KR20200041942A - 거대환식 mcl-1 저해제 및 이의 용도 - Google Patents

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샤오홍 송
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Abstract

본 개시내용은 암을 비롯한 질환 및 병태의 치료에서 작용제로서 유용한 하기 화학식 (I)의 화합물 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00057

식 중, A2, A3, A4, A6, A7, A8, A15, RA, R5, R9, R10A, R10B, R11, R12, R13, R14, R16, W, X 및 Y는 본 명세서에 정의된 값 중 임의의 것을 갖는다. 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 또한 제공된다.

Description

거대환식 MCL-1 저해제 및 이의 용도
본 개시내용은 유도 골수성 백혈병 세포 분화 단백질(induced myeloid leukemia cell differentiation protein)(MCL-1)의 저해제, 본 명세서에 기재된 화합물을 함유하는 조성물 및 이의 치료 방법에 관한 것이다.
세포 예정사의 유형인 아포토시스는 정상적인 발달 및 세포 항상성 보존에 중요하다. 아포토시스의 이상조절은 다양한 질환의 발달에 중요한 역할을 하는 것으로 인지된다. 예를 들어, 아포토시스 신호전달의 차단은 종양형성, 종양 유지 및 화학내성에 대한 공통 요구사항이다(Hanahan, D. et al . Cell 2000, 100, 57). 아포토시스 경로는 사멸 신호의 기원에 따라 내재성 및 외재성의 두 카테고리로 나뉠 수 있다. 내재성 경로 또는 미토콘드리아 아포토시스 경로는 궁극적으로 미토콘드리아 외막 투과(mitochondrial outer membrane permeabilization: MOMP), 카스파제 활성화 및 세포사로 이어지는 세포내 신호에 의해 개시된다.
내재성 미토콘드리아 아포토시스 경로는 고도로 조절되고, 프로-아포토시스(예를 들어, BAX, BAK, BAD, BIM, NOXA)와 항-아포토시스(예를 들어, BCL-2, BCL-XL, MCL-1) BCL-2 패밀리 사이의 동적 결합 상호작용은 세포 사멸에 대한 헌신을 제어한다(Youle, RJ et al . Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2008, 9, 47). BAK 및 BAX는 입체구조적 활성화 시, 시토크롬 c 방출, 카스파제 활성화 및 세포사로 이어지는 비가역적인 사건인 MOMP를 유발하는 필수 매개인자이다. 항-아포토시스 BCL-2 패밀리 구성원, 예컨대, BCL-2, BCL-XL 및 MCL-1은 아포토시스 대응물에 결합하여, 이를 격리시킴으로써, BAX/BAK 활성화를 방지하고 세포 생존을 촉진시킬 수 있다.
BCL-2는 빈번하게 과발현되는 몇몇 혈액 악성종양의 생존에 지배적인 역할을 하는 반면, BCL-XL은 일부 혈액 및 고형 종양에서 주요 생존 단백질이다. 관련된 항-아포토시스 단백질 MCL-1은 다수의 원발성 종양 유형에서 악성 세포 생존을 매개하는데 관련된다(Ashkenazi, A. et al ., Nature Rev Drug Discovery 2017, 16, 273). MCL-1 유전자의 증폭은 종종 유방암, 비소세포 폐암(Beroukhim, R. et al. Nature 2010, 463, 899)을 비롯한 인간 암에서 발견되고, MCL-1 단백질은 다발성 골수종(Derenn, S. et al. Blood 2002, 100, 194), 급성 골수성 백혈병(Glaser, S. et al . Genes Dev 2012, 26, 120) 및 MYC-유래 림프종(Kelly, G. et al. Genes Dev 2014, 28, 58)의 모델에서 생존을 매개하는 것으로 밝혀져 있다. 유전자 전사를 광범위하게 저해하는 특정 화합물(예를 들어, CDK9 저해제)은 MCL-1을 하향 조절함으로써 적어도 부분적으로 종양 세포에 대한 세포독성 효과를 발휘하고(Kotschy, A. et al. Nature 2016, 538, 477); 알보시딥(alvocidib)(Kim, W. et al. Blood 2015, 126, 1343) 및 디나시클립(dinaciclib)(Gregory, G. et al . Leukemia 2015, 29, 1437)은 혈액 악성 종양을 갖는 환자에서 임상 개념 증명을 입증한 두 예이다. 문헌 데이터는 젬시타빈, 빈크리스틴 및 탁솔과 같은 항암 요법에 대한 저항 인자로서 MCL-1의 역할을 뒷받침한다(Wertz, IE et al. Nature 2011, 471, 110). 따라서, 치료 분야에서 MCL-1 단백질의 활성을 저해하는 화합물이 필요하다.
