоля и моностеариловый эфир полиэтиленгликоля. Эти соединения поступают в продажу под товарным знаком Brij®.
Эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот представляют собой любые моноэфиры жирных кислот формулы
RCO-(OCH2CH2)n-OH
где R означает остаток жирной кислоты, а n обозначает степень полимеризации полиэтоксилированой цепи, или диэфиры жирных кислот формулы
RCO-(OCH2CH2)n-OCOR
где R и n имеют указанные выше значения, или смеси указанных моноэфиров и диэфиров. Эти соединения, как правило, получают из соответствующих жирных кислот и полиэтиленгликолей.
Применяемые в качестве исходных продуктов полиэтиленгликоли имеют среднюю молекулярную массу в пределах от 100 до 7000, предпочтительно от 150 до 6000. Применяемые в качестве исходных продуктов жирные кислоты являются насыщенными или ненасыщенными и, как правило, имеют от 8 до 22, более предпочтительно от 12 до 18 атомов углерода. Особенно предпочтительные эфиры полиоксиэтилена и жирной кислоты выпускаются компанией AKZO-NOBEL.
Жирные спирты, которые могут применяться согласно изобретению, являются насыщенными или ненасыщенными и предпочтительно имеют от 8 до 22, более предпочтительно от 12 до 18 атомов углерода.
Жирные кислоты являются насыщенными или ненасыщенными и предпочтительно имеют 8-22, более предпочтительно 12-18 атомов углерода.
Желчные кислоты хорошо известны специалистам в данной области. В качестве предпочтительных желчных кислот следует отметить гликохолевую и тауродезоксихолевую кислоту. Согласно изобретению усиливающий агент может представлять собой соль желчной кислоты, полученную взаимодействием этой кислоты и фармацевтически приемлемого основания. Особенно предпочтительными являются соли щелочных и щелочноземельных металлов, такие как гликохолат натрия.
В качестве усиливающего абсорбцию агента также могут использоваться эфиры С1-С6алканола и жирных кислот. Предпочтительно жирные кислоты, позволяющие получить эти эфиры, представляют собой указанные выше жирные кислоты.
Эфиры полиолов получают конденсацией одной или нескольких жирных кислот, как они определены выше, с полиолом, включающим 2-6 гидроксильных функционально активных групп. Среди этих эфиров особенно предпочтительными являются эфиры, полученные этерификацией гликолей, полиглицеридов, сорбита или его ангидридов. В качестве гликоля следует отметить пропиленгликоль.
Эфиры сорбита или его ангидридов и одной или нескольких жирных кислот представляют собой эфиры жирных кислот и сорбитана, особенно предпочтительны эфиры, поступающие в продажу под товарным знаком Span®.
Полигликолизированные глицериды представляют собой смеси глицеридов жирных кислот и эфиров полиоксиэтилена и жирных кислот. В этих смесях жирные кислоты представляют собой насыщенные или ненасыщенные C8-С22жирные кислоты, например С8-С12- или С16-С20жирные кислоты. Глицериды представляют собой моно-, би- или триглицериды или их смеси в любых пропорциях. Предпочтительные полигликолизированные глицериды поступают в продажу от фирмы Gattefosse под товарными знаками Labrafil®, Labrasol® и
Figure 00000004
.
Согласно изобретению важно, чтобы значение ГЛБ усиливающего абсорбцию агента было выше 10, предпочтительно находилось в диапазоне от 12 до 16. Очевидно, что когда усиливающий абсорбцию агент состоит из смеси нескольких липидов, то значение ГЛБ смеси этих соединений должно быть выше 8.
Предпочтительными галеновыми формами по изобретению являются формы, в которых усиливающий абсорбцию агент включает по меньшей мере один полигликолизированный глицерид, особенно предпочтительно по меньшей мере один полигликолизированный глицерид, значение ГЛБ которого находится в диапазоне от 12 до 16.
Целесообразно, чтобы усиливающий абсорбцию агент включал в сочетании с одним или несколькими полигликолизированными глицеридами эфир сорбитана и одной или нескольких жирных кислот. Иллюстративным примером усиливающего абсорбцию агента является смесь одного или нескольких полигликолизированных глицеридов и эфира сорбитана и С8-С22жирной кислоты, предпочтительно С16-С20жирной кислоты, значение ГЛБ которой также находится в диапазоне от 12 до 16. Среди предпочтительных эфиров сорбитана следует назвать монолаурат сорбитана, трилаурат сорбитана, моноизостеарат сорбитана, монопальмитат сорбитана, моностеарат сорбитана, сесквиизостеарат сорбитана, сесквиолеат сорбитана, триолеат сорбитана и тристеарат сорбитана.
Особенно предпочтительными примерами являются следующие:
- промотор абсорбции, представляющий собой
Figure 00000005
44/14,
- промотор абсорбции, представляющий собой смесь
Figure 00000006
44/14 и Labrasol®,
- промотор абсорбции, представляющий собой смесь
Figure 00000007
44/14, Labrasol® и эфира сорбитана и ненасыщенной С16-С20жирной кислоты, такого как триолеат сорбитана.
Следует отметить, что липиды, входящие в состав усиливающего абсорбцию агента, могут также играть роль замасливателя, смачивающего агента, загустителя или пластификатора.
Так, например, глицерилмоностеарат и глицерилпальмитостеарат обладают хорошими замасливающими свойствами. Глицерилмоноолеат и эфиры жирных кислот и полиэтоксилированного сорбитана играют роль смачивающего агента, а С16-С20жирные спирты и жирные кислоты (стеариновая кислота, цетиловый спирт), глицерилпальмитостеарат и более предпочтительно некоторые глицериды жирных кислот, в том числе моноглицериды, диглицериды и триглицериды, также являются загустителями. В некоторых случаях триглицериды со средней или короткой цепью являются пластификаторами.
И, наконец, эфиры жирных кислот и сорбитана (которые имеются в продаже, например, под названием Span®) и эфиры жирных кислот и полиэтоксилированного сорбитана (которые имеются в продаже, например, под названием Tween®) также могут применяться в качестве добавок, которые могут быть включены в полутвердую матрицу для заполнения желатиновых капсул.
Более конкретно галеновы формы по изобретению предназначены для усиления абсорбции действующих веществ, которые являются гидрофильными и/или ионизируемыми в физиологических средах и подпадают по меньшей мере под одно из следующих определений:
(A) действующие вещества, содержащие по меньшей мере одну и, как правило, две функционально активные группы, выбранные из ряда, включающего функционально активные группы карбоновой кислоты, сульфоновой кислоты, фосфорной кислоты, фосфоновой кислоты, фосфиновой кислоты и фенола, в свободной форме или в ионизированной форме, с фармакологически приемлемыми катионами;
(Б) действующие вещества, содержащие по меньшей мере одну и, как правило, две функционально активные группы, выбранные из ряда, включающего функционально активные группы сульфоновой кислоты, фосфорной кислоты, фосфоновой кислоты и фосфиновой кислоты, в свободной форме или в ионизированной форме, с фармакологически приемлемыми катионами;
(B) действующие вещества в форме кальциевых солей;
(Г) действующие вещества, имеющие формулу (I)
Figure 00000008
в которой Х выбирают из
Figure 00000009
R означает С1-С7алкильный радикал,
R1, R2, R3 выбирают из группы, включающей атом водорода и С1-С7алкильный радикал,
А означает группу формулы
Figure 00000010
где v и w равны 0, 1, 2,
или означает группу формулы
Figure 00000011
где R5, R6 независимо друг от друга выбирают из группы, включающей атом водорода, С1-С7алкильный радикал, арильный радикал, имеющий от 6 до 14 атомов углерода, и гетероарильный радикал, выбранный из ряда, включающего фурил, тиенил и тиазолил, причем арильные и гетероарильные радикалы могут нести 1-3 заместителя, выбранных из ряда, включающего С1-С7алкильную группу, галоген или трифторметильную группу, и t равно 1-3,
R4 выбирают из группы, включающей атом водорода, С1-С7алкильный радикал, радикал CF3, арильный радикал, имеющий от 6 до 14 атомов углерода и гетероарильный радикал, выбранный из ряда, включающего фурил, тиенил и тиазолил, причем арильные и гетероарильные радикалы могут нести 1-3 заместителя, выбранных из ряда, включающего С1-С7алкильную группу, галоген или трифторметильную группу,
М означает одновалентный металл (Na, К, Li) или двухвалентный металл (Са, Mg, Sr, Zn),
m равно 1 или 2,
р равно 1-2 и
q равно 1-2,
причем значения р и q выбирают таким образом, чтобы обеспечить электрическую нейтральность соли,
при этом среди вышеуказанных соединений особенно предпочтительными являются такие соединения, в которых
- Х означает
Figure 00000012
- Х означает
Figure 00000013
- следующие соединения:
3-ацетиламино-1-пропансульфонат кальция (или акампросат кальция),
3-(2-(метил)пропаноиламино)пропансульфонат кальция,
3-(2-(метил)пропаноиламино)пропансульфонат магния,
3-(бутаноиламино)пропансульфонат кальция,
3-(бутаноиламино)пропансульфонат магния,
3-(ацетиламино)пентансульфонат кальция,
3-(пентаноиламино)пропансульфонат кальция,
3-(бензоиламино)пропансульфонат кальция,
3-(бензоиламино)пропансульфонат магния,
3-(ацетиламино)пропансульфонат стронция,
3-(2-(метил)пропаноиламино)пропансульфонат цинка,
3-(2-(метил)пропаноиламино)пропансульфонат стронция,
3-(3-(метил)пропаноиламино)пропансульфонат кальция,
3-(3-(метил)бутаноиламино)пропансульфонат магния,
3-(2,2-(диметил)пропаноиламино)пропансульфонат кальция,
3-(2,2-(диметил)пропаноиламино)пропансульфонат магния,
3-(ацетиламино)-2-метилпропансульфонат кальция,
3-(ацетиламино)-3-метилпропансульфонат кальция,
3-(ацетиламино)-3-метилпропансульфонат магния,
3-(ацетиламино)-1-метилпропансульфонат кальция,
3-(ацетиламино)-2-фенилпропансульфонат кальция,
2-(2-ацетиламинометил)фенилметансульфонат кальция,
N-(метил-3-(ацетиламино)пропансульфонат кальция,
(3-(ацетиламино)пропил)этилфосфинат кальция,
3-(ацетиламино)-2-диметилпропансульфонат кальция,
3-(трифторметилкарбонил)пропансульфонат кальция;
(Д) действующие вещества, представляющие собой гуанидины или гуанилгуанидины, такие как метформин или одна из его фармацевтически приемлемых солей, предпочтительно гидрохлорид метформина;
(Е) действующие вещества, представляющие собой фармакологически приемлемые соли первичных, вторичных и третичных аминов, такие как гидрохлориды, гидробромиды, малеаты, ацетаты, сукцинаты, пропионаты, фумараты и оксалаты;
(Ж) действующие вещества, которые в свободной или ионизованной форме вместе с фармакологически приемлемыми катионами или анионами, присутствующими в физиологических средах, имеют растворимость, превышающую 100 г, предпочтительно превышающую 250 г на литр;
(З) действующие вещества, которые в свободной или ионизованной форме вместе с фармакологически приемлемыми катионами или анионами, присутствующими в физиологических средах, имеют коэффициент распределения D (октанол/вода), соответствующий log10D<0, предпочтительно log10D<-0,5, наиболее предпочтительно log10D<-20.
