TW201700103A - 利用胞嘧啶核苷類似物之口服配方治療癌症的方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供治療患有諸如復發性或難治性實體腫瘤等癌症之個體之方法，其中該方法包含向該個體投與胞嘧啶核苷類似物。在某些該等方法中，該胞嘧啶核苷類似物單獨或與一或多種抗癌劑組合投與。本發明亦提供使用胞嘧啶核苷類似物治療疾病及病症之方法，該等疾病及病症包括與異常細胞增殖相關之病症、血液學病症及免疫病症等。在某些該等方法中，該胞嘧啶核苷類似物調配成口服劑型並口服投與。

Description

利用胞嘧啶核苷類似物之口服配方治療癌症的方法
本文提供使用胞嘧啶核苷類似物或其鹽、溶劑合物或水合物治療、預防或管控癌症之方法。亦提供使用胞嘧啶核苷類似物或其鹽、溶劑合物或水合物治療、預防或管控疾病及病症之方法，該等疾病及病症尤其包括與異常細胞增殖相關之病症、血液學病症及免疫病症。在某些該等方法中，將胞嘧啶核苷類似物調配成口服劑型並口服投與。在某些該等方法中，單獨或與一或多種抗癌劑組合投與胞嘧啶核苷類似物。
本申請案主張對2011年11月1日申請之美國臨時專利申請案第61/554,344號之優先權，其以引用的方式全文併入本文中。
癌症係主要的世界性公共衛生問題；僅在美國，2005年已預期有大約570,000例與癌症相關之死亡。參見(例如)Jemal等人，CA Cancer J.Clin.55(1)：10-30(2005)。已在醫學文獻中闡述許多類型之癌症。實例包括血癌、骨癌、肺癌(例如，非小細胞肺癌及小細胞肺癌)、結腸癌、乳癌、前列腺癌、卵巢癌、腦癌及腸癌。隨著一般群體變老且隨著癌症之新形式發展，癌症之發病率繼續攀升。業內仍需治療患有癌症之個體之有效療法。
核苷類似物已在臨床上用於治療病毒感染及某些癌症。大部分 核苷類似物歸類為抗代謝物質。進入細胞後，核苷類似物相繼磷酸化為核苷5'-單磷酸、二磷酸及三磷酸。
核苷類似物5-氮雜胞嘧啶核苷(亦稱為4-胺基-1-β-D-呋喃核糖基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮；國家服務中心(National Service Center)名稱NSC-102816；CAS登錄號320-67-2；阿紮胞苷(azacitidine)；Aza及AZA；且目前以VIDAZA®出售)及2'-去氧-5-氮雜胞嘧啶核苷(亦稱為5-氮雜-2'-去氧胞嘧啶核苷、地西他濱(decitabine)、5-氮雜-CdR、Dac及DAC，且目前以DACOGEN®出售)係已經美國食品與藥品管理局(U.S.Food and Drug Administration)批准用於治療骨髓發育不良症侯群(MDS)之DNA甲基轉移酶(DNMT)抑制劑。阿紮胞苷及地西他濱係胞嘧啶核苷類似物；該等胞嘧啶核苷類似物與其相關天然核苷之間之結構差異係在胞嘧啶環之5位處存在氮代替碳。阿紮胞苷可定義為具有C8H12N4O5之分子式、244.21克/莫耳(gram per mole)之分子量及下文所示結構。地西他濱可定義為具有C8H12N4O4之分子式、228.21克/莫耳之分子量及下文所示結構。
在5-氮雜胞嘧啶核苷或5-氮雜-2'-去氧胞嘧啶核苷納入複製DNA中後，其可與DNA甲基轉移酶形成共價複合物。DNA甲基轉移酶負責重新DNA甲基化且負責在複製DNA之DNA子鏈中再現所確立之甲基化模式。DNA甲基轉移酶之抑制可導致DNA低甲基化，從而藉由再表現正常細胞週期調控、分化及死亡中所涉及之基因來恢復形態上 發育不良之不成熟細胞之正常功能。胞嘧啶核苷類似物之細胞毒性效應可引起不再響應正常細胞生長控制機制之快速分裂細胞死亡。不同於5-氮雜-2'-去氧胞嘧啶核苷，5-氮雜胞嘧啶核苷亦納入RNA。阿紮胞苷之細胞毒性效應可由多種機制造成，包括DNA、RNA及蛋白質合成之抑制、納入RNA及DNA中及DNA損傷途徑之激活。
5-氮雜胞嘧啶核苷及5-氮雜-2'-去氧胞嘧啶核苷已在臨床試驗中經測試並在(例如)骨髓發育不良症侯群(MDS)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性淋巴球性白血病(ALL)及非霍奇金氏淋巴瘤(non Hodgkin's lymphoma，NHL)之治療中顯示顯著活性。參見(例如)Aparicio等人，Curr.Opin.Invest.Drugs 3(4)：627-33(2002)。5-氮雜胞嘧啶核苷已經受NCI發起之治療MDS之試驗且已經批准用於治療MDS之所有FAB亞型。參見(例如)Kornblith等人，J.Clin.Oncol.20(10)：2441-2452(2002)；Silverman等人，J.Clin.Oncol.20(10)：2429-2440(2002)。5-氮雜胞嘧啶核苷可藉助其細胞毒性活性及其對DNA甲基轉移酶之抑制來減弱至AML之轉變，從而改變MDS之自然病程。在III期研究中，經皮下投與之5-氮雜胞嘧啶核苷顯著延長患有更高風險MDS之個體之存活期及至AML轉變或死亡之時間。參見(例如)P.Fenaux等人，Lancet Oncol.,2009,10(3)：223-32；Silverman等人，Blood 106(11)：Abstract 2526(2005)。
該類胞嘧啶核苷類似物之其他成員包括(例如)：1-β-D-呋喃阿拉伯糖基胞嘧啶(1-β-D-arabinofuranosylcytosine，阿糖胞苷(Cytarabine)或ara-C)；假異胞嘧啶核苷(psi ICR)；5-氟-2'-去氧胞嘧啶核苷(FCdR)；2'-去氧-2',2'-二氟胞嘧啶核苷(吉西他濱(Gemcitabine))；5-氮雜-2'-去氧-2',2'-二氟胞嘧啶核苷；5-氮雜-2'-去氧-2'-氟胞嘧啶核苷；1-β-D-呋喃核糖基-2(1H)-嘧啶酮(紮布拉林(Zebularine))；2',3'-二去氧-5-氟-3'-硫代胞嘧啶核苷(恩曲他濱(Emtriva))；2'-環胞嘧啶核苷(安西 他濱(Ancitabine))；1-β-D-呋喃阿拉伯糖基-5-氮雜胞嘧啶(法紮拉濱(Fazarabine)或ara-AC)；6-氮雜胞嘧啶核苷(6-氮雜-CR)；5,6-二氫-5-氮雜胞嘧啶核苷(dH-氮雜-CR)；N4-戊基氧基羰基-5'-去氧-5-氟胞嘧啶核苷(卡培他濱(Capecitabine))；N4-十八烷基-阿糖胞苷；及反油酸阿糖胞苷。
5-氮雜胞嘧啶核苷及某些其他胞嘧啶核苷類似物經批准用於皮下(SC)或靜脈內(IV)投與來治療某些增殖性病症。藉由(例如)消除可因SC投與而發生之注射位置反應及/或藉由準許改良患者依從性，胞嘧啶核苷類似物之口服投藥對於患者及醫師而言將更合意且便利。然而，已證明胞嘧啶核苷類似物之口服遞送因化學不穩定性、酶促不穩定性及/或較差滲透性之組合而較困難。例如，認為胞嘧啶核苷類似物為酸不穩定的且在在酸性胃環境中不穩定。先前研發胞嘧啶核苷類似物之口服劑型之嘗試需要藥物核心之腸溶包衣保護活性醫藥成份(API)免於在胃中經受已瞭解並公認為治療上不可接受之水解，從而使得較佳在胃腸道下部之具體區域(例如小腸之空腸)中吸收該藥物。參見(例如)Sands等人，美國專利公開案第2004/0162263號(申請案第10/698,983號)。另外，業內被廣泛接受之信念係水導致胞嘧啶核苷類似物在調配期間之有害水解降解，隨後影響劑型中API之穩定性。因此，先前已將施加至用於未來口服遞送胞嘧啶核苷類似物之藥物核心之包衣限制於使API於水中之暴露降至最低的基於有機溶劑之系統。
本文提供使用胞嘧啶核苷類似物或其鹽、溶劑合物或水合物治療、預防或管控癌症之方法。亦提供使用胞嘧啶核苷類似物或其鹽、溶劑合物或水合物治療、預防或管控疾病及病症之方法，該等疾病及病症尤其包括與異常細胞增殖相關之病症、血液學病症及免疫病症。在一實施例中，該癌症係實體腫瘤。在一實施例中，該癌症係復發性 的或難治性的。在一實施例中，該癌症係(尤其)乳癌、肺癌、頭頸癌、卵巢癌、睪丸癌、前列腺癌、胃腸系統癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、結腸癌、腎癌、膀胱癌、腦癌、皮膚癌或骨癌。在一實施例中，該癌症係血癌或淋巴癌。在特定實施例中，該癌症係復發性或難治性實體腫瘤。在特定實施例中，該癌症係膀胱癌、卵巢癌、胰腺癌、肺癌、結腸癌、頭頸癌、乳癌或皮膚癌。在特定實施例中，該癌症係膀胱癌、卵巢癌、胰腺癌、肺癌或結腸癌。
在一實施例中，將胞嘧啶核苷類似物調配成本文提供之口服劑型(例如，錠劑或膠囊)。在一實施例中，向有需要之個體口服投與胞嘧啶核苷類似物。在一實施例中，向有需要之個體投與胞嘧啶核苷類似物，達一持續時間。在一實施例中，向有需要之個體週期投與胞嘧啶核苷類似物(例如，投藥一或多天，接著係停藥期)。在一實施例中，經多個投藥週期向有需要之個體投與胞嘧啶核苷類似物。
在一實施例中，作為單一藥劑向有需要之個體單獨投與胞嘧啶核苷類似物。在一實施例中，與一或多種其他抗癌劑組合投與胞嘧啶核苷類似物，該一或多種其他抗癌劑尤其包括(但不限於)卡鉑(carboplatin)/紫杉醇(paclitaxel)或凱素(Abraxane)®(紫杉醇蛋白結合顆粒)。在一實施例中，該其他抗癌劑係烷化劑、細胞毒性劑、抗血管生成劑、抗微管蛋白劑、抗代謝物質、激酶抑制劑、生物劑或任一其他已知抗癌劑(例如，本文在別處提供之抗癌劑)。在某些實施例中，除胞嘧啶核苷類似物或一或多種其他抗癌劑以外，向有需要之個體投與止吐劑。
在一實施例中，口服或非經腸投與胞嘧啶核苷類似物。在一實施例中，口服投與胞嘧啶核苷類似物。在特定實施例中，口服投與5-氮雜胞嘧啶核苷。在一實施例中，口服或非經腸投與其他抗癌劑。在一實施例中，經由與一或多種其他抗癌劑相同之途徑投與胞嘧啶核苷 類似物。在一實施例中，經由與一或多種其他抗癌劑不同之途徑投與胞嘧啶核苷類似物(例如，一者口服投與且另一者非經腸投與)。
在一實施例中，在特定投藥週期中投與胞嘧啶核苷類似物。在一實施例中，在特定投藥週期中共投與胞嘧啶核苷類似物及一或多種其他抗癌劑(包括(但不限於)卡鉑、紫杉醇或凱素®)。在特定實施例中，先向有需要之個體投與胞嘧啶核苷類似物一或多天(例如，7天或更多)，且向個體投與該一或多種其他抗癌劑(例如，在治療週期之第8天或更遲開始)。在特定實施例中，當向個體投與一或多種其他抗癌劑時，亦向個體投與胞嘧啶核苷類似物。在特定實施例中，當向個體投與一或多種其他抗癌劑時，不同時向個體投與胞嘧啶核苷類似物。
在一實施例中，本文提供包含胞嘧啶核苷類似物之醫藥組合物，其中口服投與後該等組合物實質上在胃中釋放API。在一實施例中，本文提供包含胞嘧啶核苷類似物之醫藥組合物，其中口服投與後該等組合物實質上在胃中及腸上部釋放API。亦提供製備該等組合物之方法及使用該等組合物治療、預防或管控疾病及病症之方法，該等疾病及病症包括癌症、與異常細胞增殖相關之病症、實體腫瘤及血液學病症。
在某些實施例中，該胞嘧啶核苷類似物係5-氮雜胞嘧啶核苷。在其他實施例中，該胞嘧啶核苷類似物係5-氮雜-2'-去氧胞嘧啶核苷(地西他濱或5-氮雜-CdR)。在又其他實施例中，該胞嘧啶核苷類似物係(例如)：1-β-D-呋喃阿拉伯糖基胞嘧啶(阿糖胞苷或ara-C)；假異胞嘧啶核苷(psi ICR)；5-氟-2'-去氧胞嘧啶核苷(FCdR)；2'-去氧-2',2'-二氟胞嘧啶核苷(吉西他濱)；5-氮雜-2'-去氧-2',2'-二氟胞嘧啶核苷；5-氮雜-2'-去氧-2'-氟胞嘧啶核苷；1-β-D-呋喃核糖基-2(1H)-嘧啶酮(紮布拉林)；2',3'-二去氧-5-氟-3'-硫雜胞嘧啶核苷(恩曲他濱)；2'-環胞嘧啶核苷(安西他濱)；1-β-D-呋喃阿拉伯糖基-5-氮雜胞嘧啶(法紮拉濱或ara- AC)；6-氮雜胞嘧啶核苷(6-氮雜-CR)；5,6-二氫-5-氮雜胞嘧啶核苷(dH-氮雜-CR)；N4-戊基氧基羰基-5'-去氧-5-氟胞嘧啶核苷(卡培他濱)；N4-十八烷基-阿糖胞苷；反油酸阿糖胞苷；或其衍生物或相關類似物。
本文中某些實施例提供為包含胞嘧啶核苷類似物之單一單位劑型之組合物。本文中某些實施例提供未經腸溶包衣之組合物。本文中某些實施例提供為包含胞嘧啶核苷類似物之錠劑之組合物。本文中某些實施例提供為包含胞嘧啶核苷類似物之膠囊之組合物。在某些實施例中，該等單一單位劑型視情況進一步含有一或多種賦形劑。在某些實施例中，該等錠劑視情況進一步含有一或多種賦形劑。在其他實施例中，該等膠囊視情況進一步含有一或多種賦形劑。在某些實施例中，該組合物係實現口服投與後API之立即釋放之錠劑。在其他實施例中，該組合物係實現API實質上在胃中之受控釋放之錠劑。在其他實施例中，該組合物係實現API實質上在胃中及腸上部之受控釋放之錠劑。在某些實施例中，該組合物係實現口服投與後API之立即釋放之膠囊。在其他實施例中，該組合物係實現API實質上在胃中之受控釋放之膠囊。在其他實施例中，該組合物係實現API實質上在胃中及腸上部之受控釋放之膠囊。在特定實施例中，該錠劑含有包含胞嘧啶核苷類似物之藥物核心，且視情況進一步含有該藥物核心之包衣，其中該包衣係使用水性溶劑(例如水)或非水性溶劑(例如乙醇)施加至藥物核心。
本文中某些實施例提供製備胞嘧啶核苷類似物之意欲用於口服遞送之配方的方法。進一步提供含有包裝材料之製造物件、胞嘧啶核苷類似物之口服配方及指示該配方係用於治療、預防或管控某些疾病或病症之標籤，該等疾病或病症包括(例如)癌症、與異常細胞增殖相關之病症、實體腫瘤、血液學病症或免疫病症。
本文中某些實施例提供使用本文所提供配方治療、預防或管控疾病或病症之方法，該等疾病或病症包括(例如)癌症、與異常細胞增殖相關之病症、實體腫瘤、血液學病症或免疫病症。在某些實施例中，向有需要之個體口服投與胞嘧啶核苷類似物之配方，以尤其治療、預防或管控癌症；或血液學病症，例如MDS、AML、ALL、CML、NHL、白血病、淋巴瘤或多發性骨髓瘤；或實體腫瘤，例如肉瘤、黑色素瘤、癌瘤或結腸癌、乳癌、卵巢癌、胃腸系統癌、腎癌、膀胱癌、肺(例如，非小細胞肺癌及小細胞肺癌)、睪丸癌、前列腺癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、頭頸癌、腦癌、皮膚癌或骨癌。在特定實施例中，該癌症係膀胱癌、卵巢癌、胰腺癌、肺癌、結腸癌、頭頸癌、乳癌或皮膚癌。在特定實施例中，該癌症係膀胱癌、卵巢癌、胰腺癌、肺癌或結腸癌。在某些實施例中，該癌症係難治性的。在某些實施例中，該癌症係復發性的。在某些實施例中，該癌症係轉移性的。在某些實施例中，向有需要之個體口服投與胞嘧啶核苷類似物之配方，以治療、預防或管控免疫病症。在某些實施例中，與一或多種治療劑一起共投與本文所提供之口服配方，以在有需要之個體中提供協同治療效應。在某些實施例中，與一或多種治療劑一起共投與本文所提供之口服配方，以在有需要之個體中提供複敏效應。所共投與之藥劑可係癌症治療劑，如上文所述。在某些實施例中，所共投與之藥劑可(例如)口服或藉由注射來投。在某些實施例中，胞嘧啶核苷及/或所共投與藥劑可週期投藥。
在特定實施例中，本文提供含有5-氮雜胞嘧啶核苷之錠劑，及製備及使用該等錠劑治療、預防或管控癌症、與異常細胞增殖相關之病症、實體腫瘤或血液學病症之方法。在某些實施例中，該等錠劑視情況進一步含有一或多種賦形劑，例如助流劑、稀釋劑、潤滑劑、著色劑、崩解劑、造粒劑、黏合劑、聚合物及/或包衣劑。用於製備本文 所提供之某些配方之成份之實例係闡述於(例如)Etter等人，美國專利公開案第2008/0057086號(申請案第11/849,958號)及Etter等人，美國專利公開案第2009/0286752號(申請案第12/466,213號)中，其兩者均以引用的方式全文併入本文中。
本文具體實施例尤其提供包含治療有效量之5-氮雜胞嘧啶核苷之醫藥組合物。本文具體實施例尤其提供包含治療有效量之5-氮雜胞嘧啶核苷之醫藥組合物，其中在向個體口服投與後，該組合物實質上在胃中釋放5-氮雜胞嘧啶核苷。其他實施例提供前述組合物，其：係立即釋放組合物；不具有腸溶包衣(即，未經腸溶包衣)；係錠劑；係膠囊；進一步包含選自本文所揭示任一賦形劑之賦形劑；進一步包含滲透促進劑；進一步包含d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；在配方中進一步包含相對於配方之總重量約2重量%之滲透促進劑；基本上不含胞嘧啶核苷去胺酶抑制劑；基本上不含四氫尿苷；具有至少約40mg之量之5-氮雜胞嘧啶核苷；具有至少約50mg之量之5-氮雜胞嘧啶核苷；具有至少約60mg之量之5-氮雜胞嘧啶核苷；具有至少約80mg之量之5-氮雜胞嘧啶核苷；具有至少約100mg之量之5-氮雜胞嘧啶核苷；具有至少約120mg之量之5-氮雜胞嘧啶核苷；具有至少約150mg之量之5-氮雜胞嘧啶核苷；具有至少約200mg之量之5-氮雜胞嘧啶核苷；具有至少約250mg之量之5-氮雜胞嘧啶核苷；具有至少約300mg之量之5-氮雜胞嘧啶核苷；具有至少約350mg之量之5-氮雜胞嘧啶核苷；具有至少約400mg之量之5-氮雜胞嘧啶核苷；具有至少約450mg之量之5-氮雜胞嘧啶核苷；具有至少約500mg之量之5-氮雜胞嘧啶核苷；具有至少約600mg之量之5-氮雜胞嘧啶核苷；具有至少約1000mg之量之5-氮雜胞嘧啶核苷；具有約40mg之量之5-氮雜胞嘧啶核苷；具有約50mg之量之5-氮雜胞嘧啶核苷；具有約60mg之量之5-氮雜胞嘧啶核苷；具有約80mg之量之5-氮雜胞嘧啶核苷；具有約100 mg之量之5-氮雜胞嘧啶核苷；具有約120mg之量之5-氮雜胞嘧啶核苷；具有約150mg之量之5-氮雜胞嘧啶核苷；具有約200mg之量之5-氮雜胞嘧啶核苷；具有約250mg之量之5-氮雜胞嘧啶核苷；具有約300mg之量之5-氮雜胞嘧啶核苷；具有約350mg之量之5-氮雜胞嘧啶核苷；具有約400mg之量之5-氮雜胞嘧啶核苷；具有約450mg之量之5-氮雜胞嘧啶核苷；具有約500mg之量之5-氮雜胞嘧啶核苷；具有約600mg之量之5-氮雜胞嘧啶核苷；具有約1000mg之量之5-氮雜胞嘧啶核苷；在向個體口服投與後達成至少約200ng-hr/mL之曲線下面積值；在向個體口服投與後達成至少約400ng-hr/mL之曲線下面積值；在向個體口服投與後達成至少約100ng/mL之最大血漿濃度；在向個體口服投與後達成至少約200ng/mL之最大血漿濃度；在向個體口服投與後達成少於約90分鐘之至最大血漿濃度之時間；及/或在向個體口服投與後達成少於約60分鐘之至最大血漿濃度之時間。
本文具體實施例尤其提供治療患有癌症或與異常細胞增殖相關之疾病之個體之方法，該方法包含向該個體口服投與包含治療有效量之5-氮雜胞嘧啶核苷之醫藥組合物。本文具體實施例尤其提供治療患有癌症或與異常細胞增殖相關之疾病之個體之方法，該方法包含向該個體口服投與包含治療有效量之5-氮雜胞嘧啶核苷之醫藥組合物，其中在向該個體口服投與後該組合物實質上在胃中釋放5-氮雜胞嘧啶核苷。本文中其他實施例提供該等前述方法，其中：該疾病係骨髓發育不良症侯群；該疾病係急性骨髓性白血病；該疾病係癌症；該疾病係實體腫瘤；該疾病係膀胱癌、卵巢癌、胰腺癌、肺癌、結腸癌、頭頸癌、乳癌或皮膚癌；該疾病係膀胱癌、卵巢癌、胰腺癌、肺癌或結腸癌；該疾病係復發性或難治性實體腫瘤；該方法進一步包含向有需要之個體共投與選自本文所揭示之任一其他治療劑之其他治療劑；該組合物係立即釋放組合物；該組合物不具有腸溶包衣；該組合物進一步 包含滲透促進劑；該組合物進一步包含滲透促進劑d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；該組合物在配方中進一步包含相對於該配方之總重量約2重量%之d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；該方法進一步包含不與胞嘧啶核苷類似物一起共投與胞嘧啶核苷去胺酶抑制劑；該組合物係單一單位劑型；該組合物係錠劑；該組合物係膠囊；該組合物進一步包含選自本文所揭示之任一賦形劑之賦形劑；5-氮雜胞嘧啶核苷之量係至少約40mg；5-氮雜胞嘧啶核苷之量係至少約50mg；5-氮雜胞嘧啶核苷之量係至少約60mg；5-氮雜胞嘧啶核苷之量係至少約80mg；5-氮雜胞嘧啶核苷之量係至少約100mg；5-氮雜胞嘧啶核苷之量係至少約120mg；5-氮雜胞嘧啶核苷之量係至少約150mg；5-氮雜胞嘧啶核苷之量係至少約200mg；5-氮雜胞嘧啶核苷之量係至少約250mg；5-氮雜胞嘧啶核苷之量係至少約300mg；5-氮雜胞嘧啶核苷之量係至少約350mg；5-氮雜胞嘧啶核苷之量係至少約400mg；5-氮雜胞嘧啶核苷之量係至少約450mg；5-氮雜胞嘧啶核苷之量係至少約500mg；5-氮雜胞嘧啶核苷之量係至少約600mg；5-氮雜胞嘧啶核苷之量係至少約1000mg；5-氮雜胞嘧啶核苷之量係約40mg；5-氮雜胞嘧啶核苷之量係約50mg；5-氮雜胞嘧啶核苷之量係約60mg；5-氮雜胞嘧啶核苷之量係約80mg；5-氮雜胞嘧啶核苷之量係約100mg；5-氮雜胞嘧啶核苷之量係約120mg；5-氮雜胞嘧啶核苷之量係約150mg；5-氮雜胞嘧啶核苷之量係約200mg；5-氮雜胞嘧啶核苷之量係約250mg；5-氮雜胞嘧啶核苷之量係約300mg；5-氮雜胞嘧啶核苷之量係約350mg；5-氮雜胞嘧啶核苷之量係約400mg；5-氮雜胞嘧啶核苷之量係約450mg；5-氮雜胞嘧啶核苷之量係約500mg；5-氮雜胞嘧啶核苷之量係約600mg；5-氮雜胞嘧啶核苷之量係約1000mg；在向該個體口服投與後該方法達成至少約200ng-hr/mL之曲線下面積值；在向該個體口服投與後該方法達成至少約400ng-hr/mL之曲線下面積值；在 向該個體口服投與後該方法達成至少約100ng/mL之最大血漿濃度；在向該個體口服投與後該方法達成至少約200ng/mL之最大血漿濃度；在向該個體口服投與後該方法達成少於約90分鐘之至最大血漿濃度之時間；及/或在向該個體口服投與後該方法達成少於約60分鐘之至最大血漿濃度之時間。
圖1：臨床研究之第1部分A組之關於口服投藥之5-氮雜胞嘧啶核苷之投藥及取樣方案。
圖2：臨床研究之第1部分B組之關於口服投藥之5-氮雜胞嘧啶核苷之投藥及取樣方案。
圖3：臨床研究之第1部分C組之關於口服投藥之5-氮雜胞嘧啶核苷之投藥及取樣方案。
圖4：臨床研究之A組及B之關於口服投藥之5-氮雜胞嘧啶核苷之劑量量及劑量漸增規則。
圖5：臨床研究之C組之關於口服投藥之5-氮雜胞嘧啶核苷之劑量量及劑量漸增規則。
圖6：癌細胞中之臨床投藥方案之建模。
除非另有定義，否則本文所用之所有技術及科學術語均具有與熟習此項技術者所通常瞭解之含義相同之含義。本文所提及之所有出版物及專利均以引用的方式全文併入本文中。
A. 定義
除非上下文另外明確說明，否則本申請案及隨附申請專利範圍中所用不定冠詞「一」(「a」及「an」)及定冠詞「該」包括複數個以及單個指示物。
術語「約」或「大約」意指熟習此項技術者所測定之特定值的 可接受誤差，其部分取決於該值之量測或測定方式。在某些實施例中，術語「約」或「大約」意指在1、2、3或4個標準偏差內。在某些實施例中，術語「約」或「大約」意指在給定值或範圍之30%、25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.1%或0.05%內。
如本文所用，且除非另有說明，否則術語「治療」(「treat」、「treating」及「treatment」)係指根除或改善疾病或病症或一或多種與該疾病或病症相關之症狀。在某些實施例中，術語係指由於向患有此一疾病或病症之個體投與一或多種預防劑或治療劑使該疾病或病症之擴散或惡化降至最低。在一些實施例中，術語係指在該特定疾病之症狀發作後，與一或多種其他活性劑一起或不與其一起投與本文所提供之化合物或劑型。
如本文所用，且除非另有說明，否則術語「預防」(「prevent」、「preventing」及「prevention」)係指預防疾病或病症或其一或多種症狀之發作、再發或擴散。在某些實施例中，該等術語係指利用本文所提供化合物或劑型與一或多種其他其他活性劑一起或不與其一起治療或在症狀發作之前向(特定而言)具有本文所提供疾病或病症之風險之個體與一或多種其他其他活性劑一起或不與其一起投與本文所提供化合物或劑型。該等術語涵蓋抑制或減輕該特定疾病之症狀。在某些實施例中，具有疾病之家族病史之個體係預防方案之可能候選人。另外，具有再發性症狀病史之個體亦係預防之可能候選人。就此而言，術語「預防」可與術語「預防性治療」互換使用。
如本文所用，且除非另有說明，否則術語「管控」(「manage」、「managing」及「management」)係指預防或減緩疾病或病症或其一或多種症狀之進展、擴散或惡化。通常，個體得自預防及/或治療劑之有益效應不能治癒該疾病或病症。就此而言，術語「管 控」涵蓋治療已患有該特定疾病之個體，試圖預防或使該疾病之再發降至最低。
本文所用藉由投與特定醫藥組合物「改善」特定病症之症狀係指可歸因於該組合物之投與或與其相關之任一減小，無論是永久還是暫時、持久還是短暫。
如本文所用，且除非另有說明，否則術語化合物之「治療有效量」及「有效量」係指足以在疾病或病症之治療或管控中提供治療益處、或足以延遲或使與該疾病或病症相關之一或多種症狀降至最低之量。化合物之「治療有效量」及「有效量」意指治療劑單獨或與一或多種其他藥劑組合在該疾病或病症之治療或管控中提供治療益處之量。術語「治療有效量」及「有效量」可涵蓋改良總體療法、減少或避免疾病或病症之症狀或病因或增強另一治療劑之治療功效之量。
如本文所用，且除非另有說明，否則化合物之「預防有效量」係足以預防疾病或病症或預防其再發之量。化合物之預防有效量意指治療劑單獨或與一或多種其他藥劑組合在該疾病之預防中提供預防性益處之量。術語「預防有效量」可涵蓋改良總體預防或增強另一預防劑之預防性功效之量。
如本文中所用，且除非另有說明，否則術語「個體」在本文中係定義為包括動物，例如哺乳動物，其包括(但不限於)靈長類動物(例如人類)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔子、大鼠、小鼠及諸如此類。在具體實施例中，該個體為人類。術語「個體」及「患者」在本文中與(例如)哺乳動物個體(例如人類)有關時可互換使用。
本文所用之「腫瘤」係指所有腫瘤性細胞生長及增殖(無論是惡性的抑還是良性的)以及所有癌前期及癌性細胞及組織。本文所用「腫瘤性」係指導致異常組織生長之任一形式之失調或未經調控細胞生長，無論是惡性還是良性。因此，「腫瘤性細胞」包括具有失調或 未經調控細胞生長之惡性及良性細胞。
術語「癌症」及「癌性的」係指或描述哺乳動物之通常特徵在於細胞生長未經調控之生理學病狀。癌症之實例包括(但不限於)血源性(例如，淋巴瘤、白血病)及實體腫瘤。
如本文所用，且除非另有說明，否則術語「增殖性」病症或疾病係指多細胞生物體中一或多個細胞亞組之不期望細胞增殖，其導致對多細胞生物體之損害(即，不適或預期壽命減少)。例如，如本文所用，增殖性病症或疾病包括腫瘤性病症及其他增殖性病症。
如本文所用，且除非另有說明，否則術語「復發性」係指在治療後癌症緩解之個體之癌細胞回復的情形。
如本文所用，且除非另有說明，否則術語「難治性」或「頑固性」係指個體甚至在強化治療之後體內仍具有殘餘癌細胞之情況。
如本文所用，且除非另有說明，否則術語「藥物抗性」係指當疾病不響應藥物或藥物之治療時之狀態。藥物抗性可係內在性的，此意味疾病從未響應該(等)藥物，或其可係後天性的，此意味該疾病停止響應該疾病先前響應之藥物或藥物。在某些實施例中，藥物抗性係內在性的。在某些實施例中，藥物抗性係後天性的。
如本文所用，且除非另有說明，否則術語「抗癌劑」(「anti-cancer agent」、「anticancer agent」)或「癌症治療劑」意欲包括抗增殖劑及化學治療劑，包括(但不限於)抗代謝物質(例如，5-氟尿嘧啶、甲胺蝶呤、阿紮胞苷、地西他濱、氟達拉濱(fludarabine)、阿糖胞苷(亦稱為胞嘧啶阿拉伯糖(cytosine arabinoside)或Ara-C)及高劑量阿糖胞苷)、抗微管劑(例如，長春花生物鹼(vinca alkaloids)，例如長春新鹼(vincristine)及長春花鹼(vinblastine)；及紫杉烷(taxanes)，例如紫杉醇及多西他賽(docetaxel))、烷化劑(例如，氮芥、苯丁酸氮芥、環磷醯胺、黴法蘭(melphalan)、依弗醯胺(ifosfamide)、卡莫司汀 (carmustine)、白消安(busulfan)、環磷醯胺、達卡巴嗪(dacarbazine)、依弗醯胺及亞硝基脲(例如卡莫司汀、洛莫司汀(lomustine)、雙氯乙基亞硝基脲及羥基脲))、鉑藥劑(例如，順鉑(cisplatin)、卡鉑、奧沙利鉑(oxaliplatin)、沙鉑(satraplatin，JM-216)及CI-973)、蒽環抗生素(例如，多柔比星(doxorubicin)及柔紅黴素(daunorubicin))及抗腫瘤抗生素(例如，絲裂黴素(mitomycin)、博來黴素(bleomycin)、伊達比星(idarubicin)、阿德力黴素(adriamycin)、道諾黴素(daunomycin，亦稱為柔紅黴素、紅比黴素(rubidomycin)或柔毛黴素(cerubidine))及米托蒽醌(mitoxantrone))、拓撲異構酶抑制劑(例如，依託泊苷(etoposide)及喜樹鹼(camptothecins))、嘌呤拮抗劑或嘧啶拮抗劑(例如，6-巰嘌呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、氯法拉濱(clofarabine)及吉西他濱)、細胞成熟劑(例如，三氧化二砷及維甲酸(tretinoin))、DNA修復酶抑制劑(例如，鬼臼毒素(podophyllotoxine)、依託泊苷、伊立替康(irinotecan)、托泊替康(topotecan)及替尼泊苷(teniposide))、防止細胞存活之酶(例如，天冬醯胺酶及培門冬酶(pegaspargase))、組蛋白去乙醯醇抑制劑(例如，伏立諾他(vorinostat))、任何其他細胞毒性劑(例如，磷酸雌莫司汀(estramustine phosphate)、地塞米松(dexamethasone)、潑尼莫司汀(prednimustine)及丙卡巴肼(procarbazine))、激素(例如，地塞米松、普賴松(prednisone)、甲基去氫皮質醇、他莫昔芬(tamoxifen)、亮丙立德(leuprolide)、氟他胺(flutamide)及甲地孕酮(megestrol))、單株抗體(例如，吉妥珠單抗奧唑米星(gemtuzumab ozogamicin)、阿侖珠單抗(alemtuzumab)、利妥昔單抗(rituximab)及釔-90-替伊莫單抗(yttrium-90-ibritumomab tiuxetan))、免疫調節劑(例如，沙利度胺(thalidomide)及來那度胺(lenalidomide))、Bcr-Abl激酶抑制劑(例如，AP23464、AZD0530、CGP76030、PD180970、SKI-606、伊馬替尼(imatinib)、BMS354825 (達沙替尼(dasatinib))、AMN107(尼羅替尼(nilotinib))及VX-680)、激素激動劑或拮抗劑、部分激動劑或部分拮抗劑、激酶抑制劑、外科手術、放射療法(例如，γ-輻射、中子束放射療法、電子束放射療法、質子療法、近接療法及全身放射性同位素)、內分泌療法、生物反應修飾劑(例如，干擾素、介白素及腫瘤壞死因子)、高溫療法及冷療法及減弱任何不利效應之藥劑(例如，止吐劑)。
如本文所用，且除非另有說明，否則術語「共投與」及「與...組合」包括兩種或更多種治療劑同時、並行或依序投與且無具體時間限制(除非另有指示)。在一實施例中，各藥劑同時存在於細胞或個體體內或同時發揮其生物或治療效應。在一實施例中，各治療劑在同一組合物或單位劑型中。在其他實施例中，各治療劑在單獨組合物或單位劑型中。在某些實施例中，可在投與第二治療劑之前(例如5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週前)、基本上與其相伴或在其之後(例如5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週後)投與第一藥劑。
本文所用術語「組合物」、「配方」及「劑型」意欲涵蓋包含指定成份(若指示，則以指定量)以及由指定量之指定成份之組合直接或間接導致之任何產物之組合物。「醫藥」或「醫藥上可接受」意指組合物、配方或劑型中之任何稀釋劑、賦形劑或載劑與其他成份相容且對其接受者無害。除非另有說明，術語「組合物」、「配方」及「劑型」可互換使用。
術語「立即釋放」當在本文中使用與本文所提供組合物、配方或劑型有關時意指該組合物、配方或劑型不包含用於在口服投與後延 遲一些或所有API自組合物、配方或劑型之空間及/或時間釋放之組份(例如，包衣)。在某些實施例中，立即釋放組合物、配方或劑型係在口服投與後實質上在胃中釋放API者。在某些實施例中，立即釋放組合物、配方或劑型係在口服投與後實質上在胃中或腸上部釋放API者。在具體實施例中，立即釋放組合物、配方或劑型係非延遲釋放者。在具體實施例中，立即釋放組合物、配方或劑型係不包含腸溶包衣者。
術語「未經腸溶包衣」當在本文中使用時係指醫藥組合物、配方或劑型不包含意欲越過胃(例如，在腸中)釋放活性成份之包衣。在某些實施例中，未經腸溶包衣組合物、配方或劑型經設計以實質上在胃中釋放活性成份。在某些實施例中，未經腸溶包衣組合物、配方或劑型經設計以實質上在胃中及腸上部釋放活性成份。
術語「實質上在胃中」當在本文中使用與本文所提供組合物、配方或劑型有關時意指至少約99%、至少約95%、至少約90%、至少約85%、至少約80%、至少約75%、至少約70%、至少約65%、至少約60%、至少約55%、至少約50%、至少約45%、至少約40%、至少約35%、至少約30%、至少約25%、至少約20%、至少約15%或至少約10%之胞嘧啶核苷類似物係在胃中釋放。本文所用術語「在胃中釋放」及相關術語係指藉此使胞嘧啶核苷類似物能夠藉由內襯於胃中之細胞吸收或跨越該等細胞運輸並使其可供身體利用之過程。
術語「同位素組成」係指給定原子位置中所存在之每一同位素之量，且「天然同位素組成」係指給定原子位置之天然存在之同位素組成或豐度。含有其天然同位素組成之原子位置在本文中亦可稱為「未經富集的」。除非另有指定，否則本文所引用化合物之原子位置意欲代表該原子之任一穩定同位素。例如，除非另外說明，否則在將一位置具體指定為「H」或「氫」時，該位置應理解為具有其天然同 位素組成之氫。
術語「同位素富集的」係指原子位置具有不同於該原子之天然同位素組成之同位素組成。「同位素富集的」亦可係指化合物含有至少一個如下之原子位置：其具有不同於該原子之天然同位素組成之同位素組成。本文所用「同位素異數體」係同位素富集之化合物。
術語「同位素富集」係指在分子中給定原子位置處納入一定量之具體同位素來代替該原子天然同位素組成的百分比。例如，在給定位置處氘富集度為1%意指給定樣品中1%之分子在指定位置處含有氘。由於氘之天然存在分佈為約0.0156%，因此在使用未經富集起始材料合成之化合物中任一位置處之氘富集度為約0.0156%。