실시형태에서 본 개시내용은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00001
식 중,
A2는 CR2이고, A3은 N이며, A4는 CR4a이고, A6은 C이거나; 또는
A2는 CR2이고, A3은 N이며, A4는 O 또는 S이고, A6은 C이거나; 또는
A2는 CR2이고, A3은 C이며, A4는 O 또는 S이고, A6은 C이거나; 또는
A2는 N이고, A3은 C이며, A4는 O 또는 S이고, A6은 C이거나; 또는
A2는 N이고, A3은 C이며, A4는 CR4a이고, A6은 N이고;
RA는 수소, CH3, 할로겐, CN, CH2F, CHF2 또는 CF3이며;
X는 O 또는 N(Rx2)이고; 여기서 Rx2는 수소, C1-C3 알킬 또는 비치환된 사이클로프로필이고;
Y는 (CH2)m, -CH=CH-(CH2)n-, -(CH2)p-CH=CH- 또는 -(CH2)q-CH=CH-(CH2)r-이고; 여기서 0, 1, 2 또는 3개의 CH2기는 각각 독립적으로 O, N(Rya), C(Rya)(Ryb), C(O), NC(O)Rya 또는 S(O)2에 의해서 대체되며;
m은 2, 3, 4 또는 5이고;
n은 1, 2 또는 3이며;
p는 1, 2 또는 3이고;
q는 1 또는 2이며;
r은 1 또는 2이고; 여기서 q와 r의 합은 2 또는 3이고;
Rya는, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, G1, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고; 여기서 C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬은 옥소, -N(Ryd)(Rye), G1, -ORyf, -SRyg, -S(O)2N(Ryd)(Rye) 및 -S(O)2-G1로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
Ryb는 C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, G1, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고; 여기서 C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬은 옥소, -N(Ryd)(Rye), G1, -ORyf, -SRyg, -S(O)2N(Ryd)(Rye) 및 -S(O)2-G1로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되거나; 또는
Rya와 Ryb는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, C3-C7 단환식 사이클로알킬, C4-C7 단환식 사이클로알켄일 또는 4 내지 7원의 단환식 헤테로사이클을 형성하되; C3-C7 단환식 사이클로알킬, C4-C7 단환식 사이클로알켄일 및 4 내지 7원의 단환식 헤테로사이클은 각각 1개의 -ORm 및 0, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rs기로 선택적으로 치환되고;
Ryd, Rye, Ryf 및 Ryg는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 수소, G1, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고; 여기서 C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬은 G1, -ORyh, -SRyh, -SO2Ryh 및 -N(Ryi)(Ryk)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 치환체로 선택적으로 치환되며;
G1은, 각각의 경우에, 피페라진일, 피페리딘일, 피롤리딘일, 티오몰폴린일, 테트라하이드로피란일, 몰폴린일, 옥세탄일, 1,3-다이옥솔란일, 1,3-다이옥산일, 1,4-다이옥산일, 1,3-다이옥세판일 또는 1,4-다이옥세판일이고; 여기서 각각의 G1은 1개의 -ORm 및 G2, -(C1-C6 알킬렌일)-G2 및 Rs로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
G2는, 각각의 경우에, C3-C7 단환식 사이클로알킬, C4-C7 단환식 사이클로알켄일, 옥세탄일, 몰폴린일, 1,3-다이옥솔란일, 1,3-다이옥산일, 1,4-다이옥산일, 1,3-다이옥세판일 또는 1,4-다이옥세판이고; 여기서 각각의 G2는 1개의 -ORm 및 0, 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 Rt기로 선택적으로 치환되며;
R2는 독립적으로 수소, 할로겐, CH3 또는 CN이고;
R4a는, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, 할로겐, CN, C2-C4 알켄일, C2-C4 알킨일, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, GA, C1-C4 알킬-GA 또는 C1-C4 알킬-O-GA이고; 여기서 각각의 GA는 독립적으로 C6-C10 아릴, C3-C7 단환식 사이클로알킬, C4-C7 단환식 사이클로알켄일 또는 4 내지 7원의 헤테로사이클이고; 각각의 GA는 1, 2 또는 3개의 Ru기로 선택적으로 치환되며;
R5는 독립적으로 수소, 할로겐, G3, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일 또는 C2-C6 알킨일이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일 및 C2-C6 알킨일은 각각 하나의 G3으로 선택적으로 치환되고;
G3은, 각각의 경우에, 독립적으로 C6-C10 아릴, 5 내지 11원의 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알켄일, 옥세탄일, 2-옥사스피로[3.3]헵탄일, 1,3-다이옥솔란일, 1,3-다이옥산일, 1,4-다이옥산일, 1,3-다이옥세판일, 2,3-다이하이드로-1,4-다이옥신일 또는 1,4-다이옥세판일이고; 여기서 각각의 G3은 1, 2 또는 3개의 Rv기로 선택적으로 치환되며;
A7은 N 또는 CR7이고;
A8 is N 또는 CR8이며;
A15는 N 또는 CR15이고;
R7, R12 및 R16은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, -CN, -OR7a, -SR7a 또는 -N(R7b)(R7c)이며;
R8, R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, -CN, -OR8a, -SR8a, -N(R8b)(R8c) 또는 C3-C4 단환식 사이클로알킬이고; 여기서 C3-C4 단환식 사이클로알킬은 할로겐, C1-C3 알킬 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되거나; 또는
R8 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, -CN, -OR8a, -SR8a, -N(R8b)(R8c) 또는 C3-C4 단환식 사이클로알킬이고; 여기서 C3-C4 단환식 사이클로알킬은 할로겐, C1-C3 알킬 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
R14와 R15는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 벤젠, 사이클로부탄, 사이클로펜탄 및 피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 단환식 고리를 형성하되; 단환식 고리는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, -CN, -OR8a, -SR8a 및 -N(R8b)(R8c)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R9는 -OH, -O-C1-C4 알킬, -O-CH2-OC(O)(C1-C6 알킬), -NHOH,
Figure pct00002
; 또는 -N(H)S(O)2-(C1-C6 알킬)이며;
R10A 및 R10B는 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이거나; 또는 R10A와 R10B는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필을 형성하되; 사이클로프로필은 할로겐 및 CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
W는 -CH=CH-, C1-C4 알킬, -O-CHF-, -L1-CH2- 또는 -CH2-L1-이고; 여기서 L1은 각각의 경우에, 독립적으로 O, S, S(O), S(O)2, S(O)2N(H), N(H) 또는 N(C1-C3 알킬)이며;