Коэффициент распределения D определяют общепринятым способом, используя методику "встряхивания в колбе".
Известное количество продукта помещают в емкость, содержащую октанол и воду в равных пропорциях (100 мл воды, 100 мл октанола, количество действующего вещества приблизительно 10-3 М). Смесь перемешивают до тех пор, пока распределение продукта между двумя фазами не достигнет равновесного состояния. Затем фазы разделяют. Количество продукта можно определить в обеих фазах с помощью различных известных методов в зависимости от природы действующего вещества (спектрометрия, хроматографические методы).
Коэффициент распределения D рассчитывают из следующего уравнения:
log D=log (Кокт/Квод),
где Кокт означает концентрацию действующего вещества в октанольной фазе, а Квод означает концентрацию действующего вещества в водной фазе.
В качестве особенно предпочтительных действующих веществ можно отметить метформин и акампросат, а также их фармакологически приемлемые соли.
Фармакологически приемлемые соли представляют собой соли, общепринятые в данной области. Их примерами являются соли щелочных и щелочноземельных металлов.
Содержание действующего вещества в галеновых формах по изобретению варьируется от 0,001 до 95 мас.%, предпочтительно от 0,01 до 90%, более предпочтительно от 0,1 до 90%.
В зависимости от целевого действия в галеновы композиции по изобретению можно включать большее или меньшее количество усиливающего абсорбцию агента. Как правило, соотношение действующих(-его) веществ(-а) и усиливающего абсорбцию агента составляет от 0,001 до 10, например от 0,01 до 10.
Галеновы формы по изобретению могут представлять собой твердую форму типа таблетки или желатиновой капсулы. Когда галенова форма представляет собой таблетку, соотношение действующих(-его) веществ(-а) и усиливающего абсорбцию агента составляет от 1 до 10.
Когда галенова форма представляет собой желатиновую капсулу, соотношение действующих (-его) веществ (-а) и усиливающего абсорбцию агента составляет от 0,1 до 2.
Таблетки по изобретению могут включать в сочетании с усиливающим абсорбцию агентом один или несколько дополнительных эксципиентов, предназначенных для получения одно- или многофазных таблеток. Такие эксципиенты можно подбирать в зависимости от требуемых конечных свойств, при этом в настоящем описании предлагается решение проблем, связанных со способом изготовления таблеток.
Эти эксципиенты относятся главным образом к следующим категориям: разбавители, связующие агенты, замасливатели, антиоксиданты, красители, подслащивающие вещества, корригенты и подкислители, смачивающие агенты, гидрофилизирующие агенты, такие как сорбит и циклодекстрины, агенты для регулирования осмотического давления, такие как маннит, вещества для регулирования значения рН, стабилизаторы, такие как трегалоза и маннит, адсорбирующие вещества, хелатирующие агенты и пассиваторы, а также устойчивые к действию желудочных соков эксципиенты для образования пленочного покрытия типа ацетилфталата целлюлозы и полиметакрилатов.
В качестве примера можно назвать следующие разбавители, которые могут использоваться по отдельности или в сочетании: карбонат кальция, сульфат кальция, сахароза, декстраты, декстрин, декстроза, дигидрат дикальцийфосфата, каолин, карбонат магния, оксид магния, мальтодекстрин, целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, сорбит, крахмалы, предварительно оклейстеризованный крахмал, тальк, трикальцийфосфат и лактоза.
Из числа связующих веществ следует назвать следующие: гуммиарабик, трагакантовая камедь, гуаровая камедь, альгиновая кислота, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза натрия, декстрин, желатин, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, жидкая глюкоза, силикат магния и алюминия, мальтодекстрин, повидон, предварительно оклейстеризованный крахмал, крахмал и зеин.
Замасливатели представляют собой придающие скользкость вещества (такие как безводная коллоидная двуокись кремния, трисиликат магния, силикат магния, целлюлоза, крахмал, тальк или трикальций фосфат) или в альтернативном варианте агенты, способствующие приданию антифрикционных свойств (такие как стеарат кальция, гидрогенизированные растительные масла, парафин, стеарат магния, полиэтиленгликоль, бензоат натрия, лаурилсульфат натрия, фумаровая кислота, стеариновая кислота или стеарат цинка и тальк).
В качестве примера антиоксидантов можно назвать следующие соединения: аскорбиновую кислоту, аскорбилпальмитат, фумаровую кислоту, пропилгаллат, аскорбат натрия и метабисульфит натрия, альфа-токоферол, яблочную кислоту, бутилированный гидрокситолуол (БГТ) и бутилированный гидроксианизол (БГА).
Предпочтительными смачивающими веществами являются следующие:
- докусат натрия и лаурилсульфат натрия, которые представляют собой анионогенные поверхностно-активные вещества,
- бензалкониумхлорид, бензетониумхлорид и цетримид, которые представляют собой катионогенные поверхностно-активные вещества,
- поливиниловый спирт и сорбитаны, которые представляют собой неионогенные поверхностно-активные вещества.
Из числа регуляторов рН следует упомянуть подкисляющие агенты типа, например, лимонной кислоты, соляной кислоты, молочной кислоты, винной кислоты, а также подщелачивающие агенты типа, например, моноэтаноламина, диэтаноламина и триэтаноламина, цитрата натрия, бикарбоната натрия, дигидрата цитрата натрия.
Примерами адсорбирующих веществ являются бентонит, безводная коллоидная двуокись кремния, каолин, силикат магния и алюминия, микрокристаллическая целлюлоза и целлюлоза.
В качестве хелатирующих агентов и пассиваторов могут применяться моногидрат лимонной кислоты, эдетовая кислота, вторичный кислый фосфат натрия, первичный кислый фосфат натрия, цитрат калия, винная кислота и дигидрат цитрата натрия.
Количества этих добавок соответствуют таковым, обычно применяемым в данной области. Как правило, доля связующего вещества может составлять от 0,5 до 25 мас.% или более предпочтительно от 2 до 5 мас.% в пересчете на массу таблетки.
Замасливатели предпочтительно входят в состав таблетки в количестве от 0,01 до 10 мас.%.
Как правило, количество устойчивых к действию желудочных соков пленкообразующих эксципиентов варьируется от 0,5 до 9 мас.%. в пересчете на массу таблетки.
Эти таблетки могут не иметь покрытия, но предпочтительно имеют пленочное покрытие. Предполагается, что пленочное покрытие позволяет избежать неприятного вкуса, маскируя его. Оно может принимать участие в изменении профиля высвобождения действующего вещества и/или усиливающего абсорбцию агента. Устойчивое к действию желудочных соков пленочное покрытие позволяет избежать какого-либо высвобождения в желудке; пленочное покрытие, которое является более гидрофобным и нечувствительным к изменениям рН, может способствовать более пролонгированной кинетике растворения. В зависимости от той роли, которую должно играть пленочное покрытие, такой агент для пленочного покрытия может быть выбран из следующих категорий: производные целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), этилцеллюлоза, ацетофталат целлюлозы, ацетопропионат целлюлозы, тримеллиат целлюлозы или полимеры или сополимеры метакриловой кислоты и ее производных.
Пленкообразующий агент может быть дополнен:
- пластификаторами (такими как высокомолекулярные полиоксиэтиленгликоли, эфиры многоосновных кислот, таких как лимонная кислота или фталевая кислота),
- наполнителями (такими как тальк, оксиды металлов, такие как оксид титана),
- красителями, выбранными из тех, которые пригодны и утверждены для применения в фармацевтической и пищевой промышленности.