術語「同位素富集因子」係指指定同位素之同位素組成與天然同位素組成之間之比率。
關於本文所提供化合物，當將特定原子位置設計為具有氘或「D」時，應瞭解該位置處氘之豐度係實質上大於為約0.015%之氘之天然豐度。在特定實施例中，設計為具有氘之位置在每一指定氘位置處之最小同位素富集因子通常為至少1000(納入15%氘)、至少2000(30%納入氘)、至少3000(納入45%氘)、至少3500(納入52.5%氘)、至少4000(納入60%氘)、至少4500(納入67.5%氘)、至少5000(納入75%氘)、至少5500(納入82.5%氘)、至少6000(納入90%氘)、至少6333.3(納入95%氘)、至少6466.7(納入97%氘)、至少6600(納入99%氘)或至少6633.3(納入99.5%氘)。
本文所提供化合物之同位素富集及同位素富集因子可使用熟習此項技術者已知之習用分析方法來測定，包括(例如)質譜法、核磁共振光譜學及結晶學。
如本文所用，且除非另有說明，否則術語「醫藥上可接受之載劑」、「醫藥上可接受之賦形劑」、「生理上可接受之載劑」或「生理上 可接受之賦形劑」係指醫藥上可接受之材料、組合物或媒劑，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料。在一實施例中，每一組份在以下意義上係「醫藥上可接受的」：與醫藥配方之其他成份相容，且適用於與人類及動物之組織或器官接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應、免疫原性或其他問題或併發症，與合理益處/風險比相稱。在一實施例中，「醫藥」或「醫藥上可接受之」意指組合物、配方或劑型中之任何稀釋劑、賦形劑或載劑與其他成份相容且對其接受者無害。參見(例如)Remington,The Science and Practice of Pharmacy，第21版；Lippincott Williams & Wilkins：Philadelphia,PA,2005；Handbook of Pharmaceutical Excipients，第5版；Rowe等人編輯，The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association：2005；及Handbook of Pharmaceutical Additives，第3版；Ash and Ash編輯，Gower Publishing Company：2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation,Gibson編輯，CRC Press LLC：Boca Raton,FL,2004。
如本文所用，且除非另有說明，否則術語「水合物」指本發明所提供之化合物或其鹽，其進一步包括化學計量或非化學計量量之由非共價分子間作用力結合之水。
如本文所用，且除非另有說明，否則術語「溶劑合物」意指由一或多個溶劑分子結合至本發明所提供化合物所形成之溶劑合物。術語「溶劑合物」包括水合物(例如，單水合物、二水合物、三水合物、四水合物及諸如此類)。
如本文所用，且除非另有說明，否則本文所述化合物意欲涵蓋所有可能立體異構體，除非指定特定立體化學。若化合物之結構異構體可經由低能障壁互換，則該化合物可以單一互變異構體或互變異構體之混合物形式存在。此可採取質子互變異構形式或在(例如)含有芳 香族部分之化合物中可採取所謂價互變異構形式。
B. 胞嘧啶核苷類似物
1. 概述
本文提供包含在口服投與後實質上在胃中釋放API之胞嘧啶核苷類似物之劑型、醫藥配方及組合物。在某些實施例中，該胞嘧啶核苷類似物係5-氮雜胞嘧啶核苷。在某些實施例中，該胞嘧啶核苷類似物係5-氮雜-2'-去氧胞嘧啶核苷(地西他濱或5-氮雜-CdR)。在某些實施例中，該胞嘧啶核苷類似物係(例如)：1-β-D-呋喃阿拉伯糖基胞嘧啶(阿糖胞苷或ara-C)；假異-胞嘧啶核苷(psi ICR)；5-氟-2'-去氧胞嘧啶核苷(FCdR)；2'-去氧-2',2'-二氟胞嘧啶核苷(吉西他濱)；5-氮雜-2'-去氧-2',2'-二氟胞嘧啶核苷；5-氮雜-2'-去氧-2'-氟胞嘧啶核苷；1-β-D-呋喃核糖基-2(1H)-嘧啶酮(紮布拉林)；2',3'-二去氧-5-氟-3'-硫雜胞嘧啶核苷(恩曲他濱)；2'-環胞嘧啶核苷(安西他濱)；1-β-D-呋喃阿拉伯糖基-5-氮雜胞嘧啶(法紮拉濱或ara-AC)；6-氮雜胞嘧啶核苷(6-氮雜-CR)；5,6-二氫-5-氮雜胞嘧啶核苷(dH-氮雜-CR)；N4-戊基氧基-羰基-5'-去氧-5-氟胞嘧啶核苷(卡培他濱)；N4-十八烷基-阿糖胞苷；反油酸阿糖胞苷；或包含胞嘧啶核苷類似物與脂肪酸之共軛化合物(例如，阿紮胞苷-脂肪酸共軛物，包括(但不限於)CP-4200(Clavis Pharma ASA)或WO 2009/042767中所揭示之化合物，例如氮雜-C-5'-順-6-十八烯酸酯或氮雜-C-5'-反-6-十八烯酸酯)。
在某些實施例中，本文所提供之胞嘧啶核苷類似物包括胞嘧啶核苷類似物之經酯化衍生物，例如，5-氮雜胞嘧啶核苷之經酯化衍生物。在特定實施例中，經酯化衍生物係在胞嘧啶核苷類似物分子上之一或多個位置處含有酯部分(例如，乙醯基)之胞嘧啶核苷類似物。經酯化衍生物可藉由業內任一已知方法來製備。在某些實施例中，使用胞嘧啶核苷類似物之經酯化衍生物用作胞嘧啶核苷類似物之前藥，以 便(例如)在投與經酯化衍生物後該衍生物在活體內去乙醯基化，從而產生胞嘧啶核苷類似物。本文中特定實施例提供2',3',5'-三乙醯基-5-氮雜胞嘧啶核苷(TAC)，其具有有利的物理-化學及治療性質。參見(例如)國際公開案第WO 2008/092127號(國際申請案第PCT/US2008/052124號)；Ziemba,A.J.等人，「Development of Oral Demethylating Agents for the Treatment of Myelodysplastic Syndrome」(摘要編號3369)，在：Proceedings of the 100th Annual Meeting of the American Association for Cancer Researc；2009年4月，18-22；Denver公司Philadelphia(PA)：AACR；2009(其二者均以引用的方式全文併入本文中)。
在某些實施例中，本文所提供之胞嘧啶核苷類似物包括結構上與胞嘧啶核苷或去氧胞嘧啶核苷相關且功能上模擬及/或拮抗胞嘧啶核苷或去氧胞嘧啶核苷之作用之任一化合物。本文中某些實施例提供本文所提供胞嘧啶核苷類似物之鹽、共晶物、溶劑合物(例如，水合物)、複合物、前藥、前體、代謝物及/或其他衍生物。例如，特定實施例提供5-氮雜胞嘧啶核苷之鹽、共晶物、溶劑合物(例如，水合物)、複合物、前體、代謝物及/或其他衍生物。某些實施例提供非本文所提供胞嘧啶核苷類似物之鹽、共晶物、溶劑合物(例如，水合物)或複合物之胞嘧啶核苷類似物。例如，特定實施例提供呈非電離、非溶劑化(例如，無水)、非複合形式之5-氮雜胞嘧啶核苷。本文中某些實施例提供兩種或更多種本文所提供胞嘧啶核苷類似物之混合物。
本文所提供胞嘧啶核苷類似物可來製備使用本文所提及或文獻中另外可獲得之合成方法及程序。例如，合成5-氮雜胞嘧啶核苷之特定方法係教示於(例如)美國專利第7,038,038號及其中所論述之參考文獻中，其每一者均以引用的方式併入本文中。5-氮雜胞嘧啶核苷亦可自Celgene Corporation,Warren,NJ獲得。本文所提供之其他胞嘧啶核 苷類似物可使用先前所揭示之熟習此項技術者可獲得之合成程序來製備。
應注意，若所繪示結構與該結構之給定名稱之間存在差異，則以所繪示結構為準。另外，若結構或結構之一部分的立體化學未以(例如)粗體或虛線表示出來，則該結構或該結構之一部分應理解為涵蓋其所有立體異構體。若本文所提供之化合物含有烯基或炔基，則該化合物可以一幾何(即，順/反或E/Z)異構體或幾何(即，順/反或E/Z)異構體之混合物形式存在。除非另有說明，本文所提供之化合物意欲涵蓋所有幾何異構體。
若結構異構體可互換時，則該化合物可以單一互變異構體或互變異構體之混合物形式存在。在含有(例如)亞胺基、酮基或肟基之化合物中此可採取質子互變異構形式；或在含有(例如)芳香族部分之化合物中可採取所謂價互變異構形式。因而斷定，單一化合物可呈現一種以上類型之異構現象。應瞭解，除非另有說明，否則本文所提供之化合物意欲涵蓋所有可能互變異構體。類似地，除非另有說明，否則本文所提供之化合物意欲涵蓋所有可能立體異構體。
本文所提供之化合物可為純鏡像異構體，例如單一鏡像異構體或單一非鏡像異構體，或立體異構體混合物，例如鏡像異構體混合物，例如，兩種鏡像異構體之外消旋混合物；或兩種或更多種非鏡像異構體之混合物。製備/分離個別鏡像異構體之習用技術包括自適宜的光學純前體之合成、自非對掌性起始材料之不對稱合成或鏡像異構體混合物之拆分，例如，藉由對掌性層析、重結晶、拆分、非鏡像異構體鹽形成或衍生成非鏡像異構體加合物隨後實施分離達成。在一些情形中，熟習此項技術者應認識到，對於在活體內經歷差向異構之化合物而言，以其(R)形式投與化合物等效於以其(S)形式投與化合物，且反之亦然。
當本文所提供之化合物含有酸性或鹼性部分時，其亦可以醫藥上可接受之鹽形式提供(參見，Berge等人，J.Pharm.Sci.1977,66,1-19；及「Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,and Use」，Stahl及Wermuth編輯；Wiley-VCH and VHCA,Zurich,2002)。
適用於製備醫藥上可接受之鹽的酸包括(但不限於)乙酸、2,2-二氯乙酸、醯化胺基酸、己二酸、海藻酸、抗壞血酸、L-天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、硼酸、(+)-樟腦酸、樟腦磺酸、(+)-(1S)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、桂皮酸、檸檬酸、環拉酸、環己烷胺磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基-乙磺酸、甲酸、富馬酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-麩胺酸、α-酮戊二酸、羥基乙酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、馬來酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(±)-DL-杏仁酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、帕莫酸(pamoic acid)、過氯酸、磷酸、L-焦麩胺酸、葡萄糖二酸、水楊酸、4-胺基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對-甲苯磺酸、十一烯酸及戊酸。
適用於製備醫藥上可接受之鹽的鹼包括(但不限於)無機鹼，例如氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鉀、氫氧化鋅或氫氧化鈉；及有機鹼，例如一級、二級、三級及四級脂肪族及芳香族胺，包括L-精胺酸、苯乙苄胺、苄星鹽(benzathine)、膽鹼、地阿諾(deanol)、二乙醇胺、二乙胺、二甲胺、二丙胺、二異丙胺、2-(二乙基胺基)-乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、異丙胺、N-甲基-葡萄糖胺、哈胺(hydrabamine)、1H-咪唑、L-離胺酸、嗎啉、4-(2-羥基乙基)-嗎啉、甲胺、六氫吡啶、六氫吡嗪、丙胺、吡咯啶、1-(2-羥基乙基)-吡咯啶、吡啶、奎寧環、喹 啉、異喹啉、二級胺、三乙醇胺、三甲胺、三乙胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、2-胺基-2-(羥基甲基)-1,3-丙二醇及胺丁三醇。
本文所提供之化合物亦可以前藥形式提供，其為本文所提供化合物之功能衍生物，且可容易地在活體內轉換成母體化合物。經常使用前藥，此乃因在一些情形下其可能較母體化合物更容易投與。例如，其可藉由口服投與供生物利用，而母體化合物則不行。前藥在醫藥組合物中亦可具有優於母體化合物之增強之溶解性。前藥可藉由多種機制轉化成母體藥物，包括酶促過程及代謝水解。參見Harper,Progress in Drug Research 1962,4,221-294；Morozowich等人，在「Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs」中，Roche編輯，APHA Acad.Pharm.Sci.1977；「Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design,Theory and Application,」Roche編輯，APHA Acad.Pharm.Sci.1987；「Design of Prodrugs,」Bundgaard,Elsevier,1985；Wang等人，Curr.Pharm.Design 1999,5,265-287；Pauletti等人，Adv.Drug.Delivery Rev.1997,27,235-256；Mizen等人，Pharm.Biotech.1998,11,345-365；Gaignault等人，Pract.Med.Chem.1996,671-696；Asgharnejad在「Transport Processes in Pharmaceutical Systems」中，Amidon等人，編輯，Marcell Dekker,185-218,2000；Balant等人，Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinet.1990,15,143-53；Balimane and Sinko,Adv.Drug Delivery Rev.1999,39,183-209；Browne,Clin.Neuropharmacol.1997,20,1-12；Bundgaard,Arch.Pharm.Chem.1979,86,1-39；Bundgaard,Controlled Drug Delivery 1987,17,179-96；Bundgaard,Adv.Drug Delivery Rev.1992,8,1-38；Fleisher等人，Adv.Drug Delivery Rev.1996,19,115-130；Fleisher等人，Methods Enzymol.1985,112,360-381；Farquhar等人，J.Pharm.Sci.1983,72, 324-325；Freeman等人，J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1991,875-877；Friis及Bundgaard,Eur.J.Pharm.Sci.1996,4,49-59；Gangwar等人，Des.Biopharm.Prop.Prodrugs Analogs,1977,409-421；Nathwani及Wood,Drugs 1993,45,866-94；Sinhababu及Thakker,Adv.Drug Delivery Rev.1996,19,241-273；Stella等人，Drugs 1985,29,455-73；Tan等人，Adv.Drug Delivery Rev.1999,39,117-151；Taylor,Adv.Drug Delivery Rev.1996,19,131-148；Valentino及Borchardt,Drug Discovery Today 1997,2,148-155；Wiebe及Knaus,Adv.Drug Delivery Rev.1999,39,63-80；及Waller等人，Br.J.Clin.Pharmac.1989,28,497-507。
在某些實施例中，實例性胞嘧啶核苷類似物具有下文提供之結構：
2. 同位素富集之胞嘧啶核苷類似物
本文中特定實施例提供同位素富集之胞嘧啶核苷類似物、其前藥、其合成中間物及其代謝物。例如，本文具體實施例提供同位素富集之5-氮雜胞嘧啶核苷。
先前已利用一些種類之藥物證實，醫藥之同位素富集(例如氘化)可改良藥物動力學(「PK」)、藥效動力學(「PD」)及毒性特徵。參見(例如)Lijinsky等人，Food Cosmet.Toxicol.,20：393(1982)；Lijinsky等人，J.Nat.Cancer Inst.,69：1127(1982)；Mangold等人，Mutation Res.308：33(1994)；Gordon等人，Drug Metab.Dispos.,15：589(1987)；Zello等人，Metabolism,43：487(1994)；Gately等人，J.Nucl.Med.,27：388(1986)；Wade,D.,Chem.Biol.Interact.117：191(1999)。
不欲受限於任一特定理論，藥物之同位素富集可用於(例如)：(1)減少或消除不期望代謝物；(2)延長母體藥物之半衰期；(3)降低達成期望效應所需投藥次數；(4)降低達成期望效應所需劑量之量；(5)增加活性代謝物之形成(若形成)；及/或(6)降低具體組織中有害代謝物之產生及/或產生用於組合療法之較有效藥物及/或較安全藥物，無論是否有意使用組合療法。
用原子替代其一種同位素經常可導致化學反應之反應速率變化。此現象稱為動力學同位素效應(「KIE」)。例如，若在化學反應 之速率決定步驟(即具有最高過渡狀態能量之步驟)期間C-H鍵斷裂，則用氘取代該氫可引起反應速率下降且該過程將減慢。此現象稱為氘動力學同位素效應(「DKIE」)。參見(例如)Foster等人，Adv.Drug Res.，第14卷，第1頁-第36頁(1985)；Kushner等人，Can.J.Physiol.Pharmacol.，第77卷，第79頁-第88頁(1999)。
本文中某些實施例提供氘富集之5-氮雜胞嘧啶核苷類似物，其中5-氮雜胞嘧啶核苷分子中之一或多個氫同位素富集有氘。在某些實施例中，本文提供式(I)化合物： 其中一或多個Y原子(即，Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6及Y7)係同位素富集有氘之氫，且任何剩餘Y原子係未經富集氫原子。在特定實施例中，1個、2個、3個、4個、5個、6個或7個所示Y原子同位素富集有氘，且任何剩餘Y原子係未經富集氫。
在某些實施例中，化合物(I)之核糖部分上之一或多個Y原子係氘富集的。特定實例包括(但不限於)以下化合物，其中標記「D」指示氘富集之原子位置，即，包含給定化合物之樣品在所示位置處之氘富集高於氘之天然豐度：
在某些實施例中，化合物(I)之5-氮雜胞嘧啶部分上之Y原子係氘富集的。特定實例包括以下化合物，其中標記「D」指示氘富集之原子位置，即，包含給定化合物之樣品在所示位置上之氘富集高於氘之天然豐度：
在某些實施例中，化合物(I)之核糖部分上之一或多個Y原子及其5-氮雜胞嘧啶部分上之Y原子係氘富集的。特定實例包括(但不限於)以下化合物，其中標記「D」指示氘富集之原子位置，即，包含給定化合物之樣品在所示位置上之氘富集高於氘之天然豐度：
應瞭解，一或多個氘可在生理條件下與氫交換。
本文中某些實施例提供5-氮雜胞嘧啶核苷之碳-13富集類似物，其中5-氮雜胞嘧啶核苷分子中之一或多個碳同位素富集有碳-13。在 某些實施例中，本文提供式(II)之化合物： 其中1、2、3、4、5、6、7或8中之一或多者係同位素富集有碳-13之碳原子，且1、2、3、4、5、6、7或8之任何剩餘原子係未經富集之碳原子。在特定實施例中，1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個碳原子(即，原子1、2、3、4、5、6、7及8)同位素富集有碳-13，且任何剩餘碳原子未經富集。
在某些實施例中，化合物(II)之核糖部分之一或多個碳原子富集有碳-13。特定實例包括(但不限於)以下化合物，其中星號(「*」)指示碳-13富集原子位置，即，包含給定化合物之樣品在所示位置處之碳-13富集高於碳-13之天然豐度：
在某些實施例中，化合物(II)之5-氮雜胞嘧啶部分之一或多種個原子富集有碳-13。特定實例包括(但不限於)以下化合物，其中星號「*」指示碳-13富集原子位置，即，包含給定化合物之樣品在所示位 置處之碳-13富集高於碳-13之天然豐度：
在某些實施例中，化合物(II)之核糖部分上之一或多個碳原子及5-氮雜胞嘧啶部分上之一或多個碳原子富集有碳-13，即，核糖部分之碳-13富集與氮雜胞嘧啶部分之碳-13富集之任何組合均涵蓋於本文中。
在某些實施例中，一或多個氫富集有氘且一或多個碳富集有碳-13，即，5-氮雜胞嘧啶核苷之氘富集與碳-13富集之任何組合均涵蓋於本文中。
本文所述化合物可使用熟習此項技術者已知之任一方法來合成。例如，本文所述之特定化合物係使用熟習此項技術者已知之標準的合成的有機化學技術來合成。在一些實施例中，採用用於合成5-氮雜胞嘧啶核苷之已知程序，其中試劑、起始材料、前體或中間物中之一或多者係經一或多種同位素富集試劑、起始材料、前體或中間物替代，其包括(但不限於)一或多種氘富集試劑、起始材料、前體或中間物及/或一或多種碳-13-富集試劑、起始材料、前體或中間物。同位素富集之試劑、起始材料、前體或中間物市售可得或可藉由熟習此項技術者已知之常規化學反應來製備。在一些實施例中，該等途徑係基於彼等在美國專利第7,038,038號及美國專利公開案第2009/0286752號(申請案第12/466,213號)中所揭示者，其二者均以引用的方式併入本文中。
C. 醫藥組合物
在一實施例中，本文提供醫藥組合物，其包含胞嘧啶核苷類似物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物作為活性成份與一或多種醫藥上可接受之賦形劑或載劑之組合。在一實施例中，該醫藥組合物包含至少一種非釋放控制賦形劑或載劑。在一實施例中，該醫藥組合物包含至少一種釋放控制及至少一種非釋放控制賦形劑或載劑。
在某些實施例中，本文所提供醫藥組合物中所用之胞嘧啶核苷類似物係呈固體形式。適宜固體形式包括(但不限於)包含胞嘧啶核苷類似物之游離鹼之固體形式及包含胞嘧啶核苷類似物之鹽之固體形式。在某些實施例中，本文所提供之固體形式包括多型、溶劑合物(包括水合物)及包含胞嘧啶核苷類似物及/或其鹽之共晶物。在某些實施例中，固體形式係胞嘧啶核苷類似物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之結晶形式。
在一實施例中，可將本文所提供之醫藥組合物調配成用於口服、非經腸及局部投與各種劑型。亦可將醫藥組合物調配為改良釋放劑型，包括延遲-、延續-、延長-、持續-、脈衝-、受控-、加速-及快速-、靶向-、程式化-釋放劑型及胃滯留劑型。該等劑型可根據熟習此項技術者已知之習用方法及技術來製備。參見(例如)Remington,The Science and Practice of Pharmacy，第21版；Lippincott Williams & Wilkins：Philadelphia,PA,2005；Modified-Release Drug Delivery Technology,Rathbone等人編輯，Drugs and the Pharmaceutical Science,Marcel Dekker有限公司：New York,NY,2003；第126卷。
在一實施例中，醫藥組合物係以用於口服投與之劑型來提供。在另一實施例中，醫藥組合物係以用於非經腸投與之劑型來提供。在又一實施例中，醫藥組合物係以用於局部投與之劑型來提供。
在一實施例中，本文所提供之醫藥組合物可以單位劑型或多次 劑型來提供。本文所用之單位劑型係指如業內已知適於向人類及動物個體投與且個別包裝之物理離散單位。每一單位劑量含有足以產生期望治療效應之預定量之活性成份以及所需醫藥載劑或賦形劑。單位劑型之實例包括安瓿、唧筒及個別包裝之錠劑及膠囊。單位劑型可分數份投與或多次投與。多次劑型係複數份相同的單位劑型，其包裝於單一容器中以供以分開的單位劑型投與。多次劑型之實例包括小瓶、成瓶錠劑或膠囊或品脫瓶或加侖瓶。
在一實施例中，本文所提供醫藥組合物可一次投與或以特定時間間隔多次投與。應瞭解，準確劑量及治療持續時間可隨所治療患者之年齡、體重及狀況而變化，且可根據經驗使用已知測試方案來確定，或藉由自活體內或活體外測試或診斷數據之外推來確定。亦應瞭解，對於任一特定個體而言，具體劑量方案應根據個體需要及配方投與者或配方投與監督者之專業判斷來隨時間進行調整。
1. 口服劑型之概述
在一實施例中，本文所提供之醫藥組合物可以固體、半固體或液體劑型來提供以用於口服投與。本文所用之口服投與亦包括經頰、經舌及舌下投與。適宜口服劑型包括(但不限於)錠劑、膠囊、丸劑、口含錠、菱形錠劑、軟錠、扁囊劑、丸粒、含藥口香糖、粒劑、整裝粉劑、發泡或非發泡粉劑或粒劑、溶液、乳液、懸浮液、溶液、面片藥、噴灑劑、酏劑及糖漿。除活性成份外，醫藥組合物可含有一或多種醫藥上可接受之載劑或賦形劑，包括(但不限於)黏合劑、填充劑、稀釋劑、崩解劑、潤濕劑、潤滑劑、助流劑、著色劑、染料遷移抑制劑、甜味劑及矯味劑。
在一實施例中，本文提供包含胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷或本文所提供之另一胞嘧啶核苷類似物)及(視情況)滲透促進劑之醫藥配方及組合物，其中該等配方及組合物經製備以供口服投 與。在特定實施例中，該等配方及組合物經製備以供實質上在胃中釋放胞嘧啶核苷類似物。在具體實施例中，該胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷或本文所提供之另一胞嘧啶核苷類似物)及該醫藥配方及組合物係用於治療、預防或管控與異常細胞增殖相關之疾病及病症，例如實體腫瘤，其中該胞嘧啶核苷類似物、該配方及組合物經製備以供口服投與，較佳用於實質上在胃中釋放該胞嘧啶核苷類似物。特定實施例係關於一或多種胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷或本文所提供之另一胞嘧啶核苷類似物)製備用於治療如本文所提供特定醫學適應症之醫藥配方及組合物之用途。本文所提供之包含胞嘧啶核苷類似物之醫藥配方及組合物意欲用於在有需要之個體中口服遞送胞嘧啶核苷類似物。口服遞送形式包括(但不限於)錠劑、膠囊、囊片、溶液、懸浮液及糖漿，且亦可包含複數份可囊封或可不囊封之粒劑、珠粒、粉劑或丸粒。該等形式在本文中亦可稱為含有胞嘧啶核苷類似物之「藥物核心」。
本文中特定實施例提供為錠劑或膠囊之固體口服劑型。在某些實施例中，該配方係包含胞嘧啶核苷類似物之錠劑。在某些實施例中，該配方係包含胞嘧啶核苷類似物之膠囊。在某些實施例中，本文所提供之錠劑或膠囊視情況包含一或多種賦形劑，例如助流劑、稀釋劑、潤滑劑、著色劑、崩解劑、造粒劑、黏合劑、聚合物及包衣劑。在某些實施例中，該配方係立即釋放錠劑。在某些實施例中，該配方係(例如)實質上在胃中釋放API之受控釋放錠劑。在某些實施例中，該配方係硬明膠膠囊。在某些實施例中，該配方係軟明膠膠囊。在某些實施例中，該膠囊係羥丙基甲基纖維素(HPMC)膠囊。在某些實施例中，該配方係立即釋放膠囊。在某些實施例中，該配方係(例如)實質上在胃中釋放API之立即或受控釋放膠囊。在某些實施例中，該配方係在投與後實質上於口中溶解之快速崩解錠劑。在某些實施例中， 本文中實施例涵蓋胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷或本文所提供之另一胞嘧啶核苷類似物)製備用於治療與異常細胞增殖相關之疾病之醫藥組合物之用途，其中該組合物經製備以供口服投與。
2. 本文所提供之某些劑型之性能
在某些實施例中，包含胞嘧啶核苷類似物(例如5-氮雜胞嘧啶核苷或本文所提供之另一胞嘧啶核苷類似物)之配方實現口服投與後API之立即釋放。在特定實施例中，包含胞嘧啶核苷類似物(例如5-氮雜胞嘧啶核苷或本文所提供之另一胞嘧啶核苷類似物)之配方包含治療或預防有效量之胞嘧啶核苷類似物(及(視情況)一或多種賦形劑)，並實現口服投與後API之立即釋放。
在某些實施例中，包含胞嘧啶核苷類似物(例如5-氮雜胞嘧啶核苷或本文所提供之另一胞嘧啶核苷類似物)之配方實現口服投與後API實質上在胃中之受控釋放。在某些實施例中，包含胞嘧啶核苷類似物(例如5-氮雜胞嘧啶核苷或本文所提供之另一胞嘧啶核苷類似物)之配方包含治療或預防有效量之胞嘧啶核苷類似物及能夠實質上在胃中釋放胞嘧啶核苷類似物之藥物釋放控制組份。在某些實施例中，在配方中可採用基質(例如，聚合物基質)來控制胞嘧啶核苷類似物之釋放。在某些實施例中，在配方中可採用包衣及/或殼層來控制胞嘧啶核苷類似物實質上在胃中之釋放。
在某些實施例中，包含胞嘧啶核苷類似物(例如5-氮雜胞嘧啶核苷或本文所提供之另一胞嘧啶核苷類似物)之配方在口服投與後實質上在胃中釋放API。在某些實施例中，該等配方實現口服投與後胞嘧啶核苷類似物之立即釋放。在某些實施例中，該等配方視情況進一步包含藥物釋放控制組份，其中該藥物釋放控制組份經調整，以使得胞嘧啶核苷類似物之釋放實質上發生在胃中。在特定實施例中，該藥物釋放控制組份經調整，以使得胞嘧啶核苷類似物之釋放立即發生且實 質上發生在胃中。在特定實施例中，該藥物釋放控制組份經調整，以使得胞嘧啶核苷類似物之釋放持續發生且實質上發生在胃中。在某些實施例中，胞嘧啶核苷類似物(例如5-氮雜胞嘧啶核苷或本文所提供之另一胞嘧啶核苷類似物)之配方在口服投與後實質上在胃中釋放API，且隨後在腸中釋放API之剩餘部分。
熟習此項技術者可評估於個體之胃腸道中釋放藥物之位置的方法為業內所已知，且在各種方法中尤其包括(例如)閃爍研究，在生物相關介質模擬胃腸道之相關部分中之流體之中測試。
本文中特定實施例提供包含胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷或本文所提供之另一胞嘧啶核苷類似物)之醫藥配方(例如，立即釋放口服配方及/或實質上在胃中釋放API之配方)，與同一胞嘧啶核苷類似物之SC劑量相比，其達成於口服投與該配方之個體中之特定暴露。特定實施例提供與SC劑量相比達成如下之暴露之口服配方：至少約5%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%或約100%。
在某些實施例中，包含胞嘧啶核苷類似物(例如5-氮雜胞嘧啶核苷或本文所提供之另一胞嘧啶核苷類似物)之配方(例如，立即釋放口服配方及/或實質上在胃中釋放API之配方)使得口服投與後配方中一定百分比之胞嘧啶核苷類似物可供生物全身利用。在某些實施例中，向個體口服投與該配方後，該配方中之胞嘧啶核苷類似物係實質上在胃中吸收且藉助全身性暴露變得身體可用。在特定實施例中，本文所提供之包含胞嘧啶核苷類似物之配方之口服生物可用度係(例如)大於該配方中胞嘧啶核苷類似物之總量之約1%、大於約5%、大於約 10%、大於約15%、大於約20%、大於約25%、大於約30%、大於約35%、大於約40%、大於約45%、大於約50%、大於約55%、大於約60%、大於約65%、大於約70%、大於約75%、大於約80%、大於約85%、大於約90%、大於約95%或約100%。
熟習此項技術者可評估藥物配方在個體中之口服生物可用度之方法為業內所已知。該等方法包括(例如)比較某些劑量相關參數，例如(但不限於)最大血漿濃度(「Cmax」)、至最大血漿濃度(「Tmax」)之時間或曲線下面積(「AUC」)測定值。
本文中特定實施例提供包含胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷或本文所提供之另一胞嘧啶核苷類似物)之醫藥配方(例如，立即釋放口服配方及/或實質上在胃中釋放API之配方)，其在口服投與該配方之個體(例如，人類)中達成特定AUC值(例如，AUC(0-t)或AUC(0-∞))。特定實施例提供達成如下之AUC值之口服配方：至少約25ng-hr/mL、至少約50ng-hr/mL、至少約75ng-hr/mL、至少約100ng-hr/mL、至少約150ng-hr/mL、至少約200ng-hr/mL、至少約250ng-hr/mL、至少約300ng-hr/mL、至少約350ng-hr/mL、至少約400ng-hr/mL、至少約450ng-hr/mL、至少約500ng-hr/mL、至少約550ng-hr/mL、至少約600ng-hr/mL、至少約650ng-hr/mL、至少約700ng-hr/mL、至少約750ng-hr/mL、至少約800ng-hr/mL、至少約850ng-hr/mL、至少約900ng-hr/mL、至少約950ng-hr/mL、至少約1000ng-hr/mL、至少約1100ng-hr/mL、至少約1200ng-hr/mL、至少約1300ng-hr/mL、至少約1400ng-hr/mL、至少約1500ng-hr/mL、至少約1600ng-hr/mL、至少約1700ng-hr/mL、至少約1800ng-hr/mL、至少約1900ng-hr/mL、至少約2000ng-hr/mL、至少約2250ng-hr/mL或至少約2500ng-hr/mL。在特定實施例中，自投藥後自動物或人類志願者之血液樣品獲得之時間-濃度藥物動力學曲線獲得AUC測定值。
本文中特定實施例提供包含胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷或本文所提供之另一胞嘧啶核苷類似物)之醫藥配方(例如，立即釋放口服配方及/或實質上在胃中釋放API之配方)，其在口服投與該配方之個體中達成特定最大血漿濃度(「Cmax」)。特定實施例提供達成如下之胞嘧啶核苷類似物之Cmax的口服配方：至少約25ng/mL、至少約50ng/mL、至少約75ng/mL、至少約100ng/mL、至少約150ng/mL、至少約200ng/mL、至少約250ng/mL、至少約300ng/mL、至少約350ng/mL、至少約400ng/mL、至少約450ng/mL、至少約500ng/mL、至少約550ng/mL、至少約600ng/mL、至少約650ng/mL、至少約700ng/mL、至少約750ng/mL、至少約800ng/mL、至少約850ng/mL、至少約900ng/mL、至少約950ng/mL、至少約1000ng/mL、至少約1100ng/mL、至少約1200ng/mL、至少約1300ng/mL、至少約1400ng/mL、至少約1500ng/mL、至少約1600ng/mL、至少約1700ng/mL、至少約1800ng/mL、至少約1900ng/mL、至少約2000ng/mL、至少約2250ng/mL或至少約2500ng/mL.