R11은 C6-C10 아릴 또는 5 내지 11원의 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 R11은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rw기로 선택적으로 치환되고;
Rw는, 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -CN, NO2, -OR11a, -SR11b, -S(O)2R11b, -S(O)2N(R11c)2, -C(O)R11a, -C(O)N(R11c)2, -N(R11c)2, -N(R11c)C(O)R11b, -N(R11c)S(O)2R11b, -N(R11c)C(O)O(R11b), -N(R11c)C(O)N(R11c)2, G4, -(C1-C6 알킬렌일)-OR11a, -(C1-C6 알킬렌일)-OC(O)N(R11c)2, -(C1-C6 알킬렌일)-SR11a, -(C1-C6 알킬렌일)-S(O)2R11b, -(C1-C6 알킬렌일)-S(O)2N(R11c)2, -(C1-C6 알킬렌일)-C(O)R11a, -(C1-C6 알킬렌일)-C(O)N(R11c)2, -(C1-C6 알킬렌일)-N(R11c)2, -(C1-C6 알킬렌일)-N(R11c)C(O)R11b, -(C1-C6 알킬렌일)-N(R11c)S(O)2R11b, -(C1-C6 알킬렌일)-N(R11c)C(O)O(R11b), -(C1-C6 알킬렌일)-N(R11c)C(O)N(R11c)2, -(C1-C6 알킬렌일)-CN 또는 -(C1-C6 알킬렌일)-G4이며;
R11a 및 R11c는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C1-C6 할로알킬, G4, -(C2-C6 알킬렌일)-OR11d, -(C2-C6 알킬렌일)-N(R11e)2 또는 -(C2-C6 알킬렌일)-G4이고;
R11b는, 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C1-C6 할로알킬, G4, -(C2-C6 알킬렌일)-OR11d, -(C2-C6 알킬렌일)-N(R11e)2 또는 -(C2-C6 알킬렌일)-G4이며;
G4는, 각각의 경우에, 독립적으로 페닐, 단환식 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알켄일, 옥세탄일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 2,6-다이옥사-9-아자스피로[4.5]데칸일, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄일, 피페리딘일, 피페라진일, 아제티딘일, 몰폴린일, 다이하이드로피란일, 테트라하이드로피리딘일, 다이하이드로피롤릴, 피롤리딘일, 2,3-다이하이드로다이옥신일, 1,3-다이옥솔란일, 1,3-다이옥산일, 1,4-다이옥산일, 1,3-다이옥세판일 또는 1,4-다이옥세판일이고; 여기서 각각의 G4는 1개의 -ORm 및 G5, Ry, -(C1-C6 알킬렌일)-G5, -(C1-C6 알킬렌일)-L2-(C1-C6 알킬렌일)-G5 및 -L2-(C1-C6 알킬렌일)s-G5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
L2는 O, C(O), N(H), N(C1-C6 알킬), NHC(O), C(O)O, S, S(O) 또는 S(O)2이며;
s는 0 또는 1이고;
G5는, 각각의 경우에, 독립적으로 페닐, 단환식 헤테로아릴, C3-C7 단환식 사이클로알킬, C4-C7 단환식 사이클로알켄일, 피페라진, 1,3-다이옥솔란일, 1,3-다이옥산일, 1,4-다이옥산일, 1,3-다이옥세판일 또는 1,4-다이옥세판일이고; 여기서 각각의 G5는 1개의 독립적으로 선택된 -ORm 또는 0, 1, 2 또는 3개의 Rz기로 선택적으로 치환되며;
Rs, Rt, Ru, Rv, Ry 및 Rz는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -CN, 옥소, NO2, P(O)(Rk)2, -OC(O)Rk, -OC(O)N(Rj)2, -SRj, -S(O)2Rk, -S(O)2N(Rj)2, -C(O)Rj, -C(O)N(Rj)2, -N(Rj)2, -N(Rj)C(O)Rk, -N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)C(O)O(Rk), -N(Rj)C(O)N(Rj)2, -(C1-C6 알킬렌일)-ORj, (C1-C6 알킬렌일)-OC(O)N(Rj)2, -(C1-C6 알킬렌일)-SRj, -(C1-C6 알킬렌일)-S(O)2Rk, -(C1-C6 알킬렌일)-S(O)2N(Rj)2, -(C1-C6 알킬렌일)-C(O)Rj, -(C1-C6 알킬렌일)-C(O)N(Rj)2, -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rj)2, -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rj)C(O)Rk, -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rj)S(O)2Rk, -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rj)C(O)O(Rk), -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rj)C(O)N(Rj)2 또는 -(C1-C6 알킬렌일)-CN이고;
Rm은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -(C2-C6 알킬렌일)-ORj 또는 -(C2-C6 알킬렌일)-N(Rj)2이며;
Ryh, Ryi, Ryk, R7a, R7b, R7c, R8a, R8b, R8c, R11d, R11e 및 Rj는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
Rk는, 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
여기서 G1, G2, G3, G4 및 G5 중 적어도 하나는 2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란일, 2,3-다이하이드로-1,4-다이옥신일, 1,3-다이옥솔란일, 1,3-다이옥산일, 1,4-다이옥산일, 1,3-다이옥세판일 또는 1,4-다이옥세판일이다.
실시형태에서, 본 개시내용은 MCL-1을 저해할 수 있는, 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물을, 단독으로 또는 약제학적으로 허용 가능한 담체와 조합하여 투여하는 단계를 포함한다.
실시형태에서, 일부 방법은 암의 치료 또는 예방에 관한 것이다. 즉, 실시형태에서, 본 개시내용은 암의 치료 또는 예방 방법을 제공하며, 여기서 이러한 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물을, 단독으로 또는 약제학적으로 허용 가능한 담체와 조합하여 투여하는 단계를 포함한다.
실시형태에서, 본 개시내용은 대상체에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은, 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 암은 다발성 골수종이다. 특정 실시형태에서, 방법은 치료적 유효량의 적어도 1종의 추가 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
실시형태에서, 본 개시내용은, 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 또는 이러한 담체 없이, 본 명세서에 개시된 병태 및 장애를 치료 또는 예방하기 위한 의약에 제조에서의, 화학식 (I)의 화합물 단독 또는 적어도 1종의 추가 치료제와 조합된 화합물의 용도를 제공한다.
화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 단독으로 또는 적어도 1종의 추가 치료제와 조합하여 포함하는 약제학적 조성물이 또한 제공된다.
실시형태에서 본 개시내용은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00003
식 중, A2, A3, A4, A6, A7, A8, A15, RA, R5, R9, R10A, R10B, R11, R12, R13, R14, R16, W, X 및 Y는 상기 발명의 개요 및 하기 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용에 정의되어 있다. 추가로, 이러한 화합물을 포함하는 조성물 및 이러한 화합물 및 조성물을 사용하여 병태 및 장애를 치료하는 방법이 또한 포함된다.
본 명세서에 포함된 화합물은 임의의 치환체 또는 본 명세서의 화학식에서 1회를 초과하게 일어나는 하나 이상의 변수(들)를 함유할 수 있다. 각각의 경우에 변수의 정의는 또 다른 경우에서의 정의와 독립적이다. 추가로, 치환체의 조합은 그러한 조합이 안정적인 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다. 안정적인 화합물은 반응 혼합물로부터 단리될 수 있는 화합물이다.