Таблетки по изобретению, как правило, получают методом, предусматривающим грануляцию с последующим прессованием. Более конкретно способ приготовления, который является объектом изобретения, включает следующие стадии:
а) получение гранулята действующего вещества из порошкообразной смеси действующего вещества, к которой может быть добавлен усиливающий абсорбцию агент, предпочтительно в жидкой форме, агент, изменяющий кинетику растворения, связующее вещество и любой другой эксципиент, который необходим по мнению специалистов в данной области, при этом образовавшийся гранулят называют внутренней фазой,
б) получение по возможности порошкообразной смеси, называемой наружной фазой, которая включает, например, способствующие когезии агенты, придающие скользкость вещества, замасливатели,
в) объединение путем смешения внутренней и наружной фаз, при этом следует отметить, что все составляющие наружной фазы могут быть добавлены и смешаны с эксципиентами внутренней фазы в процессе приготовления гранулята, готового для прессования,
г) формирование таблетки прессованием смеси.
Стадия а) включает грануляцию порошкообразных форм аморфных или кристаллических частиц. Эту грануляцию проводят хорошо известным методом, например методом мокрой грануляции.
Метод грануляции включает следующие пять основных стадий: (I) смешение различных составляющих в сухом виде, (II) смачивание, (III) собственно грануляция, (IV) сушку и затем (V) разделение по размерам.
Смешение в сухом виде представляет собой смешение порошкообразных эксципиентов, входящих в состав гранулята.
Увлажнение состоит в добавлении к порошкообразной смеси различных составляющих, смачивающей жидкости, которая может представлять собой воду или водный либо органический раствор связующего вещества или спирт.
Процесс осуществляют в месильной машине, в смесителе планетарного типа, в чане для смешивания, в миксере выдавливающего или вихревого типа или в смесителе-грануляторе быстрого типа.
На стадии (а) пригодная смачивающая жидкость представляет собой воду или спирт либо водный или органический раствор связующего вещества, как это обычно рекомендуется в данной области.
Согласно особенно предпочтительно варианту осуществления усиливающий абсорбцию агент применяют в качестве смачивающей жидкости при грануляции.
Сушка может проводиться в печи или в сушилке с кипящем слоем или с помощью микроволн.
Согласно предпочтительному варианту осуществления разделение по размерам проводят, пропуская продукт через сито с размером ячеек от 0,5 до 1,5 мм, предпочтительно от 0,8 до 1,5 мм.
Предпочтительный размер ячеек составляет 1,25 мм.
Однако изобретение не ограничено использованием метода мокрой грануляции. Так, например, возможно также применение иных существующих методов грануляции, таких как сухая грануляция.
Последняя стадия прессования (стадия г) служит для получения таблетки с помощью машины со знакопеременными нагрузками или роторной таблетирующей машины.
Галеновы формы по изобретению могут находиться в форме капсул с желатиновым покрытием или покрытием из любого другого пригодного материала, который может быть монолитным либо моно- или полифазным. Содержимое желатиновой капсулы представляет собой матрицу полутвердого типа. В этой матрице действующее вещество может находиться в растворенной форме или в другом варианте в виде суспензии. Эта матрица включает описанный выше усиливающий абсорбцию агент, действующее вещество и необязательно один или несколько дополнительных эксципиентов, выбранных из описанных ниже соединений, что позволяет получить препарат с требуемыми свойствами или преодолеть проблемы, связанные со способом изготовления капсул с желатиновым покрытием.
Дополнительные эксципиенты, которые могут быть включены в полутвердую матрицу в сочетании со смесью усиливающих абсорбцию агентов, относятся к следующим категориям:
- смачивающие агенты, в том числе фосфолипиды, такие как производные фосфатидихолина или фосфатидилэтаноламина, более хорошо известные как натуральные или очищенные лецитины;
- анионогенные поверхностно-активные вещества, такие как алкилсульфонаты натрия (такие как лаурилсульфат натрия или докусат натрия), катионогенные поверхностно-активные вещества, такие как соли четвертичного аммония (такие как бензалкониумхлорид, или бензетониумхлорид, или цетримид);
- загустители липидного типа, в том числе растительные масла (хлопковое масло, кунжутное и арахисовое масла) и производные этих масел (гидрогенизированные масла, такие как гирогенизированное касторовое мало, глицеролбегенат);
- загустители воскового типа, такие как натуральный карнаубский воск или натуральный пчелиный воск, синтетические воски, такие как воски цетилового сложного эфира;
- загустители амфифильного типа, такие как полимеры этиленоксида (высокомолекулярные полиоксиэтиленгликоли с молекулярной массой от 4000 до 100000) или сополимеры пропилена и этиленоксида (полоксамеры);
- загустители целлюлозного типа (полисинтетические производные целлюлозы, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, высокомолекулярная смола с высокой вязкостью) или любой другой полисахарид, такой как альгиновая кислота;
- загустители полимерного типа, такие как полимеры акриловой кислоты (такие как карбомеры);
- загустители минерального типа, такие как коллоидная двуокись кремния, бентонит;
- антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, аскорбилпальмитат, фумаровая кислота, аскорбат натрия, метабисульфит натрия.
Следует отметить, что загустители могут добавляться к смеси, включающей усиливающий абсорбцию агент, в соотношении от 0,1:1 до 10:1. Соотношение, в котором присутствуют смесь, включающая усиливающие абсорбцию агенты, и смесь, включающая загустители, непосредственно определяет последующую кинетику растворения одного и того же действующего вещества.
Капсулы с монолитным желатиновым покрытием по изобретению, как правило, получают по методу, предусматривающему приготовление полутвердой матрицы с последующим ее заключением в желатиновую капсулу.
Более конкретно полутвердую матрицу приготавливают путем диспергирования при перемешивании действующего вещества в смеси различных эксципиентов. Для поддержания этой смеси эксципиентов в жидком или полупастообразном состоянии до стадии включения в желатиновую капсулу может оказаться необходимым дополнительный подогрев емкости со смесью.
Кроме того, также возможно последовательно заключать в одну и ту же желатиновую капсулу несколько полутвердых матриц, отличающихся друг от друга действующими веществами и/или составом эксципиентов, благодаря чему создается возможность обеспечить немедленное и пролонгированное высвобождение, что можно регулировать согласно фармакокинетическим критериям.
И, наконец, способ изготовления может быть завершен при необходимости запечатыванием желатиновой капсулы путем накатки ленты или с помощью другой эквивалентной системы.
Также следует отметить, что препарат в форме желатиновой капсулы может быть заменен на препарат в форме желатиновой капсулы с мягким покрытием или с покрытием из другого пригодного материала. В этом случае применимы все те подходы, которые описаны выше для желатиновой капсулы, как с точки зрения состава, так и с точки зрения приготовления полутвердой матрицы.
Галеновы формы по изобретению могут иметь форму микрогранул, которые могут быть упакованы в стандартную дозируемую форму, такую как желатиновая капсула, облатка или саше, или даже в пузырек. В этом случае микрогранулы получают объединением действующего вещества и усиливающего абсорбцию агента с одним или несколькими эксципиентами, выбранными из следующих категорий:
- разбавители, такие как карбонат кальция, дигидрат сульфата кальция, сахароза, лактоза, декстраты, декстрин, декстроза, дигидрат дикальцийфосфата, каолин, карбонат магния, оксид магния, мальтодекстрин, микрокристаллическая целлюлоза, сорбит, маннит, крахмалы, тальк, трикальцийфосфат;
- загустители липидного типа, в том числе растительные масла (хлопковое масло, кунжутное и арахисовое масла) и производные этих масел (гидрогенизированные масла, такие как гирогенизированное касторовое масло, глицеролбегенат);
- загустители воскового типа, такие как натуральный карнаубский воск или натуральный пчелиный воск, синтетические воски, такие как воски цетилового сложного эфира;
- загустители амфифильного типа, такие как полимеры этиленоксида (высокомолекулярные полиоксиэтиленгликоли с молекулярной массой от 4000 до 100000) или сополимеры пропилена и этиленоксида (полоксамеры);
- загустители целлюлозного типа (полусинтетические производные целлюлозы, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, высокомолекулярная смола с высокой вязкостью) или любой другой полисахарид, такой как альгиновая кислота;
- загустители полимерного типа, такие как полимеры акриловой кислоты (такие как карбомеры);
- загустители минерального типа, такие как коллоидная двуокись кремния, бентонит;
- антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, аскорбилпальмитат, фумаровая кислота, аскорбат натрия, метабисульфит натрия;
- шипучие смеси, которые представляют собой определенные агенты, которые могут быть включены в микрогранулы. Эти смеси состоят, с одной стороны, из карбонатов щелочного металла или щелочноземельного металла или глицинкарбоната натрия, а с другой стороны, из органических кислот, таких как лимонная кислота или винная кислота. В этих смесях также могут использоваться полимеры целлюлозного типа (высокомолекулярные с высокой вязкостью, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза) или любой другой полисахарид, такой как альгиновая кислота, или полиакрилового типа (карбомеры). Это сочетание делает возможным получение микрогранул с высокой текучестью в биологических средах.