本文中特定實施例提供包含胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷或本文所提供之另一胞嘧啶核苷類似物)之醫藥配方(例如，立即釋放口服配方及/或實質上在胃中釋放API之配方)，其在口服投與該配方之個體中達成至最大血漿濃度之特定時間(「Tmax」)。特定實施例提供達成如下之胞嘧啶核苷類似物之Tmax的口服配方：少於約10min.、少於約15min.、少於約20min.、少於約25min.、少於約30min.、少於約35min.、少於約40min.、少於約45min.、少於約50min.、少於約55min.、少於約60min.、少於約65min.、少於約70min.、少於約75min.、少於約80min.、少於約85min.、少於約90min.、少於約95min.、少於約100min.、少於約105min.、少於約110min.、少於約115min.、少於約120min.、少於約130min.、少於約 140min.、少於約150min.、少於約160min.、少於約170min.、少於約180min.、少於約190min.、少於約200min.、少於約210min.、少於約220min.、少於約230min.或少於約240min。在特定實施例中，自口服投與該配方之時間量測Tmax值。
本文中特定實施例提供包含胞嘧啶核苷類似物之口服劑型，其中該等口服劑型具有腸溶包衣。特定實施例提供具有孔之可滲透或部分可滲透(例如，「漏的」)腸溶包衣。在特定實施例中，可滲透或部分可滲透腸溶包衣錠劑實質上在胃中以立即釋放方式釋放5-氮雜胞嘧啶核苷。
3. 本文所提供之某些劑型之組合物
本文提供如下之劑型：經設計以在口服投與(例如)用於實質上在胃中釋放後使某些胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷或本文所提供之其他胞嘧啶核苷類似物)之吸收及/或有效遞送達到最大。因此，本文中某些實施例提供胞嘧啶核苷類似物(例如5-氮雜胞嘧啶核苷或本文所提供之另一胞嘧啶核苷類似物)之固體口服劑型，其使用經設計以在口服投與後(例如)實質上在胃中立即釋放API之醫藥賦形劑。特定的立即釋放配方包含具體量之胞嘧啶核苷類似物及(視情況)一或多種賦形劑。在某些實施例中，該配方可係立即釋放錠劑或立即釋放膠囊(例如，HPMC膠囊)。
本文提供製備本文所提供之包含本文所提供胞嘧啶核苷類似物之配方(例如，立即釋放口服配方及/或實質上在胃中釋放API之配方)的方法。在特定實施例中，本文所提供之配方可使用醫藥配方領域中之熟習此項技術者所已知的習用方法來製備，如(例如)有關教材中所述。參見(例如)REMINGTON,THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY，第20版，Lippincott Williams & Wilkins,(2000)；ANSEL等人，PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS AND DRUG DELIVERY SYSTEMS，第7版，Lippincott Williams & Wilkins,(1999)；GIBSON,PHARMACEUTICAL PREFORMULATION AND FORMULATION,CRC Press(2001)。
在特定實施例中，本文所提供之配方(例如，立即釋放口服配方、實質上在胃中釋放API之配方或實質上在口中溶解之快速崩解配方)包含具體量之胞嘧啶核苷類似物，例如5-氮雜胞嘧啶核苷或本文所提供之另一胞嘧啶核苷類似物。在特定實施例中，該配方中胞嘧啶核苷類似物之具體量係(例如)約10mg、約15mg、約20mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg、約100mg、約120mg、約140mg、約150mg、約160mg、約180mg、約200mg、約220mg、約240mg、約250mg、約260mg、約280mg、約300mg、約320mg、約340mg、約350mg、約360mg、約380mg、約400mg、約420mg、約440mg、約450mg、約460mg、約480mg、約500mg、約600mg、約700mg、約800mg、約900mg、約1000mg、約1100mg、約1200mg、約1300mg、約1400mg、約1500mg、約1600mg、約1700mg、約1800mg、約1900mg、約2000mg、約2100mg、約2200mg、約2300mg、約2400mg、約2500mg、約3000mg、約4000mg或約5000mg。在特定實施例中，該配方中胞嘧啶核苷類似物之具體量係(例如)至少約10mg、至少約20mg、至少約40mg、至少約60mg、至少約80mg、至少約100mg、至少約120mg、至少約140mg、至少約160mg、至少約180mg、至少約200mg、至少約220mg、至少約240mg、至少約250mg、至少約260mg、至少約280mg、至少約300mg、至少約320mg、至少約340mg、至少約350mg、至少約360mg、至少約380mg、至少約400mg、至少約420mg、至少約440mg、至少約450mg、至少約460 mg、至少約480mg、至少約500mg、至少約550mg、至少約600mg、至少約650mg、至少約700mg、至少約750mg、至少約800mg、至少約900mg、至少約1000mg、至少約1100mg、至少約1200mg、至少約1300mg、至少約1400mg、至少約1500mg、至少約1600mg、至少約1700mg、至少約1800mg、至少約1900mg、至少約2000mg、至少約2100mg、至少約2200mg、至少約2300mg、至少約2400mg、至少約2500mg、至少約3000mg、至少約4000mg或至少約5000mg。
在某些實施例中，該配方係錠劑，其中該錠劑係使用標準的業內認可的錠劑加工程序及設備來製造。在某些實施例中，形成該錠劑之方法係對包含胞嘧啶核苷類似物單獨或與一或多種賦形劑(例如載劑、添加劑、聚合物或諸如此類)之組合之粉末狀、結晶及/或粒狀組合物直接壓縮。在某些實施例中，作為直接壓縮之替代方案，該等錠劑可使用濕法造粒或乾法造粒製程來製備。在某些實施例中，模製而非壓縮該等錠劑，以潮濕或否則可牽引材料起始。在某些實施例中，使用壓縮及造粒技術。
在某些實施例中，該配方係膠囊，其中該等膠囊可使用標準的業內認可的膠囊加工程序及設備來製造。在某些實施例中，可製備軟明膠膠囊，其中該等膠囊含有胞嘧啶核苷類似物與植物油或非水性、水可混溶材料(例如聚乙二醇及諸如此類)之混合物。在某些實施例中，可製備含有胞嘧啶核苷類似物粒子與固體粉末載劑之組合之硬明膠膠囊，例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、馬鈴薯澱粉、玉米澱粉、直鏈澱粉、纖維素衍生物或明膠。在某些實施例中，硬明膠膠囊殼層可自包含明膠及少量塑化劑(例如甘油)之膠囊組合物來製備。在某些實施例中，作為明膠之替代方案，膠囊殼層可由碳水化合物材料製成。在某些實施例中，膠囊組合物可視需要另外包括聚合物、著色 劑、矯味劑及遮光劑。在某些實施例中，該膠囊包含HPMC。
在某些實施例中，胞嘧啶核苷類似物(例如5-氮雜胞嘧啶核苷或本文所提供之另一胞嘧啶核苷類似物)之配方係使用水性溶劑來製備，而不會引起胞嘧啶核苷類似物之顯著水解降解。在特定實施例中，胞嘧啶核苷類似物(例如5-氮雜胞嘧啶核苷或本文所提供之另一胞嘧啶核苷類似物)之配方係含有包衣之錠劑，該包衣係使用水性溶劑施加至藥物核心，而不會引起該配方中胞嘧啶核苷類似物之顯著水解降解。在某些實施例中，採用水作為對藥物核心進行包衣之溶劑。在某些實施例中，胞嘧啶核苷類似物之口服劑型係含有使用水性溶劑施加至藥物核心之薄膜包衣之錠劑。在特定實施例中，採用水作為薄膜包衣之溶劑。在特定實施例中，含有胞嘧啶核苷類似物之錠劑係使用水性溶劑來進行薄膜包衣，而不會實現醫藥組合物之降解。在特定實施例中，使用水作為薄膜包衣溶劑，而不會實現醫藥組合物之降解。在特定實施例中，包含5-氮雜胞嘧啶核苷及水性薄膜包衣之口服劑型實現在口服遞送後之立即藥物釋放。在特定實施例中，包含5-氮雜胞嘧啶核苷及水性薄膜包衣之口服劑型實現在口服投與後至胃腸道上部(例如胃)之受控藥物釋放。在特定實施例中，具有基於水之薄膜包衣之錠劑包含作為API之5-氮雜胞嘧啶核苷。
在某些實施例中，本文提供用於口服投與胞嘧啶核苷類似物之受控釋放醫藥配方，其實質上在胃中釋放胞嘧啶核苷類似物，該醫藥配方包含：a)具體量之胞嘧啶核苷類似物；b)用於控制胞嘧啶核苷類似物實質上在胃腸道上部(例如胃)釋放之藥物釋放控制組份；及c)視情況一或多種賦形劑。在某些實施例中，將包含胞嘧啶核苷類似物之口服劑型製備為包括藥物核心之受控釋放錠劑或膠囊，該藥物核心包含醫藥組合物及可選賦形劑。視情況，施加「密封包衣」或「殼層」。在某些實施例中，本文所提供之包含本文所提供胞嘧啶核苷類 似物之配方係受控釋放錠劑或膠囊，其包含治療有效量之胞嘧啶核苷類似物、控制在口服投與後胞嘧啶核苷類似物實質上在胃中釋放之藥物釋放控制組份及(視情況)一或多種賦形劑。
特定實施例提供為聚合物基質之藥物釋放控制組份，其在暴露於胃流體後溶脹，從而實現配方之胃滯留及胞嘧啶核苷類似物實質上在胃中自聚合物基質之持續釋放。在某些實施例中，該等配方可藉由在調配期間將胞嘧啶核苷類似物納入適宜聚合物基質中來製備。該等配方之實例為業內所已知。參見(例如)Shell等人，美國專利公開案第2002/0051820號(申請案第09/990,061號)；Shell等人，美國專利公開案第2003/0039688號(申請案第10/045,823號)；Gusler等人，美國專利公開案第2003/0104053號(申請案第10/029,134號)，其每一者以引用的方式全文併入本文中。
在某些實施例中，藥物釋放控制組份可包含包圍含有藥物之核心之殼層，其中該殼層藉由(例如)以下方式自核心釋放胞嘧啶核苷類似物：準許胞嘧啶核苷類似物自核心擴散並藉由在暴露於胃流體後溶脹至滯留於胃中之大小來促進配方之胃滯留。在某些實施例中，該等配方可藉由以下來製備：先壓縮胞嘧啶核苷類似物與一或多種賦形劑之混合物以形成藥物核心，並在藥物核心上壓縮另一粉末狀混合物以形成殼層，或利用由適宜材料製成之膠囊殼層包封藥物核心。該等配方之實例為業內所已知。參見(例如)Berner等人，美國專利公開案第2003/0104062號(申請案第10/213,823號)，其以引用的方式併入本文中。
本文中某些實施例提供包含胞嘧啶核苷類似物之口服劑型，其中該劑型在習用腸溶包衣中含有孔。在特定實施例中，胞嘧啶核苷類似物之口服劑型係含有具有孔之可滲透或部分可滲透(例如，「漏的」)腸溶包衣之錠劑。在特定實施例中，該可滲透或部分可滲透腸 溶包衣錠劑控制胞嘧啶核苷類似物自錠劑至(主要)胃腸道上部(例如胃)之釋放。在特定實施例中，該可滲透或部分可滲透腸溶包衣錠劑包含5-氮雜胞嘧啶核苷。在特定實施例中，胞嘧啶核苷類似物之剩餘部分隨後越過胃(例如，在腸中)釋放。
在某些實施例中，本文所提供之醫藥配方係包含胞嘧啶核苷類似物之壓縮錠劑。除胞嘧啶核苷類似物以外，錠劑視情況包含一或多種賦形劑，包括(a)稀釋劑或填充劑，其可將必需容積添加至配方來製備期望大小之錠劑；(b)黏合劑或黏著劑，其可促進配方顆粒之黏著，使能夠製備粒狀物並維持最終錠劑之完整性；(c)崩解劑(disintegrant或disintegrating agent)，投與後其可促進錠劑瓦解成較小顆粒以改良藥物可用度；(d)抗黏附劑、助流劑、潤滑劑(lubricant或lubricating agent)，其可增強制錠材料至錠劑模具中之流動，使沖孔機及模具之磨損降至最低，防止填充材料黏結至沖孔機及模具，並產生具有光彩之錠劑；及(e)混雜佐劑，例如著色劑及矯味劑。壓縮後，可利用本文所述各種材料對本文所提供之錠劑進行包衣。
在某些實施例中，本文所提供之醫藥配方係胞嘧啶核苷類似物之多重壓縮錠劑。藉由使填充材料經歷一次以上壓縮來製備多重壓縮錠劑。結果可係多層錠劑或錠包錠(tablet-within-a-tablet)，內部錠劑係包含胞嘧啶核苷類似物及(視情況)一或多種賦形劑之核心，且外部部分係殼層，其中該殼層包含一或多種賦形劑，且可含有或可不含有胞嘧啶核苷類似物。分層錠劑可藉由以下來製備：先將一部分填充材料接著係其他填充材料壓實於模具中，並壓縮以形成兩層或三層錠劑，此取決於單獨填充物之數量。每一層可含有由於化學或物理不相容性而彼此分開之不同治療劑或用於分期藥物釋放或僅用於多層錠劑之獨特外觀之相同治療劑。每一填充部分可著上不同的顏色以製備具有獨特外貌之錠劑。在製備具有壓縮錠劑作為內部核心之錠劑中，可 使用特殊機器將預形成錠劑精確地置於模具內用於周圍填充材料之後續壓縮。
在某些實施例中，可利用著色或未著色糖層對胞嘧啶核苷類似物之壓縮錠劑進行包衣。包衣可係水溶性的且在口服攝入後快速溶解。糖衣可用於保護包封藥物不受環境影響並提供不良味道或氣味之障壁。糖衣亦可增強壓縮錠劑之外觀並準許印刷製造商之識別信息。在某些實施例中，糖衣錠劑可比最初未經包衣錠劑大及重50%。錠劑之糖衣可分成以下可選步驟：(1)防水及密封(若需要)；(2)包底衣；(3)平滑化及最終磨圓；(4)整飾及著色(若期望)；(5)印刷(若需要)；及(6)拋光。
在某些實施例中，胞嘧啶核苷類似物之壓縮錠劑可經薄膜包衣。薄膜包衣錠劑可係包衣有能夠在錠劑上形成皮膚樣薄膜之聚合物薄層之壓縮錠劑。通常對該薄膜進行著色，且該膜具有更耐用、容積更小且施加耗時更少之優點。藉由其組合物，包衣可經設計以使核心錠劑在胃腸道內之期望位置破裂並暴露。薄膜包衣過程將塑膠類材料之薄的緊貼包衣置於壓縮錠劑上，可產生具有與最初壓縮錠劑基本上相同之重量、形狀及大小之經包衣錠劑。可對薄膜包衣進行著色以使錠劑具有吸引力且獨特。薄膜包衣溶液可係非水性或水性的。在特定實施例中，非水性溶液可視情況含有以下類型之材料中之一或多者以向錠劑提供期望包衣：(1)成膜劑，其能夠在習用包衣條件下產生可再生之光滑薄膜且適用於各種錠劑形狀，例如鄰苯二甲酸乙酸纖維素；(2)合金化物質，其提供對薄膜之水溶性或滲透性，以確保藉由體液之滲入及藥物之治療可用度，例如聚乙二醇；(3)塑化劑，其產生包衣之撓性及彈性且從而提供耐久性，例如蓖麻油；(4)表面活性劑，其增強薄膜在施加期間之延展性，例如聚氧乙烯山梨醇酐衍生物；(5)遮光劑(opaquant)及著色劑，其使得經包衣錠劑之外觀具有 吸引力且獨特，例如作為遮光劑之二氧化鈦及作為著色劑之FD&C或D&C染料；(6)甜味劑、矯味劑或香料，其增強錠劑對個體之可接受性，例如作為甜味劑之糖精及作為矯味劑及香料之芳香醛；(7)光澤劑，其在無單獨拋光操作之情況下向錠劑提供光澤，例如蜂蠟；及(8)揮發性溶劑，其允許其他組份在錠劑上擴散，同時允許快速蒸發從而準許有效但迅速之操作，例如醇-丙酮混合物。在某些實施例中，水性薄膜包衣配方可含有以下中之一或多者：(1)薄膜形成聚合物，例如纖維素醚聚合物，如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素及甲基纖維素；(2)塑化劑，例如甘油、丙二醇、聚乙二醇、鄰苯二甲酸二乙酯及次乙酸二丁酯；(3)著色劑及遮光劑，例如FD&C或D&C色澱及氧化鐵顏料；或(4)媒劑，例如水。
在某些實施例中，胞嘧啶核苷類似物之壓縮錠劑可經壓縮包衣。可利用特殊壓錠機將呈粒狀物或粉末形式之包衣材料壓縮於藥物之錠劑核心上。
在某些實施例中，醫藥配方係包含胞嘧啶核苷類似物之經明膠包衣錠劑。經明膠包衣錠劑係使得經包衣產品小於填充有等量粉末之膠囊的膠囊形壓縮錠劑。明膠包衣促進吞嚥，且與未密封膠囊相比經明膠包衣錠劑可更具抗破壞性。
在某些實施例中，醫藥配方可係胞嘧啶核苷類似物之舌下錠劑。舌下錠劑意欲在舌下溶解以藉助口腔黏膜吸收。舌下錠劑可迅速溶解並使藥物快速釋放。
在某些實施例中，醫藥配方係之胞嘧啶核苷類似物立即釋放錠劑。在某些實施例中，立即釋放錠劑經設計以(例如)崩解並釋放API，而不存在任何特殊速率控制特性，例如特殊包衣及其他技術。在某些實施例中，該配方係(例如)投與後實質上在口中溶解之快速崩解錠劑。在某些實施例中，該醫藥配方係胞嘧啶核苷類似物之延續釋 放錠劑。在某些實施例中，延續釋放錠劑經設計以(例如)在經延續時間內且實質上在胃中釋放API。
在某些實施例中，壓縮錠劑可藉由濕法造粒來製備。濕法造粒係產生壓縮錠劑之廣泛採用之方法，且在特定實施例中需要一或多個以下步驟：(1)稱重並摻和各成份；(2)製備濕物質；(3)將濕物質篩選成丸粒或粒子；(4)乾燥該粒狀物；(5)藉由乾法篩選對該粒狀物進行篩分；(6)添加潤滑劑並摻和；及(7)藉由壓縮來製錠。
在某些實施例中，壓縮錠劑可藉由乾法造粒來製備。藉由乾法造粒方法，將粉末混合物壓實成大塊且隨後分解或篩分成粒子。但此方法，活性成份或稀釋劑均具有黏結性質。稱重並混合各成份後，可將粉末混合物擊壓或壓縮成大且平的錠劑或丸粒。然後手動或藉由磨粉機破碎該等結塊，並使其穿過期望網目之篩網以便篩分。以通常方式添加潤滑劑，且藉由壓縮來製備錠劑。另一選擇為，代替擊壓，可使用粉末壓實機，來藉由在高壓輥之間壓製粉末來增加粉末之密度。然後對經壓縮材料進行破碎、篩分並潤滑，且以通常方式藉由壓縮來製備錠劑。輥壓實方法通常優於擊壓。輥壓實配方中所用之黏合劑包括甲基纖維素或羥基甲基纖維素且可產生良好錠劑硬度及脆度。
在某些實施例中，壓縮錠劑可藉由直接壓縮來製備。一些粒狀化學物具有自由流動及黏結性質，該等性質使能夠直接於打錠機中對其進行壓縮，而無需濕法或乾法造粒。對於不具有此特性之化學物，可使用賦予藉由直接壓縮產生錠劑之必需特性之特殊醫藥賦形劑。特定製錠賦形劑包括(例如)：填充劑，例如噴霧乾燥之乳糖、α-單水合物乳糖之微晶體、蔗糖-轉化糖-玉米澱粉混合物、微晶纖維素、結晶麥芽糖及磷酸二鈣；崩解劑，例如直接壓縮澱粉、羧甲基澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素纖維及交聯聚乙烯吡咯啶酮；潤滑劑，例如硬脂酸鎂及滑石；及助流劑，例如發煙二氧化矽。
在某些實施例中，本文所提供之錠劑可藉由模製來製備。模製錠劑之基質通常係微細粉末狀乳糖之混合物(含或不含一部分粉末狀蔗糖)。在製備填充物中，藉由幾何稀釋將藥物與基質混合均勻。可利用僅足以將粉末弄濕以便其可壓實之水與醇之混合物使粉末混合物潤濕。水對一部分乳糖/蔗糖基質之溶解作用實現乾燥後粉末混合物之黏合。醇部分加速乾燥過程。
在某些實施例中，本文所提供之醫藥配方含有胞嘧啶核苷類似物及(視情況)一或多種賦形劑以形成「藥物核心」。可選賦形劑包括(例如)稀釋劑(增積劑)、潤滑劑、崩解劑、填充劑、穩定劑、表面活性劑、防腐劑、著色劑、矯味劑、黏合劑、賦形劑載體、助流劑、滲透增強賦形劑、塑化劑及諸如此類，如(例如)業內已知。熟習此項技術者應瞭解，一些物質在醫藥組合物中用於一種以上目的。例如，一些物質係有助於在壓縮後固持錠劑之黏合劑，但亦係在錠劑達到目標遞送位點後有助於將其分裂開之崩解劑。調配技術人員可基於羥驗及對業內可獲得之標準程序及參考著作之考量容易地確定賦形劑之選擇及使用量。
在某些實施例中，本文所提供之配方包含一或多種黏合劑。黏合劑可用於例如賦予錠劑黏結特性，且因而確保錠劑在壓縮後保持完整。適宜黏合劑包括(但不限於)澱粉(包括玉米澱粉及預糊化澱粉)、明膠、糖(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖及乳糖)、聚乙二醇、丙二醇、蠟，及天然及合成膠(例如阿拉伯膠海藻酸鈉(acacia sodium alginate))，聚乙烯吡咯啶酮、纖維素聚合物(包括羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素及諸如此類)、維格姆(veegum)、卡波姆(carbomer)(例如卡波普(carbopol))、鈉、糊精、瓜爾膠(guar gum)、氫化植物油、矽酸鋁鎂、麥芽糊精、聚甲基丙烯酸酯、聚維酮(povidone)(例如 KOLLIDON、PLASDONE)、微晶纖維素等。黏合劑亦包括例如阿拉伯膠、瓊脂、海藻酸、卡波姆、卡拉膠(carrageenan)、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、角豆膠(ceratonia)、聚葡萄胺糖(chitosan)、粉糖、共聚維酮(copovidone)、葡聚糖結合劑(dextrates)、糊精、右旋糖、乙基纖維素、明膠、二十二酸甘油酯、瓜爾膠、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基澱粉、羥丙甲纖維素、菊糖、乳糖、矽酸鋁鎂、麥芽糊精、麥芽糖、甲基纖維素、泊洛沙姆(poloxamer)、聚卡波菲(polycarbophil)、聚右旋糖、聚環氧乙烷、聚丙烯酸甲酯、聚維酮、海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、澱粉、預糊化澱粉、硬脂酸、蔗糖及玉米蛋白(zein)。若確定適當，則相對於藥物核心，黏合劑之量可係藥物核心之約2%w/w；藥物核心之約4%w/w、藥物核心之約6%w/w、藥物核心之約8%w/w、藥物核心之約10%w/w、藥物核心之約12%w/w、藥物核心之約14%w/w、藥物核心之約16%w/w、藥物核心之約18%w/w、藥物核心之約20%w/w、藥物核心之約22%w/w、藥物核心之約24%w/w、藥物核心之約26%w/w、藥物核心之約28%w/w、藥物核心之約30%w/w、藥物核心之約32%w/w、藥物核心之約34%w/w、藥物核心之約36%w/w、藥物核心之約38%w/w、藥物核心之約40%w/w、藥物核心之約42%w/w、藥物核心之約44%w/w、藥物核心之約46%w/w、藥物核心之約48%w/w、藥物核心之約50%w/w、藥物核心之約52%w/w、藥物核心之約54%w/w、藥物核心之約56%w/w、藥物核心之約58%w/w、藥物核心之約60%w/w、藥物核心之約62%w/w、藥物核心之約64%w/w、藥物核心之約66%w/w；藥物核心之約68%w/w、藥物核心之約70%w/w、藥物核心之約72%w/w、藥物核心之約74%w/w、藥物核心之約76%w/w、藥物核心之約78%w/w、藥物核心之約80%w/w、藥物核心之約82%w/w、藥物核心之約84%w/w、藥物核心之約86%w/w、藥物 核心之約88%w/w、藥物核心之約90%w/w、藥物核心之約92%w/w、藥物核心之約94%w/w、藥物核心之約96%w/w、藥物核心之約98%w/w或更多。在某些實施例中，熟習此項技術者決定特定黏合劑之適宜量。
在某些實施例中，本文所提供之配方包含一或多種稀釋劑。稀釋劑可用於(例如)增加容積，從而最終提供實際大小之錠劑。適宜稀釋劑尤其包括磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、纖維素、高嶺土(kaolin)、甘露醇、氯化鈉、乾澱粉、微晶纖維素(例如，AVICEL)、微細纖維素、預糊化澱粉、碳酸鈣、硫酸鈣、糖、葡聚糖結合劑、糊精、右旋糖、磷酸氫鈣二水合物、磷酸三鈣、高嶺土、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糊精、甘露醇、聚甲基丙烯酸酯(例如，EUDRAGIT)、氯化鉀、氯化鈉、山梨糖醇及滑石。稀釋劑亦包括(例如)海藻酸銨、碳酸鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、乙酸纖維素、可壓縮糖、粉糖、葡聚糖結合劑、糊精、右旋糖、赤藻糖醇、乙基纖維素、乳果糖、富馬酸、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、異麥芽酮糖醇(isomalt)、高嶺土、乳糖醇(lactitol)、乳糖、甘露醇、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糊精、麥芽糖、中鏈三甘油酯、微晶纖維素、微晶矽化纖維素、粉末狀纖維素、聚葡萄糖、聚丙烯酸甲酯、二甲聚矽氧烷(simethicone)、海藻酸鈉、氯化鈉、山梨糖醇、澱粉、預糊化澱粉、蔗糖、磺丁基醚--環糊精、滑石、黃蓍膠、海藻糖及木糖醇。可使用經計算以獲得期望體積之錠劑或膠囊之量之稀釋劑；在某些實施例中，使用以下量之稀釋劑：藥物核心之約5%或更多、約10%或更多、約15%或更多、約20%或更多、約22%或更多、約24%或更多、約26%或更多、約28%或更多、約30%或更多、約32%或更多、約34%或更多、約36%或更多、約38%或更多、約40%或更多、約42%或更多、約44%或更多、約46%或更多、約48%或更多、約50%或更多、約52%或更多、約54%或更多、約56%或更多、約58%或更 多、約60%或更多、約62%或更多、約64%或更多、約68%或更多、約70%或更多、約72%或更多、約74%或更多、約76%或更多、約78%或更多、約80%或更多、約85%或更多、約90%或更多或約95%或更多(w/w)；介於藥物核心之約10%w/w與約90%w/w之間；介於藥物核心之約20%w/w與約80%w/w之間；介於藥物核心之約30%w/w與約70%w/w之間；介於藥物核心之約40%w/w與約60%w/w之間。在某些實施例中，熟習此項技術者確定特定稀釋劑之適宜量。
在某些實施例中，本文所提供之配方包含一或多種潤滑劑。潤滑劑可用於(例如)促進錠劑製造；適宜潤滑劑之實例包括(例如)諸如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油及可可油等植物油、甘油、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣及硬脂酸。在某些實施例中，硬脂酸鹽(若存在)佔含有藥物之核心之不超過大約2重量%。潤滑劑之其他實例包括(例如)硬脂酸鈣、甘油單硬質酸酯、二十二酸甘油酯、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、月桂基硫酸鎂、硬脂酸鎂、肉豆蔻酸、棕櫚酸、泊洛沙姆、聚乙二醇、苯甲酸鉀、苯甲酸鈉、氯化鈉、月桂基硫酸鈉、硬脂醯基富馬酸鈉、硬脂酸、滑石及硬脂酸鋅。在特定實施例中，潤滑劑為硬脂酸鎂。在某些實施例中，潤滑劑係以相對於藥物核心之以下之量存在：藥物核心之約0.2%w/w、藥物核心之約0.4%w/w、藥物核心之約0.6%w/w、藥物核心之約0.8%w/w、藥物核心之約1.0%w/w、藥物核心之約1.2%w/w、藥物核心之約1.4%w/w、藥物核心之約1.6%w/w、藥物核心之約1.8%w/w、藥物核心之約2.0%w/w、藥物核心之約2.2%w/w、藥物核心之約2.4%w/w、藥物核心之約2.6%w/w、藥物核心之約2.8%w/w、藥物核心之約3.0%w/w、藥物核心之約3.5%w/w、藥物核心之約4%w/w、藥物核心之約4.5%w/w、藥物核心之約5%w/w、藥物核心之約6%w/w、藥物核心之約7%w/w、藥物核心之約8%w/w、藥物核心之約10%w/w、藥物核心之約12% w/w、藥物核心之約14%w/w、藥物核心之約16%w/w、藥物核心之約18%w/w、藥物核心之約20%w/w、藥物核心之約25%w/w、藥物核心之約30%w/w、藥物核心之約35%w/w、藥物核心之約40%w/w、介於藥物核心之約0.2%w/w與約10%w/w之間、介於藥物核心之約0.5%w/w與約5%w/w之間或介於藥物核心之約1%w/w與約3%w/w之間。在某些實施例中，熟習此項技術者確定特定潤滑劑之適宜量。
在某些實施例中，本文所提供之配方包含一或多種崩解劑。崩解劑可用於(例如)促進錠劑崩解，且可係(例如)澱粉、黏土、纖維素、褐藻膠、樹膠或交聯聚合物.崩解劑亦包括(例如)海藻酸、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉(例如，AC-DI-SOL、PRIMELLOSE)、膠質二氧化矽、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮(例如，KOLLIDON、POLYPLASDONE)、瓜爾膠、矽酸鋁鎂、甲基纖維素、微晶纖維素、波拉克林鉀(polacrilin potassium)、粉末狀纖維素、預糊化澱粉、海藻酸鈉、羧乙酸澱粉鈉(例如，EXPLOTAB)及澱粉。其他崩解劑包括(例如)海藻酸鈣、聚葡萄胺糖、多庫酯鈉(sodium docusate)、羥丙基纖維素及聚維酮。在某些實施例中，崩解劑係以相對於藥物核心之以下之量存在：藥物核心之約1%w/w、藥物核心之約2%w/w、藥物核心之約3%w/w、藥物核心之約4%w/w、藥物核心之約5%w/w、藥物核心之約6%w/w、藥物核心之約7%w/w、藥物核心之約8%w/w、藥物核心之約9%w/w、藥物核心之約10%w/w、藥物核心之約12%w/w、藥物核心之約14%w/w、藥物核心之約16%w/w、藥物核心之約18%w/w、藥物核心之約20%w/w、藥物核心之約22%w/w、藥物核心之約24%w/w、藥物核心之約26%w/w、藥物核心之約28%w/w、藥物核心之約30%w/w、藥物核心之約32%w/w、藥物核心之大於約32%w/w、介於藥物核心之約1%w/w與約 10%w/w之間、介於藥物核心之約2%w/w與約8%w/w、介於藥物核心之約3%w/w與約7%w/w或介於藥物核心之約4%w/w與約6%w/w。在某些實施例中，熟習此項技術者確定特定崩解劑之適宜量。
在某些實施例中，本文所提供之配方包含一或多種穩定劑。穩定劑(亦稱為吸收增強劑)可用於(例如)抑制或阻止藥物分解反應，其包括(舉例而言)氧化反應。穩定劑包括(例如)d-A-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(維生素E TPGS)、阿拉伯膠、白蛋白、海藻酸、硬脂酸鋁、海藻酸銨、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、膨潤土、丁基化羥基甲苯、海藻酸鈣、硬脂酸鈣、羧甲基纖維素鈣、卡拉膠、角豆膠、膠質二氧化矽、環糊精、二乙醇胺、依地酸鹽(edetate)、乙基纖維素、乙二醇硬脂酸棕櫚酸酯、甘油單硬質酸酯、瓜爾膠、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、轉化糖、卵磷脂、矽酸鋁鎂、單乙醇胺、果膠、泊洛沙姆、聚乙烯醇、海藻酸鉀、波拉克林鉀、聚維酮、沒食子酸丙酯、丙二醇、丙二醇海藻酸酯、棉子糖、乙酸鈉、海藻酸鈉、硼酸鈉、羧甲基纖維素鈉、硬脂醯基富馬酸鈉、山梨糖醇、硬脂醇、磺丁基-b-環糊精、海藻糖、白蠟、三仙膠(xanthan gum)、木糖醇、黃蠟及乙酸鋅。在某些實施例中，穩定劑係以相對於藥物核心之以下之量：藥物核心之約1%w/w、藥物核心之約2%w/w、藥物核心之約3%w/w、藥物核心之約4%w/w、藥物核心之約5%w/w、藥物核心之約6%w/w、藥物核心之約7%w/w、藥物核心之約8%w/w、藥物核心之約9%w/w、藥物核心之約10%w/w、藥物核心之約12%w/w、藥物核心之約14%w/w、藥物核心之約16%w/w、藥物核心之約18%w/w、藥物核心之約20%w/w、藥物核心之約22%w/w、藥物核心之約24%w/w、藥物核心之約26%w/w、藥物核心之約28%w/w、藥物核心之約30%w/w、藥物核心之約32%w/w、介於藥物核心之約1%w/w與約10%w/w、介於藥物核心之約2%w/w與約8%w/w、介於藥物核心之 約3%w/w與約7%w/w或介於藥物核心之約4%w/w與約6%w/w。在某些實施例中，熟習此項技術者確定特定穩定劑之適宜量。
在某些實施例中，本文所提供之配方包含一或多種助流劑。助流劑可用於例如改良粉末組合物或粒狀物之流動性質或改良投藥之準確度。可起到助流劑之作用之賦形劑包括(例如)膠質二氧化矽、三矽酸鎂、粉末狀纖維素、澱粉、磷酸三鈣、矽酸鈣、粉末狀纖維素、膠質二氧化矽、矽酸鎂、三矽酸鎂、二氧化矽、澱粉、磷酸三鈣及滑石。在某些實施例中，助流劑係以相對於藥物核心之以下之量：少於藥物核心之約1%w/w、藥物核心之約1%w/w、藥物核心之約2%w/w、藥物核心之約3%w/w、藥物核心之約4%w/w、藥物核心之約5%w/w、藥物核心之約6%w/w、藥物核心之約7%w/w、藥物核心之約8%w/w、藥物核心之約9%w/w、藥物核心之約10%w/w、藥物核心之約12%w/w、藥物核心之約14%w/w、藥物核心之約16%w/w、藥物核心之約18%w/w、藥物核心之約20%w/w、藥物核心之約22%w/w、藥物核心之約24%w/w、藥物核心之約26%w/w、藥物核心之約28%w/w、藥物核心之約30%w/w、藥物核心之約32%w/w、介於藥物核心之約1%w/w與約10%w/w、介於藥物核心之約2%w/w與約8%w/w、介於藥物核心之約3%w/w與約7%w/w或介於藥物核心之約4%w/w與約6%w/w。在某些實施例中，熟習此項技術者確定特定助流劑之適宜量。
在一實施例中，本文所提供之配方包含一或多種複合劑。在某些實施例中，複合劑包括(但不限於)環糊精類，包括α-環糊精、β-環糊精、羥丙基-β-環糊精、磺丁基醚-β-環糊精及磺丁基醚7-β-環糊精(CAPTISOL®,CyDex,Lenexa,KS)。
在某些實施例中，本文所提供之配方包含一或多種滲透促進劑(亦稱為(例如)滲透性增強劑)。在某些實施例中，滲透促進劑增強胞 嘧啶核苷類似物藉助胃腸壁(例如，胃)之吸收。在某些實施例中，滲透促進劑改變胞嘧啶核苷類似物進入血流之速率及/或量。在特定實施例中，使用d-α-生育酚聚乙二醇-1000琥珀酸酯(維生素E TPGS)作為滲透促進劑。在特定實施例中，使用一或多種其他適宜滲透促進劑，包括(例如)業內已知的任何滲透促進劑。適宜滲透促進劑之具體實例包括(例如)彼等下文所列示者：
其他可能滲透促進劑包括(例如)醇、二甲亞碸、單油酸甘油酯、聚乙二醇四氫喃甲基醚(glycofurol)、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、羊毛脂、亞麻油酸、肉豆蔻酸、油酸、油醇、棕櫚酸、聚氧乙烯烷基醚、2-吡咯啶酮、月桂基硫酸鈉及瑞香草酚。
在某些實施例中，在配方中以重量計，滲透促進劑係以相對於該配方之總重量之以下之量存在：約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1%、約1.1%、約1.2%、約1.3%、約1.4%、約1.5%、約1.6%、約1.7%、約1.8%、約1.9%、約2%、約2.1%、約2.2%、約2.3%、約2.4%、約2.5%、約2.6%、約2.7%、約2.8%、約2.9%、約3%、約3.1%、約3.2%、約3.3%、約3.4%、約3.5%、約3.6%、約3.7%、約3.8%、約3.9%、約4%、約4.1%約4.2%、約4.3%、約4.4%、約4.5%、約4.6%、約4.7%、約4.8%、約4.9%、約5%、約5.1%約5.2%、約5.3%、約5.4%、約5.5%、約5.6%、約5.7%、約5.8%、約5.9%、約6%、約6.1%約6.2%、約6.3%、約6.4%、約6.5%、約6.6%、約6.7%、約6.8%、約6.9%、約7%、約7.1%約7.2%、約7.3%、約7.4%、約7.5%、約7.6%、約7.7%、約7.8%、約7.9%、約8%、約8.1%約8.2%、約8.3%、約8.4%、約8.5%、約8.6%、約8.7%、約8.8%、約8.9%、約9%、約9.1%約9.2%、約9.3%、約9.4%、約9.5%、約9.6%、約9.7%、約9.8%、約9.9%、約10%、大於約10%、大於約12%、大於約14%、大於約16%、大於約18%、大於約20%、大於約25%、大於約30%、大於約35%、大於約40%、大於約45%或大於約50%。在某些實施例中，熟習此項技術者確定本文所提供之適宜滲透促進劑之適當量。
不意欲受任一特定理論限制，本文所提供之滲透促進劑可藉由(尤其)促進(例如，提高其速率或程度)胞嘧啶核苷類似物穿過胃腸壁 運輸來起作用。通常，穿過胃腸壁之移動可藉由以下來發生(例如)：被動擴散，例如藥物以僅由濃度梯度驅動之方式跨越膜之移動；載劑介導之擴散，例如藥物經由嵌入細胞膜中之專門運輸系統跨越細胞膜之移動；細胞旁擴散，例如藥物跨越膜藉由在兩個細胞之間(而非穿過細胞)運動之移動；及跨細胞擴散，例如藥物跨越細胞之移動。另外，存在許多能夠藉由將進入細胞之藥物泵出來預防藥物之細胞內累積的細胞蛋白。該等細胞蛋白有時稱為流出幫浦。一該流出幫浦係涉及p-糖蛋白者，p-糖蛋白在身體中之許多不同組織(例如，腸、胎盤膜、血腦障壁)中存在。滲透促進劑可藉由(尤其)促進上文所提及之任一過程(尤其例如藉由增加膜之流動性、打開細胞間之緊密結合及/或抑制流出)來起作用。
在某些實施例中，本文所提供之包含胞嘧啶核苷類似物(例如5-氮雜胞嘧啶核苷或本文所提供之另一胞嘧啶核苷類似物)之組合物基本上不含胞嘧啶核苷去胺酶抑制劑(例如，不包含胞嘧啶核苷去胺酶抑制劑)。在某些實施例中，本文所提供之組合物基本上不含(例如，不包含)胞嘧啶核苷去胺酶抑制劑四氫尿苷(THU)。本文中某些實施例提供包含治療有效量之胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷或本文所提供之另一胞嘧啶核苷類似物)之醫藥組合物，其中該等組合物在向個體口服投與後實質上在胃中釋放胞嘧啶核苷類似物，且其中該等組合物基本上不含(例如，不包含)胞嘧啶核苷去胺酶抑制劑(例如，THU)。本文中某些實施例提供包含治療有效量之胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷或本文所提供之另一胞嘧啶核苷類似物)之醫藥組合物，其中該等組合物在向個體口服投與後實質上在胃中釋放胞嘧啶核苷類似物，其中該等組合物基本上不含(例如，不包含)胞嘧啶核苷去胺酶抑制劑(例如，THU)，且其中該等組合物達成本文所提供之特定生物參數(例如，本文所提供之特定Cmax值、Tmax值 及/或AUC值)。在特定實施例中，本文所提供之基本上不含胞嘧啶核苷去胺酶抑制劑(例如，THU)之組合物包含(例如)如下量之胞嘧啶核苷去胺酶抑制劑：少於200mg、少於150mg、少於100mg、少於50mg、少於25mg、少於10mg、少於5mg、少於1mg或少於0.1mg。
4. 口服劑型之其他實施例
在其他實施例中，本文所提供之醫藥組合物可以以下形式來提供：壓縮錠劑、研製錠劑、可咀嚼菱形錠劑、速溶錠劑、多重壓縮錠劑或腸溶包衣錠劑、糖衣錠劑或薄膜包衣錠劑。在一實施例中，腸溶包衣錠劑係壓縮錠劑，其經可抵抗胃的作用但在腸中溶解或崩解之物質包衣，由此保護活性成份免受胃中酸性環境的影響。腸溶包衣包括(但不限於)脂肪酸、脂肪、水楊酸苯酯、蠟、蟲膠、胺化蟲膠及鄰苯二甲酸乙酸纖維素。糖衣錠劑係由糖衣包圍之壓縮錠劑，糖衣可有利於掩蓋不良味道或氣味及保護錠劑免於氧化。薄膜包衣錠劑係壓縮錠劑，其經水溶性材料之薄層或薄膜覆蓋。薄膜包衣包括(但不限於)羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000及鄰苯二甲酸乙酸纖維素。在一實施例中，薄膜包衣可賦予與糖衣相同之一般特徵。多重壓縮錠劑係藉由一個以上壓縮週期製成之壓縮錠劑，包括多層錠劑及壓製包衣錠劑或乾包衣錠劑。
在一實施例中，錠劑劑型可自呈粉末化、結晶或粒狀形式之活性成份製備，該等活性成份係單獨使用或與一或多種本文所述載劑或賦形劑組合，包括黏合劑、崩解劑、受控釋放聚合物、潤滑劑、稀釋劑及/或著色劑。矯味劑及甜味劑可用於形成可咀嚼錠劑及菱形錠劑。
在一實施例中，本文所提供之醫藥組合物可以軟或硬膠囊形式來提供，其可自明膠、甲基纖維素、澱粉或海藻酸鈣來製成。硬明膠膠囊(亦稱為乾填充膠囊(DFC))係由兩部分組成，一部分套在另一部 分上，由此完全包封活性成份。軟彈性膠囊(SEC)係軟球形殼層，例如明膠殼層，其係藉由添加甘油、山梨糖醇或類似多元醇而塑化。軟明膠殼層可含有防腐劑以防止微生物生長。適宜防腐劑係彼等本文所述者，包括對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯及山梨酸。可將本文所提供之液體、半固體及固體劑型囊封於膠囊中。適宜液體及半固體劑型包括存於碳酸丙二酯、植物油或三甘油酯中之溶液及懸浮液。含有該等溶液之膠囊可如美國專利第4,328,245號、第4,409,239號及第4,410,545號中所述來製備。亦可如熟習此項技術者所習知來對膠囊進行包衣以改變或維持活性成份之溶解。
在一實施例中，本文所提供之醫藥組合物可以液體及半固體劑型來提供，包括乳液、溶液、懸浮液、酏劑及糖漿。乳液為兩相系統，其中一種液體以小球體形式遍佈分散於另一種液體中，其可為水中油或油中水。乳液可包括醫藥上可接受之非水性液體或溶劑、乳化劑及防腐劑。懸浮液可包括醫藥上可接受之懸浮劑及防腐劑。水性醇溶液可包括醫藥上可接受之縮醛，例如低碳烷基醛之二(低碳烷基)縮醛，例如二乙醇縮乙醛；及具有一或多個羥基之水可混溶溶劑，例如丙二醇及乙醇。酏劑係澄清的甜味化水醇性溶液。糖漿係糖(例如蔗糖)之濃縮水溶液，且亦可含有防腐劑。對於液體劑型，例如，存於聚乙二醇中之溶液可經足量之醫藥上可接受之液體載劑(例如水)稀釋以便於量測後投與。
在一實施例中，其他可用液體及半固體劑型包括(但不限於)彼等含有本文所提供活性成份及二烷基化單-或聚-伸烷基二醇者，包括1,2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚，其中350、550及750係指聚乙二醇之近似平均分子量。該等配方可進一步包含一或多種抗氧化劑，例如丁基化羥基甲苯(BHT)、丁基 化羥基苯甲醚(BHA)、沒食子酸丙酯、維生素E、對苯二酚、羥基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、腦磷脂、抗壞血酸、蘋果酸、山梨糖醇、磷酸、亞硫酸氫鹽、偏二亞硫酸鈉、硫代二丙酸及其酯及二硫代胺基甲酸鹽。
在一實施例中，本文所提供之醫藥組合物可以能重構成為液體劑型之非發泡或發泡粒劑及粉劑形式來提供。非發泡粒劑或粉劑中所用之醫藥上可接受之載劑及賦形劑可包括稀釋劑、甜味劑及潤濕劑。發泡粒劑或粉劑中所用之醫藥上可接受之載劑及賦形劑可包括有機酸及二氧化碳來源。
著色劑及矯味劑可用於本文所提供之劑型中。
在一實施例中，本文所提供之醫藥組合物可調配為立即或改良釋放劑型，包括延遲-、持續-、脈衝-、受控-、靶向-及程式化-釋放形式。
在一實施例中，本文所提供之醫藥組合物可與不損害期望治療作用之其他活性成份共調配，或與補充期望作用之物質共調配。
在一實施例中，本文所提供之活性成份可藉由熟習此項技術者所熟知之受控釋放方式或藉由遞送裝置來投與。實例包括(但不限於)彼等闡述於以下美國專利中者：第3,845,770號；第3,916,899號；第3,536,809號；第3,598,123號；及第4,008,719號、第5,674,533號、第5,059,595號、第5,591,767號、第5,120,548號、第5,073,543號、第5,639,476號、第5,354,556號及第5,733,566號，其每一者以引用的方式併入本文中。以不同比例使用例如羥丙基甲基纖維素、其他聚合物基質、凝膠、可滲透膜、滲透系統、多層包衣、微粒、脂質體、微球體或其組合來提供期望釋放特徵，該等劑型可用於提供一或多種活性成份之緩慢或受控-釋放。可容易地選擇與本文所提供活性成份一起使用之熟習此項技術者所習知的適宜受控釋放配方(包括彼等本文所 闡述者)。在一實施例中，提供適於口服投與之單一單位劑型，例如(但不限於)適於受控釋放之錠劑、膠囊、膠囊錠和膜衣錠。
在一實施例中，受控釋放醫藥產品改良藥物療法，優於其非受控對應物所達成者。在另一實施例中，受控釋放製品在醫學治療中之用途之特徵在於利用最少之藥物物質在最少之時間內治癒或控制病狀。受控釋放組合物之優點包括藥物活性延長、投藥頻率降低及患者依從性提高。另外，受控釋放組合物可用於影響作用或其它特徵(例如，藥物之血液含量)之開始時間，且因此能夠減少副作用(例如不利作用)之發生。
在另一實施例中，受控釋放配方經設計，以最初釋放一定量之藥物(活性成份)以迅速產生期望治療性或預防性效應，並逐漸地且連續地釋放其他量之藥物以在經延續時間內維持此位準之治療性或預防性效應。在一實施例中，為在身體內維持恆定含量之藥物，可以將代替所正代謝及自身體排泄之藥物之量的速率自劑型釋放藥物。可藉由包括(但不限於)pH、溫度、酶、水或其他生理條件之各種條件或化合物來刺激活性成份之受控釋放。
5. 非經腸劑型