정의
본 명세서 및 의도된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태는 그 문맥이 달리 명백하게 지시되지 않는 한 복수의 대상을 포함한다는 것이 주목된다. 따라서, 예를 들어, "화합물"에 대한 언급은 단일 화합물뿐만 아니라 1종 이상의 동일한 화합물 또는 상이한 화합물을 포함하고, "약제학적으로 허용 가능한 담체"에 대한 언급은 단일 약제학적으로 허용 가능한 담체뿐만 아니라 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 의미하고, 그 등등이다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 하기 용어는 지시된 의미를 갖는다:
용어 "알켄일"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 2 내지 10개의 탄소를 함유하고, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄를 의미한다. 용어 "C2-C6 알켄일" 및 "C2-C4 알켄일"은 각각 2 내지 6개의 탄소 원자 및 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알켄일기를 의미한다. 알켄일의 비제한적인 예는 부타-1,3-다이엔일, 에텐일, 2-프로펜일, 2-메틸-2-프로펜일, 3-부텐일, 4-펜텐일 및 5-헥센일을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "알켄일", "C2-C6 알켄일", 및 "C2-C4 알켄일"은 달리 제시되지 않는 한 비치환된다.
용어 "알킬"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 포화된 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼을 의미한다. 일부 예에서, 알킬 모이어티 내의 탄소 원자의 수는 접두사 "Cx-Cy"에 의해서 표현되며, 여기서 x는 치환체 내의 탄소 원자의 최소 수이고, y는 최대수이다. 따라서, 예를 들어, "C1-C6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 치환체를 의미하고, "C1-C4 알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 치환체를 의미하고, "C1-C3 알킬"은 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 치환체를 의미한다. 알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 아이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 3,3-다이메틸부틸, 1,1-다이메틸프로필, 1,2-다이메틸프로필, 2,2-다이메틸프로필, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1-에틸프로필 및 1,2,2-트라이메틸프로필을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 본 명세서에서 사용된 용어 "알킬", "C1-C6 알킬", "C1-C4 알킬" 및 "C1-C3 알킬"은 달리 제시되지 않는 한 비치환된다.
용어 "알킬렌" 또는 "알킬렌일"은 예를 들어, 1 내지 10개의 탄소 원자 또는 1 내지 6개의 탄소 원자(C1-C6 알킬렌일) 또는 1 내지 4개의 탄소 원자(C1-C4 알킬렌일) 또는 1 내지 3개의 탄소 원자(C1-C3 알킬렌일) 또는 2 내지 6개의 탄소 원자(C2-C6 알킬렌일)의 선형 또는 분지형, 포화 탄화수소 쇄로부터 유래된 2가 라디칼을 의미한다. 알킬렌일의 예는 -CH2-, -CH2CH2-, -C((CH3)2)-CH2CH2CH2-, -C((CH3)2)-CH2CH2, -CH2CH2CH2CH2- 및 -CH2CH(CH3)CH2-를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
용어 "C2-C6 알킨일" 및 "C2-C4 알킨일"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 각각 2 내지 6개의 탄소 원자 및 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유하고, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. C2-C6 알킨일 및 C2-C4 알킨일의 대표적인 예는 아세틸렌일, 1-프로핀일, 2-프로핀일, 3-부틴일, 2-펜틴일 및 1-부틴일을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "알킨일", "C2-C6 알킨일", 및 "C2-C4 알킨일"은 달리 제시되지 않는 한 비치환된다.
용어 "C6-C10 아릴"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 페닐 또는 이환식 아릴을 의미한다. 이환식 아릴은 나프틸, 또는 C3-C6 단환식 사이클로알킬에 융합된 페닐 또는 C4-C6 단환식 사이클로알켄일에 융합된 페닐이다. 아릴기의 비제한적인 예는 다이하이드로인덴일, 인덴일, 나프틸, 다이하이드로나프탈렌일 및 테트라하이드로나프탈렌일을 포함한다.
용어 "C3-C11 사이클로알킬"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 3 내지 11개의 탄소 원자, 0개의 헤테로원자 및 0개의 이중 결합을 함유하는 탄화수소 고리 라디칼을 의미한다. C3-C11 사이클로알킬기는 단일-고리(단환식)일 수 있거나 또는 2개 이상의 고리(다환식 또는 이환식)를 가질 수 있다. 단환식 사이클로알킬기는 전형적으로 3 내지 8개의 탄소 고리 원자(C3-C8 단환식 사이클로알킬) 또는 3 내지 7개의 탄소 고리 원자(C3-C7 단환식 사이클로알킬), 보다 더 전형적으로는 3 내지 6개의 탄소 고리 원자(C3-C6 단환식 사이클로알킬)를 함유한다. 단환식 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 다환식 사이클로알킬기는 2개 이상의 고리를 함유하고, 이환식 사이클로알킬은 2개의 고리를 함유한다. 특정 실시형태에서, 다환식 사이클로알킬기는 2 또는 3개의 고리를 함유한다. 다환식 및 이환식 사이클로알킬기 내의 고리는 브리지 배향, 융합 배향 또는 스피로 배향 또는 이들의 조합으로 존재할 수 있다. 스피로환식 사이클로알킬에서, 하나의 원자는 2개의 상이한 고리에 대해서 공통이다. 스피로환식 사이클로알킬의 예는 스피로[4.5]데칸이다. 브리지된 사이클로알킬에서, 고리는 적어도 2개의 비인접한 원자를 공유한다. 브리지된 사이클로알킬의 예는 바이사이클로[1.1.1]펜탄일, 바이사이클로[2.2.2]옥탄일, 바이사이클로[3.2.1]옥탄일, 바이사이클로[3.1.1]헵틸, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 바이사이클로[3.2.2]노닐, 바이사이클로[3.3.1]노닐, 바이사이클로[4.2.1]노닐, 트라이사클로[3.3.1.03,7]노닐(옥타하이드로-2,5-메탄오펜탈렌일 또는 노르아다만틸), 트라이사클로[3.3.1.13,7]데실(아다만틸) 및 트라이사클로[4.3.1.13,8]운데실(호모아다만틸)을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 융합된 고리 사이클로알킬에서, 고리는 하나의 공통 결합을 공유한다. 융합된-고리 사이클로알킬의 예는 데칼린(데카하이드로나프틸)을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
용어 "C3-C7 단환식 사이클로알킬"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 의미한다.