Эти микрогранулы могут не иметь покрытия, но предпочтительно имеют пленочное покрытие. Предполагается, что пленочное покрытие позволяет избежать неприятного вкуса, маскируя его. Оно может принимать участие в изменении высвобождения действующего вещества и/или усиливающего абсорбцию агента. Устойчивое к действию желудочных соков пленочное покрытие позволяет избежать какого-либо высвобождения в желудке; пленочное покрытие, которое является более гидрофобным и нечувствительным к изменениям рН, может способствовать более пролонгированной кинетике растворения. В зависимости от той роли, которую должно играть пленочное покрытие, агент для пленочного покрытия можно выбирать из следующих категорий: производные целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, ацетофталат целлюлозы, ацетопропионат целлюлозы, тримеллиат целлюлозы, полимеры или сополимеры метакриловой кислоты и ее производных. Пленкообразующий агент может быть дополнен:
- пластификаторами (такими как высокомолекулярные полиоксиэти-ленгликоли, эфиры многоосновных кислот, таких как лимонная кислота или фталевая кислота);
- наполнителями (такими как тальк, оксиды металлов, такие как оксид титана);
- красителями, выбранными из тех, которые пригодны и утверждены для применения в фармацевтической и пищевой промышленности.
Количество пленочного покрытия может составлять от 2 до 25% от массы микрогранул без покрытия, предпочтительно от 4 до 20% и более предпочтительно от 5 до 20%.
Кроме того, можно заполнять одну и ту же желатиновую капсулу различными типами микрогранул, отличающихся друг от друга по входящему в их состав действующему веществу, и/или усиливающему абсорбцию агенту, и/или по композиции эксципиентов, или даже сочетать микрокранулы без покрытия и микрогранулы с пленочным покрытием, что позволяет регулировать кинетику высвобождения действующего вещества.
Микрогранулы, как правило, получают методом, предусматривающим включение смеси усиливающих абсорбцию агентов и порошкообразной смеси других эксципиентов и действующих(-его) веществ(-а) в высокоскоростной смеситель, с последующим образованием активных центров, разбуханием и приданием округлой формы (сферонизацией).
Что касается стадии нанесения покрытия, то ее обычно проводят путем напыления суспензии пленкообразующего агента и добавок на массу движущихся микрогранул в турбине или более предпочтительно в аппарате с псевдоожиженным слоем.
Микрогранулами или их смесью заполняют желатиновые капсулы общепринятым методом, используя заполняющее устройство. Для последней операции может оказаться необходимым включение добавок, таких как придающие скользкость веществ замасливатели или даже разбавители. Такие вещества можно выбирать из любых эксципиентов, указанных выше в соответствующих разделах.
Следует отметить, что микрогранулы могут иметь размер от 0,1 до 3 мм, предпочтительно от 0,2 до 2 мм и более предпочтительно от 0,3 до 1,5 мм.
Кроме того, можно также получать таблетки из описанных выше микрогранул.
В этом случае когэзия таблеток может быть достигнута за счет добавления других микрогранул или гранул, полученных общепринятым методом с добавлением эксципиентов, обычно применяемых для этой цели.
Для облегчения контроля за кинетикой высвобождения действующего вещества в галеновы формы по изобретению целесообразно включать одно или несколько из следующих составляющих:
- глицеринпальмитостеарат,
- гидрогенизированное касторовое масло,
- глицеринбегенат или
- стеариновую кислоту.
Для этой же цели можно также добавлять полимерные производные.
В качестве приемлемого полимерного соединения следует отметить высокомолекулярные полусинтетические целлюлозы, карбомеры, такие как полиакриловые кислоты, полимеры и сополимеры метакриловой кислоты и ее производных.
Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах со ссылкой на прилагаемые чертежи (фиг.1-9).
Для упрощения все описанные ниже композиции содержат действующее вещество в дозе 500 мг.
В приведенных ниже примерах действующее вещество представляет собой акампросат кальция (или ацетилгомотауринат кальция), который далее обозначен как АКК.
Precirol® и Precirol ATO® представляет собой глицеринпальмитостеарат, поставляемый компанией Gattefosse.
Compritol® представляет собой глицеринбегенат, поставляемый компанией Gattefosse.
Methocel K15M® представляет собой гидроксипропилцеллюлозу, поставляемую компанией Colorcon.
Eudragit RS 30D® представляет собой сополимер эфира акриловой кислоты и эфиров метакриловой кислоты, содержащий небольшое количество аммонийных групп и поставляемый компанией
Figure 00000014
.
Пример 1
Желатиновая капсула, содержащая полутвердую матрицу, обеспечивающую очень быстрое высвобождение действующего вещества
Компоненты для приготовления полутвердой матрицы, обеспечивающей очень быстрое высвобождение, использовали в следующих пропорциях, мас.%:
АКК 54
Figure 00000015
44/14® 45
Соевый лецитин 1
Эксципиенты расплавляли при температуре, превышающей их температуры плавления, смесь гомогенизировали и затем вводили действующее вещество. Достаточным количеством смеси заполняли желатиновые капсулы размера 00.
Пример 2
Профиль растворения желатиновых капсул, приготовленных по методике, описанной в примере 1
Профили растворения желатиновых капсул, приготовленных согласно предыдущему примеру, определяли после проведения жидкостной хроматографии высокого разрешения.
Тестируемые желатиновые капсулы помещали в реакторы, которые предварительно заполняли 1 литром дистиллированной воды при 37°С и которые были снабжены системой для регулирования температуры и эффективной системой перемешивания.
В течение всего эксперимента температуру в реакторе поддерживали на уровне 37°С.
Через определенные промежутки времени t из реактора отбирали образцы среды, фильтровали через мембрану с размером пор 0,45 мкм (типа Millex НА в ацетате целлюлозы) и анализировали с помощью жидкостной хроматографии высокого разрешения (ЖХВР) с обнаружением с помощью УФ-спектрофотометрии.
Условия ЖХВР-анализа:
- колонка длиной 10 см и внутренним диаметром 4,6 мм, заполненная 5-микрометровыми частицами октадецилсилилированного силикагеля,
- подвижная фаза: смесь 95/5 раствора, содержащего 341,9 мг перхлората тетрабутиламмония в 1000 мл воды/ацетонитрила,
- обнаружение: с помощью УФ-спектрофотометрии при длине волны 200 нм.
Количество q действующего вещества в образце определяли путем сравнения площади пика, полученного в аналогичных условиях для эталонного раствора известной концентрации. Простой расчет позволяет определить общее количество действующего вещества, которое высвободилось в реактор за промежуток времени t.
Профиль растворения желатиновой капсулы определяли на основании графика зависимости рассчитанных количеств действующего вещества (выраженных в виде процента от номинальной дозы) от времени (см. фиг.1).
Пример 3
Желатиновые капсулы, содержащие полутвердую матрицу, обеспечивающую очень быстрое высвобождение действующего вещества
В приведенной табл.1 представлен состав (в мас.%) каждого типа желатиновых капсул.
Figure 00000016
Процесс получения соответствует таковому, описанному в примере 1.
Пример 4
Желатиновые капсулы, содержащие полутвердую матрицу, обеспечивающую пролонгированное высвобождение действующего вещества
В приведенной табл.2 представлен состав (в мас.%) каждого типа желатиновых капсул.
Figure 00000017
Процесс получения соответствует таковому, описанному в примере 1.
Пример 5
Желатиновые капсулы, содержащие полутвердую матрицу, обеспечивающую пролонгированное высвобождение действующего вещества
В приведенной табл.3 представлен состав (в мас.%) каждого типа желатиновых капсул.
Figure 00000018
Процесс получения соответствует таковому, описанному в примере 1.
Профили растворения, обнаруженные для этих желатиновых капсул и полученные с использованием приведенного в примере 2 аналитического метода, представлены на фиг.2.
Пример 6
Желатиновые капсулы, содержащие полутвердую матрицу, обеспечивающую пролонгированное и очень быстрое высвобождение действующего вещества
Желатиновые капсулы заполняли как матрицей, полученной согласно примеру 1, так и матрицей, полученной согласно примеру 4 (желатиновая капсула 4.5). Массовое соотношение между матрицей из примера 1 и матрицей из примера 4 составляет 1:2.
Пример 7
Желатиновые капсулы, заполненные микрогранулами, предназначенными для очень быстрого высвобождения действующего вещества
Ингредиенты, необходимые для приготовления микрогранул с очень быстрым высвобождением, использовали в следующих пропорциях (мас.%), приведенных в табл.4.
Figure 00000019
Порошкообразное действующее вещество и эксципипент вносили в смеситель быстрого типа. После стадий плавления эксципиента и последующего образования активных центров осуществляли стадию разбухания гранул и проводили их сферонизацию.
Профиль растворения, обнаруженный для желатиновой капсулы 7.2 и полученный с использованием приведенного в примере 2 аналитического метода, представлен на фиг.3.
Пример 8
Желатиновые капсулы, заполненные микрогранулами, предназначенными для очень быстрого высвобождения действующего вещества
Ингредиенты, необходимые для приготовления микрогранул с очень быстрым высвобождением, использовали в следующих пропорциях, мас.%:
АКК 85
Figure 00000020
50/13® 15
В этом примере применяли метод, используемый для приготовления микрогранул в примере 7.
Пример 9
Желатиновые капсулы, заполненные микрогранулами, предназначенными для очень быстрого высвобождения действующего вещества
Ингредиенты, необходимые для приготовления микрогранул с пролонгированным высвобождением, использовали в следующих пропорциях, мас.%:
АКК 25
Precirol® 18
Лактоза 57
В этом примере применяли метод, используемый для приготовления микрогранул в примере 7.
Профиль растворения, обнаруженный для желатиновой капсулы 7.2 и полученный с использованием приведенного в примере 2 аналитического метода, представлен на фиг.4.
Пример 10
Желатиновые капсулы, заполненные микрогранулами, предназначенными для пролонгированного высвобождения действующего вещества
Ингредиенты, необходимые для приготовления микрогранул с пролонгированным высвобождением, использовали в следующих пропорциях (мас.%), приведенных в табл.5
Figure 00000021
В этом примере применяли метод, используемый для приготовления микрогранул в примере 7.