在另一實施例中，本文所提供之醫藥組合物可以非經腸方式藉由注射、輸注或植入投與以供局部或全身性投與。本文所用非經腸投與包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌內、滑膜內及皮下投與。
在一實施例中，可將本文所提供之醫藥組合物調配成適宜於非經腸投與之劑型，包括溶液、懸浮液、乳液、微胞、脂質體、微球體、奈米系統及適宜於在注射前於液體中形成溶液或懸浮液之固體形式。此等劑型可根據彼等熟習藥物科學技術者已知之習用方法來製備(參見(例如)Remington,The Science and Practice of Pharmacy，見上 文)。
在一實施例中，意欲用於非經腸投與之醫藥組合物可包括一或多種醫藥上可接受之載劑及賦形劑，包括(但不限於)水性媒劑、水可混溶媒劑、非水性媒劑、防止微生物生長之抗微生物劑或防腐劑、穩定劑、溶解度促進劑、等滲劑、緩衝劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮劑及分散劑、潤濕劑或乳化劑、複合劑、鉗合劑或螯合劑、低溫保護劑、凍乾保護劑、增稠劑、pH調節劑及惰性氣體。
在一實施例中，適宜水性媒劑包括(但不限於)水、鹽水、生理鹽水或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)、氯化鈉注射液、林格氏注射液(Ringers injection)、等滲右旋糖注射液、無菌水注射液、右旋糖及乳酸化林格氏注射液。非水性媒劑包括(但不限於)植物源不揮發性油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄欖油、花生油、薄荷油、紅花油、芝麻油、大豆油、氫化植物油、氫化大豆油及椰子油之中鏈三甘油酯及棕櫚籽油。水可混溶媒劑包括(但不限於)乙醇、1,3-丁二醇、液體聚乙二醇(例如聚乙二醇300及聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯啶酮、N,N-二甲基乙醯胺及二甲亞碸。
在一實施例中，適宜抗微生物劑或防腐劑包括(但不限於)酚類、甲酚類、汞製劑、苯甲醇、氯丁醇、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯(methyl and propyl p-hydroxybenzoates)、乙汞硫柳酸鈉、苯紮氯銨(benzalkonium chloride)(例如苄索氯銨(benzethonium chloride))、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯(methyl-and propyl-parabens)及山梨酸。適宜等滲劑包括(但不限於)氯化鈉、甘油及右旋糖。適宜緩衝劑包括(但不限於)磷酸鹽及檸檬酸鹽。適宜抗氧化劑係彼等本文所述者，包括亞硫酸氫鹽及偏二亞硫酸鈉。適宜局部麻醉劑包括(但不限於)鹽酸普魯卡因(procaine hydrochloride)。適宜懸浮劑及分散劑係彼等本文所述者，包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素及聚乙 烯吡咯啶酮。適宜乳化劑包括彼等本文所述者，包括聚氧乙烯山梨醇酐單月桂酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯80及三乙醇胺油酸酯。適宜鉗合劑或螯合劑包括(但不限於)EDTA。適宜pH調節劑包括(但不限於)氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸及乳酸。適宜複合劑包括(但不限於)環糊精類，包括α-環糊精、α-環糊精、羥丙基-β-環糊精、磺丁基醚-β-環糊精及磺丁基醚7-β-環糊精(CAPTISOL®,CyDex,Lenexa,KS)。
在一實施例中，本文所提供之醫藥組合物可經調配用於單一或多個劑量投與。單一劑量配方係包裝於安瓿、小瓶或唧筒中。多個劑量非經腸配方可含有細菌抑制濃度或真菌抑制濃度之抗微生物劑。如業內所已知及實踐，所有非經腸配方必須無菌。
在一實施例中，醫藥組合物係以即用無菌溶液形式來提供。在另一實施例中，醫藥組合物係以可在使用前用媒劑重構之無菌乾燥可溶產品形式來提供，包括凍乾粉劑及皮下注射錠劑。在再一實施例中，醫藥組合物係以即用無菌懸浮液形式來提供。在又一實施例中，醫藥組合物係以在使用前用媒劑重構之無菌乾燥不可溶產品形式來提供。在再一實施例中，醫藥組合物係以即用無菌乳液形式來提供。
在一實施例中，本文所提供之醫藥組合物可調配為立即或改良釋放劑型，包括延遲-、持續-、脈衝-、受控-、靶向-及程式化-釋放形式。
在一實施例中，醫藥組合物可調配為懸浮液、固體、半固體或觸變性液體以供作為植入儲積物來投與。在一實施例中，將本文所提供之醫藥組合物分散於固體內基質中，其被外層聚合物膜包圍，該膜在體液中不可溶但允許醫藥組合物中之活性成份擴散通過。
在一實施例中，適宜內基質包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化或未塑化聚氯乙烯、塑化耐綸(plastieized nylon)、塑化聚對苯二甲酸乙二酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二 烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、聚矽氧碳酸酯共聚物、親水聚合物，例如丙烯酸及甲基丙烯酸之酯之水凝膠、膠原、交聯聚乙烯醇及交聯且部分水解之聚乙酸乙烯酯。
在一實施例中，適宜外層聚合膜包括聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、氯丁橡膠、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、與乙酸乙烯酯之氯乙烯共聚物、二氯亞乙烯、乙烯及丙烯、聚對苯二甲酸乙二酯離聚物、丁基橡膠環氧氯丙烷橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物及乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物。
在具體實施例中，本文提供經製備用於非經腸投與(例如，IV或SC)之醫藥組合物。在一實施例中，該組合物以凍乾粉劑形式包含5-氮雜胞嘧啶核苷。在一實施例中，該組合物以凍乾粉劑形式包含5-氮雜胞嘧啶核苷及甘露醇。在一實施例中，該組合物中5-氮雜胞嘧啶核苷之量係約100mg。在一實施例中，5-氮雜胞嘧啶核苷與甘露醇之重量比係約1：1。在一實施例中，將包含5-氮雜胞嘧啶核苷之凍乾粉劑用無菌水重構以供IV或SC投與。在一實施例中，用於非經腸投與之劑量係約75mg/m2。在一實施例中，用於非經腸投與之劑量係約75mg/m2至約100mg/m2。在具體實施例中，以約75mg/m2至約100mg/m2之劑量每天投與該組合物，持續7天。在具體實施例中，以約75mg/m2至約100mg/m2之劑量每天投與該組合物，持續7天，且每4週重複進行該週期。在一實施例中，將該組合物投與至少4個至6個週期。
在一些實施例中，以每天約20mg/kg-200mg/kg(包括(例如)50mg/kg、80mg/kg、100mg/kg、120mg/kg、140mg/kg、180mg/kg)投與阿紮胞苷。
在一些實施例中，以每天約0.75mg/kg-4mg/kg(包括(例如)1.0mg/kg、1.5mg/kg、2.00mg/kg、2.5mg/kg、3.0mg/kg、3.5mg/kg)投與地西他濱。
在一些實施例中，以約10mg/m2-200mg/m2(包括(例如)約50mg/m2-100mg/m2或(例如)約75mg/m2)投與阿紮胞苷或地西他濱。
6. 局部劑型
在再一實施例中，本文所提供之醫藥組合物可經直腸、經尿道、經陰道或經陰道周圍以以下形式來投與：栓劑、子宮托、探條、泥罨劑(poultices或cataplasm)、糊劑、粉劑、敷料、乳霜、硬膏劑、避孕劑、軟膏、溶液、乳液、懸浮液、棉塞、凝膠、泡沫、噴霧劑或灌腸劑。該等劑型可使用Remington,The Science and Practice of Pharmacy(見上文)中所述之習用製程來製造。
在一實施例中，直腸、尿道及陰道栓劑係用於插入身體孔口之固體，其在常溫下為固體，但在體溫下熔化或軟化以在孔口內側釋放活性成份。直腸及陰道栓劑中所用之醫藥上可接受之載劑包括基質或媒劑，例如硬化劑，其在與本文所提供之醫藥組合物一起調配時可使熔點接近體溫；及本文所述之抗氧化劑，包括亞硫酸氫鹽及偏二亞硫酸鈉。適宜媒劑包括(但不限於)可可脂(可可油)、甘油-明膠、卡波蠟(carbowax)(聚氧乙烯二醇)、鯨蠟、石蠟、黃蠟及白蠟以及脂肪酸單-、二-及三甘油酯之適當混合物、水凝膠(例如聚乙烯醇、甲基丙烯酸羥乙基酯、聚丙烯酸)；甘油明膠。可使用各種媒劑之組合。直腸及陰道栓劑可藉由壓縮法或模塑法來製備。直腸及陰道栓劑之典型重量為約2g至約3g。
在一實施例中，本文所提供之醫藥組合物可經鼻內或藉由吸入投與至呼吸道。醫藥組合物可以遞送用氣溶膠或溶液之形式使用以下裝置單獨提供或與適宜推進劑(例如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七 氟丙烷)組合來提供：加壓容器、幫浦、噴霧器、霧化器(例如使用電流體動力學以產生細霧之霧化器)或噴射器。醫藥組合物亦可以吹入用乾粉劑形式單獨提供或與惰性載劑(例如乳糖或磷脂)及滴鼻劑組合提供。對於鼻內使用，粉劑可包含生物黏著劑，包括聚葡萄胺糖或環糊精。
在一實施例中，用於加壓容器、幫浦、噴霧器、霧化器或噴射器之溶液或懸浮液可經調配，以含有乙醇、乙醇水溶液或用於分散、增溶或延續釋放本文所提供活性成份之適宜替代劑、作為溶劑之推進劑及/或表面活性劑，例如山梨醇酐三油酸酯、油酸或寡聚乳酸。
在一實施例中，可將本文所提供之醫藥組合物微粒化為適宜於藉由吸入遞送之大小，例如約50微米或更小，或約10微米或更小。具有該等大小之顆粒可使用熟習此項技術者已知之粉碎方法來製備，例如螺旋噴霧研磨、流化床噴霧研磨、形成奈米顆粒之超臨界流體加工、高壓均質或噴霧乾燥。
在一實施例中，用於吸入器或吹入器中之膠囊、泡殼及藥筒可經調配，以含有本文所提供醫藥組合物之粉末混合物；適宜粉末基質(例如乳糖或澱粉)；及性能改良劑(例如L-白胺酸、甘露醇或硬脂酸鎂)。乳糖可為無水乳糖或呈單水合物形式。其他適宜賦形劑或載劑包括葡聚糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。本文所提供之用於吸入/鼻內投與之醫藥組合物進一步可包含適宜矯味劑(例如薄荷腦及左薄荷腦)或甜味劑(例如糖精或糖精鈉)。
在一實施例中，本文所提供之用於局部投與之醫藥組合物可經調配，以可直接釋放或改良釋放，包括延遲-、持續-、脈衝-、受控-、靶向-及程式化釋放。
7. 其他治療劑
在一些實施例中，本文提供包含1種、2種、3種或更多種其他藥 理活性物質(在本文中亦稱為「其他治療劑」、「第二活性劑」或諸如此類)(例如，不同於胞嘧啶核苷類似物)之醫藥組合物。在一些實施例中，本文所提供之胞嘧啶核苷類似物配方進一步包含1種、2種、3種或更多種其他藥理活性物質(在本文中亦稱為「其他治療劑」、「第二活性劑」或諸如此類)。在其他實施例中，與1種、2種、3種或更多種其他藥理活性物質一起共投與本文所提供之胞嘧啶核苷類似物配方。在特定實施例中，本文所提供之口服配方包含治療有效量之其他治療劑。在特定實施例中，使用共調配活性醫藥成份之方法(包括本文所揭示方法及業內已知方法)，將胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷或本文所提供之另一胞嘧啶核苷類似物)及其他治療劑一起共調配於同一劑型中。在其他實施例中，以單獨劑型共投與胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷或本文所提供之另一胞嘧啶核苷類似物)及其他治療劑。據信，某些組合在特定疾病或病症之治療中協同起作用，包括(例如)各類型癌症及與不期望血管生成或異常細胞增殖相關或特徵在於其之某些疾病及病狀，例如實體腫瘤。本文所提供之胞嘧啶核苷類似物劑型亦可起作用以緩和與某些第二活性劑相關之不利效應，且一些第二活性劑可用於緩和與本文所提供胞嘧啶核苷類似物劑型相關之不利效應。在某些實施例中，與一或多種治療劑一起共投與本文所提供之胞嘧啶核苷類似物之配方，以在有需要之個體中提供複敏效應。其他治療劑可係(例如)大分子(例如，蛋白質)或小分子(例如，合成無機、有機金屬或有機分子)。
例如，可用於本文所揭示組合物及方法中之特定其他治療劑之實例包括(但不限於)細胞毒性劑、抗代謝物質、抗葉酸物、HDAC抑制劑(例如，恩替司他(entinostat)，亦稱為SNDX-275或MS-275；或伏立諾他，亦稱為辛二醯苯胺異羥肟酸(SAHA)或N-羥基-N'-苯基-辛二醯胺)、DNA嵌入劑、DNA交聯劑、DNA烷化劑、DNA裂解劑、拓撲 異構酶抑制劑、CDK抑制劑、JAK抑制劑、抗血管生成劑、Bcr-Abl抑制劑、HER2抑制劑、EGFR抑制劑、VEGFR抑制劑、PDGFR抑制劑、HGFR抑制劑、IGFR抑制劑、c-Kit抑制劑、Ras途徑抑制劑、PI3K抑制劑、多靶向激酶抑制劑、mTOR抑制劑、抗雌激素、抗雄激素、芳香酶抑制劑、生長抑素類似物、ER調節劑、抗微管蛋白劑、長春花生物鹼、紫杉烷、HSP抑制劑、Smoothened拮抗劑、端粒酶抑制劑、COX-2抑制劑、抗轉移劑、免疫阻抑劑、生物製劑(例如抗體)及激素療法。在特定實施例中，所共投與之治療劑係免疫調節化合物，例如，沙利度胺、來那度胺或泊馬度胺(pomalidomide)。在特定實施例中，所共投與之治療劑係卡鉑。在特定實施例中，所共投與之治療劑係紫杉醇(例如，凱素®)。參見(例如)美國專利第7,758,891號、第7,771,751號、第7,820,788號、第7,923,536號、第8,034,375號；美國專利公開案第2010/0048499號；亦參見美國專利第5,916,596號；第6,506,405號；第6,749,868號及第6,537,579號及美國專利公開案第2007/0082838號；其全部以引用的方式全文併入本文中。其他參考文獻包括PCT申請公開案第WO08/057562號、第WO09/126938號、第WO09/126401號、第WO09/126175號，以引用的方式併入本文中。在一實施例中，所共投與之藥劑可(例如)口服或藉由注射投藥。
在一實施例中，其他治療劑係包含含有紫杉烷(例如紫杉醇)及載體蛋白之奈米顆粒之組合物。在一些實施例中，奈米顆粒組合物包含含有紫杉醇及白蛋白之奈米顆粒。在一些實施例中，本文所述組合物中奈米顆粒之平均直徑不大於約200nm，包括(例如)不大於約190nm、180nm、170nm、160nm、150nm、140nm、130nm、120nm、110nm、100nm、90nm、80nm、70nm或60nm中之任一者。在一些實施例中，組合物中所有奈米顆粒中之至少約50%(例如，至少約60%、70%、80%、90%、95%或99%中之任一者)之直徑不大於約 200nm，包括(例如)不大於約190nm、180nm、170nm、160nm、150nm、140nm、130nm、120nm、110nm、100nm、90nm、80nm、70nm或60nm中之任一者。在一些實施例中，組合物中所有奈米顆粒中之至少約50%(例如，至少60%、70%、80%、90%、95%或99%中之任一者)之範圍為約20nm至約400nm，包括(例如)約20nm至約200nm、約30nm至約180nm，及約40nm至約150nm、約50nm至約120nm及約60nm至約100nm中之任一者。在一些實施例中，載體蛋白具有可形成二硫鍵之巰基。在一些實施例中，使組合物之奈米顆粒部分中之載體蛋白中之至少約5%(包括(例如)至少約10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%中之任一者)交聯(例如，藉助一或多個二硫鍵交聯)。
在一些實施例中，奈米顆粒包含利用載體蛋白(例如，白蛋白(例如人類血清白蛋白))包衣之紫杉烷(例如紫杉醇)。在一些實施例中，組合物包含呈奈米顆粒及非奈米顆粒形式之紫杉烷，其中組合物中至少約50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%中之任一者之紫杉烷係呈奈米顆粒形式。在一些實施例中，奈米顆粒中之紫杉烷佔奈米顆粒之約50重量%、60重量%、70重量%、80重量%、90重量%、95重量%或99重量%中之任一者以上。在一些實施例中，奈米顆粒包含紫杉烷之核心，其實質上不含聚合物材料(例如聚合物基質)。
在一些實施例中，奈米顆粒組合物實質上不含(例如不含)表面活性劑(例如Cremophor®、Tween 80或用於投與紫杉烷之其他有機溶劑)。在一些實施例中，奈米顆粒組合物含有少於約20%、15%、10%、7.5%、5%、2.5%或1%中之任一者之有機溶劑。在一些實施例中，奈米顆粒組合物中載體蛋白(例如白蛋白)與紫杉烷之重量比係約18：1或更少，例如約15：1或更少，例如約9：1或更少。在一些實施例中，組合物中載體蛋白(例如白蛋白)與紫杉烷之重量比之範圍為約1：1 至約18：1、約2：1至約15：1、約3：1至約13：1、約4：1至約12：1、約5：1至約10：1、約9：1中之任一者。在一些實施例中，組合物之奈米顆粒部分中載體蛋白與紫杉烷之重量比係約1：2、1：3、1：4、1：5、1：9、1：10、1：15或更小中之任一者。
在一些實施例中，顆粒組合物包含上文特徵中之一或多者。在一些實施例中，奈米顆粒組合物係凱素®。包含其他紫杉烷(例如多西他賽及歐塔紫杉醇(ortataxel))之奈米顆粒組合物亦可包含上文特徵中之一或多者。
在一些實施例中，以約80mg/m2至約200mg/m2(例如約100mg/m2)之劑量靜脈內投與凱素®。在一些實施例中，每週投與凱素®。在一些實施例中，每兩週一次投與凱素®。在一些實施例中，每三週一次投與凱素®。在一些實施例中，投與凱素®作為週期性治療方案(例如，以週期形式)之一部分。在一些實施例中，在21天週期之第1天及第8天投與凱素®。在一些實施例中，在21天週期之第8天及第15天投與凱素®。
在一些實施例中，以約AUC 2至AUC 6(例如AUC 2、AUC 4、AUC 6)之劑量靜脈內投與卡鉑。在一些實施例中，每週投與卡鉑。在一些實施例中，每兩週一次投與卡鉑。在一些實施例中，每三週一次投與卡鉑。在一些實施例中，投與卡鉑作為週期性治療方案(例如，以週期形式)之一部分。
其他治療劑之其他實例包括(但不限於)造血生長因子、細胞因子、抗癌劑、粒細胞群落-刺激因子(G-CSF)、粒細胞-巨噬細胞群落-刺激因子(GM-CSF)、紅血球生成素(EPO)、介白素(IL)、干擾素(IFN)、奧利美生(oblimersen)、黴法蘭、托泊替康、己酮可可鹼(pentoxifylline)、泰素帝(taxotere)、伊立替康、環丙沙星(ciprofloxacin)、多柔比星、長春新鹼、達卡巴嗪、Ara-C、長春瑞賓 (vinorelbine)、普賴松、環磷醯胺、硼替佐米(bortezomib)、三氧化二砷。該等其他治療劑尤其用於本文所揭示之包括(但不限於)彼等與多發性骨髓瘤治療相關者之方法及組合物。
其他治療劑之其他實例包括(但不限於)抗體(例如，利妥昔單抗，抗CD33)、造血生長因子、細胞因子、抗癌劑、抗生素、cox-2抑制劑、免疫調節劑、免疫阻抑劑、皮質類固醇或其藥理活性突變體或衍生物。參見(例如)S.Nand等人，Leukemia and Lymphoma,2008,49(11)：2141-47(闡述涉及向患有AML及高風險MDS之老年患者投與羥基脲、阿紮胞苷及低劑量吉妥珠單抗奧唑米星之組合之II期研究，且得出結論，此組合似乎為在此患者群組中治療AML及高風險MDS之安全有效方案)。該等其他治療劑尤其用於本文所揭示之包括(但不限於)彼等與本文所揭示疾病及病症之治療相關者之方法及組合物。
大分子活性劑之實例包括(但不限於)造血生長因子、細胞因子及單株及多株抗體。典型大分子活性劑係生物分子，例如天然存在或人工製成蛋白質。尤其有用之蛋白質包括刺激造血前體細胞及免疫活性造血細胞在活體外或活體內之存活及/或增殖之蛋白質。其他蛋白質刺激細胞中之定向紅血球前驅細胞細胞在活體外或活體內之分裂及分化。特定蛋白質包括(但不限於)：介白素，例如IL-2(包括重組IL-II(「rIL2」)及金絲雀痘IL-2)、IL-10、IL-12及IL-18；干擾素，例如干擾素a-2a、干擾素α-2b、干擾素α-n1、干擾素α-n3、干擾素β-I a及干擾素γ-I b；GM-CF及GM-CSF；及EPO。
可用於本文所提供方法及組合物中之特定蛋白質包括(但不限於)：非格司亭(filgrastim)，其在美國(United States)以商品名Neupogen®(Amgen,Thousand Oaks,CA)出售；沙格司亭(sargramostim)，其在美國以商品名Leukine®(Immunex,Seattle,WA)出售；及重組EPO，其在美國以商品名Epogen®(Amgen,Thousand Oaks,CA)出售。
GM-CSF之重組及突變形式可如美國專利第5,391,485號；第5,393,870號；及第5,229,496號中所述來製備；其全部以引用的方式併入本文中。G-CSF之重組及突變形式可如美國專利第4,810,643號；第4,999,291號；第5,528,823號；及第5,580,755號中所述來製備；其全部以引用的方式併入本文中。
本文中實施例涵蓋天然、天然存在及重組蛋白質之用途。特定實施例涵蓋天然存在之蛋白質之突變體及衍生物(例如，經修飾形式)，其在活體內內呈現為其基礎之蛋白質之至少一些藥理活性。突變體之實例包括(但不限於)具有一或多個不同於蛋白質之天然存在形式中之相應殘基之胺基酸殘基的蛋白質。術語「突變體」亦涵蓋缺乏通常存在於其天然存在形式(例如，非糖基化形式)中之碳水化合物部分之蛋白質。衍生物之實例包括(但不限於)聚乙二醇化衍生物及融合蛋白，例如藉由將IgG1或IgG3融合至蛋白質或所關注蛋白質之活性部分所形成的蛋白質。參見(例如)Peniehet,M.L.及Morrison,S.L.,J.Immunol.Methods 248：91-101(2001)。
可與本文所揭示口服配方組合使用之抗體包括單株及多株抗體。抗體之實例包括(但不限於)沙利竇邁(trastuzumab，Herceptin®)、利妥昔單抗(Rituxan®)、貝伐珠單抗(bevacizumab，AvastinTM)、帕妥珠單抗(pertuzumab，OmnitargTM)、托西莫單抗(tositumomab，Bexxar®)、依決洛單抗(edrecolomab，Panorex®)及G250。本文所揭示之口服配方亦可包含抗TNF-α抗體，與其組合或與其組合使用。
大分子活性劑可以抗癌疫苗之形式投與。例如，分泌細胞因子(例如IL-2、G-CSF及GM-CSF)或引起該等細胞因子之分泌的疫苗可用於本文所提供之方法、醫藥組合物及套組。參見(例如)Emens,L.A.等人，Curr.Opinion Mol.Ther.3(1)：77-84(2001)。
在一實施例中，其他治療劑(例如，大分子化合物或小分子化合物)減輕、消除或預防與本文所提供胞嘧啶核苷類似物之投與(例如，口服投與)相關之不利效應。視特定胞嘧啶核苷類似物及所治療之疾病或病症而定，不利效應可包括(但不限於)尤其為業內已知與特定胞嘧啶核苷類似物相關之貧血、嗜中性球減少症、發熱性嗜中性球減少症、血小板減少症、肝中毒(例如，包括(但不限於)患有先前存在肝損傷之患者之肝中毒)、血清肌酸酐升高、腎衰竭、腎小管酸中毒、低鉀血症、肝昏迷、噁心、嘔吐、消化不良、腹痛、發熱、白血球減少症、腹瀉、便秘、淤斑、皮下血斑症、僵直、虛弱、肺炎、焦慮、失眠症、嗜睡症及體重下降。
如一些大分子一般，認為許多小分子化合物當與本文所揭示胞嘧啶核苷類似物口服配方(例如，在其之前、在其之後或同時)投與時能夠提供協同效應。小分子第二活性劑之實例包括(但不限於)抗癌劑、抗生素、免疫阻抑劑及類固醇。
抗癌劑之實例包括(但不限於)：阿西維辛(acivicin)；阿柔比星(aclarubicin)；鹽酸阿考達唑(acodazole hydrochloride)；阿克羅寧(acronine)；阿多來新(adozelesin)；阿地白介素(aldesleukin)；六甲密胺(altretamine)；安波黴素(ambomycin)；阿美蒽醌乙酸鹽(ametantrone acetate)；安丫啶(amsacrine)；阿那曲唑(anastrozole)；安麯黴素(anthramycin)；天冬醯胺酶；曲林菌素(asperlin)；阿紮胞苷；阿紮替派(azetepa)；阿佐黴素(azotomycin)；巴馬司他(batimastat)；苯佐替派(benzodepa)；比卡魯胺(bicalutamide)；鹽酸比生群(bisantrene hydrochloride)；二甲磺酸雙奈法德(bisnafide dimesylate)；比澤來新(bizelesin)；硫酸博來黴素；布喹那鈉(brequinar sodium)；溴匹立明(bropirimine)；白消安；放線菌素C(cactinomycin)；卡魯睪酮(calusterone)；卡醋胺(caracemide)；卡貝替姆(carbetimer)；卡鉑；卡 莫司汀；鹽酸卡柔比星(carubicin hydrochloride)；卡澤來新(carzelesin)；西地芬戈(cedefingol)；塞來昔布(celecoxib，COX-2抑制劑)；苯丁酸氮芥；西羅黴素(cirolemycin)；順鉑；克拉屈濱(cladribine)；甲磺酸克立那托(crisnatol mesylate)；環磷醯胺；阿糖胞苷(cytarabine)；達卡巴嗪；放線菌素D(dactinomycin)；鹽酸柔紅黴素；地西他濱；右奧馬鉑(dexormaplatin)；地紮哌寧(dezaguanine)；甲磺酸地紮哌寧；地吖醌(diaziquone)；多西他賽；多柔比星；鹽酸多柔比星；屈洛昔芬(droloxifene)；檸檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)；偶氮黴素(duazomycin)；依達曲沙(edatrexate)；鹽酸依氟鳥胺酸(eflornithine hydrochloride)；依沙蘆星(elsamitrucin)；恩洛鉑(enloplatin)；恩普胺酯(enpromate)；依匹哌啶(epipropidine)；鹽酸表柔比星(epirubicin hydrochloride)；厄布洛唑(erbulozole)；鹽酸依索比星(esorubicin hydrochloride)；雌莫司汀(estramustine)；雌莫司汀磷酸鈉；依他硝唑(etanidazole)；依託泊苷；磷酸依託泊苷；氯苯乙嘧胺(etoprine)；鹽酸法屈唑(fadrozole hydrochloride)；法紮拉濱(fazarabine)；芬維A胺(fenretinide)；氟尿苷(floxuridine)；磷酸氟達拉濱；氟尿嘧啶；氟西他濱(flurocitabine)；磷喹酮(fosquidone)；福司曲星鈉(fostriecin sodium)；吉西他濱；鹽酸吉西他濱；羥基脲；鹽酸伊達比星；依弗醯胺；依莫福新(ilmofosine)；異丙鉑(iproplatin)；伊立替康；鹽酸伊立替康；乙酸蘭瑞肽(lanreotide acetate)；來曲唑(letrozole)；乙酸亮丙立德；鹽酸利阿唑(liarozole hydrochloride)；洛美曲索鈉(lometrexol sodium)；洛莫司汀；鹽酸洛索蒽醌(losoxantrone hydrochloride)；馬索羅酚(masoprocol)；美坦辛(maytansine)；鹽酸氮芥；乙酸甲地孕酮；乙酸美侖孕酮(melengestrol acetate)；黴法蘭；米諾加醇(menogaril)；巰嘌呤；甲胺蝶呤；甲胺蝶呤鈉；氯苯胺啶；美妥替哌(meturedepa)；米 丁度胺(mitindomide)；米托剋星(mitocarcin)；絲裂紅素(mitocromin)；米托潔林(mitogillin)；米托馬星(mitomalcin)；絲裂黴素；米托司培(mitosper)；米托坦(mitotane)；鹽酸米托蒽醌；黴酚酸；諾考達唑(nocodazole)；諾加黴素(nogalamycin)；奧馬鉑(ormaplatin)；奧昔舒侖(oxisuran)；紫杉醇；培門冬酶；培利黴素(peliomycin)；戊氮芥(pentamustine)；硫酸培洛黴素；培磷醯胺(perfosfamide)；哌泊溴烷(pipobroman)；哌泊舒凡(piposulfan)；鹽酸吡羅蒽醌(piroxantrone hydrochloride)；普卡黴素(plicamycin)；普洛美坦(plomestane)；卟吩姆鈉(porfimer sodium)；波弗黴素(porfiromycin)；潑尼莫司汀；鹽酸丙卡巴肼；嘌呤黴素(puromycin)；鹽酸嘌呤黴素；吡唑夫喃菌素(pyrazofurin)；利波腺苷(riboprine)；沙芬戈(safingol)；鹽酸沙芬戈；司莫司汀(semustine)；辛曲秦(simtrazene)；磷乙醯天冬胺酸鈉(sparfosate sodium)；司帕黴素(sparsomycin)；鹽酸鍺螺胺(spirogermanium hydrochloride)；螺莫司汀(spiromustine)；螺鉑(spiroplatin)；鏈黑黴素(streptonigrin)；鏈脲黴素(streptozocin)；磺氯苯脲(sulofenur)；他利黴素(talisomycin)；替可加蘭鈉(tecogalan sodium)；泰素帝；替加氟(tegafur)；鹽酸替洛蒽醌(teloxantrone hydrochloride)；替莫卟吩(temoporfin)；替尼泊苷；替羅昔隆(teroxirone)；睪內酯(testolactone)；硫咪嘌呤(thiamiprine)；硫鳥嘌呤；噻替哌(thiotepa)；噻唑呋林(tiazofurin)；替拉紮明(tirapazamine)；檸檬酸托瑞米芬(toremifene citrate)；乙酸曲托龍(trestolone acetate)；磷酸曲西立濱(triciribine phosphate)；三甲曲沙(trimetrexate)；葡萄糖醛酸三甲曲沙；曲普瑞林(triptorelin)；鹽酸妥布氯唑(tubulozole hydrochloride)；尿嘧啶氮芥；烏瑞替派(uredepa)；伐普肽(vapreotide)；維替泊芬(verteporfin)；硫酸長春花鹼；硫酸長春新鹼；長春地辛(vindesine)；硫酸長春地辛；硫酸長春匹定 (vinepidine sulfate)；硫酸長春甘酯(vinglycinate sulfate)；硫酸長春羅新(vinleurosine sulfate)；酒石酸長春瑞賓；硫酸長春羅定(vinrosidine sulfate)；硫酸長春利定(vinzolidine sulfate)；伏羅唑(vorozole)；折尼鉑(zeniplatin)；淨司他丁(zinostatin)；及鹽酸佐柔比星(zorubicin hydrochloride)。
其他抗癌藥物包括(但不限於)：20-表-1,25二羥基維生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龍(abiraterone)；阿柔比星；醯基富烯(acylfulvene)；腺環戊醇(adecypenol)；阿多來新；阿地白介素；ALL-TK拮抗劑；六甲密胺；胺莫司汀(ambamustine)；阿米多(amidox)；胺磷汀(amifostine)；胺基乙醯丙酸；胺柔比星(amrubicin)；安丫啶；阿那格雷(anagrelide)；阿那曲唑；穿心蓮內酯(andrographolide)；血管生成抑制劑；拮抗劑D；拮抗劑G；安雷利克斯(antarelix)；抗背部化形態演發蛋白質-1(anti-dorsalizing morphogenetic protein-1)；抗雄激素，前列腺癌；抗雌激素；抗瘤酮(antineoplaston)；反股寡核苷酸；甘胺酸阿非迪黴素(aphidicolin glycinate)；凋亡基因調節劑；凋亡調控劑；類嘌呤酸；ara-CDP-DL-PTBA；精胺酸去胺酶；阿蘇拉尼(asulacrine)；阿他美坦(atamestane)；阿莫司汀(atrimustine)；海洋環肽1(axinastatin)；海洋環肽2；海洋環肽3；阿紮司瓊(azasetron)；阿紮毒素(azatoxin)；重氮酪胺酸(azatyrosine)；漿果赤黴素III衍生物；巴拉醇(balanol)；巴馬司他；BCR/ABL拮抗劑；苯并二氫卟吩(benzochlorins)；苯甲醯基星形孢菌素；β內醯胺衍生物；β-丙氨醯基-半胱胺-二硫化物(β-alethine)；亞阿克拉黴素B(betaclamycin B)；樺木酸(betulinic acid)；bFGF抑制劑；比卡魯胺；比生群(bisantrene)；雙氮丙啶基精胺；雙奈法德；比斯他西A(bistratene A)；比澤來新；布瑞福特(breflate)；溴匹立明；布度鈦(budotitane)；丁硫氨酸亞碸亞胺；卡泊三醇(calcipotriol)；卡弗他丁C(calphostin C)；喜樹鹼衍生 物；卡培他濱；甲醯胺-胺基-三唑；羧胺三唑；CaRest M3；CARN 700；軟骨來源之抑制劑；卡澤來新；酪蛋白激酶抑制劑(ICOS)；栗精胺(castanospermine)；天蠶抗菌肽B(cecropin B)；西曲瑞克(cetrorelix)；二氫卟吩(chlorins)；氯喹喏啉磺醯胺；西卡前列素(cicaprost)；順式-卟啉；克拉屈濱；氯米芬(clomifene)類似物；克黴唑(clotrimazole)；克裏黴素A(collismycin)；克裏黴素B；康布瑞塔卡汀A4(combretastatin A4)；康布瑞塔卡汀類似物；科納基尼(conagenin)；克拉貝司丁816(crambescidin 816)；克立那托；克利特非辛8(cryptophycin 8)；克利特非辛A衍生物；庫拉辛A(curacin A)；環戊蒽醌；環普拉他(cycloplatam)；西潑黴素(cypemycin)；阿糖胞苷十八烷基磷酸鈉(cytarabine ocfosfate)；溶細胞因子；磷酸己烷雌酚(cytostatin)；達昔單抗(dacliximab)；地西他濱；去氫膜海鞘素B(dehydrodidemnin B)；德舍瑞林(deslorelin)；地塞米松；右異環磷醯胺(dexifosfamide)；右雷佐生(dexrazoxane)；右維拉帕米(dexverapamil)；地吖醌；膜海鞘素B(didemnin B)；地多克斯(didox)；二乙基去甲精胺(diethylnorspermine)；二氫-5-氮雜胞嘧啶核甘；9-二氫紫杉酚(dihydrotaxol,9-)；多喜黴素(dioxamycin)；二苯基螺莫司汀；多西他賽；二十二烷醇；多拉司瓊(dolasetron)；去氧氟尿苷(doxifluridine)；多柔比星；屈洛昔芬；屈大麻酚(dronabinol)；多卡米星SA(duocarmycin SA)；依布硒(ebselen)；依考莫司汀(ecomustine)；依地福新(edelfosine)；依決洛單抗(edrecolomab)；依氟鳥胺酸；欖香烯(elemene)；乙嘧替氟(emitefur)；表柔比星；愛普列特(epristeride)；雌莫司汀類似物；雌激素激動劑；雌激素拮抗劑；依他硝唑；依託泊苷磷酸鹽；依西美坦(exemestane)；法屈唑；法紮拉濱；芬維A胺；非格司亭；非那雄胺(finasteride)；夫拉平度(flavopiridol)；氟卓斯汀(flezelastine)；16α-氟-5-雄甾烯-17-酮 (fluasterone)；氟達拉濱；鹽酸氟多若辛(fluorodaunorunicin hydrochloride)；福酚美克(forfenimex)；福美司坦(formestane)；福司曲星；福莫司汀(fotemustine)；釓德克薩卟啉(gadolinium texaphyrin)；硝酸鎵；加洛他濱(galocitabine)；加尼瑞克(ganirelix)；明膠酶抑制劑；吉西他濱；谷胱甘肽抑制劑；海普沙凡(hepsulfam)；神經分化因子(heregulin)；六亞甲基雙乙醯胺；金絲桃素(hypericin)；伊班膦酸(ibandronic acid)；伊達比星；艾多昔芬(idoxifene)；伊屈孟酮(idramantone)；依莫福新；伊洛馬司他(ilomastat)；伊馬替尼(例如Gleevec®)、咪喹莫特(imiquimod)；免疫刺激劑肽；似胰島素生長因子1受體抑制劑；干擾素激動劑；干擾素；介白素；碘苄胍(iobenguane)；碘阿黴素(iododoxorubicin)；4-番薯酮醇(ipomeanol,4-)；伊羅普拉(iroplact)；伊索拉定(irsogladine)；異苯嘎唑(isobengazole)；異高軟海綿素B(isohomohalichondrin B)；伊他司瓊(itasetron)；加斯諾利(jasplakinolide)；卡哈立得F(kahalalide F)；三乙酸片螺素-N(lamellarin-N triacetate)；蘭瑞肽；雷拉黴素(leinamycin)；來格司亭(lenograstim)；硫酸香菇多糖(lentinan sulfate)；來托他丁(leptolstatin)；來曲唑；白血病抑制因子；白細胞α干擾素；亮丙立德+雌激素+黃體酮；亮丙瑞林(leuprorelin)；左旋咪唑(levamisole)；利阿唑；線性聚胺類似物；親脂性二糖肽；親脂性鉑化合物；利索裏胺7(lissoclinamide 7)；洛鉑(lobaplatin)；蚯蚓磷脂(lombricine)；洛美曲索；氯尼達明(lonidamine)；洛索蒽醌；洛索立賓(loxoribine)；勒托替康(lurtotecan)；鑥德克薩卟啉(lutetium texaphyrin)；利索茶鹼(lisofylline)；溶菌肽；美坦辛(maitansine)；曼諾他丁A(mannostatin A)；馬立馬司他(marimastat)；馬索羅酚；乳腺絲胺酸蛋白酶抑制劑(maspin)；基質裂解蛋白抑制劑；基質金屬蛋白酶抑制劑；米諾加醇；美巴龍(merbarone)；美替瑞林(meterelin)；蛋 胺酸酶；甲氧氯普胺(metoclopramide)；MIF抑制劑；米非司酮(mifepristone)；米替福新(miltefosine)；米立司亭(mirimostim)；米托胍腙(mitoguazone)；二溴衛矛醇(mitolactol)；絲裂黴素類似物；米托萘胺(mitonafide)；刺尾魚毒素(maitotoxin)纖維母細胞生長因子-皂草素(saporin)；米托蒽醌；莫法羅汀(mofarotene)；莫拉司亭(molgramostim)；爾必得舒(Erbitux)、人類絨膜促性腺激素；單磷醯脂質A+分枝桿菌(mycobacterium)細胞壁sk；莫哌達醇(mopidamol)；芥子抗癌劑；印度洋海綿B(mycaperoxide B)；分枝桿菌細胞壁提取物；美拉普龍(myriaporone)；N-乙醯基地那林(N-acetyldinaline)；N-取代之苯甲醯胺；那法瑞林(nafarelin)；那瑞替噴(nagrestip)；那若松(naloxone)+鎮痛新(pentazocine)；納帕維(napavin)；萘萜二醇(naphterpin)；那托司亭(nartograstim)；奈達鉑(nedaplatin)；奈莫柔比星(nemorubicin)；奈立膦酸(neridronic acid)；尼魯米特(nilutamide)；尼薩黴素(nisamycin)；氧化氮調節劑；氮氧化物抗氧化劑；尼圖侖(nitrullyn)；奧利美生(Genasense®)；O6-苯基鳥嘌呤；奧曲肽(octreotide)；奧克西農(okicenone)；寡核苷酸；奧那司酮(onapristone)；昂丹司瓊(ondansetron)；奧拉辛(oracin)；口服細胞因子誘導物；奧馬鉑；奧沙特隆(osaterone)；奧沙利鉑；奧索諾黴素(oxaunomycin)；紫杉醇；紫杉醇類似物；紫杉醇衍生物；帕洛胺(palauamine)；棕櫚醯基根瘤菌素(palmitoylrhizoxin)；帕米膦酸(pamidronic acid)；人參炔三醇(panaxytriol)；帕諾米芬(panomifene)；副球菌素(parabactin)；帕澤普汀(pazelliptine)；培門冬酶；培地辛(peldesine)；木聚硫鈉(pentosan polysulfate sodium)；噴司他汀(pentostatin)；噴曲唑(pentrozole)；全氟溴烷(perflubron)；培磷醯胺；紫蘇醇(perillyl alcohol)；苯連氮黴素(phenazinomycin)；乙酸苯酯；磷酸酶抑制劑；必醫你舒(picibanil)；鹽酸匹魯卡品 (pilocarpine hydrochloride)；吡柔比星(pirarubicin)；吡曲克辛(piritrexim)；帕斯婷A(placentin A)；帕斯婷B(placentin B)；胞漿素原活化劑抑制劑；鉑錯合物；鉑化合物；鉑-三胺錯合物；卟吩姆鈉；波弗黴素；普賴松；丙基雙吖啶酮；前列腺素J2；蛋白體酶抑制劑；基於蛋白質A之免疫調節劑；蛋白質激酶C抑制劑；蛋白質激酶C抑制劑、微藻；蛋白質酪胺酸磷酸酶抑制劑；嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑；紅紫素；吡唑啉吖啶；吡醇羥乙酯化紅素聚氧乙烯共軛物；raf拮抗劑；雷替曲塞(ltitrexed)；雷莫司瓊(mosetron)；ras法尼基蛋白質轉移酶抑制劑(ras farnesyl protein transferase inhibitor)；ras抑制劑；ras-GAP抑制劑；去甲基化瑞替普汀(retelliptine demethylated)；錸Re 186依替膦酸鹽(rhenium Re 186 etidronate)；根瘤菌素；核糖酶；維甲醯酚胺(RII retinamide)；羅希吐鹼(rohitukine)；羅莫肽(romurtide)；羅喹美克(roquinimex)；盧比吉農B1(rubiginone B1)；如波西(ruboxyl)；沙芬戈；塞妥平(saintopin)；SarCNU；肌肉葉綠醇A(sarcophytol A)；沙格司亭；Sdi 1模擬物；司莫司汀；衰老細胞衍生之抑制劑1；正股寡核苷酸；信號轉導抑制劑；西佐喃(sizofiran)；索布佐生(sobuzoxane)；硼卡鈉(sodium borocaptate)；苯基乙酸鈉；索喔醇(solverol)；體介素結合蛋白；索納明(sonermin)；膦門冬酸(sparfosic acid)；穗黴素D(spicamycin D)；螺莫司汀；脾臟五肽(splenopentin)；海綿抑制素1(spongistatin 1)；鯊胺(squalamine)；密擠青黴醯胺(stipiamide)；基質溶素抑制劑；亞硫醯胺腺苷(sulfinosine)；強效血管活性腸肽拮抗劑；磺酸化偏端黴素(suradista)；蘇拉明(suramin)；苦馬豆素(swainsonine)；他莫司汀(tallimustine)；他莫昔芬甲碘化物；牛磺莫司汀(tauromustine)；他紮羅汀(tazarotene)；替可加蘭鈉；替加氟；特魯拉吡喃鎓鹽(tellurapyrylium)；端粒酶抑制劑；替莫卟吩；替尼泊苷；四氯癸烷氧 化物(tetrachlorodecaoxide)；4,5-二氫-1H-四氮唑(tetrazomine)；原糖松草鹼(thaliblastine)；噻可拉林(thiocoraline)；血小板生成素；血小板生成素模擬物；胸腺法新(thymalfasin)；胸腺生成素受體激動劑；胸腺曲南(thymotrinan)；甲狀腺刺激素；乙基錫初紫紅素(tin ethyl etiopurpurin)；替拉紮明；二氯化二茂鈦；托普森亭(topsentin)；托瑞米芬；轉譯抑制劑；維甲酸；三乙醯基尿苷；曲西立濱；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司瓊(tropisetron)；妥羅特來(turosteride)；酪胺酸激酶抑制劑；酪胺酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)；UBC抑制劑；烏苯美司(ubenimex)；尿殖竇衍生之生長抑制因子；尿激酶受體拮抗劑；伐普肽；伐若啉B(variolin B)；維拉雷瑣(velaresol)；藜蘆胺(veramine)；維丁(verdins)；維替泊芬；長春瑞賓；長春磷汀(vinxaltine)；整合素拮抗劑(vitaxin)；伏羅唑；紮諾特龍(zanoterone)；折尼鉑；亞苄維C(zilascorb)；及淨司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)。