용어 "C4-C11 사이클로알켄일"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 단환식 또는 이환식 탄화수소 고리 라디칼을 지칭한다. 단환식 사이클로알켄일은 4개, 5개, 6개, 7개 또는 8개의 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 갖는다. 4원의 고리 시스템은 하나의 이중 결합을 갖고, 5 또는 6원의 고리 시스템은 1개 또는 2개의 이중 결합을 갖고, 7 또는 8원의 고리 시스템은 1개, 2개 또는 3개의 이중 결합을 갖는다. 단환식 사이클로알켄일기의 대표적인 예는 사이클로부텐일, 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일, 사이클로헵텐일 및 사이클로옥텐일을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 이환식 사이클로알켄일은 단환식 사이클로알킬기에 융합된 단환식 사이클로알켄일, 또는 단환식 사이클로알켄일기에 융합된 단환식 사이클로알켄일이다. 단환식 및 이환식 사이클로알켄일 고리는 1개 또는 2개의 알킬렌 브리지를 함유할 수 있는데, 각각은 1개, 2개 또는 3개의 탄소 원자로 이루어지고, 각각은 고리 시스템의 2개의 비인접 탄소 원자에 연결된다. 이환식 사이클로알켄일기의 대표적인 예는 4,5,6,7-테트라하이드로-3aH-인덴, 옥타하이드로나프탈렌일 및 1,6-다이하이드로-펜탈렌을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 예시적인 고리를 비롯한, 단환식 및 이환식 사이클로알켄일은 달리 제시되지 않는 한 선택적으로 치환된다. 단환식 사이클로알켄일 및 이환식 사이클로알켄일은 고리 시스템 내에 함유된 임의의 치환 가능한 원자를 통해서 모 분자 모이어티에 부착된다.
용어 "C3-C6 단환식 사이클로알킬"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 의미한다.
용어 "C3-C4 단환식 사이클로알킬"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 사이클로프로필 및 사이클로부틸을 의미한다.
용어 "C4-C6 단환식 사이클로알켄일"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 사이클로부텐일, 사이클로펜텐일 및 사이클로헥센일을 의미한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, Cl, Br, I 및 F를 의미한다.
용어 "할로알킬"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 수소 원자가 할로겐에 의해서 대체된 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다. 용어 "C1-C6 할로알킬"은 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 수소 원자가 할로겐에 의해서 대체된 본 명세서에 정의된 바와 같은 C1-C6 알킬기를 의미한다. 용어 "C1-C4 할로알킬"은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 수소 원자가 할로겐에 의해서 대체된 본 명세서에 정의된 바와 같은 C1-C4 알킬기를 의미한다. 용어 "C1-C3 할로알킬"은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 수소 원자가 할로겐에 의해서 대체된 본 명세서에 정의된 바와 같은 C1-C3 알킬기를 의미한다. 할로알킬의 대표적인 예는 클로로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-다이플루오로에틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 2-클로로-3-플루오로펜틸, 트라이플루오로부틸 및 트라이플루오로프로필을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 용어 "할로알킬", "C1-C6 할로알킬", "C1-C4 할로알킬" 및 "C1-C3 할로알킬"은 달리 제시되지 않는 한 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 비치환된다.
용어 "5 내지 11원의 헤테로아릴"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 단환식 헤테로아릴 및 이환식 헤테로아릴을 의미한다. 단환식 헤테로아릴은 적어도 하나의 탄소 고리 원자가 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자에 의해서 대체된 5 또는 6원의 탄화수소 고리이다. 5원의 고리는 2개의 이중 결합을 함유한다. 5원의 고리는 O 또는 S로부터 선택된 하나의 헤테로원자; 또는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 질소 원자 및 선택적으로 1개의 산소 또는 1개의 황 원자를 가질 수 있다. 6원의 고리는 3개의 이중 결합 및 1개, 2개, 3개 또는 4개의 질소 원자를 함유한다. 단환식 헤테로아릴의 예는 퓨란일, 이미다졸릴, 아이속사졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 1,3-옥사졸릴, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 피라졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아다이아졸릴, 1,3-티아졸릴, 티엔일, 트리아졸릴 및 트리아진일을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 이환식 헤테로아릴은 페닐에 융합된 단환식 헤테로아릴 또는 단환식 C3-C6 사이클로알킬에 융합된 단환식 헤테로아릴 또는 C4-C6 단환식 사이클로알켄일에 융합된 단환식 헤테로아릴 또는 단환식 헤테로아릴에 융합된 단환식 헤테로아릴 또는 4 내지 7원의 단환식 헤테로사이클에 융합된 단환식 헤테로아릴로 이루어진다. 이환식 헤테로아릴기의 대표적인 예는 벤조퓨란일, 벤조티엔일, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사다이아졸릴, 프탈라진일, 2,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일, 6,7-다이하이드로-피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-일, 6,7-다이하이드로-1,3-벤조티아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리딘일, 인다졸릴, 인돌릴, 아이소인돌릴, 아이소퀴놀린일, 나프티리딘일, 피리도이미다졸릴, 퀴놀린일, 2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일, 티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일, 티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일 및 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-일을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