Профили растворения, обнаруженные для этих желатиновых капсул и полученные с использованием приведенного в примере 2 аналитического метода, представлены на фиг.5.
Пример 11
Желатиновые капсулы, заполненные микрогранулами с высокой текучестью
Ингредиенты, необходимые для приготовления этих микрогранул, использовали в следующих пропорциях, мас.%:
АКК 50
Figure 00000022
44/14® 9
Precirol ATO 5® 9
Methocel K15 М® 15
Лимонная кислота 4
Бикарбонат натрия 8
Лактоза 5
В этом примере применяли метод, используемый для приготовления микрогранул в примере 7.
Пример 12
Желатиновые капсулы, заполненные микрогранулами, предназначенными для пролонгированного высвобождения действующего вещества
Ингредиенты, необходимые для приготовления микрогранул с пролонгированным высвобождением, использовали в следующих пропорциях, мас.%:
АКК 74
Figure 00000023
44/14® 13
Eudragit RS 30D® 9
Тальк 3
Триэтилцитрат 1
Процесс приготовления может быть разбит на две следующие стадии:
На микрогранулы, полученные согласно примеру 7.3, наносили пленочное покрытие, используя следующую суспензию пленкообразующего агента, г:
Суспензия Eudragit RS 30D® 250
Тальк 22,50
Триэтилцитрат 11,25
Дистиллированная вода 260
Процесс нанесения пленочного покрытия проводили в аппарате с псевдоожиженным слоем.
Пример 13
Желатиновые капсулы, заполненные микрогранулами, предназначенными для пролонгированного высвобождения действующего вещества
Ингредиенты, необходимые для приготовления микрогранул с пролонгированным высвобождением, использовали в следующих пропорциях (мас.%), приведенных в табл.6
Figure 00000024
Процесс приготовления может быть разбит на две следующие стадии:
На микрогранулы, полученные согласно примеру 7.3, наносили пленочное покрытие, используя следующую суспензию пленкообразующего агента, г:
Surelease® (водная суспензия этилцеллюлозы) 300
Дистиллированная вода 200
Процесс нанесения пленочного покрытия проводили в аппарате с псевдоожиженным слоем.
Профили растворения, обнаруженные для этих желатиновых капсул и полученные с использованием приведенного в примере 2 аналитического метода, представлены на фиг.6.
Пример 14
Желатиновые капсулы, заполненные двумя типами микрогранул. предназначенных для очень быстрого и для пролонгированного высвобождения действующего вещества
Ингредиенты, необходимые для приготовления микрогранул с очень быстрым и с пролонгированным высвобождением, использовали в следующих пропорциях, мас.%:
АКК 78
Figure 00000025
44/14® 14
Этилцеллюлоза 8
Желатиновые капсулы приготавливали, заполняя смесью микрогранул без покрытия (полученных согласно примеру 7.3) и микрогранул с пленочным покрытием (полученных согласно примеру 13.2). Массовое соотношение микрогранул из примера 7.3 и микрогранул из примера 13.2 составляло 40:60.
Профиль растворения, обнаруженный для этой желатиновой капсулы и полученный с использованием приведенного в примере 2 аналитического метода представлен на фиг.7.
Пример 15
Таблетки, предназначенные для очень быстрого и для пролонгированного высвобождения действующего вещества
Ингредиенты, необходимые для приготовления таблеток с очень быстрым и с пролонгированным высвобождением, использовали в следующих пропорциях (мас.%), приведенных в табл.7.
Figure 00000026
Действующее вещество вводили в высокоскоростной смеситель-гранулятор, при перемешивании добавляли расплавленный
Figure 00000027
. К этой порошкообразной смеси при перемешивании добавляли Compritol®, повидон и микрокристаллическую целлюлозу. Далее добавляли смачивающую жидкость, представляющую собой очищенную воду, до получения хорошо сформированных гранул и агломератов.
Затем всю смесь сушили (в печи или в сушилке с кипящим слем) и разделяли по размеру на сите с размером ячеек 1,25 мм.
Сухой гранулят вносили в высокоскоростной смеситель-гранулятор и затем добавляли стеарат магния.
Замасленные гранулы прессовали с помощью роторной машины, снабженной, например, продолговатыми штампами.
Профили растворения, обнаруженные для этих таблеток и полученные с использованием приведенного в примере 2 аналитического метода, представлены на фиг.8.
Пример 16
Таблетки, предназначенные для очень быстрого и для пролонгированного высвобождения действующего вещества
Ингредиенты, необходимые для приготовления этих таблеток, использовали в следующих пропорциях, мас.%:
Состав:
- ядро без покрытия
АКК 50
Figure 00000028
44/14® 10
Compritol® 10
Микрокристаллическая целлюлоза 19
Повидон 10
Стеарат Mg 1
- пленочное покрытие
ГПМЦ 64
ПЭГ 4000 15
Тальк 21
Способ приготовления включал две стадии.
Ядра без покрытия получали согласно примеру 15, после чего в турбине наносили пленочное покрытие путем распыления суспензии.
Пример 17
Таблетки, предназначенные для очень быстрого и для пролонгированного высвобождения действующего вещества
Ингредиенты, необходимые для приготовления этих таблеток, использовали в следующих пропорциях, мас.%:
Состав:
- ядро без покрытия
АКК 47,5
Figure 00000029
44/14® 9,5
Compritol® 9,5
Микрокристаллическая целлюлоза 18
Повидон 9,5
Стеарат Mg 1
Тальк 5
- пленочное покрытие
ГПМЦ 64
ПЭГ 4000 15
Тальк 21
Способ приготовления включал две стадии.
Ядра без покрытия получали согласно примеру 15, после чего в турбине наносили пленочное покрытие путем распыления суспензии.
Профиль растворения, обнаруженный для этой таблетки и полученный с использованием приведенного в примере 2 аналитического метода, представлен на фиг.9.
Пример 18
Воздействие различных усиливающих абсорбцию агентов или смесей усиливающих абсорбцию агентов на проникновение апетилгомотаурината кальция на клеточной модели Сасо-2
Раствор меченного с помощью 14С акампросата известной концентрации помещали в верхнее отделение камеры для диффузии типа Grass Sweetana, которая содержит второе так называемое базолатеральное отделение, отделенное от первого вкладышем, поддерживающим моноклеточную конфлюэнтную культуру эпителиальных клеток эндотелия аденокарциномы ободочной кишки человека линии Сасо-2.
Образцы собирали через определенные промежутки времени из второго базолатерального отделения. Концентрацию акампросата определяли с помощью сцинтиграфии. Простой расчет позволяет определить коэффициент эффективной проницаемости (Рарр). К раствору акампросата в различных условиях добавляли различные усиливающие абсорбцию агенты или смеси усиливающих абсорбцию агентов. Оценивали воздействие этих агентов на коэффициент эффективной проницаемости (Раpp). Полученные в результате эксперимента данные сгруппированы в табл.8, где коэффициент эффективной проницаемости (Рaрр) выражен в см/с.
Figure 00000030
Пример 19
Повышение биологической доступности ацетилгомотаурината кальция для гончих собак с помощью оральной формы с очень быстрым высвобождением
Относительную биологическую доступность ацетилгомотаурината кальция определяли после введения различных оральных композиций с очень быстрым высвобождением в сравнении с контрольной композиций, представляющей собой устойчивую к действию желудочных соков таблетку, содержащую 333 мг действующего вещества.
Протокол
Исследование проводили на 5 собаках породы коротконогая гончая. Со дня начала обработки собакам, которых перед этим не кормили в течение 1 дня, последовательно вводили с интервалом в 1 неделю оральным путем одну из приведенных в табл.9 галеновых форм.
Figure 00000031
(1) Состав стандартной дозируемой формы контрольной таблетки 1, мг:
- ядра
Акампросат 333
Кросповидон 10
Микрокристаллическая целлюлоза 100
Силикат магния 30
Гликолят крахмала 10
Коллоидная двуокись кремния 3
Стеарат магния 7
- пленочное покрытие
Eudragit L 30D 27,9
Тальк 6,5
Пропиленгликоль 4,2
(2) Состав стандартной дозируемой формы таблетки, дополненный гликохолатом натрия, мг:
- ядра
Акампросат 333
Гликохолат натрия 100
Кросповидон 10
Микрокристаллическая целлюлоза 100
Силикат магния 30
Гликолят крахмала 10
Коллоидная двуокись кремния 3
Стеарат магния 7
- пленочное покрытие
Eudragit L 30D 27,9
Тальк 6,5
Пропиленгликоль 4,2
(3) Состав текучей таблетки, содержащей 500 мг действующего вещества, мг:
Акампросат 500
Гидроксипропилметилцеллюлоза 550
Повидон 80
Микрокристаллическая целлюлоза 80
Бикарбонат натрия 250
Тальк 7
Стеарат магния 6
Образцы крови брали непосредственно перед обработкой, а затем через 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8 и 24 ч после обработки. В этих образцах определяли содержание акампросата в плазме с помощью газовой хроматографии/масс-спектрометрии (ГХ/МС). Затем для каждой вводимой формы определяли следующие фармакокинетические параметры: максимальный уровень акампросата в плазме (Сmax), площадь под кривой зависимости концентраций в плазме от времени (AUC), относительную биологическую доступность тестируемой оральной формы (F), которую вычисляли по формуле
Figure 00000032
Средние значения фармакокинетических параметров, полученные для каждой из изученных форм, приведены в табл.10.