具體的其他治療劑包括(但不限於)奧利美生(Genasense®)、英利昔單抗(remicade)、多西他賽、塞來昔布、黴法蘭、地塞米松(Decadron®)、類固醇、吉西他濱、順鉑(cisplatinum)、替莫唑胺(temozolomide)、依託泊苷、環磷醯胺、替莫德(temodar)、卡鉑、丙卡巴肼、格立得(gliadel)、他莫昔芬、托泊替康、甲胺蝶呤、Arisa®、紫杉酚、泰素帝、氟尿嘧啶、甲醯四氫葉酸、伊立替康、希羅達(xeloda)、CPT-11、干擾素α、聚乙二醇化干擾素α(例如，PEG INTRON-A)、卡培他濱、順鉑、噻替哌、氟達拉濱、卡鉑、脂質體柔紅黴素、阿糖胞苷、多西他索(doxetaxol)、紫杉醇、長春花鹼、IL-2、GM-CSF、達卡巴嗪、長春瑞賓、唑來膦酸(zoledronic acid)、帕米瓊納特(palmitronate)、克拉黴素(biaxin)、馬利蘭(busulphan)、普賴松、雙膦酸鹽、三氧化二砷、長春新鹼、多柔比星(Doxil®)、紫杉醇、更昔洛韋(ganciclovir)、阿德力黴素、雌莫司汀磷酸鈉 (Emcyt®)、舒林酸(sulindac)及依託泊苷。
8. 套組
在一實施例中，不同時或不藉由相同投與途徑向患者投與本文所提供之活性成份。本文提供可簡化適當量之活性成份之投與的套組。
在一實施例中，套組包含本文所提供之化合物之劑型。套組可進一步包含一或多種本文所述之第二活性成份或其藥理活性突變體或衍生物或其組合。
在其他實施例中，套組可進一步包含用於投與活性成份之裝置。該等裝置之實例包括(但不限於)唧筒、滴袋、貼片及吸入器。
在一實施例中，套組可進一步包含供移植之細胞或血液以及可用於投與一或多種活性成份之醫藥上可接受之媒劑。例如，若活性成份以必須經重構用於非經腸投與之固體形式提供，則該套組可包含適宜媒劑之密封容器，可將活性成份溶解於其中以形成適於非經腸投與之無細粒無菌溶液。醫藥上可接受之媒劑之實例包括(但不限於)：USP注射用水；水性媒劑，例如(但不限於)氯化鈉注射液、林格氏注射液、右旋糖注射液、右旋糖及氯化鈉注射液及乳酸化林格氏注射液；水可混溶媒劑，例如(但不限於)乙醇、聚乙二醇及聚丙二醇；及非水性媒劑，例如(但不限於)玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯及苯甲酸苄酯。
D. 使用方法
在一實施例中，本文提供藉由向患有癌症之個體投與胞嘧啶核苷類似物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物來治療、預防或管控癌症之方法。在一實施例中，該等方法包含利用胞嘧啶核苷類似物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物治療癌症。在一實施例中，該等方法包含利用胞嘧啶核苷類似物或其醫藥上可接受之鹽、溶 劑合物或水合物預防癌症。在一實施例中，該等方法包含利用胞嘧啶核苷類似物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物管控癌症。在某些實施例中，該胞嘧啶核苷類似物係5-氮雜胞嘧啶核苷。在某些實施例中，該胞嘧啶核苷類似物係地西他濱。在某些實施例中，該等方法包含共投與一或多種其他活性劑(例如，本文所提供之抗癌劑)。在某些實施例中，該個體係哺乳動物。在某些實施例中，該個體係人類。在特定實施例中，該癌症係實體腫瘤(例如，復發性或難治性實體腫瘤)。
在一實施例中，本文提供胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷或本文所提供之另一胞嘧啶核苷類似物)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之用途，其用於製造用以治療、預防及/或管控癌症(例如，復發性或難治性實體腫瘤)之醫藥。
在一實施例中，本文提供胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷或本文所提供之另一胞嘧啶核苷類似物)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其用於治療、預防及/或管控癌症(例如，復發性或難治性實體腫瘤)。
在一實施例中，本文提供治療、預防或管控某些類型之癌症之方法，包括(但不限於)實體腫瘤或血源性腫瘤；難治性癌症或復發性癌症；或難治性實體腫瘤或復發性實體腫瘤。在一實施例中，本文提供治療、預防或管控某些類型之癌症之方法，包括(但不限於)乳癌、肺癌、頭頸癌、卵巢癌、睪丸癌前列腺癌、胃腸系統癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、結腸癌、腎癌、膀胱癌、腦癌、皮膚癌或骨癌。在其他實施例中，該癌症係血癌或淋巴癌。
在一實施例中，本文提供治療、預防或管控乳癌之方法，該方法包含投與胞嘧啶核苷類似物(例如，口服)及至少一種其他治療劑(例如，本文所述之其他治療劑)。
在一實施例中，本文提供治療、預防或管控肺癌(例如，NSCLC或SCLC)之方法，該方法包含投與胞嘧啶核苷類似物(例如，口服)及至少一種其他治療劑(例如，本文所述之其他治療劑)。
在一實施例中，本文提供治療、預防或管控頭頸癌之方法，該方法包含投與胞嘧啶核苷類似物(例如，口服)及至少一種其他治療劑(例如，本文所述之其他治療劑)。
在一實施例中，本文提供治療、預防或管控卵巢癌之方法，該方法包含投與胞嘧啶核苷類似物(例如，口服)及至少一種其他治療劑(例如，本文所述之其他治療劑)。
在一實施例中，本文提供治療、預防或管控睪丸癌之方法，該方法包含投與胞嘧啶核苷類似物(例如，口服)及至少一種其他治療劑(例如，本文所述之其他治療劑)。
在一實施例中，本文提供治療、預防或管控前列腺癌之方法，該方法包含投與胞嘧啶核苷類似物(例如，口服)及至少一種其他治療劑(例如，本文所述之其他治療劑)。
在一實施例中，本文提供治療、預防或管控胃腸癌之方法，該方法包含投與胞嘧啶核苷類似物(例如，口服)及至少一種其他治療劑(例如，本文所述之其他治療劑)。
在一實施例中，本文提供治療、預防或管控胃癌之方法，該方法包含投與胞嘧啶核苷類似物(例如，口服)及至少一種其他治療劑(例如，本文所述之其他治療劑)。
在一實施例中，本文提供治療、預防或管控胰腺癌之方法，該方法包含投與胞嘧啶核苷類似物(例如，口服)及至少一種其他治療劑(例如，本文所述之其他治療劑)。
在一實施例中，本文提供治療、預防或管控肝癌之方法，該方法包含投與胞嘧啶核苷類似物(例如，口服)及至少一種其他治療劑(例 如，本文所述之其他治療劑)。
在一實施例中，本文提供治療、預防或管控結腸直腸癌之方法，該方法包含投與胞嘧啶核苷類似物(例如，口服)及至少一種其他治療劑(例如，本文所述之其他治療劑)。
在一實施例中，本文提供治療、預防或管控腎癌之方法，該方法包含投與胞嘧啶核苷類似物(例如，口服)及至少一種其他治療劑(例如，本文所述之其他治療劑)。
在一實施例中，本文提供治療、預防或管控膀胱癌之方法，該方法包含投與胞嘧啶核苷類似物(例如，口服)及至少一種其他治療劑(例如，本文所述之其他治療劑)。
在一實施例中，本文提供治療、預防或管控腦癌之方法，該方法包含投與胞嘧啶核苷類似物(例如，口服)及至少一種其他治療劑(例如，本文所述之其他治療劑)。
在一實施例中，本文提供治療、預防或管控皮膚癌(例如，黑色素瘤)之方法，該方法包含投與胞嘧啶核苷類似物(例如，口服)及至少一種其他治療劑(例如，本文所述之其他治療劑)。
在一實施例中，本文提供治療、預防或管控骨癌之方法，該方法包含投與胞嘧啶核苷類似物(例如，口服)及至少一種其他治療劑(例如，本文所述之其他治療劑)。
在一實施例中，本文提供治療、預防或管控血癌之方法，該方法包含投與胞嘧啶核苷類似物(例如，口服)及至少一種其他治療劑(例如，本文所述之其他治療劑)。
在一實施例中，本文提供治療、預防或管控白血病之方法，該方法包含投與胞嘧啶核苷類似物(例如，口服)及至少一種其他治療劑(例如，本文所述之其他治療劑)。
在一實施例中，本文提供治療、預防或管控淋巴瘤之方法，該 方法包含投與胞嘧啶核苷類似物(例如，口服)及至少一種其他治療劑(例如，本文所述之其他治療劑)。
在一實施例中，本文提供治療、預防或管控多發性骨髓瘤之方法，該方法包含投與胞嘧啶核苷類似物(例如，口服)及至少一種其他治療劑(例如，本文所述之其他治療劑)。
在一實施例中，本文提供治療、預防或管控骨髓發育不良症侯群之方法，該方法包含投與胞嘧啶核苷類似物(例如，口服)及至少一種其他治療劑(例如，本文所述之其他治療劑)。
在一實施例中，本文提供治療、預防或管控原發腫瘤、淋巴結或遠處轉移中之癌症之方法，該方法藉由向有需要之個體投與胞嘧啶核苷類似物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物來達成。在一實施例中，本文提供治療、預防或管控原發腫瘤、淋巴結或遠處轉移中之癌症之方法，該方法藉由向有需要之個體投與5-氮雜胞嘧啶核苷或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物來達成。
在一實施例中，本文提供在患有手術可切除癌症、局部或區域性晚期癌症或遠處轉移性癌症之個體中治療、預防或管控癌症之方法，該方法藉由投與胞嘧啶核苷類似物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物來達成。在一實施例中，本文提供在患有手術可切除癌症、局部或區域性晚期癌症或遠處轉移性癌症之個體中治療、預防或管控癌症之方法，該方法藉由投與5-氮雜胞嘧啶核苷或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物來達成。在特定實施例中，本文提供藉由向患有癌症之個體投與5-氮雜胞嘧啶核苷治療手術可切除癌症之方法。在特定實施例中，本文提供藉由向患有癌症之個體投與5-氮雜胞嘧啶核苷治療局部或區域性晚期癌症之方法。在特定實施例中，本文提供藉由向患有癌症之個體投與5-氮雜胞嘧啶核苷治療遠處轉移性癌症之方法。
在一實施例中，該等方法包含藉由向患有癌症之個體投與胞嘧啶核苷類似物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物來治療、預防或管控某些時期之癌症，例如，第0期、第I期、第II期、第III期及第IV期。癌症之分期可根據業內已知方法來界定，例如根據美國癌症聯合委員會(American Joint Committee on Cancer，AJCC)所提供之準則來界定。在一實施例中，指定癌症之分期並基於TNM分類對其分組，即，基於患有癌症之個體中原發腫瘤(例如，TX、T0、Tis、T1、T2、T3、T4)、區域淋巴結(例如，NX、N0、N1、N2、N3)及/或遠處轉移(例如，MX,M0,M1)之狀態之分類。
在特定實施例中，本文所提供之方法包含向患有手術可切除之實體腫瘤之個體投與胞嘧啶核苷類似物。在特定實施例中，本文所提供之方法包含向患有局部晚期實體腫瘤之個體投與胞嘧啶核苷類似物。在特定實施例中，本文所提供之方法包含向患有區域性晚期實體腫瘤之個體投與胞嘧啶核苷類似物。在特定實施例中，本文所提供之方法包含向在(例如)診斷之時患有遠處轉移之個體投與胞嘧啶核苷類似物。
特定實施例提供使用本文所提供方法中之一或多者連同外科手術來治療患有癌症之個體。特定實施例提供使用本文所提供方法中之一或多者連同化學療法來治療患有癌症之個體。特定實施例提供使用本文所提供方法中之一或多者連同免疫療法來治療患有癌症之個體。特定實施例提供使用本文所提供方法中之一或多者連同靶向療法來治療患有癌症之個體。特定實施例提供使用本文所提供方法中之一或多者連同輻射療法來治療患有癌症之個體。特定實施例提供使用本文所提供方法中之一或多者連同兩種或更多種選自外科手術、化學療法、免疫療法、靶向療法及輻射療法之治療來治療患有癌症之個體。特定實施例提供使用本文所提供方法中之一或多者連同兩種或更多種選自 外科手術、化學療法及輻射療法之治療來治療患有癌症之個體。
在某些實施例中，欲利用本文所提供方法中之一者治療之個體在投與胞嘧啶核苷類似物之前未利用抗癌療法進行治療。在某些實施例中，欲利用本文所提供方法中之一者治療之個體在投與胞嘧啶核苷類似物之前已利用一或多種抗癌療法進行治療。在某些實施例中，欲利用本文所提供方法中之一者治療之個體已利用本文所述之癌症治療劑進行治療。在某些實施例中，欲利用本文所提供方法中之一者治療之個體已對抗癌療法產生藥物抗性。在某些實施例中，欲利用本文所提供方法治療之個體患有復發性癌症。在某些實施例中，欲利用本文所提供方法治療之個體患有難治性癌症。在某些實施例中，欲利用本文所提供方法治療之個體患有轉移性癌症。
在一實施例中，本文所提供之方法涵蓋治療任何患者年齡之個體，儘管一些疾病或病症在某些年齡群組中較常見。本文進一步提供治療已進行外科手術試圖治療討論中之疾病或病狀之個體的方法。本文進一步提供治療未進行試圖治療討論中之疾病或病狀之外科手術之個體的方法。由於患有癌症之患者具有多種多樣之臨床表現及不同臨床結果，故給予特定個體之治療可視其預後而有所變化。熟練之臨床醫師無需過多實驗即能夠容易地確定可有效地用於治療患有癌症之個別個體之具體第二藥劑、外科手術類型及非藥物標準療法之類型。
在本文所提供之每一實施例中，該方法可進一步包含一或多種診斷步驟，以確定(例如)個體中癌症之類型、特定細胞類型之存在、個體之遺傳特徵及/或疾病之分期。
在本文所提供之每一實施例中，該方法可進一步包含向個體投與胞嘧啶核苷類似物後之疾病評價步驟，以確定(例如)本文在別處所述之一或多種分子標記之變化、腫瘤大小及位置之變化及/或熟習此項技術者確定個體中癌症預後所用之其他基準。
本文中某些方法提供藉由(例如)靜脈內(IV)、皮下(SC)或口服投與途徑投與胞嘧啶核苷類似物。本文中某些方法提供藉由口服投與途徑投與胞嘧啶核苷類似物。本文中某些實施例提供與一或多種其他活性劑一起共投與胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷或本文所提供之另一胞嘧啶核苷類似物)以在有需要之個體中提供協同治療效應。所共投與之藥劑可係本文所述之癌症治療劑。在某些實施例中，所共投與之藥劑可(例如)口服或藉由注射(例如，IV或SC)投藥。
本文中某些實施例提供治療異常細胞增殖之病症之方法，該等方法包含使用(例如)IV、SC及/或口服投與方法投與胞嘧啶核苷類似物。本文中某些實施例提供治療異常細胞增殖之病症之方法，該等方法包含使用口服投與方法投與胞嘧啶核苷類似物。在某些實施例中，治療週期包含經數天(例如，1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天或大於28天)向有需要之個體所投與之多個劑量、視情況接著係治療投藥假期(例如，1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天或大於28天)。本文所提供方法之適宜劑量量包括(例如)治療有效量及預防有效量。在具體實施例中，治療週期包含向有需要之個體一天一次或一天一次以上且持續3天、5天、7天、14天、21天或28天所投與之多個劑量。在具體實施例中，治療週期包含1天、2天、3天、4天、5天、7天、14天、21天或28天之停藥期。在具體實施例中，以多個治療週期(例如多個7天、14天、21天、28天、35天或42天治療週期)治療個體，持續約1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月、13個月、14個月、15 個月、16個月、17個月、18個月、19個月、20個月、21個月、22個月、23個月或24個月或大於24個月之總治療期。在具體實施例中，以多個可相同或不同之治療週期(例如，7天治療週期，接著係14天、21天或28天治療週期)治療個體。
在一實施例中，本文所提供方法中所投與之胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷或本文所提供之另一胞嘧啶核苷類似物)之量的範圍可係(例如)介於約50mg/m2/天與約2,000mg/m2/天之間、介於約100mg/m2/天與約1,000mg/m2/天之間、介於約50mg/m2/天與約200mg/m2/天之間、介於約50mg/m2/天與約100mg/m2/天之間、介於約100mg/m2/天與約500mg/m2/天之間或介於約120mg/m2/天與約250mg/m2/天之間。在某些實施例中，特定劑量係(例如)約50mg/m2/天、約75mg/m2/天、約100mg/m2/天、約120mg/m2/天、約140mg/m2/天、約150mg/m2/天、約180mg/m2/天、約200mg/m2/天、約220mg/m2/天、約240mg/m2/天、約250mg/m2/天、約260mg/m2/天、約280mg/m2/天、約300mg/m2/天、約320mg/m2/天、約350mg/m2/天、約380mg/m2/天、約400mg/m2/天、約450mg/m2/天或約500mg/m2/天。在某些實施例中，特定劑量係(例如)最多約100mg/m2/天、最多約120mg/m2/天、最多約140mg/m2/天、最多約150mg/m2/天、最多約180mg/m2/天、最多約200mg/m2/天、最多約220mg/m2/天、最多約240mg/m2/天、最多約250mg/m2/天、最多約260mg/m2/天、最多約280mg/m2/天、最多約300mg/m2/天、最多約320mg/m2/天、最多約350mg/m2/天、最多約380mg/m2/天、最多約400mg/m2/天、最多約450mg/m2/天、最多約500mg/m2/天、最多約750mg/m2/天或最多約1000mg/m2/天。
在一實施例中，本文所提供方法中所投與之胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷或本文所提供之另一胞嘧啶核苷類似物)之 量的範圍可係(例如)介於約5mg/天與約2,000mg/天之間、介於約10mg/天與約2,000mg/天之間、介於約20mg/天與約2,000mg/天之間、介於約50mg/天與約1,000mg/天之間、介於約100mg/天與約600mg/天之間、介於約100mg/天與約500mg/天之間、介於約150mg/天與約500mg/天之間、介於約250mg/天與約350mg/天之間或介於約150mg/天與約250mg/天之間。在某些實施例中，特定劑量係(例如)約10mg/天、約20mg/天、約50mg/天、約75mg/天、約100mg/天、約120mg/天、約150mg/天、約180mg/天、約200mg/天、約240mg/天、約250mg/天、約280mg/天、約300mg/天、約320mg/天、約350mg/天、約360mg/天、約400mg/天、約450mg/天、約500mg/天、約600mg/天、約700mg/天、約800mg/天、約900mg/天、約1,000mg/天、約1,200mg/天或約1,500mg/天。在某些實施例中，特定劑量係(例如)最多約10mg/天、最多約20mg/天、最多約50mg/天、最多約75mg/天、最多約100mg/天、最多約120mg/天、最多約150mg/天、最多約200mg/天、最多約250mg/天、最多約300mg/天、最多約350mg/天、最多約400mg/天、最多約450mg/天、最多約500mg/天、最多約600mg/天、最多約700mg/天、最多約800mg/天、最多約900mg/天、最多約1,000mg/天、最多約1,200mg/天或最多約1,500mg/天。
在一實施例中，本文所提供之醫藥組合物或劑型中胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷或本文所提供之另一胞嘧啶核苷類似物)之量的範圍可係(例如)介於約5mg與約2,000mg之間、介於約10mg與約2,000mg之間、介於約20mg與約2,000mg之間、介於約50mg與約1,000mg之間、介於約100mg與約600mg之間、介於約100mg與約500mg之間、介於約150mg與約500mg之間、介於約250mg與約350mg之間或介於約150mg與約250mg之間。在某些實施例中，特定量係(例如)約10mg、約20mg、約50mg、約75mg、約100mg、約 120mg、約150mg、約180mg、約200mg、約240mg、約250mg、約300mg、約320mg、約350mg、約360mg、約400mg、約420mg、約450mg、約480mg、約500mg、約600mg、約700mg、約800mg、約900mg、約1,000mg、約1,200mg或約1,500mg。在某些實施例中，特定量係(例如)最多約10mg、最多約20mg、最多約50mg、最多約75mg、最多約100mg、最多約120mg、最多約150mg、最多約200mg、最多約250mg、最多約300mg、最多約350mg、最多約400mg、最多約450mg、最多約500mg、最多約600mg、最多約700mg、最多約800mg、最多約900mg、最多約1,000mg、最多約1,200mg或最多約1,500mg。
在一實施例中，視欲治療之疾病及個體之狀況而定，胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷或本文所提供之另一胞嘧啶核苷類似物)可藉由口服、非經腸(例如，肌內、腹膜內、靜胍內、CIV、腦池內注射或輸注、皮下注射或植入)、吸入、經鼻、陰道、直腸、舌下或局部(例如，經皮或局部)投與途徑投與。在一些實施例中，可將胞嘧啶核苷類似物單獨或連同一或多種活性劑一起與適於每一投與途徑之醫藥上可接受之賦形劑、載劑、佐劑及媒劑調配成適宜劑量單位。在一實施例中，口服投與胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷或本文所提供之另一胞嘧啶核苷類似物)。在另一實施例中，非經腸投與胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷或本文所提供之另一胞嘧啶核苷類似物)。在又一實施例中，靜脈內投與胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷或本文所提供之另一胞嘧啶核苷類似物)。在又一實施例中，皮下投與胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷或本文所提供之另一胞嘧啶核苷類似物)。
在一實施例中，胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷或本文所提供之另一胞嘧啶核苷類似物)可以單一劑量(例如單一濃注或 口服錠劑或丸劑)；或經一定時間(例如經一定時間之連續輸注或經一定時間之分開推注劑量)遞送。在一實施例中，若需要，胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷或本文所提供之另一胞嘧啶核苷類似物)可重複投與，直至(例如)患者經歷疾病穩定或消退為止，或直至患者經歷疾病進展或不可接受之毒性為止。例如，實體腫瘤之疾病穩定通常意指可量測病灶之垂直直徑與上一次量測相比未增加25%或更多。參見(例如)Response Evaluation Criteria in Solid Tumors(RECIST)Guidelines,Journal of the National Cancer Institute 92(3)：205-216(2000)。疾病穩定或其消失係藉由業內已知方法來確定，例如對患者狀況之評價、身體檢驗、已使用X-射線、CAT、PET或MRI掃描成像之腫瘤之可視化及其他普遍接受之評價形式。
在一實施例中，胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷或本文所提供之另一胞嘧啶核苷類似物)可每天一次(QD)投與，或分成多個日劑量，例如每天兩次(BID)、每天三次(TID)及每天四次(QID)。在一實施例中，投與可係連續的(即，連續日中之每天或每一天)，間歇性的，例如以週期形式(即，包括不投與藥物之停藥日、週或月)。在一實施例中，每天投與胞嘧啶核苷類似物，例如每天一次或一次以上，持續一段時間。在一實施例中，每天投與胞嘧啶核苷類似物，持續至少7天之不間斷時期，在一些實施例中，最多52週。在一實施例中，間歇性投與胞嘧啶核苷類似物，即，在規則或不規則間隔時停止及開始。在一實施例中，每週1天至6天投與胞嘧啶核苷類似物。在一實施例中，以週期形式投與胞嘧啶核苷類似物(例如，每天投與持續約1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個連續週，然後為持續1週、2週、3週或4週不投與之停藥期)。在一實施例中，隔日投與胞嘧啶核苷類似物。在一實施例中，以週期形式投與胞嘧啶核苷類似物(例如，每天或連續投與，持續某一時期，經停藥期間斷)。
在一實施例中，投與頻率之範圍係約每天至約每月。在某些實施例中，一天一次、一天兩次、一天三次、一天四次、每隔一天一次、一週兩次、每週一次、每兩週一次、每三週一次或每四週一次投與胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷或本文所提供之另一胞嘧啶核苷類似物)。在一實施例中，一天一次投與胞嘧啶核苷類似物。在另一實施例中，一天兩次投與胞嘧啶核苷類似物。在又一實施例中，一天三次投與胞嘧啶核苷類似物。在再一實施例中，一天四次投與胞嘧啶核苷類似物。
在一實施例中，每天一次投與胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷或本文所提供之另一胞嘧啶核苷類似物)，持續1天至6個月、1週至3個月、1週至4週、1週至3週或1週至2週。在某些實施例中，每天一次投與胞嘧啶核苷類似物，持續1週、2週、3週或4週。在一實施例中，每天一次投與胞嘧啶核苷類似物，持續1週。在另一實施例中，每天一次投與胞嘧啶核苷類似物，持續2週。在又一實施例中，每天一次投與胞嘧啶核苷類似物，持續3週。在再一實施例中，每天一次投與胞嘧啶核苷類似物，持續4週。
在一實施例中，每天一次投與胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷或本文所提供之另一胞嘧啶核苷類似物)，持續約1週、約2週、約3週、約4週、約6週、約9週、約12週、約15週、約18週、約21週或約26週。在某些實施例中，間歇性投與胞嘧啶核苷類似物。在某些實施例中，以介於約50mg/m2/天與約2,000mg/m2/天之間之量間歇性投與嘧啶核苷類似物。在某些實施例中，以介於約100mg/天與約600mg/天之間之量間歇性投與胞嘧啶核苷類似物。在某些實施例中，連續投與胞嘧啶核苷類似物。在某些實施例中，以介於約50mg/m2/天與約1,000mg/m2/天之間之量連續投與胞嘧啶核苷類似物。在某些實施例中，以介於約100mg/天與約600mg/天之間之量連續投 與胞嘧啶核苷類似物。
在某些實施例中，以週期形式向患者投與胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷或本文所提供之另一胞嘧啶核苷類似物)。週期療法涉及投與活性劑持續一段時間、接著係停藥一段時期及重複此依序投與。週期療法可降低抗性之產生，避免或減少副作用，及/或改良治療效力。
在一實施例中，以單一或分開劑量每天投與胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷或本文所提供之另一胞嘧啶核苷類似物)，持續約3天、約5天、約1週、約2週、約3週、約4週、約5週、約6週、約7週、約8週、約10週、約15週或約20週，接著係約1天至約10週之停藥期。在一實施例中，本文所提供之方法涵蓋約1週、約2週、約3週、約4週、約5週、約6週、約8週、約10週、約15週或約20週之週期治療。在一些實施例中，以單一或分開劑量每天投與胞嘧啶核苷類似物，持續約3天、約5天、約1週、約2週、約3週、約4週、約5週或約6週，其停藥期為約1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、12天、14天、16天、18天、20天、22天、24天、26天、28天、29天或30天。在一些實施例中，停藥期為1天。在一些實施例中，停藥期為3天。在一些實施例中，停藥期為7天。在一些實施例中，停藥期為14天。在一些實施例中，停藥期為28天。可增加或降低投藥週期之頻率、次數及持續時間。
在一實施例中，本文所提供之方法包含：i)向個體投與第一日劑量之胞嘧啶核苷類似物；ii)視情況停藥至少一天之時期，其中不向個體投與胞嘧啶核苷類似物；iii)向個體投與第二劑量之胞嘧啶核苷類似物；及iv)將步驟ii)至iii)重複複數次。在某些實施例中，第一日劑量係介於約50mg/m2/天與約2,000mg/m2/天之間。在某些實施例中，第二日劑量係介於約50mg/m2/天與約2,000mg/m2/天之間。在某 些實施例中，第一日劑量係介於約100mg/天與約1,000mg/天之間。在某些實施例中，第二日劑量係介於約100mg/天與約1,000mg/天之間。在某些實施例中，第一日劑量係高於第二日劑量。在某些實施例中，第二日劑量係高於第一日劑量。在一實施例中，停藥期係1天、2天、3天、5天、7天、10天、12天、13天、14天、15天、17天、21天或28天。
在某些實施例中，連續投與胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷或本文所提供之另一胞嘧啶核苷類似物)，持續介於約1週與約52週之間。在某些實施例中，連續投與胞嘧啶核苷類似物，持續約0.5個月、1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月或12個月。在某些實施例中，連續投與胞嘧啶核苷類似物，持續約7天、約14天、約21天、約28天、約35天、約42天、約84天或約112天。應瞭解，治療之持續時間可隨所治療個體之年齡、體重及狀況而有所變化，且可根據經驗使用已知測試方案或根據提供或監督該治療之人之專業判斷來確定。熟練之臨床醫師無需過多實驗即能夠容易地確定用於治療患有特定類型之癌症之個別個體之有效藥物劑量及治療持續時間。
1. 使用本文所提供口服配方之方法
如本文所述，本文中某些實施例提供可用於與以下相關之方法之胞嘧啶核苷類似物之口服配方：例如，準許不同投藥量及/或投藥時期；提供替代藥物動力學特徵、藥效動力學特徵及/或安全性特徵；準許對長期及/或維持療法進行評價；提供使去甲基化及/或基因再表現達到最大之治療方案；提供延長連續去甲基化之治療方案；提供胞嘧啶核苷類似物之新適應症；及/或提供其他可能有利益處。
本文提供藉由口服投與包含胞嘧啶核苷類似物(例如5-氮雜胞嘧啶核苷)之醫藥配方來治療、預防或管控表現為異常細胞增殖之病理- 生理病狀(例如癌症，包括血液學病症及實體腫瘤)之方法，其中該配方實質上在胃中釋放胞嘧啶核苷類似物。本文中其他實施例提供治療、預防或管控免疫病症之方法。在特定實施例中，本文所提供之方法涉及口服投與實現胞嘧啶核苷類似物之立即釋放之配方。在某些實施例中，向個體共投與胞嘧啶核苷類似物及一或多種治療劑以產生協同治療效應。所共投與之藥劑可係口服或藉由注射投藥之癌症治療劑。
在某些實施例中，本文所提供之用於治療、預防或管控與異常細胞增殖相關之病症之方法包含口服投與包含治療有效量之胞嘧啶核苷類似物之配方。本文揭示與本文所提供之方法相關之特定治療適應症。在某些實施例中，醫藥配方中胞嘧啶核苷類似物之治療有效量係本文所揭示之量。在某些實施例中，醫藥配方中胞嘧啶核苷類似物之精確的治療有效量將視(例如)個體之年齡、體重、疾病及/或狀況而有所變化。
在特定實施例中，與異常細胞增殖相關之病症包括(但不限於)實體腫瘤、肉瘤、黑色素瘤、癌瘤、腺癌、脊索瘤、乳癌、結腸直腸癌、卵巢癌、肺癌(例如，非小細胞肺癌及小細胞肺癌)、睪丸癌、腎癌、膀胱癌、胰腺癌、骨癌、胃癌症、頭頸癌、前列腺癌、MDS、AML、ALL、CML、白血病、慢性淋巴球性白血病(CLL)、淋巴瘤(包括非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)及霍奇金氏淋巴瘤)及多發性骨髓瘤(MM)。在特定實施例中，與異常細胞增殖相關之病症係實體腫瘤。在特定實施例中，與異常細胞增殖相關之病症係復發性或難治性實體腫瘤。在特定實施例中，與異常細胞增殖相關之病症係MDS。在特定實施例中，與異常細胞增殖相關之病症係AML。在特定實施例中，與異常細胞增殖相關之病症係乳癌。在特定實施例中，與異常細胞增殖相關之病症係膀胱癌。在特定實施例中，與異常細胞增殖相關之病 症係頭頸癌。在特定實施例中，與異常細胞增殖相關之病症係胰腺癌。在特定實施例中，與異常細胞增殖相關之病症係肺癌(例如，NSCLC或SCLC)。在特定實施例中，與異常細胞增殖相關之病症係卵巢癌。在特定實施例中，與異常細胞增殖相關之病症係結腸直腸癌。在特定實施例中，與異常細胞增殖相關之病症係皮膚癌(例如，黑色素瘤)。在特定實施例中，與異常細胞增殖相關之病症係子宮癌。在特定實施例中，與異常細胞增殖相關之病症係肉瘤。
在一實施例中，本文所提供之用於治療、預防或管控異常細胞增殖之病症之方法包含口服投與胞嘧啶核苷類似物。在其他實施例中，本文所提供之用於治療、預防或管控異常細胞增殖之病症之方法包含使用IV、SC及口服投與方法中之至少兩者投與胞嘧啶核苷類似物。例如，本文中特定實施例提供投與初始治療週期之SC或IV投與之胞嘧啶核苷類似物(例如5-氮雜胞嘧啶核苷)、接著隨後投與口服投與治療週期之胞嘧啶核苷類似物。在某些實施例中，治療週期包含經數天(例如，1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天或大於21天)向有需要之個體所投與之多個劑量、視情況接著係治療投藥假期(例如，1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天或大於14天)。本文中特定實施例提供包含1個、2個、3個、4個、5個或更多個初始週期之SC及/或IV投與、接著係後續週期之口服投與之治療時間表。例如，本文中特定實施例提供包含第1週期之SC投與、接著係後續週期之口服投與之治療時間表。在整個說明書中提供本文所提供方法之適宜劑量範圍及量。例如，在某些實施例中，SC劑量係約75mg/m2。在某些實施例中，口服劑量係約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg、約120mg、約140mg、約150mg、約160mg、約180 mg、約200mg、約220mg、約240mg、約250mg、約260mg、約280mg、約300mg、約320mg、約340mg、約350mg、約360mg、約380mg、約400mg、約420mg、約450mg、約480mg、約500mg、約600mg或大於約600mg。在某些實施例中，口服劑量經計算，達到SC AUC之約80%、100%或120%。
在某些實施例中，治療異常細胞增殖之病症之方法包含以單一或多個日劑量口服投與包含胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷或本文所提供之另一胞嘧啶核苷類似物)之配方。在特定實施例中，每天一次、每天兩次、每天三次、每天四次或每天四次以上口服投與包含胞嘧啶核苷類似物之配方。例如，在某些實施例中，使用包含以下之治療週期投與包含胞嘧啶核苷類似物之配方：每天一次、兩次、三次或四次投與約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg、約120mg、約140mg、約150mg、約160mg、約180mg、約200mg、約220mg、約240mg、約250mg、約260mg、約280mg、約300mg、約320mg、約340mg、約350mg、約360mg、約380mg、約400mg、約420mg、約450mg、約480mg、約500mg、約600mg、約700mg、約800mg、約900mg或約1,000mg之胞嘧啶核苷類似物，持續1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天或30天。在某些實施例中，治療方法包含連續低劑量投與。在某些實施例中，使用包含每天一次投與約200mg之胞嘧啶核苷類似物且持續7天或更多天之治療週期投與包含胞嘧啶核苷類似物之配方。在某些實施例中，使用包含每天兩次投與約200mg之胞嘧啶核苷類似物且持續7天或更多天之治療週期投與包含胞嘧啶核苷類似物之配方。在某些實施例中，使用包含每天一次投與約200mg之胞嘧啶核苷類似物且持續 14天或更多天之治療週期投與包含胞嘧啶核苷類似物之配方。在某些實施例中，使用包含每天兩次投與約200mg之胞嘧啶核苷類似物且持續14天或更多天之治療週期投與包含胞嘧啶核苷類似物之配方。在某些實施例中，使用包含每天一次投與約200mg之胞嘧啶核苷類似物且持續21天或更多天之治療週期投與包含胞嘧啶核苷類似物之配方。在某些實施例中，使用包含每天兩次投與約200mg之胞嘧啶核苷類似物且持續21天或更多天之治療週期投與包含胞嘧啶核苷類似物之配方。在某些實施例中，使用包含每天三次投與約200mg之胞嘧啶核苷類似物且持續7天或更多天之治療週期投與包含胞嘧啶核苷類似物之配方。在某些實施例中，使用包含每天三次投與約200mg之胞嘧啶核苷類似物且持續14天或更多天之治療週期投與包含胞嘧啶核苷類似物之配方。在某些實施例中，使用包含每天一次投與約300mg之胞嘧啶核苷類似物且持續7天或更多天之治療週期投與包含胞嘧啶核苷類似物之配方。在某些實施例中，使用包含每天兩次投與約300mg之胞嘧啶核苷類似物且持續7天或更多天之治療週期投與包含胞嘧啶核苷類似物之配方。在某些實施例中，使用包含每天一次投與約300mg之胞嘧啶核苷類似物且持續14天或更多天之治療週期投與包含胞嘧啶核苷類似物之配方。在某些實施例中，使用包含每天兩次投與約300mg之胞嘧啶核苷類似物且持續14天或更多天之治療週期投與包含胞嘧啶核苷類似物之配方。在某些實施例中，使用包含每天一次投與約300mg之胞嘧啶核苷類似物且持續21天或更多天之治療週期投與包含胞嘧啶核苷類似物之配方。在某些實施例中，使用包含每天兩次投與約300mg之胞嘧啶核苷類似物且持續21天或更多天之治療週期投與包含胞嘧啶核苷類似物之配方。在某些實施例中，使用包含每天三次投與約300mg之胞嘧啶核苷類似物且持續7天或更多天之治療週期投與包含胞嘧啶核苷類似物之配方。在某些實施例中，使用包含每天三次投與約 300mg之胞嘧啶核苷類似物且持續14天或更多天之治療週期投與包含胞嘧啶核苷類似物之配方。在某些實施例中，本文所提供之方法包含使用本文所提供週期中之一或多者投與包含胞嘧啶核苷類似物之配方，及重複該等週期中之一或多者且持續(例如)約1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或大於12個月之時期。
在某些實施例中，本文中方法包含投與本文所提供之特定口服配方，來(例如)克服與胞嘧啶核苷類似物之IV或SC投與相關之限制。例如，IV或SC投與可限制較長時間定期遞送胞嘧啶核苷類似物之能力，從而可能限制胞嘧啶核苷類似物之最大效力。由於難以遵守經延長IV或SC投藥時間表之嚴格性，胞嘧啶核苷類似物之SC或IV暴露延長可引起個體(例如，患有多發性血球減少症之個體)中斷該方案。參見(例如)Lyons,R.M.等人，Hematologic Response to Three Alternative Dosing Schedules of Azacitidine in Patients With Myelodysplastic Syndromes,J.Clin.Oncol.(2009)(DOI：10.1200/JCO.2008.17.1058)，其以引用的方式全文併入本文中。因此，在某些實施例中，本文所提供之方法包含投與本文所提供之口服配方來克服與SC或IV胞嘧啶核苷類似物投與相關之該等或其他限制。例如，在某些實施例中，本文所提供之方法包含向個體每天投與本文所提供之口服配方，持續7天或更多天、8天或更多天、9天或更多天、10天或更多天、11天或更多天、12天或更多天、13天或更多天、14天或更多天、15天或更多天、16天或更多天、17天或更多天、18天或更多天、19天或更多天、20天或更多天、21天或更多天或28天或更多天。
本文中某些實施例提供如下方法：其包含投與本文所提供之胞嘧啶核苷類似物之口服配方，包含與IV或SC投與相比，以較低劑量經較長時間遞送胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷或本文 所提供之另一胞嘧啶核苷類似物)。在特定實施例中，該等方法包含藉由投與本文所提供之口服配方來管控劑量相關血球減少症(包括(例如)與5-氮雜胞嘧啶核苷相關之劑量相關血球減少症)。在某些實施例中，本文所提供之方法包含投與本文所提供之口服配方以達成與包含同一胞嘧啶核苷類似物之IV或SC劑量相比經改良之安全性特徵。
如本文所述，某些實施例提供藉由投與本文所提供之口服配方來達成與胞嘧啶核苷類似物之IV或SC投與相比經改良之特定疾病或病症治療(例如，實體腫瘤治療)之方法。在特定實施例中，本文中某些方法提供以較低劑量經較長時間投與本文所提供之口服配方，從而導致經改良之去甲基化。例如，本文所提供之某些方法包含投與本文所提供之口服配方來治療實體腫瘤，同時避免與經由SC或IV投與投藥胞嘧啶核苷類似物相關之某些劑量限制性毒性相關副作用。與胞嘧啶核苷類似物投與相關之某些毒性相關缺點之實例係闡述於(例如)K.Appleton等人，J.Clin.Oncol.,Vol.25(29)：4603-4609(2007)，其以引用的方式全文併入本文中。
本文中特定實施例提供藉由口服投與本文所提供之醫藥組合物來治療患有本文所提供之疾病或病症之個體的方法，其中該治療改良個體之存活期。在某些實施例中，量測與一或多種習用護理方案相比經改良之存活期。本文中特定實施例提供藉由口服投與本文所提供之醫藥組合物來治療患有本文所提供之疾病或病症之個體的方法，其中該治療提供經改良之效能。在特定實施例中，使用癌症臨床試驗之一或多個終點量測經改良之效能，如美國食品與藥品管理局(FDA)所推薦。例如，FDA提供Guidance for Industry on Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics(http：//www.fda.gov/CbER/gdlns/clintrialend.htm)。FDA終點包括(但不限於)總體存活期、基於腫瘤評 估之終點，例如(i)無疾病存活期、(ii)客觀反應率、(iii)至進展之時間及無進展存活期及(iv)至治療失敗之時間。涉及症狀終點之終點可包括具體症狀終點，例如(i)至癌症症狀之進展之時間(ii)複合症狀終點。自血液或體液所分析之生物標記亦可用於測定對疾病之管控。