용어 "4 내지 11원의 헤테로사이클"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 적어도 하나의 탄소 고리 원자가 O, N, S, P(=O) 및 Si로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 원자에 의해서 대체된 4 내지 11개의 탄소 고리 원자의 탄화수소 고리 라디칼을 의미한다. 4 내지 11원의 헤테로사이클 고리는 단일 고리(단환식)일 수 있거나 또는 2개 이상의 고리를 가질 수 있다(이환식 또는 다환식). 특정 실시형태에서, 단환식 헤테로사이클은 적어도 하나의 탄소 고리 원자가 O, N, S, P(=O) 및 Si로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 원자에 의해서 대체된 4, 5, 6 또는 7원의 탄화수소 고리이다. 특정 실시형태에서, 단환식 헤테로사이클은 적어도 하나의 탄소 고리 원자가 O, N, S, P(=O) 및 Si로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 원자에 의해서 대체된 4 내지 6원의 탄화수소 고리이다. 4원의 단환식 헤테로사이클은 0 또는 1개의 이중 결합, 및 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 원자에 의해서 대체된 1개의 탄소 고리 원자를 함유한다. 5원의 단환식 헤테로사이클은 0 또는 1개의 이중 결합 및 O, N, S, P(=O) 및 Si로 이루어진 군으로부터 선택된 원자에 의해서 대체된 1개, 2개 또는 3개의 탄소 고리 원자를 함유한다. 5원의 단환식 헤테로사이클의 예는 고리 내에 1개의 O; 1개의 S; 1개의 N; 1개의 P(=O); 1개의 Si; 2개의 N; 3개의 N; 1개의 S 및 1개의 N; 1개의 S 및 2개의 N; 1개의 O 및 1개의 N; 또는 1개의 O 및 2개의 N을 함유하는 것을 포함한다. 5원의 단환식 헤테로환식기의 비제한적인 예는 1,3-다이옥솔란일, 테트라하이드로퓨란일, 다이하이드로퓨란일, 테트라하이드로티엔일, 다이하이드로티엔일, 이미다졸리딘일, 옥사졸리딘일, 이미다졸린일, 아이속사졸리딘일, 아이소티아졸리딘일, 피라졸리딘일, 피라졸린일, 피롤리딘일, 2-피롤린일, 3-피롤린일, 티아졸린일 및 티아졸리딘일을 포함한다. 6원의 단환식 헤테로사이클은 0개, 1개 또는 2개의 이중 결합 및 O, N, S, P(=O) 및 Si로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자에 의해서 대체된 1개, 2개 또는 3개 탄소 고리 원자를 함유한다. 6원의 단환식 헤테로사이클의 예는 고리 내에 1개의 P(=O); 1개의 Si; 1개의 O; 2개의 O; 1개의 S; 2개의 S; 1개의 N; 2개의 N; 3개의 N; 1개의 S, 1개의 O 및 1개의 N; 1개의 S 및 1개의 N; 1개의 S 및 2개의 N; 1개의 S 및 1개의 O; 1개의 S 및 2개의 O; 1개의 O 및 1개의 N; 및 1개의 O 및 2개의 N을 함유하는 것을 포함한다. 6원의 단환식 헤테로사이클의 예는 1,3-옥사진아닐, 테트라하이드로피란일, 다이하이드로피란일, 1,6-다이하이드로피리다진일, 1,2-다이하이드로피리미딘일, 1,6-다이하이드로피리미딘일, 다이옥산일, 1,4-다이티안일, 헥사하이드로피리미딘일, 몰폴린일, 피페라진일, 피페리딘일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘일, 테트라하이드로티오피란일, 티오몰폴린일, 티옥산일 및 트라이티안일을 포함한다. 7 및 8원의 단환식 헤테로사이클은 0개, 1개, 2개 또는 3개의 이중 결합 및 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자에 의해서 대체된 1개, 2개 또는 3개의 탄소 고리 원자를 함유한다. 단환식 헤테로사이클의 예는 아제티딘일, 아제판일, 아지리딘일, 다이아제판일, 1,3-다이옥산일, 1,3-다이옥솔란일, 1,3-다이티올란일, 1,3-다이티안일, 1,6-다이하이드로피리다진일, 1,2-다이하이드로피리미딘일, 1,6-다이하이드로피리미딘일, 헥사하이드로피리미딘일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 아이소인돌린일, 아이소티아졸린일, 아이소티아졸리딘일, 아이속사졸린일, 아이속사졸리딘일, 몰폴린일, 옥사다이아졸린일, 옥사다이아졸리딘일, 1,3-옥사진아닐, 옥사졸린일, 1,3-옥사졸리딘일, 옥세탄일, 피페라진일, 피페리딘일, 피란일, 피라졸린일, 피라졸리딘일, 피롤린일, 피롤리딘일, 1,2-다이하이드로피리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피리딘일, 테트라하이드로피리미딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티엔일, 티아다이아졸린일, 티아다이아졸리딘일, 티아졸린일, 티아졸리딘일, 티오몰폴린일, 티오피란일, 및 트라이티안일을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 다환식 헤테로사이클기는 2개 이상의 고리를 함유하고, 이환식 헤테로사이클은 2개의 고리를 함유한다. 특정 실시형태에서, 다환식 헤테로사이클기는 2 또는 3개의 고리를 함유한다. 다환식 및 이환식 헤테로사이클기 내의 고리는 브리지 배향, 융합 배향 또는 스피로 배향 또는 이들의 조합으로 존재한다. 스피로환식 헤테로사이클에서, 하나의 원자는 2개의 상이한 고리에 대해서 공통이다. 스피로환식 헤테로사이클의 비제한적인 예는 4,6-다이아자스피로[2.4]헵탄일, 6-아자스피로[3.4]옥탄, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-일 및 2,7-다이아자스피로[4.4]노난을 포함한다. 융합된 고리 헤테로사이클에서, 고리는하나의 공통 결합을 공유한다. 융합된 이환식 헤테로사이클의 예는 페닐기에 융합된 4 내지 6원의 단환식 헤테로사이클, 또는 단환식 C3-C6 사이클로알킬에 융합된 4 내지 6원의 단환식 헤테로사이클 또는 C4-C6 단환식 사이클로알켄일에 융합된 4 내지 6원의 단환식 헤테로사이클 또는 4 내지 6원의 단환식 헤테로사이클에 융합된 4 내지 6원의 단환식 헤테로사이클이다. 융합된 이환식 헤테로사이클의 예는 헥사하이드로피라노[3,4-b][1,4]옥사진-1(5H)-일, 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일, 헥사하이드로-1H-이미다조[5,1-c][1,4]옥사진일, 헥사하이드로-1H-피롤로[1,2-c]이미다졸릴, 헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-3a(1H)-일 및 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산일을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 브리지된 헤테로사이클에서, 고리는 적어도 2개의 비인접 원자를 공유한다. 이러한 브리지된 헤테로사이클의 예는 아자바이사이클로[2.2.1]헵틸(2-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일 포함), 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일, 옥타하이드로-2,5-에폭시펜탈렌, 헥사하이드로-1H-1,4-메탄오사이클로펜타[c]퓨란, 아자-아드만탄 (1-아자트라이사클로[3.3.1.13,7]데칸) 및 옥사-아다만탄(2-옥사트라이사클로[3.3.1.13,7]데칸)을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
용어 "4 내지 7원의 단환식 헤테로사이클"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 상기 본 명세서에 정의된 바와 같은 4, 5, 6 또는 7원의 단환식 헤테로사이클을 의미한다.