Figure 00000033
Заключение
Форма в виде желатиновой капсулы, содержащей полутвердую матрицу из примера 1, и форма в виде желатиновой капсулы, заполненная микрогранулами с очень быстрым высвобождением из примера 7.1, позволяет увеличить примерно на 40% относительную биологическую доступность ацетилгомотаурината кальция.
Пример 20
Повышение биологической доступности ацетилгомотаурината кальция для собак породы коротконогая гончая с помощью оральной формы с пролонгированным высвобождением
Относительную биологическую доступность ацетилгомотаурината кальция определяли после введения различных оральных композиций с пролонгированным высвобождением в сравнении с двумя контрольными композициями: с устойчивыми к действию желудочных соков таблетками с содержанием 500 мг действующего вещества и с композицией в форме желатиновых капсул с очень быстрым высвобождением (пример 1). Кроме того, для всех исследованных форм проводили сравнительный анализ уровней в плазме через 6 и 24 ч.
Протокол
Исследование проводили на 6 собаках породы коротконогая гончая. Со дня обработки собакам, которых перед этим не кормили в течение 1 дня, последовательно вводили с интервалом в 1 неделю оральным путем одну из приведенных в табл.11 галеновых форм.
Figure 00000034
(1) Состав стандартной дозируемой формы устойчивых к действию желудочных соков таблеток, содержащих 500 мг действующего вещества, мг:
- ядра
Акампросат 500
Кросповидон 15
Микрокристаллическая целлюлоза 150
Силикат магния 45
Гликолят крахмала 15
Коллоидная двуокись кремния 4,5
Стеарат магния 10,5
- пленочное покрытие
Eudragit L 30D 31,1
Тальк 7,2
Пропиленгликоль 4,5
Образцы крови брали непосредственно перед обработкой, а затем через 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8 и 24 ч после обработки. В этих образцах определяли содержание акампросата в плазме с помощью ГХ/МС. Затем для каждой вводимой формы определяли следующие фармакокинетические параметры: максимальный уровень акампросата в плазме (Сmax), уровень в плазме через 6 ч (С(6 ч)) и через 24 ч (С(24 ч)), площадь под кривой зависимости концентраций в плазме от времени (AUC), относительную биологическую доступность тестируемой оральной формы (F), которую вычисляли по формуле
Figure 00000035
Результаты
Средние значения фармакокинетических параметров, полученные для каждой из изученных форм, приведены в табл.12.
Figure 00000036
Заключение: форма в виде таблетки с матрицей (пример 15.3) и форма в виде желатиновой капсулы с полутвердой матрицей (пример 4.1) позволяют поддерживать и даже увеличивать относительную биологическую доступность акампросата и, кроме того, при их использовании уровни, обнаруженные через 6 ч и 24 ч соответственно выше, чем уровни, обнаруженные при использовании контрольной желатиновой капсулы из примера 1.
Пример 21
Оценка относительной биологической доступности, фармакокинетических параметров и переносимости двух форм акампросата по сравнению с контрольной формой (2×500 мг) после однократного введения оральным путем: открытое и перекрестное исследование на 18 здоровых мужчинах-добровольцах
На мужчинах оценивали относительную биологическую доступность двух галеновых форм, содержащих 500 мг ацетилгомотаурината кальция, в сравнении с контрольной композицией, также содержащей 500 мг вещества, но которую вводили в виде двух стандартных доз.
Обобщенные результаты исследования
Следующие продукты случайным образом вводили 18 здоровым людям мужского пола кавказского происхождения возрастом от 18 до 45 лет:
- контрольный продукт R: устойчивые к действию желудочных соков таблетки, содержащие по 500 мг действующего вещества (на голодный желудок),
- так называемые "текучие" таблетки Е, содержащие по 500 мг действующего вещества (не на голодный желудок),
- желатиновая капсула G из примера 1 с полутвердой матрицей, содержащая 500 мг действующего вещества (на голодный желудок).
Состав стандартной дозируемой формы устойчивых к действию желудочных соков таблеток R, содержащих по 500 мг действующего вещества, мг:
- ядра
Акампросат 500
Кросповидон 15
Микрокристаллическая целлюлоза 150
Силикат магния 450
Гликолят крахмала 15
Коллоидная двуокись кремния 4,5
Стеарат магния 10,5
- пленочное покрытие
Eudragit L 30D 31,1
Тальк 7,2
Пропиленгликоль 4,5
Состав стандартной дозируемой формы текучих таблеток F, содержащих по 500 мг действующего вещества:
Акампросат 500
Гидроксипропилметилцеллюлоза 550
Повидон 80
Микрокристаллическая целлюлоза 80
Бикарбонат натрия 250
Лимонная кислота 100
Тальк 7
Коллоидная двуокись кремния 3,2
Стеарат магния 6
Образцы крови брали через следующие промежутки времени: 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 24, 36, 48 и 72 ч.
Образцы анализировали методом газожидкостной хроматографии в сочетании с масс-спектрометрией с обнаружением с помощью масс-фрагментометрии.
Для полученных образцов плазмы рассчитывали следующие параметры:
- площадь под кривой (AUC);
- максимальная концентрация в плазме (Сmax);
- время, необходимое для достижения максимальной концентрации акампросата в плазме (Тmax);
- относительная биологическая доступность (F), которую вычисляли по следующей формуле:
Figure 00000037
Результаты
Средние значения всех фармакокинетических параметров представлены в таблице 13.
Figure 00000038
Заключение
Композиция в виде желатиновой капсулы с полутвердой матрицей позволяет получить более высокий пик в плазме, что свидетельствует о более быстрой абсорбции, что, в свою очередь, повышает биологическую доступность в 2,74 раза по сравнению с композицией в форме общепринятой устойчивой к действию желудочных соков таблетки.

Claims (15)

1. Вводимый оральным путем галеновый состав, обеспечивающий улучшенную абсорбцию активных ингредиентов трансмембранным или параклеточным путем в желудочно-кишечном тракте, включающий по меньшей мере один активный ингредиент, который является соединением формулы (I)
Figure 00000039
где Х означает
Figure 00000040
R1, R2, R3 означают водород;
А означает группу формулы
Figure 00000041
R5, R6 означают водород;
t = 1;
R 4 значает С1алкил;
М означает моновалентный металл (Na, К, Li) или двухвалентный металл (Са, Mg, Sr, Zn);
m = 1 или 2;
р = 1-2;
q = 1-2, причем q имеет значение, которое обеспечивает нейтральный заряд соли,
агент, стимулирующий абсорбцию, имеющий гидрофильно-липофильный баланс (ГЛБ) больше 8, представляющий собой одно или более липидных соединений, выбранных из ряда полисорбаты, простые эфиры полиоксиэтилена и алкила, сложные эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот, жирные кислоты, жирные спирты, желчные кислоты и их соли с фармацевтически приемлемыми катионами, сложные эфиры С1-С6алканолов с жирными кислотами, сложные эфиры полиола с жирными кислотами, причем указанный полиол содержит от 2 до 6 гидроксильных функционально активных групп, полигликолизированные глицериды и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
2. Галеновый состав по п.1, отличающийся тем, что активный ингредиент формулы (I) находится в форме кальциевой соли.
3. Вводимый оральным путем галеновый состав, обеспечивающий улучшенную абсорбцию активных ингредиентов трансмембранным или параклеточным путем в желудочно-кишечном тракте, включающий метформин или одну из его фармацевтически приемлемых солей, прежде всего гидрохлорид, агент, стимулирующий абсорбцию, имеющий ГЛБ больше 8, представляющий собой одно или более липидных соединений, выбранных из ряда полисорбаты, простые эфиры полиоксиэтилена и алкила, сложные эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот, жирные кислоты, жирные спирты, желчные кислоты и их соли с фармацевтически приемлемыми катионами, сложные эфиры С1-С6алканолов с жирными кислотами, сложные эфиры полиола с жирными кислотами, причем указанный полиол содержит от 2 до 6 гидроксильных функционально активных групп, полигликолизированные глицериды и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
4. Галеновый состав по одному или нескольким предыдущим пунктам, где стимулирующий абсорбцию агент имеет величину гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ) выше 10, предпочтительно от 12 до 16.
5. Галеновый состав по одному или нескольким предыдущим пунктам, где сложные эфиры полиола с жирными кислотами представляют собой эфиры гликолей, эфиры полиглицерина, эфиры сорбита или их ангидридов.
6. Галеновый состав по одному или нескольким предыдущим пунктам, где стимулирующий абсорбцию агент включает по меньшей мере один полигликолизированный глицерид, предпочтительно полигликолизированный глицерид, величина ГЛБ которого от 12 до 16.
7. Галеновый состав по одному или нескольким предыдущим пунктам, где стимулирующий абсорбцию агент включает по меньшей мере один полигликолизированный глицерид и обычно сложный эфир сорбитана с одной или несколькими жирными кислотами.
8. Галеновый состав по п.7, где стимулирующий абсорбцию агент представляет собой смесь одного или нескольких полигликолизированных глицеридов и сложного эфира сорбитана с насыщенной или ненасыщенной С8-С22 жирной кислотой, предпочтительно С10-С14 жирной кислотой.
9. Галеновый состав по одному или нескольким предыдущим пунктам, где массовое отношение активного ингредиента к стимулирующему абсорбцию агенту составляет от 0,001 до 10.
10. Галеновый состав по п.9, представляющий собой таблетку, в которой массовое отношение активного ингредиента к стимулирующему абсорбцию агенту составляет от 1 до 10.
11. Галеновый состав по п.9, представляющий собой желатиновую капсулу, в которой массовое отношение активного ингредиента к стимулирующему абсорбцию агенту составляет от 0,1 до 2.