在某些實施例中，治療異常細胞增殖之病症之方法包含在食物情況下口服投與胞嘧啶核苷類似物之配方。在某些實施例中，治療異常細胞增殖之病症之方法包含在無食物情況下口服投與胞嘧啶核苷類似物之配方。在某些實施例中，藥理學參數(例如，Cmax、Tmax)取決於個體之進食狀態。在某些實施例中，經舌下投與胞嘧啶核苷類似物之配方。
在某些實施例中，不與胞嘧啶核苷去胺酶抑制劑一起共投與胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷或本文所提供之另一胞嘧啶核苷類似物)。在某些實施例中，不與THU一起共投與本文所提供之包含胞嘧啶核苷類似物之口服配方。本文中某些實施例提供治療本文所提供之疾病或病症(例如，與異常細胞增殖相關之疾病)之方法，該等方法包含口服投與本文所提供之用於實質上在胃中釋放之胞嘧啶核苷類似物，其中該等方法達成本文所提供之特定生物參數(例如，本文所提供之特定Cmax值、Tmax值及/或AUC值)，且其中該等方法包含不與胞嘧啶核苷類似物一起共投與胞嘧啶核苷去胺酶抑制劑。本文中某些實施例提供治療本文所提供之疾病或病症(例如，與異常細胞增殖相關之疾病)之方法，該等方法包含口服投與本文所提供之用於實質上在胃中釋放之胞嘧啶核苷類似物，其中該等方法藉由不與胞嘧啶核苷類似物一起共投與胞嘧啶核苷去胺酶抑制劑來避免與投與胞嘧啶核苷去胺酶抑制劑(例如，THU)相關之不利效應。在特定實施例中，以(例如)以下之量與胞嘧啶核苷類似物一起共投與胞嘧啶核苷去 胺酶抑制劑(例如，THU)：少於約500mg/d、少於約200mg/d、少於約150mg/d、少於約100mg/d、少於約50mg/d、少於約25mg/d、少於約10mg/d、少於約5mg/d、少於約1mg/d或少於約0.1mg/d。
本文中某些實施例提供向個體遞送胞嘧啶核苷類似物之方法，該等方法包含向有需要之個體投與包含胞嘧啶核苷類似物之口服配方。在特定實施例中，口服配方包含(1)治療有效量之胞嘧啶核苷類似物；及(2)可選藥物釋放控制組份，該組份在個體攝入包含胞嘧啶核苷類似物之口服配方後能夠實質上在胃中釋放胞嘧啶核苷類似物。本文中某些實施例提供增強胞嘧啶核苷類似物在個體中之口服生物可用度之方法。本文中某些實施例提供增加胞嘧啶核苷類似物之口服生物可用度之方法，該方法包含口服投與本文所提供之醫藥組合物。在本文所提供之某些方法中，本文所提供之醫藥組合物口服投與給個體，接觸個體身體之生物流體，且吸收於胃腸道上部(例如實質上在胃中)。
本文中某些實施例提供藉由投與本文所提供之包含胞嘧啶核苷類似物之口服配方來達成本文所提供之特定暴露值的方法。本文中某些實施例提供藉由投與本文所提供之包含胞嘧啶核苷類似物之口服配方來達成本文所提供之特定口服生物可用度值的方法。本文中某些實施例提供藉由投與本文所提供之包含胞嘧啶核苷類似物之口服配方來達成本文所提供之特定AUC值的方法。本文中某些實施例提供藉由投與本文所提供之包含胞嘧啶核苷類似物之口服配方來達成本文所提供之特定Cmax值的方法。本文中某些實施例提供藉由投與本文所提供之包含胞嘧啶核苷類似物之口服配方來達成本文所提供之特定Tmax值的方法。
本文中某些實施例提供藉由投與本文所提供之包含胞嘧啶核苷類似物之口服配方來治療涉及不期望或不受控細胞增殖之病狀的方 法。該等病狀包括(例如)良性腫瘤、各種類型之癌症(例如，原發腫瘤及腫瘤轉移)、實體腫瘤(例如，復發性或難治性實體腫瘤)、血液學病症(例如，白血病、骨髓發育不良症侯群及鐮狀細胞貧血症)、再狹窄(例如，冠狀、頸動脈及腦病灶)、對內皮細胞之異常刺激(動脈硬化)、由於外科手術對身體組織造成之傷害、異常創傷癒合、異常血管生成、產生組織纖維化之疾病、反覆性運動病症、未高度血管化之組織之病症及與器官移植相關之增殖性反應。
在某些實施例中，良性腫瘤中之細胞保持其經分化特性且不以完全不受控之方式分裂。良性腫瘤可係局部化的及/或係非轉移性的。可使用本文所提供之方法、組合物及配方治療之良性腫瘤之具體類型包括(例如)血管瘤、肝細胞腺瘤、海綿狀血管瘤、侷限性結節狀增生、聽神經瘤、神經纖維瘤、膽管腺瘤、膽管囊腺瘤、纖維瘤、脂瘤、平滑肌瘤、間皮瘤、畸胎瘤、黏液瘤、結節狀再生性增生、砂眼及膿性肉芽腫。
在某些實施例中，惡性腫瘤中之細胞變得未經分化，不響應身體之生長控制信號，及/或以不受控方式繁殖。惡性腫瘤可係侵襲性的且能夠擴散至遠處位點(轉移)。惡性腫瘤可分為兩類：原發性及繼發性。原發性腫瘤直接源於發現其之組織。繼發性腫瘤或轉移係起源於身體內別處但現已擴散至遠處器官之腫瘤。轉移之常見途徑係直接生長至毗鄰結構中、藉助血管或淋巴系統擴散及沿組織平面及體間隙(腹膜液、腦脊髓液等)行進。
不欲受限於任一特定理論，甲基化可導致對細胞控制關鍵之基因靜默(即，後生基因靜默)，且可係包括(例如)結腸直腸癌或肺癌之惡性腫瘤之發生中之早期事件。參見(例如)M.V.Brock等人，N.Engl.J.Med.,2008,358(11)：1118-28；P.M.Das等人，Mol.Cancer,2006,5(28)；G.Gifford等人，Clin.Cancer Res.,2004,10：4420-26；J.G. Herman等人，N.Engl.J.Med.,2003,349：2042-54；A.M.Jubb等人，J.Pathology,2001,195：111-34。因此，在某些實施例中，不欲受限於任一特定理論，本文中方法提供使用本文所提供之口服配方以藉由(例如)逆轉異常DNA甲基化來預防或逆轉後生基因靜默。在具體實施例中，本文所提供之口服配方可用於早期干預以預防具有患癌症之風險之患者中癌症發生，例如家族性息肉症或肺癌，其中該癌症之原因係後生基因靜默。在特定實施例中，藉由除口服投與以外之方式(例如，IV或SC投與)該早期干預係不切實際的。在具體實施例中，本文所提供之口服配方可用於早期干預以預防具有早期復發之風險之患者中癌症再發，例如，結腸直腸癌或非小細胞肺癌。在某些實施例中，早期干預係經由經延長口服投藥時間表、使用本文所述配方及/或方法來達成。某些實施例提供投與本文所提供之口服配方以由於後生變化而逆轉(例如)具有基因靜默風險之患者中基因靜默之效應之方法。
在某些實施例中，可使用本文所提供之方法、組合物及配方治療之癌症或惡性腫瘤(原發性或繼發性)之具體類型包括(例如)白血病、淋巴瘤、乳癌、皮膚癌、骨癌、前列腺癌、肝癌、肺癌(例如，非小細胞肺癌及小細胞肺癌)、腦癌、喉頭癌、膽囊癌、胰腺癌、直腸癌、子宮癌、前列腺癌、副甲狀腺癌、甲狀腺癌、腎上腺癌、神經組織癌、頭頸癌、結腸癌、胃癌、枝氣管癌、腎癌或膀胱癌、基底細胞癌瘤、潰瘍及乳突狀類型之鱗狀細胞癌瘤、黑色素瘤、轉移性皮膚癌瘤、肉瘤、骨肉瘤、尤因式肉瘤(Ewing's sarcoma)、網狀細胞肉瘤、骨髓瘤、多發性骨髓瘤、巨細胞腫瘤、膽石、島細胞腫瘤、原發性腦腫瘤、急性及慢性淋巴球性及顆粒球性腫瘤、毛細胞腫瘤、腺瘤、增生、髓質癌瘤、嗜鉻細胞瘤、黏膜神經瘤、腸神經節細胞瘤、增生性角膜神經腫瘤、馬方綜合症體質腫瘤(marfanoid habitus tumor)、威爾姆氏腫瘤(Wilm's tumor)、精原細胞瘤、卵巢癌、平滑肌 瘤、宮頸鱗狀細胞癌瘤、宮頸發育不良及原位癌瘤、神經胚細胞瘤、視網膜胚細胞瘤、神經管胚細胞瘤、軟組織肉瘤、惡性類癌、局部皮膚病灶、蕈樣黴菌病、橫紋肌肉瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、骨原性肉瘤及其他肉瘤、惡性高鈣血症、腎細胞腫瘤、真性紅細胞增多症、腺癌、多形性神經膠質母細胞瘤、惡性黑色素瘤、表皮樣癌瘤、其他癌瘤及肉瘤、復發性或難治性實體腫瘤及晚期轉移性實體腫瘤。
本文中特定實施例提供使用本文所提供之方法、組合物及配方來治療由於例如在各種外科手術程序之外科手術期間對身體組織之傷害導致之異常細胞增殖，該等外科手術程序包括例如關節外科手術、腸外科手術及瘢瘤結瘢。可使用本文所提供之方法、組合物及配方治療之與器官移植相關之增殖反應包括促成潛在器官排斥或相關併發症之增殖反應。具體而言，該等增殖反應可發生在心、肺(例如非小細胞肺癌及小細胞肺癌)、肝、腎及其他身體器官或器官系統之移植期間。
在某些實施例中，本文所提供之口服配方、其投與方法或本文所述治療方法中胞嘧啶核苷類似物之量係本文所提供之特定劑量。
2. 生物標記
在某些實施例中，適當生物標記可用於測定或預測本文所提供之方法對疾病狀態之效應及用於提供投藥時間表之指導。例如，本文中特定實施例提供一種測定診斷有癌症之患者是否具有增加機率自利用包含胞嘧啶核苷類似物之醫藥組合物之治療獲得較大益處之方法，例如藉由評估該患者之核酸甲基化狀態。在特定實施例中，該胞嘧啶核苷類似物係5-氮雜胞嘧啶核苷。在特定實施例中，該胞嘧啶核苷類似物係地西他濱。在特定實施例中，該核酸係DNA或RNA。在特定實施例中，該較大益處係總體存活益處。在特定實施例中，檢驗一或多 種基因(例如與特定癌症相關之基因)中甲基化狀態。特定實施例涉及測定基線DNA甲基化程度是否影響利用胞嘧啶核苷類似物(例如5-氮雜胞嘧啶核苷或地西他濱)治療之癌症患者的總體存活率之方法。特定實施例提供測定基因啟動子甲基化程度是否影響癌症患者之總體存活率之方法。
在一個實施例中，本文提供一種測定診斷有癌症之患者是否具有增加機率自利用包含胞嘧啶核苷類似物之醫藥組合物之治療獲得較大益處之方法，藉由評估該患者之基因表現特徵。在一個實施例中，本文提供一種測定診斷有癌症之患者是否具有增加機率自利用包含胞嘧啶核苷類似物之醫藥組合物之治療獲得較大益處之方法，藉由評估分子標記，包括一或多種細胞週期標記、凋亡標記及DNA損傷標記。在特定實施例中，該胞嘧啶核苷類似物係5-氮雜胞嘧啶核苷。在特定實施例中，該胞嘧啶核苷類似物係地西他濱。在特定實施例中，該較大益處係總體存活益處。
在某些實施例中，適當生物標記可用於確定或預測包含胞嘧啶核苷類似物之醫藥組合物對疾病狀態之效應及用於提供投藥時間表之指導。例如，本文中特定實施例提供如下方法：藉由評估患者之核酸甲基化狀態，確定診斷有實體腫瘤、白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、MDS或AML之患者是否具有自利用包含胞嘧啶核苷類似物之醫藥組合物之治療獲得較大益處之增加之機率。在特定實施例中，該胞嘧啶核苷類似物係阿紮胞苷。在特定實施例中，該胞嘧啶核苷類似物係地西他濱。在特定實施例中，該核酸係DNA或RNA。在特定實施例中，該較大益處係總體存活益處。在特定實施例中，在一或多種基因(例如與實體腫瘤、白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、MDS或AML相關之基因)中檢驗該甲基化狀態。具體實施例涉及如下方法：確定基線DNA甲基化程度是否影響利用阿紮胞苷治療之患者之總體存活期。 具體實施例涉及如下方法：確定基線DNA甲基化程度是否影響利用地西他濱治療之患者之總體存活期。具體實施例提供如下方法：確定基因啟動子甲基化程度是否影響患者之總體存活期。
例如，本文中具體實施例提供如下方法：評價基因甲基化對患有實體腫瘤(例如，復發性或難治性實體腫瘤)之患者之經延長存活期的影響。在特定實施例中，該評價係用於預測在(例如)利用包含本文所提供胞嘧啶核苷類似物之醫藥組合物治療後患有實體腫瘤之患者之總體存活期。在特定實施例中，該評價係用於治療決策。在具體實施例中，該治療決策包括計劃或調整患者之治療，例如，胞嘧啶核苷類似物投與之投藥方案、量及/或持續時間。
某些實施例提供如下方法：使用對在(例如)特定基因中甲基化程度之分析，來識別診斷有實體腫瘤且具有自胞嘧啶核苷類似物治療獲得總體存活期益處之增加之可能性的個別患者。在一些實施例中，較低程度之核酸甲基化與在利用胞嘧啶核苷類似物治療後獲得經改良之總體存活期之增加之可能性相關。在一些實施例中，較高程度之核酸甲基化與在利用胞嘧啶核苷類似物治療後獲得經改良之總體存活期之增加之可能性相關。在一些實施例中，多個基因之核酸甲基化之特定模式或特徵與在利用胞嘧啶核苷類似物治療後獲得經改良之總體存活期之增加之可能性相關。在一些實施例中，使用(例如)本文所提供之包含胞嘧啶核苷類似物之醫藥組合物，在治療後獲得經改良之總體存活期之增加之可能性係如下之在治療後獲得經改良之總體存活期之可能性：至少5%大之可能性、至少10%大之可能性、至少20%大之可能性、至少30%大之可能性、至少40%大之可能性、至少50%大之可能性、至少60%大之可能性、至少70%大之可能性、至少80%大之可能性、至少90%大之可能性、至少100%大之可能性、至少125%大之可能性、至少150%大之可能性、至少175%大之可能性、至少200%大之 可能性、至少250%大之可能性、至少300%大之可能性、至少400%大之可能性或至少500%大之可能性。在特定實施例中，在治療後獲得經改良之總體存活期之較大可能性係與特定患者比較群體之平均可能性相比之較大可能性。
在特定實施例中，核酸(例如，DNA或RNA)高甲基化狀態可藉由業內任一已知方法來測定。在某些實施例中，DNA高甲基化狀態可使用診斷有癌症之患者之骨髓抽出物藉由(例如)使用定量即時甲基化特異性PCR(「qMSP」)來測定。在某些實施例中，甲基化分析可涉及基因組DNA之亞硫酸氫鹽轉化。例如，在某些實施例中，DNA之亞硫酸氫鹽處理係用於將非甲基化CpG位點轉化成UpG，使甲基化CpG位點保持完整。參見(例如)Frommer,M.等人，Proc.Nat'l Acad.Sci.USA 1992,89：1827-31。市售套組可用於該亞硫酸氫鹽處理。在某些實施例中，為促進甲基化PCR，如業內已知來設計引物，例如，擴增任何甲基化狀態之DNA之外引物，及結合至藉由第一次PCR擴增之區域內之甲基化或非甲基化序列的巢式引物。參見(例如)Li等人，Bioinformatics 2002,18：1427-31。在某些實施例中，設計探針，例如，結合至亞硫酸氫鹽處理之任何甲基化狀態之DNA的探針。在某些實施例中，在(例如)使用外引物對亞硫酸氫鹽處理之DNA進行PCR擴增後，檢測CpG甲基化。在某些實施例中，來自初始PCR反應之擴增產物用作使用甲基化特異性引物或非甲基化特異性引物之巢式PCR反應之模板。在某些實施例中，確立標準曲線以確定特定樣品中甲基化分子之百分比。檢測核酸甲基化(例如，RNA或DNA甲基化)之方法為業內所已知。參見(例如)Laird,P.W.,Nature Rev.Cancer 2003,3：253-66；Belinsky,S.A.,Nature Rev.Cancer 2004,4：1-11。
在某些實施例中，實施統計學分析來評估特定甲基化程度對利用包含胞嘧啶核苷類似物之特定醫藥組合物治療之可能益處的影響。 在某些實施例中，使用(例如)Cox比例危險模型及卡本-麥爾(Kaplan-Meier，KM)方法來評估甲基化對總體存活期之影響。
在某些實施例中，可檢驗患者中與特定實體腫瘤、白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、MDS或AML相關之任一基因之甲基化狀態。將適用於本文所揭示方法中之與實體腫瘤、白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、MDS或AML相關之特定基因可為業內所已知。
在具體實施例中，本文提供識別可能響應本文所述治療之個體之方法，其包含：(a)測定來自個體之生物樣品中之生物標記之含量，其中該生物標記係闡述於本文中；及(b)將生物樣品中之生物標記之含量與生物標記之參照含量相比較；其中若來自該個體之生物樣品中之生物標記之含量與生物標記之參照含量相比有所改變(例如，高或低)，則該個體可能響應該治療。
在具體實施例中，本文提供識別可能響應本文所述治療之個體之方法，其包含：(a)測定來自個體之生物樣品中之生物標記之含量，其中該生物標記係闡述於本文中；(b)測定對照樣品中之生物標記之含量；及(c)將來自個體之生物樣品中之生物標記之含量與對照樣品中之生物標記之含量相比較；其中若來自該個體之生物樣品中之生物標記之含量與對照樣品中之生物標記之含量相比有所改變(例如，高或低)，則該個體可能響應該治療。
在具體實施例中，本文提供識別可能響應本文所述治療之個體之方法，其包含：(a)自個體獲得生物樣品；(b)測定生物樣品中之生物標記之含量，其中該生物標記係闡述於本文中；及(c)將生物樣品中之生物標記之含量與生物標記之參照含量相比較；其中若來自該個體之生物樣品中之生物標記之含量與生物標記之參照含量相比有所改變(例如，高或低)，則該個體可能響應該治療。
在具體實施例中，本文提供識別可能響應本文所述治療之個體 之方法，其包含：(a)自個體獲得生物樣品；(b)測定生物樣品中之生物標記之含量，其中該生物標記係闡述於本文中；(c)測定對照樣品中之生物標記之含量；及(d)將來自個體之生物樣品中之生物標記之含量與對照樣品中之生物標記之含量相比較；其中若來自該個體之生物樣品中之生物標記之含量與對照樣品中之生物標記之含量相比有所改變(例如，高或低)，則該個體可能響應該治療。
在具體實施例中，本文提供預測個體對本文所述治療之響應性之方法，其包含：(a)測定來自個體之生物樣品中之生物標記之含量，其中該生物標記係闡述於本文中；及(b)將生物樣品中之生物標記之含量與生物標記之參照含量相比較；其中來自個體之生物樣品中之生物標記之含量與生物標記之參照含量之間的差異(例如，較高或較低)與個體對該治療之響應性有關。
在具體實施例中，本文提供預測個體對本文所述治療之響應性之方法，其包含：(a)測定來自個體之生物樣品中之生物標記之含量，其中該生物標記係闡述於本文中；(b)測定對照樣品中之生物標記之含量；及(c)將來自個體之生物樣品中之生物標記之含量與對照樣品中之生物標記之含量相比較；其中來自個體之生物樣品中之生物標記之含量與對照樣品中之生物標記之含量之間的差異(例如，較高或較低)與個體對該治療之響應性有關。
在具體實施例中，本文提供預測個體對本文所述治療之響應性之方法，其包含：(a)自個體獲得生物樣品；(b)測定生物樣品中之生物標記之含量，其中該生物標記係闡述於本文中；及(c)將生物樣品中之生物標記之含量與生物標記之參照含量相比較；其中來自個體之生物樣品中之生物標記之含量與生物標記之參照含量之間的差異(例如，較高或較低)與個體對該治療之響應性有關。
在具體實施例中，本文提供預測個體對本文所述治療之響應性 之方法，其包含：(a)自個體獲得生物樣品；(b)測定生物樣品中之生物標記之含量，其中該生物標記係闡述於本文中；(c)測定對照樣品中之生物標記之含量；及(d)將來自個體之生物樣品中之生物標記之含量與對照樣品中之生物標記之含量相比較；其中來自個體之生物樣品中之生物標記之含量與對照樣品中之生物標記之含量之間的差異(例如，較高或較低)與個體對該治療之響應性有關。
在具體實施例中，本文提供監測本文所述治療之效力之方法，其包含：(a)自個體獲得第一生物樣品；(b)測定第一生物樣品中之生物標記之含量，其中該生物標記係闡述於本文中；(c)向個體投與治療化合物；(d)其後自個體獲得第二生物樣品；(e)測定第二生物樣品中之生物標記之含量；及(f)比較第一及第二生物樣品中之生物標記之含量；其中若該個體之第二生物樣品中之生物標記之含量與該個體之第一生物樣品中之生物標記之含量相比有所改變(例如，高或低)，則該個體響應該治療。
在具體實施例中，本文提供監測個體對本文所述治療之依從性之方法，其包含：(a)自個體獲得生物樣品；(b)測定生物樣品中之生物標記之含量，其中該生物標記係闡述於本文中；及(c)將生物標記之含量與來自個體之對照樣品中之生物標記之含量相比較；其中生物樣品中之生物標記之含量與對照樣品中之生物標記之含量相比之變化(例如，高或低)指示該個體對該治療之依從性。
3. 共投與之治療劑
在一個實施例中，本文所提供之用於治療癌症之方法包含與一或多種治療劑(例如癌症治療劑)一起共投與胞嘧啶核苷類似物(例如5-氮雜胞嘧啶核苷)以產生協同治療效應。在一實施例中，所共投與之治療劑係提供於上文中(例如，本文所述之其他治療劑中之一或多者)。在實例性實施例中，所共投與之治療劑包括(但不限於，例如)細 胞毒性劑、抗代謝物質、抗葉酸物、DNA嵌入劑、DNA交聯劑、DNA烷化劑、DNA裂解劑、拓撲異構酶抑制劑、HDAC抑制劑(例如MGCD0103(亦稱N-(2-胺基苯基)-4-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基胺基)甲基)苯甲醯胺))、CDK抑制劑、JAK抑制劑、抗血管生成劑、Bcr-Abl抑制劑、HER2抑制劑、EGFR抑制劑、VEGFR抑制劑、PDGFR抑制劑、HGFR抑制劑、IGFR抑制劑、c-Kit抑制劑、Ras途徑抑制劑、PI3K抑制劑、多靶向激酶抑制劑、mTOR抑制劑、抗雌激素、抗雄激素、芳香酶抑制劑、生長抑素類似物、ER調節劑、抗微管蛋白劑、長春花生物鹼、紫杉烷、HSP抑制劑、Smoothened拮抗劑、端粒酶抑制劑、COX-2抑制劑、抗轉移劑、免疫阻抑劑、生物製劑(例如抗體)及激素療法。在特定實施例中，所共投與之治療劑係沙利度胺、來那度胺或泊馬度胺。在特定實施例中，所共投與之治療劑係卡鉑。在特定實施例中，所共投與之治療劑係紫杉醇(例如，凱素®)。參見(例如)美國專利第7,758,891號、第7,771,751號、第7,820,788號、第7,923,536號、第8,034,375號；美國專利公開案第2010/0048499號；其全部以引用的方式全文併入本文中。所共投與之藥劑可(例如)口服或藉由注射來投藥。
在一實施例中，胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷或本文所提供之另一胞嘧啶核苷類似物)之投與途徑與第二療法之投與途徑無關。在一實施例中，口服投與胞嘧啶核甘類似物。在另一實施例中，靜脈內或皮下投與胞嘧啶核苷類似物。在某些實施例中，口服投與胞嘧啶核甘類似物，且以以下方式投與第二治療劑：口服、非經腸、經腹膜內、經靜脈內、經動脈內、經皮、經舌下、經肌內、經直腸、經頰、經鼻內、經脂質體、經由吸入、經陰道、經眼內、藉由導管或支架局部遞送、經皮下、經脂肪內、經關節內、經鞘內或以緩慢釋放劑型。在一實施例中，藉由相同投與模式(例如，口服、經靜脈 內或經皮下)來投與胞嘧啶核苷類似物及第二療法。在另一實施例中，藉由一投與模式(例如，口服)來投與胞嘧啶核苷類似物，而藉由另一投與模式(例如，經靜脈內或經皮下)來投與第二藥劑(例如，抗癌劑)。在又一實施例中，藉由一投與模式(例如，經靜脈內或經皮下)來投與胞嘧啶核苷類似物，而藉由另一投與模式(例如，口服)來投與第二藥劑(例如，抗癌劑)。
在一實施例中，本文所提供之每一方法可獨立地進一步包含投與第二治療劑之步驟。在一實施例中，該第二治療劑係抗癌劑。在一實施例中，該抗癌劑係抗代謝物質，包括(但不限於)5-氟尿嘧啶、甲胺蝶呤、阿糖胞苷、高劑量阿糖胞苷及氟達拉濱。在一實施例中，該抗癌劑係抗微管劑，包括(但不限於)長春花生物鹼(例如，長春新鹼及長春花鹼)及紫杉烷(例如，紫杉醇(例如，凱素®)及多西他賽)。在一實施例中，該抗癌劑係烷化劑，包括(但不限於)環磷醯胺、黴法蘭、卡莫司汀及亞硝基脲(例如，羥基脲及雙氯乙基亞硝基脲)。在一實施例中，該抗癌劑係鉑藥劑，包括(但不限於)順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、沙鉑(JM-216)及CI-973。在一實施例中，該抗癌劑係蒽環抗生素，包括(但不限於)多柔比星及柔紅黴素。在一實施例中，該抗癌劑係抗腫瘤抗生素，包括(但不限於)絲裂黴素、伊達比星、阿德力黴素及道諾黴素(亦稱為柔紅黴素)。在一實施例中，該抗癌劑係拓撲異構酶抑制劑，例如，依託泊苷及喜樹鹼。在一實施例中，該抗癌劑係選自由以下組成之群：阿德力黴素、白消安、阿糖胞苷、環磷醯胺、地塞米松、氟達拉濱、氟尿嘧啶、羥基脲、干擾素、奧利美生、鉑衍生物、紫杉酚、托泊替康及長春新鹼。
在一實施例中，可與胞嘧啶核苷類似物組合使用之其他療法或抗癌劑包括外科手術、放射療法(例如，γ-輻射、中子束放射療法、電子束放射療法、質子療法、近接療法及全身放射性同位素)、內分 泌療法、生物反應修飾劑(例如，干擾素、介白素及腫瘤壞死因子(TNF))、高溫療法及冷療法、減弱任何不利效應之藥劑(例如，止吐劑)及其他經批准之化學治療藥物，包括(但不限於)烷基化藥物(氮芥、苯丁酸氮芥、環磷醯胺、黴法蘭及依弗醯胺)、抗代謝物質(阿糖胞苷、高劑量阿糖胞苷及甲胺蝶呤)、嘌呤拮抗劑及嘧啶拮抗劑(6-巰嘌呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷及吉西他濱)、紡錘體抑制劑(長春花鹼、長春新鹼、長春瑞賓、多西他賽及紫杉醇，例如凱素®)、鬼臼毒素(依託泊苷、伊立替康及托泊替康)、抗生素(柔紅黴素、多柔比星、博來黴素及絲裂黴素)、亞硝基脲(卡莫司汀及洛莫司汀)、無機離子(順鉑及卡鉑)、酶(天冬醯胺酶)及激素(他莫昔芬、亮丙立德、氟他胺及甲地孕酮)、伊馬替尼、阿德力黴素、地塞米松及環磷醯胺。關於其他可用癌症療法，參見(例如)http：//www.nci.nih.gov/；關於經FDA批准之腫瘤學藥物之列表，參見(例如)http：//www.fda.gov/,The Merck Manual，第18版，2006及PDR：Physician Desk Reference 2010，第64版，2009；其每一者之內容均以引用的方式全文併入本文中。
在一實施例中，不欲受限於任一特定理論，具體基因之基於甲基化之靜默限制細胞毒性劑之抗腫瘤效應。在一實施例中，不欲受限於任一特定理論，胞嘧啶核苷類似物(例如5-氮雜胞嘧啶核苷或地西他濱)可使腫瘤對之化學療法效應(例如，抗癌劑之效應)敏感。在一實施例中，不欲受限於任一特定理論，在癌細胞與胞嘧啶核苷類似物接觸一段時間後，胞嘧啶核苷類似物(例如5-氮雜胞嘧啶核苷或地西他濱)之後生效應恢復癌細胞之化學敏感性。在某些實施例中，不欲受限於任一特定理論，向有需要之個體投與胞嘧啶核苷類似物，達一持續時間(例如，多個劑量或多個治療週期)，然後利用其他治療劑(例如，抗癌劑)治療該個體，以產生較大協同治療效應及/或降低之毒性 效應。在一些實施例中，不欲受限於任一特定理論，自療法之第1天共投與胞嘧啶核苷類似物及某些抗癌劑(例如，細胞毒性劑)可產生增加之毒性，而不添加抗腫瘤效應。在一些實施例中，不欲受限於任一特定理論，在投與其他治療劑(例如，細胞毒性劑)之前個體至胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷或地西他濱或本文所提供之另一胞嘧啶核苷類似物)之持續暴露產生協同治療效應(例如，癌細胞對細胞毒性劑之敏感化)。
在特定實施例中，向有需要之個體以約100mg/天之劑量口服投與5-氮雜胞嘧啶核苷，持續7天或更多天，然後向該個體投與第二治療劑。在特定實施例中，向有需要之個體以約100mg/天之劑量口服投與5-氮雜胞嘧啶核苷，持續14天或更多天，然後向該個體投與第二治療劑。在特定實施例中，向有需要之個體以約100mg/天之劑量口服投與5-氮雜胞嘧啶核苷，持續21天或更多天，然後向該個體投與第二治療劑。在特定實施例中，向有需要之個體以約100mg/天之劑量口服投與5-氮雜胞嘧啶核苷，持續28天或更多天，然後向該個體投與第二治療劑。在特定實施例中，向有需要之個體以約150mg/天之劑量口服投與5-氮雜胞嘧啶核苷，持續7天或更多天，然後向該個體投與第二治療劑。在特定實施例中，向有需要之個體以約150mg/天之劑量口服投與5-氮雜胞嘧啶核苷，持續14天或更多天，然後向該個體投與第二治療劑。在特定實施例中，向有需要之個體以約150mg/天之劑量口服投與5-氮雜胞嘧啶核苷，持續21天或更多天，然後向該個體投與第二治療劑。在特定實施例中，向有需要之個體以約150mg/天之劑量口服投與5-氮雜胞嘧啶核苷，持續28天或更多天，然後向該個體投與第二治療劑。在特定實施例中，向有需要之個體以約200mg/天之劑量口服投與5-氮雜胞嘧啶核苷，持續7天或更多天，然後向該個體投與第二治療劑。在特定實施例中，向有需要之個體以約200 mg/天之劑量口服投與5-氮雜胞嘧啶核苷，持續14天或更多天，然後向該個體投與第二治療劑。在特定實施例中，向有需要之個體以約200mg/天之劑量口服投與5-氮雜胞嘧啶核苷，持續21天或更多天，然後向該個體投與第二治療劑。在特定實施例中，向有需要之個體以約200mg/天之劑量口服投與5-氮雜胞嘧啶核苷，持續28天或更多天，然後向該個體投與第二治療劑。在特定實施例中，向有需要之個體以約250mg/天之劑量口服投與5-氮雜胞嘧啶核苷，持續7天或更多天，然後向該個體投與第二治療劑。在特定實施例中，向有需要之個體以約250mg/天之劑量口服投與5-氮雜胞嘧啶核苷，持續14天或更多天，然後向該個體投與第二治療劑。在特定實施例中，向有需要之個體以約250mg/天之劑量口服投與5-氮雜胞嘧啶核苷，持續21天或更多天，然後向該個體投與第二治療劑。在特定實施例中，向有需要之個體以約250mg/天之劑量口服投與5-氮雜胞嘧啶核苷，持續28天或更多天，然後向該個體投與第二治療劑。在特定實施例中，向有需要之個體以約300mg/天之劑量口服投與5-氮雜胞嘧啶核苷，持續7天或更多天，然後向該個體投與第二治療劑。在特定實施例中，向有需要之個體以約300mg/天之劑量口服投與5-氮雜胞嘧啶核苷，持續14天或更多天，然後向該個體投與第二治療劑。在特定實施例中，向有需要之個體以約300mg/天之劑量口服投與5-氮雜胞嘧啶核苷，持續21天或更多天，然後向該個體投與第二治療劑。在特定實施例中，向有需要之個體以約300mg/天之劑量口服投與5-氮雜胞嘧啶核苷，持續28天或更多天，然後向該個體投與第二治療劑。在特定實施例中，向有需要之個體以約350mg/天之劑量口服投與5-氮雜胞嘧啶核苷，持續7天或更多天，然後向該個體投與第二治療劑。在特定實施例中，向有需要之個體以約350mg/天之劑量口服投與5-氮雜胞嘧啶核苷，持續14天或更多天，然後向該個體投與第二治療劑。在特定實施 例中，向有需要之個體以約350mg/天之劑量口服投與5-氮雜胞嘧啶核苷，持續21天或更多天，然後向該個體投與第二治療劑。在特定實施例中，向有需要之個體以約350mg/天之劑量口服投與5-氮雜胞嘧啶核苷，持續28天或更多天，然後向該個體投與第二治療劑。在特定實施例中，向有需要之個體以約400mg/天之劑量口服投與5-氮雜胞嘧啶核苷，持續7天或更多天，然後向該個體投與第二治療劑。在特定實施例中，向有需要之個體以約400mg/天之劑量口服投與5-氮雜胞嘧啶核苷，持續14天或更多天，然後向該個體投與第二治療劑。在特定實施例中，向有需要之個體以約400mg/天之劑量口服投與5-氮雜胞嘧啶核苷，持續21天或更多天，然後向該個體投與第二治療劑。在特定實施例中，向有需要之個體以約400mg/天之劑量口服投與5-氮雜胞嘧啶核苷，持續28天或更多天，然後向該個體投與第二治療劑。在特定實施例中，向有需要之個體以約450mg/天之劑量口服投與5-氮雜胞嘧啶核苷，持續7天或更多天，然後向該個體投與第二治療劑。在特定實施例中，向有需要之個體以約480mg/天之劑量口服投與5-氮雜胞嘧啶核苷，持續7天或更多天，然後向該個體投與第二治療劑。在特定實施例中，向有需要之個體以約500mg/天之劑量口服投與5-氮雜胞嘧啶核苷，持續7天或更多天，然後向該個體投與第二治療劑。在特定實施例中，向有需要之個體以約600mg/天之劑量口服投與5-氮雜胞嘧啶核苷，持續7天或更多天，然後向該個體投與第二治療劑。
在一實施例中，在投與第二治療劑後，繼續投與胞嘧啶核苷類似物1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、14天、16天、18天、20天、22天、24天、26天、28天或28天以上；視情況自約1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、12天、14天、21天、28天或28天以上之胞嘧啶核苷類似物 投與接著係停藥期。
在一實施例中，在第一劑量後，週期性投與第二治療劑。在一實施例中，本文所提供之方法包含：i)向個體投與第二治療劑之第一日劑量；ii)視情況停藥至少一天之時期，其中不向該個體投與第二治療劑；iii)向該個體投與第二治療劑之第二劑量；及iv)將步驟ii)至iii)重複複數次。在某些實施例中，第一日劑量係介於約50mg/m2/天與約2,000mg/m2/天之間。在某些實施例中，第二日劑量係介於約50mg/m2/天與約2,000mg/m2/天之間。在某些實施例中，第一日劑量係介於約50mg/m2/天與約200mg/m2/天之間。在某些實施例中，第二日劑量係介於約50mg/m2/天與約200mg/m2/天之間。在某些實施例中，第一日劑量係介於約100mg/天與約1,000mg/天之間。在某些實施例中，第二日劑量係介於約100mg/天與約1,000mg/天之間。在某些實施例中，第一日劑量係高於第二日劑量。在某些實施例中，第二日劑量係高於第一日劑量。在某些實施例中，第二日劑量及第一日劑量相同。在一實施例中，停藥期係1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天或28天。在一實施例中，停藥期係至少2天且將步驟ii)至iii)重複至少3次。在一實施例中，停藥期係至少2天且將步驟ii)至iii)重複至少5次。在一實施例中，停藥期係至少3天且將步驟ii)至iii)重複至少3次。在一實施例中，停藥期係至少3天且將步驟ii)至iii)重複至少5次。在一實施例中，停藥期係至少7天且將步驟ii)至iii)重複至少3次。在一實施例中，停藥期係至少7天且將步驟ii)至iii)重複至少5次。在一實施例中，停藥期係至少14天且將步驟ii)至iii)重複至少3次。在一實施例中，停藥期係至少14天且將步驟ii)至iii)重複至少5次。在一實施例中，停藥期係至少21天且將步驟ii)至iii)重複至少3次。在一實施例中，停藥期係至少21天且將步驟 ii)至iii)重複至少5次。在一實施例中，停藥期係至少28天且將步驟ii)至iii)重複至少3次。在一實施例中，停藥期係至少28天且將步驟ii)至iii)重複至少5次。
在一實施例中，將5-氮雜胞嘧啶核苷口服投與28天週期中之7天。在一實施例中，將5-氮雜胞嘧啶核苷口服投與28天週期中之14天。在一實施例中，將5-氮雜胞嘧啶核苷口服投與28天週期中之21天。在一實施例中，將5-氮雜胞嘧啶核苷口服投與21天週期中之7天。在一實施例中，將5-氮雜胞嘧啶核苷口服投與21天週期中之14天。在一實施例中，將5-氮雜胞嘧啶核苷口服投與21天週期中之21天。在一實施例中，每天一次口服投與5-氮雜胞嘧啶核苷。在一實施例中，5每天兩次口服投與-氮雜胞嘧啶核苷。在一實施例中，每天一次以約50mg/天之量口服投與5-氮雜胞嘧啶核苷。在一實施例中，每天兩次以約50mg/天之量口服投與5-氮雜胞嘧啶核苷。在一實施例中，每天一次以約50mg/天之量口服投與5-氮雜胞嘧啶核苷，持續7天、14天或21天。在一實施例中，每天兩次以約50mg/天之量口服投與5-氮雜胞嘧啶核苷持續7天、14天或21天。在一實施例中，每天一次以約50mg/天之量口服投與5-氮雜胞嘧啶核苷，持續21天以上。在一實施例中，每天一次以約100mg/天之量口服投與5-氮雜胞嘧啶核苷。在一實施例中，每天兩次以約100mg/天之量口服投與5-氮雜胞嘧啶核苷。在一實施例中，每天一次以約100mg/天之量口服投與5-氮雜胞嘧啶核苷持續7天、14天或21天。在一實施例中，每天兩次以約100mg/天之量口服投與5-氮雜胞嘧啶核苷持續7天、14天或21天。在一實施例中，每天一次以約100mg/天之量口服投與5-氮雜胞嘧啶核苷，持續21天以上。在一實施例中，每天一次以約150mg/天之量口服投與5-氮雜胞嘧啶核苷。在一實施例中，每天兩次以約150mg/天之量口服投與5-氮雜胞嘧啶核苷。在一實施例中，每天一次以約 150mg/天之量口服投與5-氮雜胞嘧啶核苷持續7天、14天或21天。在一實施例中，每天兩次以約150mg/天之量口服投與5-氮雜胞嘧啶核苷持續7天、14天或21天。在一實施例中，每天一次以約150mg/天之量口服投與5-氮雜胞嘧啶核苷，持續21天以上。在一實施例中，每天一次以約200mg/天之量口服投與5-氮雜胞嘧啶核苷。在一實施例中，每天兩次以約200mg/天之量口服投與5-氮雜胞嘧啶核苷。在一實施例中，每天一次以約200mg/天之量口服投與5-氮雜胞嘧啶核苷持續7天、14天或21天。在一實施例中，每天兩次以約200mg/天之量口服投與5-氮雜胞嘧啶核苷持續7天、14天或21天。在一實施例中，每天一次以約200mg/天之量口服投與5-氮雜胞嘧啶核苷，持續21天以上。在一實施例中，每天一次以約250mg/天之量口服投與5-氮雜胞嘧啶核苷。在一實施例中，每天兩次以約250mg/天之量口服投與5-氮雜胞嘧啶核苷。在一實施例中，每天一次以約250mg/天之量口服投與5-氮雜胞嘧啶核苷持續7天、14天或21天。在一實施例中，每天兩次以約250mg/天之量口服投與5-氮雜胞嘧啶核苷持續7天、14天或21天。在一實施例中，每天一次以約250mg/天之量口服投與5-氮雜胞嘧啶核苷，持續21天以上。在一實施例中，每天一次以約300mg/天之量口服投與5-氮雜胞嘧啶核苷。在一實施例中，每天兩次以約300mg/天之量口服投與5-氮雜胞嘧啶核苷。在一實施例中，每天一次以約300mg/天之量口服投與5-氮雜胞嘧啶核苷持續7天、14天或21天。在一實施例中，每天兩次以約300mg/天之量口服投與5-氮雜胞嘧啶核苷持續7天、14天或21天。在一實施例中，每天一次以約300mg/天之量口服投與5-氮雜胞嘧啶核苷，持續21天以上。在特定實施例中，連續投與5-氮雜胞嘧啶核苷14天，接著係7天停藥期。
4. 包含與本文所揭示口服配方一起共投與一或多種其他治療劑之方法
本文中特定實施例提供治療本文所揭示疾病或病症(例如，涉及異常細胞增殖之疾病或病症)之方法，其中該方法包含與一或多種其他治療劑(例如癌症治療劑)一起共投與本文所揭示之口服配方(例如包含5-氮雜胞嘧啶核苷或本文所提供之另一胞嘧啶核苷類似物之口服配方)，以產生協同治療效應。在整個說明書中揭示可用於本文所揭示之方法中之特定的共投與治療劑。在特定實施例中，所共投與之治療劑係卡鉑。在特定實施例中，所共投與之治療劑係紫杉醇(例如，凱素®)。在特定實施例中，其他治療劑以為治療有效量之量共投與。在特定實施例中，其他治療劑以相對於與其共投與之胞嘧啶核苷類似物劑型之單獨劑型共投與。在特定實施例中，其他治療劑以連同與其共投與之胞嘧啶核苷類似物一起之劑型(例如，單一單位劑型)共投與。在該等情形中，可使用共調配活性醫藥成份之方法(包括本文所揭示方法及業內已知方法)，將胞嘧啶核苷類似物及其他治療劑一起共調配於同一劑型中。
在特定實施例中，向有需要之個體投與胞嘧啶核苷類似物，達一持續時間(例如，達1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天或7天以上)，然後向該個體投與一或多種其他治療劑。在特定實施例中，本文提供治療本文所揭示疾病或病症(例如，涉及異常細胞增殖之疾病或病症，例如復發性或難治性實體腫瘤)之方法，其中該方法包含：(i)首先向有需要之個體口服投與胞嘧啶核苷類似物，持續1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天或7天以上；及(ii)投與其他治療劑(例如，本文所提供之抗癌劑，例如卡鉑或紫杉醇，例如凱素®)，持續一或多天。在某些實施例中，第二步驟包含再繼續口服投與胞嘧啶核苷類似物一或多天(例如，持續1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天或14天以上)。
以引用的方式併入：整個本說明書中所參考之所有揭示內容(例 如，專利、出版物及網頁)均以引用的方式全文併入本文中。
VI. 實例
A. 實例1
實施臨床研究來在患有復發性或難治性實體腫瘤之個體中評價作為單一藥劑及與卡鉑或凱素®組合之口服阿紮胞苷。
該研究之一目的在於，在患有復發性或難治性實體腫瘤之個體中評價作為單一藥劑及與卡鉑(CBDCA)或紫杉醇蛋白結合顆粒(凱素®[ABX])組合之口服阿紮胞苷之安全性並界定最大耐受劑量(MTD)或最大投與劑量(MAD)。
該研究之其他目的包括：(1)檢驗CBDCA或ABX對口服阿紮胞苷之藥物動力學(PK)之影響(若存在)；(2)檢驗口服阿紮胞苷對CBDCA或ABX之PK之影響(若存在)；(3)評價口服阿紮胞苷作為單一藥劑及與CBDCA及ABX組合在血液、血漿及腫瘤組織中之藥效動力學(PD)效應；及(4)初步評估口服阿紮胞苷作為單一藥劑及與CBDCA及ABX組合在具體腫瘤類型中之抗腫瘤活性。
該研究之其他目的包括：確定在基線腫瘤分子特徵(遺傳的或後生的)、PD效應及抗腫瘤活性之間是否存在任何關係。
該研究係口服阿紮胞苷與CBDCA(A組)、ABX(B組)任一者組合或作為單一藥劑(C組)在患有復發性或難治性實體腫瘤之個體中之開放標籤、3組、多中心、劑量漸增研究(第1部分)。由研究者自行決定將個體指定給每一研究組。當劑量量(DL)開放登記時，將最少6個個體指定給每一研究組。若在一DL中六(6)個個體中之一(1)個或零(0)個個體經歷劑量限制性毒性(DLT)，則以連續DL漸增口服阿紮胞苷之劑量。探究有限數量之口服阿紮胞苷DL來達到每一研究組之口服阿紮胞苷之第2部分推薦劑量(RP2D)。RP2D可係MTD、MAD或較低劑量，此取決於所觀測到之耐受性、PK及PD。第1部分之後係在具體腫 瘤類型中在RP2D下之擴展隊列(第2部分)。第1部分中登記有大約60個個體，且第2部分中登記有大約100個個體。評價安全性、效力、藥物動力學及藥效動力學數據。
在第1部分中，A組及B組第1週期之持續時間係28天。後續治療週期之持續時間係21天。在C組中，所有週期之持續時間均係21天。
第1部分設計：若個體無不可接受之毒性且若不存在疾病進展之臨床或放射照相證據或研究者認為該個體正在獲得可能益處，則其可繼續接受其指定之組合治療。若組合治療因據信與A組中之CBDCA或B組中之ABX相關之不可接受之毒性而暫停，則在毒性分解至至少1級後，個體可繼續以其指定DL服用單一藥劑口服阿紮胞苷。C組中之個體在所有週期中均接受單一藥劑口服阿紮胞苷，自療法開始最多大約1年或直至其經歷不可接受之毒性或進行性疾病(如研究者所評估，無論何者先發生)為止。口服阿紮胞苷劑量在每一組中繼續獨立地漸增，直至界定口服阿紮胞苷作為單一藥劑及與CBDCA及ABX組合之RP2D為止。RP2D在每一研究組中可係不同的。
第2部分設計：在每一組之RP2D下登記對於若干具體腫瘤類型中之每一者最多20個個體之擴展隊列。除進一步探究口服阿紮胞苷單獨及與CBDCA或ABX組合在具體腫瘤類型中之安全性及PD活性以外，此研究部分經設計以初始評估抗腫瘤活性及其與候選預測性生物標記之可能相關性。在第2部分中實施腫瘤生檢。
研究群體：男性及女性，18歲或更大，組織學或細胞學確認有晚期不可切除實體腫瘤，包括彼等已進行(不能耐受)標準抗癌療法者，或不存在其他已知的有效療法者，或已拒絕標準療法者。
研究持續時間：該研究之第1部分自篩選第一個個體至最後一個個體之最後一次拜訪持續時間大約為1年。該研究之部分2持續大約18個月，從而使得該研究之整個持續時間為大約2.5年。
研究治療：
第1部分：在研究之最初7天，個體以單一藥劑接受口服阿紮胞苷。在第1週期第8天開始，A組及B組中之個體開始分別與CBDCA或ABX之組合治療。個體可繼續接受其指定組合，直至其經歷疾病進展或不可接受之毒性為止，無論何者先發生。C組中之個體在所有週期中均接受單一藥劑口服阿紮胞苷，直至其經歷不可接受之毒性或進行性疾病，無論何者先發生。
在第一個28天週期中基於對固定劑量之CBDCA或ABX之耐受性或在第一個21天週期中作為單一藥劑，使每一組中口服阿紮胞苷之劑量漸增(或降低)，直至界定RP2D為止。
所有研究組皆自劑量量1(DL1)開始。若DL1已宣佈係可耐受的，則劑量量2(DL2)開放登記。若DL2已宣佈係可耐受的，則在該研究之第2部分中探究此劑量及時間表。若DL2超過最大耐受劑量(MTD)，則在第2部分中探究DL1。若DL1超過MTD，則劑量量-1(DL-1)開放登記。
對於A組及B組，若DL-1已宣佈係可耐受的，則劑量量-2(DL-2)開放登記。若DL-2已宣佈係可耐受的，則在第2部分中探究此劑量及時間表。若DL-2超過MTD，則在第2部分中探究DL-1。若DL-1超過MTD，則中止至該組之登記(圖4)。
對於C組，若DL-1已宣佈係可耐受的，則該在第2部分中探究劑量及時間表。若DL-1超過MTD，則DL-2開放登記。若DL-2已宣佈係可耐受的，則在第2部分中探究該劑量及時間表。若DL-2超過MTD，則終止至C組之登記(圖5)。
在某些實施例中，在每一劑量之口服阿紮胞苷之前，個體接受一定劑量之預防性止吐劑，例如5-HT3拮抗劑。