예시적인 고리를 비롯한 페닐, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 달리 제시되지 않는 한 선택적으로 치환되며; 고리 시스템 내에 함유된 임의의 치환 가능한 원자를 통해서 모 분자 모이어티에 부착된다.
용어 "헤테로원자"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 질소, 산소 및 황을 의미한다.
용어 "옥소"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, =O기를 의미한다.
용어 "방사성표지"는 원자 중 적어도 하나가 방사성 원자 또는 방사성 동위원소인 본 개시내용의 화합물을 의미하며, 여기서 방사성 원자 또는 동위원소는 감마선 또는 고에너지 입자, 예를 들어, 알파 입자 또는 베타 입자 또는 양전자를 자발적으로 방출한다. 이러한 방사성 원자의 예는 3H(삼중수소), 14C, 11C, 15O, 18F, 35S, 123I 및 125I를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
모이어티는 비수소 라디칼이 그 모이어티의 임의의 치환 가능한 원자의 수소 라디칼 대신에 존재하는 경우 "치환된"으로 기재된다. 따라서, 예를 들어, 치환된 헤테로사이클 모이어티는 적어도 하나의 비수소 라디칼이 헤테로사이클 상의 수소 라디칼 대신에 존재하는 헤테로사이클 모이어티이다. 모이어티 상에 하나를 초과하는 치환이 존재하는 경우, 각각의 비수소 라디칼은 (달리 언급되지 않는 한) 동일하거나 상이할 수 있다고 인지되어야 한다.
모이어티가 "선택적으로 치환된" 것으로 기재된 경우, 그 모이어티는 (1) 치환되지 않거나 또는 (2) 치환될 수 있다. 모이어티가 특정 개수 이하의 비수소 라디칼로 선택적으로 치환된 것으로 기재된 경우, 그 모이어티는 (1) 치환되지 않거나; (2) 특정 개수까지의 비수소 라디칼 또는 모이어티 상의 치환 가능한 위치의 최대 개수까지 중 더 적은 것으로 치환될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 모이어티가 최대 3개의 비수소 라디칼로 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 기재된 경우, 3개 미만의 치환 가능 한 위치를 갖는 임의의 헤테로 아릴은 헤테로아릴이 치환 가능한 위치를 갖는 수의 비수소 라디칼까지만 임의로 치환될 수 있다. 예시를 위해서, 테트라졸릴(이것은 단지 하나의 치환 가능한 위치를 가짐)은 최대 1개의 비수소 라디칼로 선택적으로 치환될 것이다. 추가로 예시하기 위해서, 아미노 질소가 최대 2개의 비수소 라디칼로 선택적으로 치환되는 것으로 기재되는 경우, 1차 아미노 질소는 최대 2개의 비수소 라디칼로 선택적으로 치환될 것이지만, 2차 아미노 질소는 단지 최대 1개의 비수소 라디칼로 선택적으로 치환될 것이다.
용어 "치료하다", "치료하는", 및 "치료"는 질환 및/또는 이의 수반하는 증상을 완화 또는 폐지하는 방법을 지칭한다. 특정 실시형태에서, "치료하다", "치료하는", 및 "치료"는 대상체에 의해서 식별될 수 없는 적어도 하나의 물리적 파라미터를 개선시키는 것을 지칭한다. 추가의 또 다른 실시형태에서, "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환 또는 장애를 물리적으로 조절하는 것(예를 들어, 식별 가능한 증상의 안정화), 생리학적으로 조절하는 것(예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화) 또는 둘 다를 지칭한다. 추가 실시형태에서, "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환 또는 장애의 진행을 둔화시키는 것을 지칭한다.
용어 "예방하다", "예방하는", 및 "예방"은 질병의 발병 및/또는 수반되는 증상을 예방하거나 또는 대상체가 질환을 획득하지 못하게 하는 방법을 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "예방하다", "예방하는", 및 "예방"은 또한 질환의 발병 및/또는 수반되는 증상을 지연시키고, 대상체가 질환 또는 장애를 획득 또는 발병할 위험을 감소시키는 것을 포함한다.
구 "치료적 유효량"은, 특정 대상체 또는 대상체 집단에서의 치료를 위해서 또 다른 치료제와 함께 또는 단독으로 투여되는 경우 치료하고자 하는 병태 또는 장애의 증상 중 하나 이상의 발병을 예방하거나 또는 증상을 어느 정도 완화시키기에 충분한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양을 의미한다. "치료적 유효량"은 화합물, 질환 및 중증도 및 치료하고자 하는 대상체의 연령, 체중, 건강 등에 따라서 달라질 수 있다. 예를 들어, 인간 또는 다른 포유동물에서, 치료적 유효량은 실험실 또는 임상 설정에서 실험적으로 결정될 수 있거나, 치료하고자 하는 특정 질환 및 대상체에 대해서 미국 식품의약국(FDA)의 가이드 라인 또는 동등한 외국 기관에 의해 요구되는 양일 수 있다.
용어 "대상체"는 본 명세서에서 동물, 예컨대, 포유동물, 예컨대, 비제한적으로, 영장류(예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 돼지, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트 및 마우스 등을 지칭하도록 정의된다. 일 실시형태에서, 대상체는 인간이다. 용어 "인간", "환자" 및 "대상체"는 본 명세서에서 상호 교환 가능하게 사용된다.
화합물
본 개시내용의 화합물은 상기에 기재된 바와 같은 일반 화학식 (I)을 갖는다.
변수 군의 특정 값은 하기에 정의되어 있다. 이러한 값은 적절한 경우에 상기 또는 하기에 정의된 다른 값, 정의, 청구범위 또는 실시형태 중 어느 것과 함께 사용될 수 있다.