12. Галеновый состав по одному или нескольким предыдущим пунктам, включающий дополнительно агент, обеспечивающий регуляцию кинетики высвобождения активного ингредиента и представляющий собой пальмитостеараты глицерина, бегенаты глицерина, гидрогенизированное касторовое масло или их смеси.
13. Применение стимулирующего абсорбцию агента при получении вводимых пероральным способом фармацевтических лекарственных форм для улучшения абсорбции активного ингредиента, представляющего собой кальциевую соль акампросата или метформина, трансмембранным или параклеточным путем в желудочно-кишечном тракте, отличающееся тем, что стимулирующий абсорбцию агент является таким, как определено в любом из пп.1-8.
14. Применение по п.13, отличающееся тем, что массовое соотношение активного ингредиента и стимулирующего абсорбцию агента составляет от 0,01 до 10.
15. Способ получения галенового состава по любому из пп.1-12 в форме таблетки, включающий (I) первую стадию приготовления путем мокрой грануляции гранул действующего вещества из порошкообразной смеси действующего вещества и различных эксципиентов и (II) вторую стадию прессования, причем указанный способ отличается тем, что стимулирующий абсорбцию агент применяют на стадии (I) в качестве смачивающей жидкости.
RU2000124535/15A 1998-02-23 1999-02-16 Вводимая оральным путем галенова форма с быстрым высвобождением и с пролонгированным высвобождением, включающая усиливающий абсорбцию агент, и применение этого усиливающего абсорбцию агента RU2228201C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9802143A FR2775188B1 (fr) 1998-02-23 1998-02-23 Forme galenique a liberation immediate ou liberation prolongee administrable par voie orale comprenant un agent promoteur d'absorption et utilisation de cet agent promoteur d'absorption
FR98/02143 1998-02-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2000124535A RU2000124535A (ru) 2002-08-20
RU2228201C2 true RU2228201C2 (ru) 2004-05-10

Family

ID=9523244

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2000124535/15A RU2228201C2 (ru) 1998-02-23 1999-02-16 Вводимая оральным путем галенова форма с быстрым высвобождением и с пролонгированным высвобождением, включающая усиливающий абсорбцию агент, и применение этого усиливающего абсорбцию агента

Country Status (28)

Country Link
US (2) US6426087B1 (ru)
EP (2) EP1410791B1 (ru)
JP (1) JP4828020B2 (ru)
KR (1) KR100587181B1 (ru)
CN (1) CN1182837C (ru)
AP (1) AP2000001943A0 (ru)
AR (2) AR018109A1 (ru)
AT (2) ATE268164T1 (ru)
AU (1) AU750785B2 (ru)
BR (1) BR9908121A (ru)
CA (1) CA2321267C (ru)
CZ (1) CZ299366B6 (ru)
DE (2) DE69917750T2 (ru)
DK (2) DK1056445T3 (ru)
ES (2) ES2222695T3 (ru)
FR (1) FR2775188B1 (ru)
HK (1) HK1035142A1 (ru)
HU (1) HU226732B1 (ru)
ID (1) ID26022A (ru)
NO (1) NO20004190L (ru)
OA (1) OA11454A (ru)
PL (2) PL201851B1 (ru)
PT (2) PT1056445E (ru)
RU (1) RU2228201C2 (ru)
SI (2) SI1410791T1 (ru)
SK (2) SK285188B6 (ru)
WO (1) WO1999042086A1 (ru)
ZA (1) ZA991408B (ru)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9925127D0 (en) * 1999-10-22 1999-12-22 Pharmacia & Upjohn Spa Oral formulations for anti-tumor compounds
FR2805462B1 (fr) * 2000-02-24 2003-08-15 Therabel Res Nouvelle forme galenique orale a liberation prolongee de la molsidomine
DE10026699A1 (de) 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Formulierung auf Heparin-, Glycosaminoglycan- oder Heparinoidbasis und Verwendung der Formulierung sowie der Formulierungsgrundlage
US7183410B2 (en) * 2001-08-02 2007-02-27 Bidachem S.P.A. Stable polymorph of flibanserin
US20030060475A1 (en) * 2001-08-10 2003-03-27 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Method of using flibanserin for neuroprotection
UA78974C2 (en) * 2001-10-20 2007-05-10 Boehringer Ingelheim Pharma Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire
US10675280B2 (en) 2001-10-20 2020-06-09 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Treating sexual desire disorders with flibanserin
SE0200475D0 (sv) * 2002-02-15 2002-02-15 Ltp Lipid Technologies Provide Oral farmaceutisk beredning
JP4459629B2 (ja) 2002-04-12 2010-04-28 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 二環式アミド
US20040048877A1 (en) * 2002-05-22 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions containing flibanserin
US10004729B2 (en) 2002-07-05 2018-06-26 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
FR2845289B1 (fr) * 2002-10-04 2004-12-03 Ethypharm Sa Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques.
EP1565583A4 (en) 2002-10-07 2007-11-21 Novartis Vaccines & Diagnostic ANTI-HIV VACCINE FORMULATIONS
US20040151769A1 (en) * 2002-12-31 2004-08-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Film coated tablet containing an extract of red vine leaves
ITRM20030074A1 (it) * 2003-02-21 2004-08-22 Pharmacia Italia Spa Formulazioni semisolide a rilascio immediato intese
US20040241252A1 (en) * 2003-05-29 2004-12-02 Abney Christopher Charles Pharmaceutical compositions for oral administration comprising lithium carbonate, processes of making the same, and methods of administering the same
WO2005060942A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-07 Aurobindo Pharma Ltd Extended release pharmaceutical composition of metformin
US20050239798A1 (en) * 2004-04-22 2005-10-27 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Method for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders
NZ551340A (en) * 2004-04-22 2010-10-29 Boehringer Ingelheim Int Pharmaceutical composition comprising flibanserin and a melanocortin agonist for the treatment of premenstrual disorder or sexual aversion disorder
WO2005123134A2 (en) * 2004-05-14 2005-12-29 Cadila Healthcare Limited A controlled release delivery system for metformin
DK1765292T3 (en) 2004-06-12 2018-01-02 Collegium Pharmaceutical Inc ABUSE PREVENTIONAL PHARMACEUTICAL FORMULATIONS
US20060024370A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-02 Cephalon France Modafinil oral lyophilizate
US20060025420A1 (en) * 2004-07-30 2006-02-02 Boehringer Ingelheimn International GmbH Pharmaceutical compositions for the treatment of female sexual disorders
JP2008511569A (ja) * 2004-09-03 2008-04-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 注意欠如活動過多障害の治療方法
BRPI0516869B1 (pt) * 2004-10-01 2018-01-30 Firmenich S.A. Microcápsula para perfumar ou aromatizar, métodos para a preparação de microcápsulas para perfumar ou aromatizar e para a redução da violência da explosão de uma composição em pó, uso de um supressor de explosão, e, produto perfumado, alimento, bebida ou produto farmacêutico
JP2008538741A (ja) * 2005-03-04 2008-11-06 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 鬱病の治療用及び／又は予防用の医薬組成物
JP2008531714A (ja) * 2005-03-04 2008-08-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 不安障害の治療用及び／又は予防用の医薬組成物
WO2006096439A2 (en) * 2005-03-04 2006-09-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of schizophrenia and related diseases
PE20061245A1 (es) * 2005-03-30 2007-01-06 Generex Pharm Inc Composiciones para la transmision transmucosa oral de la metformina
JP2008540356A (ja) * 2005-05-06 2008-11-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 薬物乱用の治療方法
WO2006125042A1 (en) * 2005-05-19 2006-11-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for the treatment of drug-induced sexual dysfunction
CA2608713A1 (en) * 2005-05-19 2006-11-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for the treatment of sexual dysfunctions due to medical conditions
CN101198328B (zh) * 2005-06-21 2011-04-06 默克专利股份有限公司 含有（r）-（-）-2-[5-（4-氟苯基）-3-吡啶基甲基氨基甲基]苯并二氢吡喃的固体药物制剂
EP1745788A1 (de) * 2005-07-22 2007-01-24 KTB Tumorforschungsgesellschaft mbH Acylglycerophospholipide zur Behandlung von Krebs und Tumorkachexie
PL1912650T3 (pl) 2005-08-03 2018-01-31 Sprout Pharmaceuticals Inc Zastosowanie flibanseryny w leczeniu otyłości
US20070123540A1 (en) * 2005-10-29 2007-05-31 Angelo Ceci Sexual desire enhancing medicaments comprising benzimidazolone derivatives
CA2626134C (en) * 2005-10-29 2013-12-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzimidazolone derivatives for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders
US20070105869A1 (en) * 2005-11-08 2007-05-10 Stephane Pollentier Use of flibanserin for the treatment of pre-menopausal sexual desire disorders
WO2007106957A1 (en) * 2006-03-21 2007-09-27 Laboratoires Smb S.A. Multiple units controlled-release floating dosage forms
ES2551093T3 (es) * 2006-05-09 2015-11-16 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Uso de flibanserina para el tratamiento de trastornos del deseo sexual después de la menopausia
JP2009541443A (ja) 2006-06-30 2009-11-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 尿失禁及び関連疾患の治療のためのフリバンセリン
WO2008006838A1 (en) * 2006-07-14 2008-01-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of flibanserin for the treatment of sexual disorders in females
CL2007002214A1 (es) * 2006-08-14 2008-03-07 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica en la forma de comprimido, donde al menos la longitud del comprimido en el estado anterior de la aplicacion es al menos 7/12 del diametro pilorico del paciente y despues de ingerirlo en estado alimentado, la longitud del comp
JP5793828B2 (ja) * 2006-08-14 2015-10-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング フリバンセリンの製剤及びその製造方法
EP2056797A2 (en) * 2006-08-25 2009-05-13 Boehringer Ingelheim International GmbH Controlled release system and method for manufacturing the same
US20080081142A1 (en) * 2006-10-03 2008-04-03 Zeik Douglas B Articles and methods for applying color on surfaces
EP1952803A1 (en) * 2007-01-23 2008-08-06 KTB-Tumorforschungs GmbH Solid pharmaceutical dosage form containing hydrogenated phospholipids
US20090082464A1 (en) * 2007-09-07 2009-03-26 Bernd Jandeleit Externally masked neopentyl sulfonyl ester cyclization release prodrugs of acamprosate, compositions thereof, and methods of use
US20090069419A1 (en) * 2007-09-07 2009-03-12 Bernd Jandeleit Masked carboxylate neopentyl sulfonyl ester cyclization release prodrugs of acamprosate, compositions thereof, and methods of use
CL2008002693A1 (es) 2007-09-12 2009-10-16 Boehringer Ingelheim Int Uso de flibanserina para el tratamiento de sintomas vasomotores seleccionados de sofocos, sudores nocturnos, cambios de estado de animo e irritabilidad
EP2042165A1 (de) * 2007-09-28 2009-04-01 Swiss Caps Rechte und Lizenzen AG Hot-Melt-Befüllte Weichkapseln
TW200932734A (en) * 2007-10-15 2009-08-01 Xenoport Inc Internally masked neopentyl sulfonyl ester cyclization release prodrugs of acamprosate, compositions thereof, and methods of use
CA2638240C (en) * 2008-08-29 2010-02-02 Alexander Macgregor Method of treating dysglycemia and glucose excursions
US8226967B2 (en) 2008-11-27 2012-07-24 Basf Se Surface active proteins as excipients in solid pharmaceutical formulations
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
EP2512455B8 (en) 2009-12-18 2014-07-23 FrieslandCampina Nederland Holding B.V. Co-processed tablet excipient composition its preparation and use
JP5546900B2 (ja) * 2010-02-25 2014-07-09 ライオン株式会社 パナキサトリオール安定化組成物
US9000046B2 (en) 2010-09-28 2015-04-07 Depomed, Inc. Gastric retentive dosage forms for extended release of acamprosate into the upper gastrointestinal tract
MX2014006574A (es) * 2011-12-02 2015-02-10 Synchroneuron Inc Formulaciones de acamprosato, metodos de uso de las mismas, y combinaciones que comprenden las mismas.