第2部分：該研究之第2部分中之個體根據在第1部分中針對每一 組所確立之RP2D接受單獨(C組)或與CBDCA(A組)或ABX(B組)組合之口服阿紮胞苷。第2部分中之所有治療週期之持續時間均係21天。第2部分中之每一具體腫瘤類型根據3組中之1組接受治療。每一腫瘤類型登記有約14個至20個患者。
將個體指定至研究組：在第1部分中登記時，將滿足所有納入準則且不滿足任何排除準則之個體指定給A組(口服阿紮胞苷與CBDCA)、B組(口服阿紮胞苷與凱素®)或C組(單一藥劑口服阿紮胞苷)。研究者基於方案對個體之適用性及開放登記組(open enrollment slot)之可用度自行決定將個體指定至該等研究組中之每一者。A組、B組及C組之DL分別顯示於表1、表2及表3中。
效力評估：評價個體在第2週期及其後每隔一個週期後之腫瘤反應。主要效力變量係治療結束時之腫瘤反應及第6週期結束時活著且無進展(無進展存活；PFS)之個體之比例。腫瘤反應係基於關於疾病 狀態之實體腫瘤反應評價準則(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)1.1，對於研究合格性RECIST需要至少一個基線時可量測之標靶病灶。使用卡本-麥爾估算來計算無進展存活率。記錄在具有完整或部分反應之個體中之反應持續時間。在腫瘤類型旁提供治療結束時之反應率及每一預定反應評估時(即，第2週、第4週、第6週等)之PFS率的90%信賴區間(90%CI)。所探究之其他終點包括至腫瘤進展之時間及總體存活期。
考慮主要疾病特徵及預後適應症之影響與效力之關係，特別關注先前利用鉑治療之A組個體及先前利用紫杉烷治療之B組個體。在統計學分析計劃(SAP)中給出效力分析之詳細細節。
安全性評估：安全性評估包括不良事件(AE)、身體檢驗(PE)(包括身高及體重)；生命體徵(包括收縮/舒張血壓[BP]、脈搏率、呼吸率及口服溫度)；東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)體能狀態；12導聯心電圖(ECG[包括節律、心跳速率、PR、QRS及QT間期〕)；全血細胞計數(CBC)(包括血紅素、血溶比、具有指數[平均紅血球體積{MCV}、平均紅血球血紅素{MCH}及平均紅血球血紅素濃度{MCHC}之紅血球計數、具有絕對微分[嗜中性球、淋巴細胞、單核細胞、嗜酸性球及嗜鹼性球]之白血球[WBC]計數及血小板計數)；凝血(國際標準化比率[INR]、凝血酶原時間[PT]及部分凝血致活酶時間[PTT])；血清化學(非禁食)(包括白蛋白、鹼性磷酸酶、碳酸氫鹽、血尿素氮[BUN]、鈣、氯化物、肌酸酐、葡萄糖、乳酸去氫酶[LDH]、磷、鉀、天冬胺酸鹽胺基轉移酶[AST]、丙胺酸胺基轉移酶[ALT]、鈉、總膽紅素、總蛋白質及尿酸)；所有具有生育可能性之女性(FCBP)在第1週期第1天投藥之前所需要之篩選血清妊娠測試(必須在第1天投藥之前獲得並讀取測試結果。)；腫瘤生檢(可選)；及腫瘤評估。
研究終點：使用國家癌症研究所常用不良事件術語準則(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events，NCI CTCAE)準則(4.0版)評價AE之性質、發病率及嚴重性。對於口服阿紮胞苷、CBDCA及ABX(單獨及以組合形式投與)，評估以下血漿PK參數：(1)血漿中之最大觀測濃度(Cmax)；(2)濃度-時間曲線下面積(AUC)；(3)至最大濃度之時間(tmax)；(4)最終半衰期(t1/2)；(5)擬總身體清除率(CL/F)；及(6)擬分佈體積(Vz/F)。為評價口服阿紮胞苷在血液、血漿及腫瘤組織中之PD效應，收集以下終點：(1)全血及腫瘤組織(如第1部分中所獲得)中之DNA甲基化相對於基線(第1週期第1天投藥前)之變化(整體及基因特異性分析)；(2)腫瘤組織(如第1部分中所獲得)中之DNMT1蛋白質含量相對於之基線(第1週期第1天投藥前)之降低。每一腫瘤類型之使用腫瘤特異性反應準則之抗腫瘤活性終點包括：(1)反應率及反應持續時間；及(2)無進展存活期(PFS)。可針對關於腫瘤反應之檢驗評價基線時及治療後之血液及腫瘤之分子特徵，包括(但不限於)DNA/RNA甲基化、基因序列及mRNA/miRNA表現。
第1部分/A組：於第1週期第1天，A組中之個體在診所以其指定DL接受其第一劑量之口服阿紮胞苷，並接受PK(投藥口服阿紮胞苷前至投藥後8小時)及投藥後PD血液(強制)及腫瘤(可選)取樣。在第2天至第7天，個體每天根據其指定DL自投與口服阿紮胞苷。在第8天，個體返回診所進行CBDCA投藥以及投藥後PD取樣(血液)。經1小時以AUC=4，使用得自下文腎病飲食改良(Modification of Diet in Renal Disease，MDRD)公式之腎絲球濾過率(Glomerular Filtration Rate，GFR)計算值，以靜脈輸注投與CBDCA。
GFR之腎病飲食改良(MDRD)方程：此IDMS可追蹤之MDRD研究方程計算器係與Scr(以mg/dL報告)一起使用： GFR(mL/min/1.73m2)=175×(Scr)-1.154×(Age)-0.203×(0.742，若為女性)×(1.212，若為非裔美國人)(習用單位)
該方程不需要體重，此乃因報告正規化至1.73m2體表面積(BSA)之結果，該體表面積係公認的平均成人表面積。
CBDCA劑量(mg)=4(GFR+25)
可參見以下鏈接處之在線計算器：http：//www.nkdep.nih.gov/professionals/gfr_calculators/idms_con.htm
在一些實施例中，在第8天不投與口服阿紮胞苷，以便可確立CBDCA單獨之PK曲線。在第9天，個體返回診所，在初始輸注結束後大約24小時且在投與口服阿紮胞苷之前進行CBDCA PK取樣。在第9天，個體在診所中以其指定DL之投藥接受其口服阿紮胞苷。在第10天至第14天，個體自投與口服阿紮胞苷。個體在第1週期第15天返回診所進行血液PD取樣(強制)及腫瘤生檢(可選)。在第15天至第21天，不投與研究醫藥(DL-2下之個體除外，其每天自投與口服阿紮胞苷)。在第22天，個體返回診所進行口服阿紮胞苷投與以及用於PD分析之投藥前血液收集(強制)。在第1週期之第23天至第28天，個體每天根據其指定DL自投與口服阿紮胞苷(圖1)。
完成第1週期之個體在每一後續週期開始時滿足以下血液學準則：(1)ANC>1.5×109L；及(2)血小板>75×109/L。
若不滿足血液學準則，則可將第2週期之開始延遲最多7天以使得該等計數恢復。若在7天後仍未恢復，則認為此係DLT。
在第2週，於第1天，A組個體在診所接受口服阿紮胞苷，接著經1小時以靜脈輸注接受CBDCA(AUC=4)，並接受PK(投藥前至CBDCA輸注結束後8小時)。在第2天，個體返回診所，在CBDCA輸注結束後大約24小時進行PK取樣。在第2天至第7天，個體每天根據其指定DL 自投與口服阿紮胞苷。在第2週之第8天至第14天，不投與研究醫藥(DL-2下之個體除外，其以其指定DL自投與口服阿紮胞苷)。在第15天至第21天，個體以其指定DL自投與口服阿紮胞苷。
在第3週期及以後，於第1天，A組個體在診所以其指定DL接受口服阿紮胞苷，接著經1小時以靜脈輸注接受CBDCA(AUC=4)。在第2天至第7天，個體每天根據其指定DL自投與口服阿紮胞苷。在第8天至第14天，不投與研究醫藥(DL-2下之個體除外，其以其指定DL自投與口服阿紮胞苷)。在第15天至第21天，個體以其指定DL自投與口服阿紮胞苷。若個體無不可接受之毒性且若不存在疾病進展之臨床或放射照相證據或經研究者評估其正在獲得可能益處，則其可繼續接受其指定組合治療。若組合治療因據信與CBDCA相關之不可接受之毒性而暫停，則在毒性分解後，個體可繼續以其指定DL服用單一藥劑口服阿紮胞苷。
第1部分/B組：於第1週期第1天，B組中之個體在診所以其指定DL接受其第一劑量之口服阿紮胞苷，並接受PK(投藥口服阿紮胞苷前至投藥後8小時)及PD血液取樣。於第1天第一劑量之口服阿紮胞苷之前獲得腫瘤生檢(可選)。在第2天至第7天，個體每天根據其指定DL自投與口服阿紮胞苷。在第8天，個體返回診所接受口服阿紮胞苷，接著接受ABX 100mg/m2 i.v.，並接受PK(投藥前至ABX輸注結束後大約8小時)及投藥前PD血液取樣。在第9天、第10天及第11天，個體返回診所，自ABX輸注結束起大約24小時、48小時及72小時進行ABX PK取樣。在第9天至第14天，個體以其指定DL自投與口服阿紮胞苷。在第1週期第15天，個體到診所進行血液PD取樣(強制)及腫瘤生檢(可選)。在第1週期第15天，投與凱素® 100mg/m2 i.v，接著進行PK取樣(投藥前至ABX輸注結束後大約8小時)。在第16天、第17天及第18天，個體返回診所，自ABX輸注結束起大約24小時、48小時及72小時 進行ABX PK取樣。在第15天至第21天，不投與口服阿紮胞苷(指定至DL-2之個體除外，其在第19天至第21天每天根據其指定DL自投與口服阿紮胞苷)。在一些實施例中，在第1週期之第15天至第18天，不向DL-2下之個體投與口服阿紮胞苷，以便可確立ABX單獨之PK曲線。在第22天，個體返回診所，在診所在獲得投藥前血液(強制)PD取樣後，接受口服阿紮胞苷，接著接受ABX 100mg/m2 i.v.。在第23天至第28天，個體每天根據其指定DL自投與口服阿紮胞苷(圖2)。
完成第1週期之個體在每一後續週期開始時滿足以下血液學準則：(1)絕對嗜中性球計數(ANC)>1.5×109/L；及(2)血小板>75×109/L。
若不滿足血液學準則，則可將第2週期之開始延遲最多7天以使得血液學計數恢復。若在7天後仍未恢復，則認為此係DLT。
在第2週期，在第1天，B組個體接受口服阿紮胞苷，接著接受ABX 100mg/m2 i.v。在第2天至第7天，個體以其指定DL自投與口服阿紮胞苷。在第8天，個體返回診所接受ABX 100mg/m2 i.v。在一些實施例中，在第8天至第14天不投與口服阿紮胞苷(DL-2下之個體除外，其以其指定DL自投與口服阿紮胞苷)。在第15天，投與口服阿紮胞苷，接著投與ABX 100mg/m2 i.v.。在第16天至第21天，個體以其指定DL自投與口服阿紮胞苷。完成第2週期且根據腫瘤評估無不可接受之毒性且無疾病進展之客觀證據之個體可繼續進行第3週期。
在第3週期及以後，在第1天，B組個體在診所以其指定DL接受口服阿紮胞苷，接著接受ABX 100mg/m2 i.v。在第2天至第7天，個體以其指定DL自投與口服阿紮胞苷。在第8天，個體返回診所接受ABX 100mg/m2 i.v。在一些實施例中，在第8天至第14天不投與口服阿紮胞苷(DL-2下之個體除外，其以其指定DL自投與口服阿紮胞苷)。在第15天，在診所投與口服阿紮胞苷，接著投與ABX 100mg/m2 i.v。在 第16天至第21天，個體以其指定DL自投與口服阿紮胞苷。若個體無不可接受之毒性且若不存在疾病進展之臨床或放射照相證據，則其可繼續接受其指定組合治療。若組合治療因據信與ABX相關之不可接受之毒性而暫停，則在毒性分解後，個體可繼續以其指定DL服用單一藥劑口服阿紮胞苷。
第1部分/C組：在第1週期第1天，C組中之個體在診所以其指定DL接受其第一劑量之口服阿紮胞苷。投藥前腫瘤收集(可選)伴隨著第1週期第1天及第15天之口服阿紮胞苷。投藥前PD血液收集(強制)伴隨第1週期第1天、第8天及第15天及第2週期第1天之口服阿紮胞苷投藥。在每一週期之第2天至第7天、第9天至第14天及第16天至第21天，個體以其指定DL自投與口服阿紮胞苷；在第2天至第7天及第9天至第14天，DL-1及DL-2下之個體僅自投與口服阿紮胞苷(圖3)。
在第2週期及以後，在第2天至第21天，C組個體自投與口服阿紮胞苷；在第2天至第14天，DL-1及DL-2下之個體僅自投與口服阿紮胞苷。完成第2週期而根據腫瘤評估無不可接受之毒性且無疾病進展之可觀證據之個體可繼續進行第3週期。個體可繼續以其指定DL接受口服阿紮胞苷，只要其無不可接受之毒性且無疾病進展之臨床或放射照相證據即可。
DLT界定：NCI CTCAE 4.0版等級=3且據信與口服阿紮胞苷或口服阿紮胞苷與CBDCA或ABX之組合相關之任何非血液學毒性，其中有以下例外：(1)在72小時內響應最優止吐療法之3級嘔吐；(2)在72小時內響應最優醫學管控之3級腹瀉；(3)任何等級之禿發；(4)在進入研究時具有2級疲勞之個體中且在72小時內恢復至基線等級或更低之3級疲勞；及(5)不伴隨有臨床體徵或症狀且研究者認為在醫學上不顯著之3級或4級實驗室異常。
認為以下血液學毒性為DLT：(1)持續>7天或伴隨有發熱之4級 嗜中性球減少症；(2)具有臨床上顯著出血之3級血小板減少症；及(3)自第1週期第28天起7天內不能滿足開始第2週期之血液學準則。
DLT可評價個體之界定：為使DLT出於劑量漸增決定之目的而可評價，個體必須滿足以下條件中之一者：(1)在第1週期期間經歷DLT；或(2)僅由於自第1週期第28天(對於C組個體，第1週期第21天)起7天內不滿足血液學準則而不接受第2週期第1天治療；或(3)完成第1週期第28天(對於C組個體，第1週期第21天)之投藥，而無DLT，且(i)在第1週期內錯過不超過4個總計劃劑量之口服阿紮胞苷；(ii)A組個體：在第1週期期間接受預定劑量之CBDCA；且(iii)B組個體：在第1週期期間接受所有預定劑量之ABX。
替代不滿足任何關於DLT可評價之準則之個體(例如，由於除DLT以外之原因在第1週期結束之前自研究離開之個體)，以便劑量漸增決定可係基於最少6個DLT可評價個體。
第2部分：在已於第1部分中確定作為單一藥劑及與CBDCA及/或ABX組合之口服阿紮胞苷之RP2D及時間表後，該研究之第2部分之登記開始。第2部分之一目的係進一步界定口服阿紮胞苷與CBDCA及/或ABX之組合及口服阿紮胞苷作為單一藥劑在患有特定腫瘤類型個體中之安全性、PK及PD並探究抗腫瘤活性之候選預測性生物標記。對於該研究之每一組，檢驗最多2個腫瘤類型。藉由第1部分中所觀測到之抗腫瘤信號確定第2部分所評價腫瘤類型之明確選擇。對於每一腫瘤類型，以2階段方式進行登記。對於每一組，若截至第6週期在前14個個體中看到至少2個可觀反應，則登記總共20個個體中之其他6個個體。若前14個個體中均無可觀反應，則不登記其他個體。
PD及預測性生物標記：此研究之一目的係確定口服阿紮胞苷之不僅安全且呈現藥理學活性之劑量及時間表。有核血液細胞中之甲基化變化可證實一劑量具有藥理學活性且可有助於區分何者劑量及時間 表顯示最令人注目之藥理學活性。
預測性生物標記可允許未來識別可能在臨床上自作為單一藥劑或與CBDCA或ABX組合之口服阿紮胞苷組合受益之患者。此研究(例如，該研究之第1部分或第2部分)中所分析之PD及預測性生物標記係顯示於表4中。
劑型及研究治療：以100mg用於口服投與之錠劑提供口服阿紮胞苷，例如由Celgene公司供應。參見(例如)美國專利公開案第2009/0286752號(申請案第12/466,213號)，其全文併入本文中。
凱素®係於一次性小瓶中提供，例如由Celgene公司供應。每一一次性50mL小瓶含有100mg紫杉醇及作為穩定劑之人類白蛋白(HA)。將未經重構之ABX儲存於受控室溫(25℃或77℉；允許偏移至15℃-30℃)下。將重構ABX冷凍於2℃至8℃(36℉至46℉)下，並在8小時內使用。將兩種形式儲存於無惡劣環境之區域。
CBCDA可以市售產品形式經由醫院藥房或特許經銷商獲得。
每一劑量之口服阿紮胞苷與8盎司(240mL)之室溫水一起服用。口服阿紮胞苷可空腹服用或與食物一起服用。若在早上服用該劑量， 則個體可在投與之前或之後進食平常早餐。
在第1週期期間不允許調整口服阿紮胞苷劑量。為了開始第2週期，可在第1週期結束與第2週期開始之間持續口服阿紮胞苷最多7天(以使得滿足血液學準則)。對於在第2週期開始後經歷不可接受之毒性之個體，可保持口服阿紮胞苷最多7天或直至毒性恢復至1級或更低。若7天後仍未恢復，則永久性地中斷投藥。在7天時期內恢復之個體可在所計劃之週期天數(Cycle day)以降低之劑量重新開始投藥(即，不補足錯過之劑量)。對於第2週期或後一週期中不可接受之毒性之第一次發作，若該個體在停止投藥口服阿紮胞苷之7天內恢復且先前已接受300mg之口服阿紮胞苷，則該個體可以200mg之劑量重新開始投藥。若該個體先前已接受200mg之口服阿紮胞苷，則該個體可以100mg之劑量重新開始。在第2週期之後在100mg之劑量下經歷不可接受之毒性之個體若在投藥停止之7天內恢復，則其可以相同劑量重新開始投藥。
對於第2週期之後不可接受之毒性之第二次發作，若該個體在停止投藥之7天內恢復且先前已接受200mg之口服阿紮胞苷，則該個體可以100mg之劑量重新開始投藥。對於服用降低之劑量之口服阿紮胞苷的個體，該劑量可再漸增(一次1個劑量量)至其最初指定之DL，限制條件係其未在2個連續週期中經歷不可接受之毒性。
若在不可接受之毒性之第二次發作之前該個體已接受100mg之口服阿紮胞苷，則永久性地中斷投藥。在降低之劑量之口服阿紮胞苷下經歷不可接受之毒性之第三次發作的任一個體永久性地終止投藥。不允許個體內劑量漸增超過最初規定之劑量.
出於劑量調整之目的，將不可接受之毒性定義為研究者認為與口服阿紮胞苷及/或口服阿紮胞苷與CBDCA或ABX之組合相關且對該個體造成醫學風險或實質性不適之任一AE，包括(但不限於)3級或4 級血液學或非血液學毒性。若研究者認為不可接受之毒性更可能與主要藥劑相關(例如，由ABX導致之神經病變)，則該個體可繼續服用單一藥劑口服阿紮胞苷。
口服阿紮胞苷之投與：建議個體在該研究期間不進食任何葡萄柚/葡萄柚汁液，自第1週期第1天前3天開始。個體隨每一劑量一起喝8盎司(240mL)之室溫水。口服阿紮胞苷可空腹服用或與食物一起服用。若在早上服用該劑量，則個體可在投與之前或之後進食平常早餐。早餐膳食不超過600卡路里(calorie)；然而，不需量測或記錄實際卡路里數。若進食除早餐之外之膳食，可在劑量投與之前或之後吃便餐(不超過個體平常每日路裏卡之25%)。
在個體不在診所之日，個體在家中服用口服阿紮胞苷。給予個體對於在家之投藥日足夠量之口服阿紮胞苷。指示個體檢查每一口服阿紮胞苷錠劑且僅服用完全完整之錠劑。指示個體歸還發現不完整之任一錠劑。指示個體在日記卡中記錄口服阿紮胞苷投與之日期及時間。在家服用口服阿紮胞苷之日或在診所拜訪期間不收集PK樣品之日，鼓勵個體空腹或與食物一起攝入口服阿紮胞苷，與8盎司(240mL)之室溫水一起攝入。
研究結果：
在一實施例中，在該研究之第1部分A組中，於21天週期中，自第1天至第14天投藥5-氮雜胞嘧啶核苷，且在第8天以AUC 4投藥CBDCA。分析安全性及PD。在一實施例中，於21天週期中，自第1天至第14天以200mg之劑量向某些患者投藥5-氮雜胞嘧啶核苷且在第8天以AUC 4之劑量投藥CBDCA，來治療癌症，例如NSCLC(非小細胞肺癌)、肉瘤、CRC(結腸直腸癌)、黑色素瘤、卵巢癌或宮頸癌。在一實施例中，於21天週期中，自第1天至第14天以300mg之劑量向某些患者投藥5-氮雜胞嘧啶核苷且在第8天以AUC 4之劑量投藥 CBDCA，來治療癌症，例如間皮瘤、子宮內膜癌、梅克爾細胞癌(merkel cell cancer)、黑色素瘤、軟骨肉瘤、NSCLC或HNSCC(頭頸鱗狀細胞癌瘤)。
在一實施例中，在該研究之第1部分B組中，於21天週期中，自第1天至第14天投藥5-氮雜胞嘧啶核苷，且在第8天及第15天以100mg/m2投藥ABX。分析安全性及PD。在一實施例中，於21天週期中，自第1天至第14天以200mg之劑量向某些患者投藥5-氮雜胞嘧啶核苷且在第8天及其後每週以100mg/m2之劑量投藥ABX，來治療癌症，例如子宮內膜癌、胰腺癌、卵巢癌或乳癌。在子宮內膜癌及胰腺癌(例如，轉移性胰腺癌)中觀測到部分反應。例如，在一名患有轉移性胰腺癌之患者中，在第2週期後，CA19-9含量自1867降低至15，且在7個月或更長時間內觀測到部分反應。一名患有子宮內膜癌之患者在5個週期之卡鉑(Carbo)/紫杉酚(Taxol)後實施該研究8個月，在原發性位點無疾病跡象。在一實施例中，於21天週期中，自第1天至第14天以200mg之劑量向某些患者投藥5-氮雜胞嘧啶核苷且在第8天及第15天以100mg/m2之劑量投藥ABX，來治療癌症，例如胰腺癌、膽管癌、HNSCC、CRC或卵巢癌。在一實施例中，於21天週期中，自第1天至第14天以300mg之劑量向某些患者投藥5-氮雜胞嘧啶核苷且在第8天及第15天以100mg/m2之劑量投藥ABX，來治療癌症，例如膽管癌、胰腺癌或宮頸癌。在宮頸癌中觀測到部分反應。
在一實施例中，在該研究之第1部分C組中，於21天週期中自第1天至第21天(連續)投藥5-氮雜胞嘧啶核苷。分析安全性及PD。在一實施例中，於21天週期中，自第1天至第21天以200mg之劑量向某些患者投藥5-氮雜胞嘧啶核苷，來治療癌症，例如CR、頭頸癌或GIST(胃腸基質瘤)。在一實施例中，於21天週期中，自第1天至第21天以300mg之劑量向某些患者投藥5-氮雜胞嘧啶核苷，來治療癌症，例如 CRC、NSCLC或NP(鼻咽)癌症。在鼻咽癌症中觀測到部分反應。
該研究之第1部分中所觀測到之其他臨床效力係概述於下文中：
在一實施例中，在該研究之第2部分A組中，以(例如)300mg口服投藥5-氮雜胞嘧啶核苷(在21天週期之第1天至第14天)，且以(例如)AUC 4投藥CBDCA，來治療患有實體腫瘤之患者，例如復發性且難治性膀胱癌(例如，膀胱癌瘤或尿路上皮惡性腫瘤)或復發性且難治性卵巢癌(例如，上皮性卵巢癌瘤)。分析組織樣品以評價活性及效力。
在一實施例中，在該研究之第2部分B組，以(例如)200mg與ABX(例如，以100mg/m2之劑量)組合口服投藥5-氮雜胞嘧啶核苷(在21天週期之第1天至第14天)，來治療患有實體腫瘤之患者，例如復發性且難治性NSCLC(非小細胞肺癌)或復發性且難治性胰腺癌。分析組織樣品以評價活性及效力。
在一實施例中，在該研究之第2部分C組中，單獨投藥5-氮雜胞嘧啶核苷(例如，在21天週期之第1天至第14天以200mg或300mg之劑量口服)，來治療患有實體腫瘤之患者，例如復發性且難治性結腸直腸癌。分析組織樣品以評價活性及效力。
B. 實例2
採用DNA甲基化作為生物標記來監測利用阿紮胞苷治療之患者在本文所述之臨床研究中之反應。利用Infinium Assay(可自Illumina有限公司，San Diego,California購得)實施分析。Infinium Assay與BeadChips組合允許大規模探詢人類基因組中之變異。例如，Infinium HumanMethylation27 BeadChip使能夠探詢27,578個CpG基因座，覆蓋14,000個基因。DNA甲基化分析方案包括以下步驟：(1)亞硫酸氫鹽轉化；(2)DNA擴增；(3)DNA碎片分；(4)DNA沈澱；(5)至BeadChip之DNA雜交；(6)在BeadChip上之延伸及染色；及(7)BeadChip之成像。在其他實施例中，使用具有450K陣列(而非27K陣列)之DNA甲基化分析。
使用甲基化分析藉由將亞硫酸氫鹽轉化之DNA歸類來檢測個別CpG基因座處之甲基化狀態。甲基化保護C免於轉化，而將未經甲基化之C轉化成T。使用一對珠粒結合探針藉由雜交、隨後單鹼基延伸利用經標記核苷酸來檢測T或C之存在。平行描述最多12個樣品。收集血液樣品，且平行分析DNA甲基化。在其他實施例中，收集骨髓樣品，且平行分析DNA甲基化。
分析來自實例1中所例示臨床研究之部份I之患者之血漿DNA及PBMC DNA的甲基化。
C. 實例3
實施臨床研究來評估包含胞嘧啶核苷類似物(例如5-氮雜胞嘧啶核苷)之口服配方治療患有肺癌(例如非小細胞肺癌(NSCLC))之患者之 能力。該等研究可包括(例如)評估停止或逆轉患有NSCLC之患者中特定NSCLC細胞類型之生長之能力。在某些臨床研究中，在投與口服配方之前，測試患者之特定NSCLC細胞類型。在某些臨床研究中，可登記已知或據信優先自所投與之胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷)受益之具有細胞類型之患者。在某些臨床研究中，登記患有NSCLC之患者，而不分析特定NSCLC細胞類型。在某些臨床研究中，具有任何類型之NSCLC細胞之患者均係利用本文所提供口服配方治療之候選人。
在某些臨床研究中，可登記來自3個主要NSCLC群組中之任一者之患者，即，(1)患有手術可切除之腫瘤之患者；(2)患有局部或區域性晚期肺癌之患者；或(3)在診斷時患有遠處轉移之患者。在某些臨床研究中，患者目前可正在經受NSCLC之其他治療，包(例如)外科手術、化學療法或輻射療法。
在某些臨床研究中，亦可向投與包含胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷)之口服配方之患者投與一或多種其他治療劑，其實例係揭示於本文中。其他治療劑可以與胞嘧啶核苷類似物相同之口服配方投與，或可與包含胞嘧啶核苷類似物之口服配方組合共投與(例如，經由PO、SC或IV投與)。可使用業內已知方法來確定針對特定患者之其他治療劑之適當量及投藥時間表。
在特定實施例中，所共投與之藥劑係卡鉑。在特定實施例中，所共投與之藥劑係紫杉醇(例如，凱素®)。
基因甲基化與NSCLC腫瘤之再發之間之聯繫為業內所已知。參見(例如)M.V.Brock等人，N.Engl.J.Med.,2008,358(11)：1118-28。因此，在本文所提供之某些臨床研究中，在登記之前對患者進行篩選及/或在DNA或RNA甲基化程度之試驗期間進行監測，DNA或RNA甲基化程度指示對利用包含胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核 苷)之口服配方治療之可能反應。在某些臨床研究中，可向DNA甲基化(例如，CpG島甲基化)程度較高及/或腫瘤阻抑基因之轉錄靜默之可能性增加的患者投與已知或據信預防或逆轉高甲基化(例如，藉由降低一或多種DNA甲基轉移酶酶之活性)之胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷)。在某些臨床研究中，可向某些基因之DNA甲基化(例如，CpG島甲基化)程度較高之患者投與胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷)。在某些臨床研究中，可向某些基因之DNA甲基化(例如，CpG島甲基化)程度較低之患者投與胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷)。在某些臨床研究中，可向具有某些基因之特定DNA甲基化特徵(例如，CpG島甲基化)之患者投與胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷)。在該等研究中，亦可向患者共投與一或多種已知或據信降低後生靜默之其他治療劑，例如，抑制組蛋白去乙醯酶(HDAC)之化合物，其調控增加或降低基因表現之組蛋白殘基之乙醯基化及去乙醯基化。參見(例如)J.G.Herman及S.B.Baylin,N.Engl.J.Med.,2003,349：2042-54；P.A.Jones及S.B.Baylin,Nature Rev.Gen.,2002,3：415-28。用於在本文所揭示臨床研究中共投與之適宜HDAC抑制劑為業內所已知及/或闡述於本文中(例如，恩替司他或伏立諾他)。
在臨床研究期間所投與之口服配方中胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷)之量取決於(例如)患者之個別特徵，尤其包括患者之NSCLC之時期及進展、患者之年齡及體重、患者之先前治療方案及其他變量，如業內所已知。在某些臨床研究中，可能起始劑量可係每天(例如)約50mg、約60mg、約70mg、約75mg、約80mg、約90mg、約100mg、約120mg、約140mg、約150mg、約160mg、約180mg、約200mg、約220mg、約240mg、約250mg、約300mg、約350mg、約360mg、約400mg、約420mg、約450mg、約480mg、約500 mg、約540mg、約600mg、約660mg、約720mg、約780mg、約840mg、約900mg、約960mg、約1020mg或大於約1020mg之胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷)，持續指定時期，例如約1週、約1.5週、約2週、約2.5週、約3週、約3.5週、約1個月、約1.5個月、約2個月或較長時期。其他可能起始劑量及時期係揭示於本文中。可根據需要在(例如)一或多個月之時期內重複各週期，如本文所揭示。在一定週期數之後，可增加該劑量，以增加有益效應，限制條件係此一增加不引起不期望毒性效應。可將患者治療最小週期數，如本文所揭示。完整或部分反應可需要其他治療週期。只要患者繼續受益，即可繼續治療。
D. 實例4
實施臨床研究來評估包含胞嘧啶核苷類似物(例如5-氮雜胞嘧啶核苷)之口服配方治療患有卵巢癌之患者之能力(包括(例如)停止或逆轉患有卵巢癌之患者中癌細胞之生長之能力)。特定卵巢癌包括(但不限於)卵巢上皮性癌症、卵巢生殖細胞腫瘤及卵巢低度惡性潛能腫瘤。在某些臨床研究中，在投與口服配方之前篩選存在特定類型之卵巢癌之患者。在某些臨床研究中，可登記已知或據信優先自所投與之胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷)受益之患有一類卵巢癌之患者。在某些臨床研究中，登記患有卵巢癌之患者，而不篩選特定卵巢癌類型。在某些臨床研究中，患有任何類型之卵巢癌之患者均係利用本文所提供口服配方治療之候選人。在某些臨床研究中，患者目前可正在經受之其他治療卵巢癌，包括(例如)外科手術、化學療法或輻射療法。
在某些臨床研究中，亦可向投與包含胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷)之口服配方之患者投與一或多種其他治療劑，其實例係揭示於本文中(例如，卡鉑)。其他治療劑可以與胞嘧啶核苷類 似物相同之口服配方投與，或可與包含胞嘧啶核苷類似物之口服配方組合共投與(例如，經由PO、SC或IV投與)。可使用業內已知方法來確定針對特定患者之其他治療劑之適當量及投藥時間表。
在特定實施例中，所共投與之藥劑係卡鉑。在特定實施例中，所共投與之藥劑係紫杉醇(例如，凱素®)。
基因甲基化與卵巢癌之間之聯繫為業內所已知。參見(例如)G.Gifford等人，Clin.Cancer Res.,2004,10：4420-26。因此，在本文所提供之臨床研究中，在登記之前對患者進行篩選及/或在DNA或RNA甲基化程度之試驗期間進行監測，DNA或RNA甲基化程度指示對利用包含胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷)之口服配方治療之可能反應。在某些臨床研究中，可向DNA甲基化(例如，CpG島甲基化)程度較高及/或腫瘤阻抑基因之轉錄靜默之可能性增加的患者投與已知或據信預防或逆轉高甲基化(例如，藉由降低一或多種DNA甲基轉移酶酶之活性)之胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷)。在某些臨床研究中，可向某些基因之DNA甲基化(例如，CpG島甲基化)程度較高之患者投與胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷)。在某些臨床研究中，可向某些基因之DNA甲基化(例如，CpG島甲基化)程度較低之患者投與胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷)。在某些臨床研究中，可向具有某些基因之特定DNA甲基化特徵(例如，CpG島甲基化)之患者投與胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷)。在該等研究中，亦可向患者共投與一或多種已知或據信降低後生靜默之其他治療劑，例如，抑制組蛋白去乙醯酶(HDAC)之化合物，其調控增加或降低基因表現之組蛋白殘基之乙醯基化及去乙醯基化。參見(例如)J.G.Herman及S.B.Baylin,N.Engl.J.Med.,2003,349：2042-54；P.A.Jones及S.B.Baylin,Nature Rev.Gen.,2002,3：415-28。用於在本文所揭示臨床研究中共投與之適宜HDAC抑制劑為業內 所已知及/或闡述於本文中(例如，恩替司他或伏立諾他)。
在臨床研究期間所投與之口服配方中胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷)之量取決於(例如)患者之個別特徵，尤其包括患者之卵巢癌之類型、時期及進展、患者之年齡及體重、患者之先前治療方案及其他變量，如業內所已知。在某些臨床研究中，可能起始劑量可係每天(例如)約50mg、約60mg、約70mg、約75mg、約80mg、約90mg、約100mg、約120mg、約140mg、約150mg、約160mg、約180mg、約200mg、約220mg、約240mg、約250mg、約300mg、約350mg、約360mg、約400mg、約420mg、約450mg、約480mg、約500mg、約540mg、約600mg、約660mg、約720mg、約780mg、約840mg、約900mg、約960mg、約1020mg或大於約1020mg之胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷)，持續指定時期，例如約1週、約1.5週、約2週、約2.5週、約3週、約3.5週、約1個月、約1.5個月、約2個月或較長時期。其他可能起始劑量及時期係揭示於本文中。可根據需要在(例如)一或多個月之時期內重複各週期，如本文所揭示。在一定週期數之後，可增加該劑量，以增加有益效應，限制條件係此一增加不引起不期望毒性效應。可將患者治療最小週期數，如本文所揭示。完整或部分反應可需要其他治療週期。只要患者繼續受益，即可繼續治療。
E. 實例5
實施臨床研究來評估包含胞嘧啶核苷類似物(例如5-氮雜胞嘧啶核苷)之口服配方治療患有胰腺癌之患者之能力(包括(例如)停止或逆轉患有胰腺癌之患者中癌細胞之生長之能力)。在某些臨床研究中，在登記之前篩選在投與口服配方之前具有特定類型之胰腺癌之患者。胰腺癌之細胞分類為業內所已知且包括(例如)導管細胞癌瘤；腺泡細胞癌瘤；乳突狀黏液癌瘤；印環狀癌瘤；腺鱗狀癌瘤；未分化癌瘤； 黏液癌瘤；巨細胞癌瘤；混合類型(導管-內分泌或腺泡-內分泌)；小細胞癌瘤；囊腺癌(漿液及黏液類型)；未分類癌；胰母細胞瘤；乳突狀-囊性腫瘤(弗朗茨腫瘤(Frantz tumor))；與囊性黏液腫瘤或導管內乳突狀黏液腫瘤相關之侵襲性腺癌；伴有發育不良之黏液囊性腫瘤；伴有發育不良之導管內乳突狀黏液腫瘤；及假乳突狀實體腫瘤。在某些臨床研究中，在登記之前篩選在投與口服配方之前患有特定時期之胰腺癌(例如，胰腺中之腫瘤大小，無論該癌症是否已擴散，且若擴散無論擴散至身體之何部分)之患者。在某些臨床研究中，可登記據信優先自所投與之胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷)受益之胰腺癌患者。在某些臨床研究中，登記患有胰腺癌之患者，而不篩選特定胰腺癌類型。在某些臨床研究中，患有任何類型之胰腺癌之患者均係利用本文所提供口服配方治療之候選人。在某些臨床研究中，患者目前可正在經受胰腺癌之其他治療，包括(例如)外科手術、化學療法或輻射療法。
在某些臨床研究中，亦可向投與包含胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷)之口服配方之患者投與一或多種其他治療劑，其實例係揭示於本文中(例如，吉西他濱)。其他治療劑可以與胞嘧啶核苷類似物相同之口服配方投與，或可與包含胞嘧啶核苷類似物之口服配方組合共投與(例如，經由PO、SC或IV投與)。可使用業內已知方法來確定針對特定患者之其他治療劑之適當量及投藥時間表。
在特定實施例中，所共投與之藥劑係卡鉑。在特定實施例中，所共投與之藥劑係紫杉醇(例如，凱素®)。
在本文所提供之臨床研究中，在登記之前對患者進行篩選及/或在DNA或RNA甲基化程度之試驗期間進行監測，DNA或RNA甲基化程度指示對利用包含胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷)之口服配方治療之可能反應。在某些臨床研究中，可向DNA甲基化(例 如，CpG島甲基化)程度較高及/或腫瘤阻抑基因之轉錄靜默之可能性增加的患者投與已知或據信預防或逆轉高甲基化(例如，藉由降低一或多種DNA甲基轉移酶酶之活性)之胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷)。在某些臨床研究中，可向某些基因之DNA甲基化(例如，CpG島甲基化)程度較高之患者投與胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷)。在某些臨床研究中，可向某些基因之DNA甲基化(例如，CpG島甲基化)程度較低之患者投與胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷)。在某些臨床研究中，可向具有某些基因之特定DNA甲基化特徵(例如，CpG島甲基化)之患者投與胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷)。在該等研究中，亦可向患者共投與一或多種已知或據信降低後生靜默之其他治療劑，例如，抑制組蛋白去乙醯酶(HDAC)之化合物，其調控增加或降低基因表現之組蛋白殘基之乙醯基化及去乙醯基化。參見(例如)J.G.Herman及S.B.Baylin,N.Engl.J.Med.,2003,349：2042-54；P.A.Jones及S.B.Baylin,Nature Rev.Gen.,2002,3：415-28。用於在本文所揭示臨床研究中共投與之適宜HDAC抑制劑為業內所已知及/或闡述於本文中(例如，恩替司他或伏立諾他)。
在臨床研究期間所投與之口服配方中胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷)之量取決於(例如)患者之個別特徵，尤其包括患者之胰腺癌之類型、時期及進展、患者之年齡及體重、患者之先前治療方案及其他變量，如業內所已知。在某些臨床研究中，可能起始劑量可係每天(例如)約50mg、約60mg、約70mg、約75mg、約80mg、約90mg、約100mg、約120mg、約140mg、約150mg、約160mg、約180mg、約200mg、約220mg、約240mg、約250mg、約300mg、約350mg、約360mg、約400mg、約420mg、約450mg、約480mg、約500mg、約540mg、約600mg、約660mg、約720mg、約780 mg、約840mg，約900mg，約960mg，約1020mg或大於約1020mg之胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷)，持續指定時期，例如約1週、約1.5週、約2週、約2.5週、約3週、約3.5週、約1個月、約1.5個月、約2個月或較長時期。其他可能起始劑量及時期係揭示於本文中。可根據需要在(例如)一或多個月之時期內重複各週期，如本文所揭示。在一定週期數之後，可增加該劑量，以增加有益效應，限制條件係此一增加不引起不期望毒性效應。可將患者治療最小週期數，如本文所揭示。完整或部分反應可需要其他治療週期。只要患者繼續受益，即可繼續治療。
F. 實例6
實施臨床研究來評估包含胞嘧啶核苷類似物(例如5-氮雜胞嘧啶核苷)之口服配方治療患有結腸直腸癌之患者之能力(包括(例如)停止或逆轉患有結腸直腸癌之患者中癌細胞之生長之能力)。在某些臨床研究中，在登記之前篩選在投與口服配方之前患有特定類型之結腸直腸癌之患者。結腸癌組之織學類型為業內所已知且包括(例如)腺癌；黏液(膠質)腺癌；印環狀腺癌；硬性腫瘤；及神經內分泌腫瘤。結腸及直腸腫瘤之世界衛生組織(World Health Organization)分類包括(1)上皮腫瘤，其包括：腺瘤(例如，管狀、絨毛狀、管絨毛狀及鋸齒狀)；與慢性炎性疾病相關之上皮內贅瘤形成(發育不良)(例如，低度腺狀上皮內贅瘤形成及高度腺狀上皮內贅瘤形成)；癌瘤(例如，腺癌、黏液腺癌、印環狀細胞癌瘤、小細胞癌瘤、腺鱗狀癌瘤、髓質癌瘤及未分化癌瘤)；類癌(分化良好之神經內分泌腫瘤)(例如，腸親鉻(EC)細胞、產生血清素之腫瘤、L-細胞、產生升糖素樣肽及胰多肽/肽YY(PYY)之腫瘤及其他類癌)；及混合癌瘤-腺癌；及(2)非上皮性腫瘤，其包括：脂瘤；平滑肌瘤；胃腸基質瘤；平滑肌肉瘤；血管肉瘤；卡波西氏肉瘤；黑色素瘤；及其他非上皮性腫瘤；以及惡性淋巴 瘤(例如，黏膜相關淋巴組織類型之邊緣帶B細胞淋巴瘤、套膜細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、勃兒基特氏淋巴瘤(Burkitt lymphoma)及類勃兒基特氏/非典型勃兒基特氏淋巴瘤)。在某些臨床研究中，在登記之前篩選在投與口服配方之前患有特定時期之結腸直腸癌(例如，結腸或直腸中之腫瘤大小，無論該癌症是否已擴散，且若擴散無論擴散至身體之何部分)之患者。在某些臨床研究中，可登記據信優先自所投與之胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷)受益之結腸直腸癌患者。在某些臨床研究中，登記患有結腸直腸癌之患者，而不篩選特定結腸直腸癌類型。在某些臨床研究中，患有任何類型之結腸直腸癌之患者均係利用本文所提供口服配方治療之候選人。在某些臨床研究中，患者目前可正在經受結腸直腸癌之其他治療，包括(例如)外科手術、化學療法或輻射療法。
在某些臨床研究中，亦可向投與包含胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷)之口服配方之患者投與一或多種其他治療劑，其實例係揭示於本文中。其他治療劑可以與胞嘧啶核苷類似物相同之口服配方投與，或可與包含胞嘧啶核苷類似物之口服配方組合共投與(例如，經由PO、SC或IV投與)。可使用業內已知方法來確定針對特定患者之其他治療劑之適當量及投藥時間表。
在特定實施例中，所共投與之藥劑係卡鉑。在特定實施例中，所共投與之藥劑係紫杉醇(例如，凱素®)。
基因甲基化與結腸直腸癌之間之聯繫為業內所已知。參見(例如)A.M.Jubb等人，J.Pathol.,2001,195：111-134。因此，在本文所提供之臨床研究中，在登記之前對患者進行篩選及/或在DNA或RNA甲基化程度之試驗期間進行監測，DNA或RNA甲基化程度指示對利用包含胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷)之口服配方治療之可能反應。在某些臨床研究中，可向DNA甲基化(例如，CpG島甲基化)程 度較高及/或腫瘤阻抑基因之轉錄靜默之可能性增加的患者投與已知或據信預防或逆轉高甲基化(例如，藉由降低一或多種DNA甲基轉移酶酶之活性)之胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷)。在某些臨床研究中，可向某些基因之DNA甲基化(例如，CpG島甲基化)程度較高之患者投與胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷)。在某些臨床研究中，可向某些基因之DNA甲基化(例如，CpG島甲基化)程度較低之患者投與胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷)。在某些臨床研究中，可向具有某些基因之特定DNA甲基化特徵(例如，CpG島甲基化)之患者投與胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷)。在該等研究中，亦可向患者共投與一或多種已知或據信降低後生靜默之其他治療劑，例如，抑制組蛋白去乙醯酶(HDAC)之化合物，其調控增加或降低基因表現之組蛋白殘基之乙醯基化及去乙醯基化。參見(例如)J.G.Herman及S.B.Baylin,N.Engl.J.Med.,2003,349：2042-54；P.A.Jones及S.B.Baylin,Nature Rev.Gen.,2002,3：415-28。用於在本文所揭示臨床研究中共投與之適宜HDAC抑制劑為業內所已知及/或闡述於本文中(例如，恩替司他或伏立諾他)。
在臨床研究期間所投與之口服配方中胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷)之量取決於(例如)患者之個別特徵，尤其包括患者之結腸直腸癌之類型、時期及進展、患者之年齡及體重、患者之先前治療方案及其他變量，如業內所已知。在某些臨床研究中，可能起始劑量可係每天(例如)約50mg、約60mg、約70mg、約75mg、約80mg、約90mg、約100mg、約120mg、約140mg、約150mg、約160mg、約180mg、約200mg、約220mg、約240mg、約250mg、約300mg、約350mg、約360mg、約400mg、約420mg、約450mg、約480mg、約500mg、約540mg、約600mg、約660mg、約720mg、約780mg、約840mg、約900mg、約960mg、約1020mg或大於約1020mg 之胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷)，持續指定時期，例如約1週、約1.5週、約2週、約2.5週、約3週、約3.5週、約1個月、約1.5個月、約2個月或較長時期。其他可能起始劑量及時期係揭示於本文中。在一定週期數之後，可增加該劑量，以增加有益效應，限制條件係此一增加不引起不期望毒性效應。可將患者治療最小週期數，如本文所揭示。完整或部分反應可需要其他治療週期。只要患者繼續受益，即可繼續治療。
G. 實例7
實施臨床研究來評估包含胞嘧啶核苷類似物(例如5-氮雜胞嘧啶核苷)之口服配方治療患有膀胱癌之患者之能力(包括(例如)停止或逆轉患有膀胱癌之患者中癌細胞之生長之能力)。在某些臨床研究中，在登記之前篩選在投與口服配方之前患有特定類型之膀胱癌之患者。在某些臨床研究中，在登記之前篩選在投與口服配方之前患有特定時期之膀胱癌(例如，腫瘤大小，無論該癌症是否已擴散，且若擴散無論擴散至身體之何部分)之患者。在某些臨床研究中，在登記之前篩選在投與口服配方之前患有特定類型之膀胱癌之患者。在某些臨床研究中，可登記據信優先自所投與之胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷)受益之膀胱癌患者。在某些臨床研究中，登記患有膀胱癌之患者，而不篩選特定膀胱癌類型。在某些臨床研究中，患有任何類型之膀胱癌之患者均係利用本文所提供口服配方治療之候選人。在某些臨床研究中，患者目前可正在經受膀胱癌之其他治療，包括(例如)外科手術、化學療法或輻射療法。
在某些臨床研究中，亦可向投與包含胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷)之口服配方之患者投與一或多種其他治療劑，其實例係揭示於本文中。其他治療劑可以與胞嘧啶核苷類似物相同之口服配方投與，或可與包含胞嘧啶核苷類似物之口服配方組合共投與 (例如，經由PO、SC或IV投與)。可使用業內已知方法來確定針對特定患者之其他治療劑之適當量及投藥時間表。
在特定實施例中，所共投與之藥劑係卡鉑。在特定實施例中，所共投與之藥劑係紫杉醇(例如，凱素®)。
在本文所提供之臨床研究中，在登記之前對患者進行篩選及/或在DNA或RNA甲基化程度之試驗期間進行監測，DNA或RNA甲基化程度指示對利用包含胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷)之口服配方治療之可能反應。在某些臨床研究中，可向DNA甲基化(例如，CpG島甲基化)程度較高及/或腫瘤阻抑基因之轉錄靜默之可能性增加的患者投與已知或據信預防或逆轉高甲基化(例如，藉由降低一或多種DNA甲基轉移酶酶之活性)之胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷)。在某些臨床研究中，可向某些基因之DNA甲基化(例如，CpG島甲基化)程度較高之患者投與胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷)。在某些臨床研究中，可向某些基因之DNA甲基化(例如，CpG島甲基化)程度較低之患者投與胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷)。在某些臨床研究中，可向具有某些基因之特定DNA甲基化特徵(例如，CpG島甲基化)之患者投與胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷)。在該等研究中，亦可向患者共投與一或多種已知或據信降低後生靜默之其他治療劑，例如，抑制組蛋白去乙醯酶(HDAC)之化合物，其調控增加或降低基因表現之組蛋白殘基之乙醯基化及去乙醯基化。參見(例如)J.G.Herman及S.B.Baylin,N.Engl.J.Med.,2003,349：2042-54；P.A.Jones及S.B.Baylin,Nature Rev.Gen.,2002,3：415-28。用於在本文所揭示臨床研究中共投與之適宜HDAC抑制劑為業內所已知及/或闡述於本文中(例如，恩替司他或伏立諾他)。
在臨床研究期間所投與之口服配方中胞嘧啶核苷類似物(例如， 5-氮雜胞嘧啶核苷)之量取決於(例如)患者之個別特徵，尤其包括患者之膀胱癌之類型、時期及進展、患者之年齡及體重、患者之先前治療方案及其他變量，如業內所已知。在某些臨床研究中，可能起始劑量可係每天(例如)約50mg、約60mg、約70mg、約75mg、約80mg、約90mg、約100mg、約120mg、約140mg、約150mg、約160mg、約180mg、約200mg、約220mg、約240mg、約250mg、約300mg、約350mg、約360mg、約400mg、約420mg、約450mg、約480mg、約500mg、約540mg、約600mg、約660mg、約720mg、約780mg、約840mg、約900mg、約960mg、約1020mg或大於約1020mg之胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷)，持續指定時期，例如約1週、約1.5週、約2週、約2.5週、約3週、約3.5週、約1個月、約1.5個月、約2個月或較長時期。其他可能起始劑量及時期係揭示於本文中。在一定週期數之後，可增加該劑量，以增加有益效應，限制條件係此一增加不引起不期望毒性效應。可將患者治療最小週期數，如本文所揭示。完整或部分反應可需要其他治療週期。只要患者繼續受益，即可繼續治療。
H. 實例8
實施臨床研究來評估包含胞嘧啶核苷類似物(例如5-氮雜胞嘧啶核苷)之口服配方治療患有乳癌之患者之能力(包括(例如)停止或逆轉患有乳癌之患者中癌細胞之生長之能力)。在某些臨床研究中，在登記之前篩選在投與口服配方之前患有特定類型之乳癌之患者。在某些臨床研究中，在登記之前篩選患有特定時期之乳癌(例如，乳房中之腫瘤大小，無論該癌症是否已擴散，且若擴散無論擴散至身體之何部分)之患者。在某些臨床研究中，在登記之前篩選在投與口服配方之前患有特定類型之乳癌之患者。在某些臨床研究中，可登記據信優先自所投與之胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷)受益之乳癌 患者。在某些臨床研究中，登記患有乳癌之患者，而不篩選特定乳癌類型。在某些臨床研究中，患有任何類型之乳癌之患者均係利用本文所提供口服配方治療之候選人。在某些臨床研究中，患者目前可正在經受乳癌之其他治療，包括(例如)外科手術、化學療法或輻射療法。
在某些臨床研究中，亦可向投與包含胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷)之口服配方之患者投與一或多種其他治療劑，其實例係揭示於本文中。其他治療劑可以與胞嘧啶核苷類似物相同之口服配方投與，或可與包含胞嘧啶核苷類似物之口服配方組合共投與(例如，經由PO、SC或IV投與)。可使用業內已知方法來確定針對特定患者之其他治療劑之適當量及投藥時間表。在一些實施例中，所共投與之藥劑係卡鉑。在特定實施例中，所共投與之藥劑係紫杉醇(例如，凱素®)。
在本文所提供之臨床研究中，在登記之前對患者進行篩選及/或在DNA或RNA甲基化程度之試驗期間進行監測，DNA或RNA甲基化程度指示對利用包含胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷)之口服配方治療之可能反應。在某些臨床研究中，可向DNA甲基化(例如，CpG島甲基化)程度較高及/或腫瘤阻抑基因之轉錄靜默之可能性增加的患者投與已知或據信預防或逆轉高甲基化(例如，藉由降低一或多種DNA甲基轉移酶酶之活性)之胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷)。在某些臨床研究中，可向某些基因之DNA甲基化(例如，CpG島甲基化)程度較高之患者投與胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷)。在某些臨床研究中，可向某些基因之DNA甲基化(例如，CpG島甲基化)程度較低之患者投與胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷)。在某些臨床研究中，可向具有某些基因之特定DNA甲基化特徵(例如，CpG島甲基化)之患者投與胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷)。在該等研究中，亦可向患者共投與一或 多種已知或據信降低後生靜默之其他治療劑，例如，抑制組蛋白去乙醯酶(HDAC)之化合物，其調控增加或降低基因表現之組蛋白殘基之乙醯基化及去乙醯基化。參見(例如)J.G.Herman及S.B.Baylin,N.Engl.J.Med.,2003,349：2042-54；P.A.Jones及S.B.Baylin,Nature Rev.Gen.,2002,3：415-28。用於在本文所揭示臨床研究中共投與之適宜HDAC抑制劑為業內所已知及/或闡述於本文中(例如，恩替司他或伏立諾他)。
在臨床研究期間所投與之口服配方中胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷)之量取決於(例如)患者之個別特徵，尤其包括患者之乳癌之類型、時期及進展、患者之年齡及體重、患者之先前治療方案及其他變量，如業內所已知。在某些臨床研究中，可能起始劑量可係每天(例如)約50mg、約60mg、約70mg、約75mg、約80mg、約90mg、約100mg、約120mg、約140mg、約150mg、約160mg、約180mg、約200mg、約220mg、約240mg、約250mg、約300mg、約350mg、約360mg、約400mg、約420mg、約450mg、約480mg、約500mg、約540mg、約600mg、約660mg、約720mg、約780mg、約840mg、約900mg、約960mg、約1020mg或大於約1020mg之胞嘧啶核苷類似物(例如，5-氮雜胞嘧啶核苷)，持續指定時期，例如約1週、約1.5週、約2週、約2.5週、約3週、約3.5週、約1個月、約1.5個月、約2個月或較長時期。其他可能起始劑量及時期係揭示於本文中。在一定週期數之後，可增加該劑量，以增加有益效應，限制條件係此一增加不引起不期望毒性效應。可將患者治療最小週期數，如本文所揭示。完整或部分反應可需要其他治療週期。只要患者繼續受益，即可繼續治療。
I. 實例9
活體外及活體內評價MDA-MB-231乳癌細胞中AZA劑量及時間表 (短期相對於經延續)對藥效動力學標記(例如DNMT1消耗、DNA甲基化及DNA損傷)之效應。對於活體外實驗，每天利用0.1或0.3μM AZA治療MDA-MB-231細胞，持續最多12天，並在治療期間以及治療後最多12天內於不同時間進行收穫。對於活體內研究，每天向帶有MDA-MB-231腫瘤之小鼠投藥(ip)1mg/kg或3mg/kg AZA，持續3天、7天、14天21或28天，且在投藥時期期間及在投藥時期之後若干時間點收穫腫瘤。製備(自細胞丸粒或異種移植腫瘤)DNA及細胞溶解產物分別用於DNA甲基化分析(LINE-1或EpiTech Methyl qPCR分析)及DNMT1/γH2AX西方墨點(western blotting)。
在活體外及活體內研究中，AZA引起DNMT1蛋白質之快速(經活體內投藥後8小時)劑量依賴性消耗；當暫停AZA治療時，DNMT1蛋白質含量在3天-4天內返回至基礎含量。與該等結果一致，AZA在活體外及活體內引起DNA甲基化(LINE-1及基因特異性的)之劑量依賴性下降及其他之AZA投藥日之DNA甲基化之進一步降低。在活體外，DNA甲基化在AZA移除後(在8天內)返回至基礎含量；DNA再甲基化之動力學在較低甲基化DNA中較緩慢。最後，直至利用3mg/kg或1mg/kg AZA分別投藥14或21天才在來自小鼠之腫瘤中觀測DNA損傷。
因此，經延續AZA投藥維持較低之DNMT1含量及DNA甲基化，並誘導DNA損傷。該等結果為用於治療癌症患者之經延續AZA投藥提供較強基本原理。
J. 實例10
在利用5-氮雜胞嘧啶核苷單獨或與其他治療劑(例如CDBCA或ABX)組合治療之患者中，使用下表中所提供之一或多種方法來測定藥效動力學效應。另外，可使用下文方法作為預測性生物標記來預測對治療之臨床反應。
在一實施例中，使用PBMC DNA來評估DNA甲基化之變化，使用諸如LINE-1甲基化、%5mdC質譜、Infinium®甲基化27陣列及Infinium®甲基化450陣列等分析達成。在一研究中，在21天週期之第1天、第8天及第15天量測來自在實例1中所述臨床研究中投藥200mg單獨或與CDBCA或ABX組合之口服AZA的患者之PBMC DNA中之DNA甲基化(LINE-1)。在C組中觀測到2個患者之LINE-1甲基化降低。在一研究中，在21天週期之第1天、第8天及第15天量測來自在實例1中所述臨床研究中投藥200mg單獨或與CDBCA或ABX組合之口服AZA患者之PBMC DNA中之%5mdC。在一研究中，在21天週期之第1天、第8天及第15天使用Infinium®甲基化27陣列量測甲基化程度(投藥200mg單獨或與CDBCA或ABX組合之口服AZA之患者)，且分析平均甲基化程度之密度分佈。治療後，在C組患者之PBMC中觀測到高甲基化基因座(β>0.7)降低；在A組患者之PBMC中未觀測到DNA甲基化有任何變化，且在B組患者之PBMC中觀測到DNA甲基化之降低較小。在另一研究中，使用Infinium®甲基化450陣列量測甲基化程度(投藥300mg單獨或與CDBCA或ABX組合之口服AZA之患者)，且分析平均甲基化程度之密度分佈以及治療後高甲基化基因座(β>0.7)之變 化%。該數據表明DNA甲基化之降低與患者中之AZA之PK暴露相關。
總而言之，在投藥200mg單獨或與其他治療劑組合之口服AZA之患者(5/6 C組患者；2/6 B組患者；及0/6 A組患者)中觀測到PBMC中之DNA低甲基化。在投藥300mg單獨或與其他治療劑組合之口服AZA之患者(3/3 C組患者；及2/4 A組患者)中觀測到PBMC中之DNA低甲基化。DNA甲基化之降低似乎與患者中之AZA之PK暴露相關，例如在AUCinf>350ng*hr/mL之患者中觀測到。
K. 實例11
圖6顯示實例1中所述臨床研究之投藥方案之活體外建模。在單獨或與CBDCA或ABX組合之AZA治療後72小時量測DNA低甲基化(例如，LINE-1、p16)。在單獨或與CBDCA或ABX組合之AZA治療後72小時測定p16(mRNA)再表現。測試92個癌細胞系以識別在利用AZA治療後對CBDCA或ABX變得敏感之具體腫瘤類型(膀胱癌n=8；頭頸癌n=8；乳癌n=21；肺癌n=35；胰腺癌n=7；卵巢癌n=7；且黑色素瘤n=6)。此研究之結果亦可用於識別對CBDCA或ABX與AZA之組合治療之敏感性增強之預測性生物標記。
在以下癌細胞系中評價AZA治療與ABX治療之相互作用：(1)膀胱癌細胞系，包括5637、J82、HT-1376、SCaBER、TCCSUP及UM-UC-3，其顯示累加效應；(2)頭頸癌細胞系，包括A253、BHY、CAL-27、CAL-33及HN，其顯示累加效應；(3)乳癌細胞系，包括ZR-75-1、CAL-51、MDA-MB-231、BT-549、Hs578t、HCC1500、HCC-1187及ZR-75-30，其顯示累加效應；(4)胰腺癌細胞系，包括MiaPaca-2，其顯示協同效應；(5)NSCLC細胞系，包括H1792，其顯示協同效應；及H460、H1299、H23、H1975、H2122、H838、H28、H1838、CALU-3、H2030、H1437、H596、H647及H1650，其顯示累加效應；(6)卵巢癌細胞系，包括OVCAR-3、OVCAR-5、OVCAR- 8、SKOV3及IGR-OV1，其顯示累加效應；及(7)黑色素瘤細胞系，包括Malme 3M及SKMEL5，其顯示累加效應。然而，在1/4之所測試細胞系中觀測到AZA與ABX之組合之拮抗作用，包括乳癌(1/3)、NSCLC(1/4)及黑色素瘤(2/3)細胞系。在其他實驗中，在一些底塗DAC(地西他濱)之細胞系中亦觀測到拮抗作用。
在以下癌細胞系中評價AZA治療與CBDCA治療之相互作用：(1)膀胱癌細胞系，包括UM-UC-3，其顯示協同效應；及5637、J82、HT-1376、SCaBER及TCCSUP，其顯示累加效應；(2)頭頸癌細胞系，包括Detroit562及FADU，其顯示協同效應；及A253、BHY、CAL-27、CAL-33、HN及RPMI-2650，其顯示累加效應；(3)乳癌細胞系，包括BT-549、Hs578t、MDA-MB-157、SUM-149及HCC-38，其顯示協同效應；及T47D、ZR-75-1、CAL-51、CAL-120、MCF7、HCC1500、AU565、HCC-1187、MDA-MB-436及ZR-75-30，其顯示累加效應；(4)胰腺癌細胞系，包括BxPC3、MiaPaca-2及Hs766t，其顯示協同效應；(5)NSCLC細胞系，包括H460、H1299、A549、H838、HOP62、H1792、H1838、H1755、H2030、H1437、HOP92及H2110，其顯示協同效應；及H23、H1975、H226、H2122、H28、H2228、H727、SK-LU-1、H520、H596、H647、H1568、H1944及H1650，其顯示累加效應；(6)卵巢癌細胞系，包括OVCAR-3、OVCAR-4、OVCAR-5、OVCAR-8、SKOV3及IGR-OV1，其顯示累加效應；及(7)黑色素瘤細胞系，包括SKMEL5，其顯示協同效應；及M14、Malme 3M、MeWO、SKMEL2及SKMEL28，其顯示累加效應。在大部分所測試細胞系中觀測到AZA與CBDCA之組合之累加性或協同作用(例如，約1/3 NSCLC細胞系顯示綜效)。在其他實驗中，在一些底塗DAC(地西他濱)之細胞系中亦觀測到累加性或協同作用。
此外，對於AZA與CBDCA之組合，進一步研究顯示協同或累加 效應之經選定細胞系組，以識別預測該組合之協同作用之預測性生物標記。該等經選定細胞系包括(1)UM-UC-3(膀胱)、FADU(頭頸)、MiaPaca-2(胰腺)、H838(NSCLC)、H2110(NSCLC)及HOP62(NSCLC)，其顯示協同效應，及(2)CAL-120(乳房)、AU565(乳房)、Detroit562(頭頸)、H520(NSCLC)、H1838(NSCLC)、H1568(NSCLC)及CALU-6(NSCLC)。比較基礎基因表現及DNA甲基化。另外，比較基因表現及DNA甲基化之AZA誘導之變化。使用△AUC值計算協同作用之程度。在18小時至72小時或更長之AZA底塗中於(例如)HOP62、UM-UC-3及FADU中觀測到強協同作用。
當比較協同細胞系與累加細胞系(例如，HOP62相對於H1568；H838相對於H520；FADU相對於Detroit562)時，在AZA誘導之DNMT1消耗之動力學中觀測到類似結果，且當比較協同細胞系與累加細胞系時，觀測到48小時處DNMT1消耗之程度類似。當在單獨或與CBDCA組合之AZA治療後比較協同細胞系與累加細胞系(例如，於FADU、Detroit562、HOP62及H520中)時，觀測到DNA低甲基化(LINE-1)之效應類似。在利用AZA與CBDCA之組合治療後觀測到協同細胞系H838中之PARP裂解顯著增加，此表明該組合對H838細胞中之PARP裂解之協同效應。
另外，為識別敏感性增強之預測性生物標記，在經選定癌細胞系中分析基礎基因表現、啟動子甲基化及突變狀態。此外，在經選定癌細胞系中分析AZA治療後之基因表現及啟動子甲基化變化。
已結合某些實施例及實例闡述本揭示內容；然而，除非另有指示，否則所主張之發明不應過度限制於該等具體實施例及實例。

Claims (30)

  1. 一種包含5-氮雜胞嘧啶核苷及至少一種醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物之用途，其用於製造用以治療患有乳癌之個體之藥物，其中該藥物係用於經口投與至該個體，且該藥物係與至少一種包含鉑藥劑之其他治療劑合併使用。
  2. 如請求項1之用途，其中該乳癌係復發性或難治性乳癌。
  3. 如請求項1之用途，其中該其他治療劑係卡鉑(carboplatin)。
  4. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該治療包含以下之依序步驟：(i)向該個體投與5-氮雜胞嘧啶核苷1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天或21天；及(ii)向該個體投與該其他治療劑一或多天。
  5. 如請求項4之用途，其中非經腸投與該其他治療劑。
  6. 如請求項4之用途，其中經口投與該其他治療劑。
  7. 如請求項4之用途，其中步驟(ii)進一步包含經口投與5-氮雜胞嘧啶核苷1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天或14天。
  8. 如請求項4之用途，其中該治療包含以下之依序步驟：(i)向該個體投與5-氮雜胞嘧啶核苷7天；(ii)向該個體投與該其他治療劑1天；(iii)向該個體投與5-氮雜胞嘧啶核苷6天；及(iv)在7天之停藥期後，重複步驟(i)至(iii)。
  9. 如請求項4之用途，其中該治療包含以下之依序步驟：(i)向該個體投與5-氮雜胞嘧啶核苷7天； (ii)向該個體投與5-氮雜胞嘧啶核苷及該其他治療劑1天；(iii)向該個體投與5-氮雜胞嘧啶核苷6天；及(iv)在7天之停藥期後，重複步驟(i)至(iii)。
  10. 如請求項4之用途，其中該治療包含以下之依序步驟：(i)向該個體投與5-氮雜胞嘧啶核苷7天；(ii)向該個體投與5-氮雜胞嘧啶核苷及該其他治療劑1天；(iii)向該個體投與5-氮雜胞嘧啶核苷6天；(iv)向該個體投與該其他治療劑1天；及(v)在6天之停藥期後，重複步驟(i)至(iv)。
  11. 如請求項4之用途，其中該治療包含以下之依序步驟：(i)向該個體投與5-氮雜胞嘧啶核苷7天；(ii)向該個體投與5-氮雜胞嘧啶核苷及該其他治療劑1天；(iii)向該個體投與5-氮雜胞嘧啶核苷6天；(iv)向該個體投與該其他治療劑1天；(v)在6天之停藥期後，向該個體投與5-氮雜胞嘧啶核苷及該其他治療劑1天；(vi)向該個體投與5-氮雜胞嘧啶核苷6天；及(vii)重複步驟(ii)至(vi)。
  12. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該治療包含向該個體投與5-氮雜胞嘧啶核苷至少1天，然後向該個體投與該其他治療劑。
  13. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該治療包含向該個體投與5-氮雜胞嘧啶核苷至少2天，然後向該個體投與該其他治療劑。
  14. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該治療包含向該個體投與5-氮雜胞嘧啶核苷至少3天，然後向該個體投與該其他治療劑。
  15. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該治療包含向該個體投與5-氮雜胞嘧啶核苷至少4天，然後向該個體投與該其他治療劑。
  16. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該治療包含向該個體投與5-氮雜胞嘧啶核苷至少5天，然後向該個體投與該其他治療劑。
  17. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該治療包含向該個體投與5-氮雜胞嘧啶核苷至少6天，然後向該個體投與該其他治療劑。
  18. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該治療包含向該個體投與5-氮雜胞嘧啶核苷至少7天，然後向該個體投與該其他治療劑。
  19. 如請求項12之用途，其中非經腸投與該其他治療劑一或多天。
  20. 如請求項12之用途，其中經口投與該其他治療劑一或多天。
  21. 如請求項1至3中任一項之用途，其中包含5-氮雜胞嘧啶核苷之該醫藥組合物係錠劑。
  22. 如請求項1至3中任一項之用途，其中包含5-氮雜胞嘧啶核苷之該醫藥組合物係膠囊。
  23. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該醫藥組合物包含約100mg、約200mg、約300mg、約400mg、約500mg或約600mg之5-氮雜胞嘧啶核苷。
  24. 如請求項23之用途，其中該醫藥組合物包含約200mg之5-氮雜胞嘧啶核苷。
  25. 如請求項23之用途，其中該醫藥組合物包含約300mg之5-氮雜胞嘧啶核苷。
  26. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該個體係人類。
  27. 如請求項4之用途，其中該治療包含以下之依序步驟：(i)向該個體投與5-氮雜胞嘧啶核苷及該其他治療劑1天；(ii)向該個體投與5-氮雜胞嘧啶核苷13天；及(iii)在7天之停藥期後，重複步驟(i)及(ii)。
  28. 如請求項4之用途，其中該治療包含以下之依序步驟：(i)向該個體投與5-氮雜胞嘧啶核苷及該其他治療劑1天； (ii)向該個體投與5-氮雜胞嘧啶核苷20天；及(iii)重複步驟(i)及(ii)。
  29. 如請求項4之用途，其中該治療包含以下之依序步驟：(i)向該個體投與5-氮雜胞嘧啶核苷及該其他治療劑1天；(ii)向該個體投與5-氮雜胞嘧啶核苷6天；(iii)向該個體投與5-氮雜胞嘧啶核苷及該其他治療劑1天；(iv)向該個體投與5-氮雜胞嘧啶核苷6天；(v)在7天之停藥期後，重複步驟(i)至(iv)。
  30. 如請求項4之用途，其中該治療包含以下之依序步驟：(i)向該個體投與5-氮雜胞嘧啶核苷及該其他治療劑1天；(ii)向該個體投與5-氮雜胞嘧啶核苷6天；(iii)向該個體投與5-氮雜胞嘧啶核苷及該其他治療劑1天；(iv)向該個體投與5-氮雜胞嘧啶核苷13天；(v)重複步驟(i)至(iv)。
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG193206A1 (en) 2008-05-15 2013-09-30 Celgene Corp Oral formulations of cytidine analogs and methods of use thereof
US8491927B2 (en) * 2009-12-02 2013-07-23 Nimble Epitech, Llc Pharmaceutical composition containing a hypomethylating agent and a histone deacetylase inhibitor
CN104245699B (zh) 2011-11-03 2017-06-27 米伦纽姆医药公司 Nedd8‑活化酶抑制剂和低甲基化剂的投与
EP3094744A1 (en) * 2014-01-15 2016-11-23 Apogenix AG Method of predicting the responsiveness of a cancer disease to treatment on the basis of dna methylation
US20150359810A1 (en) * 2014-06-17 2015-12-17 Celgene Corporation Methods for treating epstein-barr virus (ebv) associated cancers using oral formulations of 5-azacytidine
WO2015195786A2 (en) * 2014-06-17 2015-12-23 Celgene Corporation Methods for treating cancers using oral formulations of cytidine analogs
CN104147036B (zh) * 2014-08-24 2017-04-05 浙江大学 地西他滨和奥沙利铂在制备治疗肾细胞癌组合药物中应用
TWI716415B (zh) * 2015-06-29 2021-01-21 日商大賽璐股份有限公司 易服用性固態製劑之製造方法及易服用性固態製劑
TWI690333B (zh) 2015-06-29 2020-04-11 日商大賽璐股份有限公司 易服用性固態製劑（有核錠）之製造方法及易服用性固態製劑
EP3344243B1 (en) * 2015-09-01 2020-12-09 The Broad Institute, Inc. Compounds and methods useful for treating or preventing hematological cancers
EP3442584B1 (en) 2016-03-15 2021-07-28 Seagen Inc. Combinations of pbd-based antibody drug conjugates with bcl-2 inhibitors
US20190117787A1 (en) * 2016-04-15 2019-04-25 Seattle Genetics, Inc. Combinations of cd33 antibody drug conjugates with hypomethylating agents
EP3463463A4 (en) 2016-06-03 2020-01-15 Seattle Genetics, Inc. COMBINATION OF CD33 ANTIBODY-ACTIVE SUBSTANCE CONJUGATES WITH CHEMOTHERAPEUTICS
IL262565B (en) 2016-06-06 2022-08-01 Celgene Corp Treatment of hematological malignancy by 2-(4-chlorophenyl)-nitrogen-((2-(2,6-dioxopyridin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)methyl)-2,2-difluoroacetamide
EP3469001A4 (en) 2016-06-09 2020-05-06 Seattle Genetics, Inc. COMBINATIONS OF PBD-BASED ANTIBODY CONJUGATES WITH FLT3 INHIBITORS
EP3481953A4 (en) * 2016-07-06 2020-04-15 Youhealth Biotech, Limited SPECIFIC METHYLATION MARKERS OF LIVER CANCER AND USES THEREOF
EP3606548A4 (en) * 2017-04-04 2021-03-24 Loma Linda University BIOLOGICAL PREPARATION FOR TREATMENT OF CANCER
US20210269807A1 (en) * 2019-11-04 2021-09-02 Geron Corporation Use of a janus kinase inhibitor and a telomerase inhibitor for the treatment of myeloproliferative neoplasms
WO2023140691A1 (ko) * 2022-01-21 2023-07-27 주식회사 피노바이오 5-아자-4'-티오-2'-데옥시사이티딘을 함유하는 경구용 제형 및 이의 제조방법

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4410545A (en) 1981-02-13 1983-10-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4328245A (en) 1981-02-13 1982-05-04 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4409239A (en) 1982-01-21 1983-10-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Propylene glycol diester solutions of PGE-type compounds
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US5391485A (en) 1985-08-06 1995-02-21 Immunex Corporation DNAs encoding analog GM-CSF molecules displaying resistance to proteases which cleave at adjacent dibasic residues
JPS63500636A (ja) 1985-08-23 1988-03-10 麒麟麦酒株式会社 多分化能性顆粒球コロニー刺激因子をコードするｄｎａ
US4810643A (en) 1985-08-23 1989-03-07 Kirin- Amgen Inc. Production of pluripotent granulocyte colony-stimulating factor
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5360352A (en) 1992-12-24 1994-11-01 The Whitaker Corporation Wire retainer for current mode coupler
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US5916596A (en) 1993-02-22 1999-06-29 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US6096331A (en) 1993-02-22 2000-08-01 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents
US6537579B1 (en) 1993-02-22 2003-03-25 American Bioscience, Inc. Compositions and methods for administration of pharmacologically active compounds
US6749868B1 (en) 1993-02-22 2004-06-15 American Bioscience, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
PT998271E (pt) 1997-06-06 2005-10-31 Depomed Inc Formas de dosagem oral de farmacos com retencao gastrica para a libertacao controlada de farmacos altamente soluveis
US6635280B2 (en) 1997-06-06 2003-10-21 Depomed, Inc. Extending the duration of drug release within the stomach during the fed mode
PT1251832E (pt) 2000-02-04 2007-01-31 Depomed Inc Forma de dosagem constituída por invólucro-e-núcleo que conduz a uma libertação do fármaco de ordem zero
US6723340B2 (en) 2001-10-25 2004-04-20 Depomed, Inc. Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets
EP1556010A4 (en) 2002-10-31 2007-12-05 Supergen Inc PHARMACEUTICAL FORMULATIONS TARGETING SPECIFIC REGIONS OF THE GASTROINTESTINAL TRACT
TR200502189T1 (tr) 2002-12-09 2007-01-22 American Bioscience, Inc. Kompozisyonlar ve farmakolojik etken maddelerin aktarımı için yöntemler.
US7038038B2 (en) 2003-03-17 2006-05-02 Pharmion Corporation Synthesis of 5-azacytidine
US20060069060A1 (en) * 2004-09-27 2006-03-30 Sanjeev Redkar Salts of decitabine
US20060063735A1 (en) 2004-09-17 2006-03-23 Supergen, Inc. Salts of 5-azacytidine
US20060128654A1 (en) 2004-12-10 2006-06-15 Chunlin Tang Pharmaceutical formulation of cytidine analogs and derivatives
US20070166388A1 (en) 2005-02-18 2007-07-19 Desai Neil P Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
MX2007009960A (es) 2005-02-18 2008-03-11 Abraxis Bioscience Inc Combinaciones y metodos de administracion de agentes terapeuticos y terapia de combinacion.
EP1931321B1 (en) 2005-08-31 2018-12-26 Abraxis BioScience, LLC Compositions comprising poorly water soluble pharmaceutical agents and antimicrobial agents
NZ592132A (en) 2005-08-31 2012-12-21 Abraxis Bioscience Llc Composition comprising nanoparticles of docitaxel and a citrate
US20080057086A1 (en) 2006-09-01 2008-03-06 Pharmion Corporation Colon-targeted oral formulations of cytidine analogs
WO2008076373A1 (en) 2006-12-14 2008-06-26 Abraxis Bioscience, Llc Breast cancer therapy based on hormone receptor status with nanoparticles comprising taxane
EP2114152A1 (en) 2007-01-25 2009-11-11 Nevada Cancer Institute Use of acetylated or esterificated azacytidine, decitabine, or other nucleoside analogs as oral agents for the treatment of tumors or other dysplastic syndromes sensitive to hypomethylating agents
NZ583824A (en) 2007-09-26 2012-06-29 Sinai School Medicine Azacytidine analogues and uses thereof
WO2009058394A1 (en) 2007-11-01 2009-05-07 Celgene Corporation Cytidine analogs for treatment of myelodysplastic syndromes
MX2010011165A (es) 2008-04-10 2011-02-22 Abraxis Bioscience Llc Composiciones de derivados de taxano hidrofobos y sus usos.
KR20150136137A (ko) 2008-04-10 2015-12-04 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 소수성 탁산 유도체의 조성물 및 그의 용도
SG193206A1 (en) * 2008-05-15 2013-09-30 Celgene Corp Oral formulations of cytidine analogs and methods of use thereof
JP6041489B2 (ja) 2008-11-22 2016-12-07 ジェネンテック， インコーポレイテッド 乳癌の治療のための化学療法と併用した抗ｖｅｇｆ抗体の使用
WO2010093435A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Celgene International Sarl Methods for treating non-small cell lung cancer using 5-azacytidine
MY166014A (en) 2010-06-07 2018-05-21 Abraxis Bioscience Llc Combination therapy methods for treating proliferative diseases
WO2013022872A1 (en) 2011-08-10 2013-02-14 Celgene Corporation Gene methylation biomarkers and methods of use thereof

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