US20130143867A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Sychroneuron Inc. Acamprosate formulations, methods of using the same, and combinations comprising the same
KR102121404B1 (ko) * 2013-03-15 2020-06-11 썬 파마 글로벌 에프제트이 아비라테론 아세테이트 제제
US20150246060A1 (en) 2013-03-15 2015-09-03 Iceutica Inc. Abiraterone Acetate Formulation and Methods of Use
JP2016520653A (ja) 2013-06-05 2016-07-14 シンクロニューロン インコーポレイテッド アカンプロサート製剤、それを用いる方法、およびそれを含む合剤
US20150157646A1 (en) 2013-09-27 2015-06-11 Iceutica Inc. Abiraterone Steroid Formulation
US9737530B1 (en) 2016-06-23 2017-08-22 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making stable abuse-deterrent oral formulations
KR20200005576A (ko) * 2017-05-17 2020-01-15 컨플루언스 파마슈티컬스, 엘엘씨 호모타우린 및 이의 염의 제형
CN117835971A (zh) 2021-08-25 2024-04-05 巴斯夫欧洲公司 直接压片用辅料组合物

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI63335B (fi) * 1979-02-02 1983-02-28 Orion Yhtymae Oy Foerfarande foer framstaellning av tabletter med foerdroejd loslighet av effektaemne
FR2457281A1 (fr) * 1979-05-23 1980-12-19 Meram Lab Nouveaux derives de l'acide 3-aminopropanesulfonique ayant une activite membranaire renforcee
GB8524421D0 (en) * 1985-10-03 1985-11-06 Boots Co Plc Therapeutic agents
JPS62265226A (ja) * 1986-05-12 1987-11-18 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 経口投与用製剤
ZA898331B (en) * 1988-11-22 1990-07-25 Hoffmann La Roche Pharmaceutical compositions
US5190748A (en) * 1988-11-22 1993-03-02 Hoffmann-La Roche Inc. Absorption enhancement of antibiotics
US5139786A (en) * 1989-07-07 1992-08-18 Ciba-Geigy Corporation Topical formulations
JPH03275633A (ja) * 1990-03-23 1991-12-06 Teikoku Seiyaku Co Ltd 生理活性ポリペプチドの吸収促進剤
US5138786A (en) 1991-07-17 1992-08-18 Fischer Michael G Insta-guard firearm protection
IT1255895B (it) * 1992-10-20 1995-11-17 Laura Chiodini Composizioni farmaceutiche contenenti una calcitonina
DE4432757A1 (de) * 1994-09-14 1996-03-21 Boehringer Mannheim Gmbh Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Metformin und Verfahren zu deren Herstellung
US5858398A (en) * 1994-11-03 1999-01-12 Isomed Inc. Microparticular pharmaceutical compositions
GB9516268D0 (en) * 1995-08-08 1995-10-11 Danbiosyst Uk Compositiion for enhanced uptake of polar drugs from the colon

Also Published As

Publication number Publication date
CN1182837C (zh) 2005-01-05
FR2775188B1 (fr) 2001-03-09
DE69917750D1 (de) 2004-07-08
PL342162A1 (en) 2001-05-21
HUP0100970A2 (hu) 2001-08-28
NO20004190L (no) 2000-10-20
DE69939605D1 (de) 2008-10-30
JP2002503686A (ja) 2002-02-05
BR9908121A (pt) 2000-10-24
SK12552000A3 (sk) 2001-02-12
CA2321267C (en) 2007-04-17
ID26022A (id) 2000-11-16
AP2000001943A0 (en) 2000-12-31
EP1056445B1 (en) 2004-06-02
ATE408399T1 (de) 2008-10-15
KR100587181B1 (ko) 2006-06-08
PL201851B1 (pl) 2009-05-29
WO1999042086A1 (en) 1999-08-26
DK1056445T3 (da) 2004-10-04
ZA991408B (en) 1999-08-23
CZ299366B6 (cs) 2008-07-02
WO1999042086A9 (en) 2000-08-31
AR066843A2 (es) 2009-09-16
ATE268164T1 (de) 2004-06-15
HU226732B1 (en) 2009-08-28
KR20010034537A (ko) 2001-04-25
OA11454A (en) 2003-12-08
ES2222695T3 (es) 2005-02-01
AU3140899A (en) 1999-09-06
DK1410791T3 (da) 2009-01-12
SK285188B6 (sk) 2006-08-03
US6514524B1 (en) 2003-02-04
HK1035142A1 (en) 2001-11-16
CZ20002940A3 (cs) 2000-11-15
ES2314302T3 (es) 2009-03-16
PT1410791E (pt) 2008-12-24
CN1291091A (zh) 2001-04-11
SI1410791T1 (sl) 2009-02-28
AR018109A1 (es) 2001-10-31
DE69917750T2 (de) 2005-05-25
US6426087B1 (en) 2002-07-30
CA2321267A1 (en) 1999-08-26
NO20004190D0 (no) 2000-08-22
SI1056445T1 (en) 2004-10-31
JP4828020B2 (ja) 2011-11-30
HUP0100970A3 (en) 2001-12-28
EP1410791B1 (en) 2008-09-17
FR2775188A1 (fr) 1999-08-27
EP1056445A1 (en) 2000-12-06
SK286248B6 (sk) 2008-06-06
PL191415B1 (pl) 2006-05-31
EP1410791A1 (en) 2004-04-21
PT1056445E (pt) 2004-10-29
AU750785B2 (en) 2002-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2228201C2 (ru) Вводимая оральным путем галенова форма с быстрым высвобождением и с пролонгированным высвобождением, включающая усиливающий абсорбцию агент, и применение этого усиливающего абсорбцию агента
JP7071420B2 (ja) 親油性の化合物の固体経口剤形
US11944612B2 (en) Dosing regimens for 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
EP0948320B1 (en) PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR SUSTAINED RELEASE OF THE HMG-CoA REDUCTASE INHIBITOR FLUVASTATIN
CZ64193A3 (en) Two-phase agent for releasing lipophilic medicaments, and process for preparing thereof
KR20070012783A (ko) 비스포스포네이트의 제약 제제
MX2008013675A (es) Preparaciones de liberacion controlada de oxcarbacepina que tienen perfil de liberacion sigmoidal.
ZA200309007B (en) Pharmaceutical composition comprising a lipase inhibitor and a sucrose fatty acid ester
CA2931086C (en) Solid oral dosage form of testosterone derivative
JP2007504190A (ja) ３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−エチルプロピオネート及びそれらの塩の新規経口投与形態
MXPA00008203A (en) Orally administrable immediate-release and prolonged-release galenic form comprising an absorption-promoting agent and use of this absorption-promoting agent
JPH0566365B2 (ru)
FR2776189A1 (fr) Forme galenique a base de metformine a liberation immediate ou liberation prolongee administrable par voie orale comprenant un agent promoteur d&#39;absorption et utilisation de cet agent promoteur d&#39;absorption

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20160217