화학식 (I)
실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00004
식 중,
A2는 CR2이고, A3은 N이며, A4는 CR4a이고, A6은 C이거나; 또는
A2는 CR2이고, A3은 N이며, A4는 O 또는 S이고, A6은 C이거나; 또는
A2는 CR2이고, A3은 C이며, A4는 O 또는 S이고, A6은 C이거나; 또는
A2는 N이고, A3은 C이며, A4는 O 또는 S이고, A6은 C이거나; 또는
A2는 N이고, A3은 C이며, A4는 CR4a이고, A6은 N이고;
RA는 수소, CH3, 할로겐, CN, CH2F, CHF2 또는 CF3이며;
X는 O 또는 N(Rx2)이고; 여기서 Rx2는 수소, C1-C3 알킬 또는 비치환된 사이클로프로필이고;
Y는 (CH2)m, -CH=CH-(CH2)n-, -(CH2)p-CH=CH- 또는 -(CH2)q-CH=CH-(CH2)r-이고; 여기서 0, 1, 2 또는 3개의 CH2기는 각각 독립적으로 O, N(Rya), C(Rya)(Ryb), C(O), NC(O)Rya 또는 S(O)2에 의해서 대체되며;
m은 2, 3, 4 또는 5이고;
n은 1, 2 또는 3이며;
p는 1, 2 또는 3이고;
q는 1 또는 2이며;
r은 1 또는 2이고; 여기서 q와 r의 합은 2 또는 3이고;
Rya는, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, G1, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고; 여기서 C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬은 옥소, -N(Ryd)(Rye), G1, -ORyf, -SRyg, -S(O)2N(Ryd)(Rye) 및 -S(O)2-G1로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
Ryb는 C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, G1, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고; 여기서 C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬은 옥소, -N(Ryd)(Rye), G1, -ORyf, -SRyg, -S(O)2N(Ryd)(Rye) 및 -S(O)2-G1로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되거나; 또는
Rya와 Ryb는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, C3-C7 단환식 사이클로알킬, C4-C7 단환식 사이클로알켄일 또는 4 내지 7원의 단환식 헤테로사이클을 형성하되; C3-C7 단환식 사이클로알킬, C4-C7 단환식 사이클로알켄일 및 4 내지 7원의 단환식 헤테로사이클은 각각 1개의 -ORm 및 0, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rs기로 선택적으로 치환되고;
Ryd, Rye, Ryf 및 Ryg는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 수소, G1, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고; 여기서 C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬은 G1, -ORyh, -SRyh, -SO2Ryh 및 -N(Ryi)(Ryk)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 치환체로 선택적으로 치환되며;
G1은, 각각의 경우에, 피페라진일, 피페리딘일, 피롤리딘일, 티오몰폴린일, 테트라하이드로피란일, 몰폴린일, 옥세탄일, 1,3-다이옥솔란일, 1,3-다이옥산일, 1,4-다이옥산일, 1,3-다이옥세판일 또는 1,4-다이옥세판일이고; 여기서 각각의 G1은 1개의 -ORm 및 G2, -(C1-C6 알킬렌일)-G2 및 Rs로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
G2는, 각각의 경우에, C3-C7 단환식 사이클로알킬, C4-C7 단환식 사이클로알켄일, 옥세탄일, 몰폴린일, 1,3-다이옥솔란일, 1,3-다이옥산일, 1,4-다이옥산일, 1,3-다이옥세판일 또는 1,4-다이옥세판일이고; 여기서 각각의 G2는 1개의 -ORm 및 0, 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 Rt기로 선택적으로 치환되며;
R2는 독립적으로 수소, 할로겐, CH3 또는 CN이고;
R4a는, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, 할로겐, CN, C2-C4 알켄일, C2-C4 알킨일, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, GA, C1-C4 알킬-GA 또는 C1-C4 알킬-O-GA이고; 여기서 각각의 GA는 독립적으로 C6-C10 아릴, C3-C7 단환식 사이클로알킬, C4-C7 단환식 사이클로알켄일 또는 4 내지 7원의 헤테로사이클이고; 각각의 GA는 1, 2 또는 3개의 Ru기로 선택적으로 치환되며;
R5는 독립적으로 수소, 할로겐, G3, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일 또는 C2-C6 알킨일이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일 및 C2-C6 알킨일은 각각 하나의 G3으로 선택적으로 치환되고;
G3은, 각각의 경우에, 독립적으로 C6-C10 아릴, 5 내지 11원의 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알켄일, 옥세탄일, 2-옥사스피로[3.3]헵탄일, 1,3-다이옥솔란일, 1,3-다이옥산일, 1,4-다이옥산일, 1,3-다이옥세판일, 2,3-다이하이드로-1,4-다이옥신일 또는 1,4-다이옥세판일이고; 여기서 각각의 G3은 1, 2 또는 3개의 Rv기로 선택적으로 치환되며;
A7은 N 또는 CR7이고;
A8 is N 또는 CR8이며;
A15는 N 또는 CR15이고;
R7, R12 및 R16은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, -CN, -OR7a, -SR7a 또는 -N(R7b)(R7c)이며;
R8, R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, -CN, -OR8a, -SR8a, -N(R8b)(R8c) 또는 C3-C4 단환식 사이클로알킬이고; 여기서 C3-C4 단환식 사이클로알킬은 할로겐, C1-C3 알킬 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되거나; 또는
R8 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, -CN, -OR8a, -SR8a, -N(R8b)(R8c) 또는 C3-C4 단환식 사이클로알킬이고; 여기서 C3-C4 단환식 사이클로알킬은 할로겐, C1-C3 알킬 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
R14와 R15는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 벤젠, 사이클로부탄, 사이클로펜탄 및 피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 단환식 고리를 형성하되; 단환식 고리는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, -CN, -OR8a, -SR8a 및 -N(R8b)(R8c)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R9는 -OH, -O-C1-C4 알킬, -O-CH2-OC(O)(C1-C6 알킬), -NHOH,
Figure pct00005
; 또는 -N(H)S(O)2-(C1-C6 알킬)이며;
R10A 및 R10B는 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이거나; 또는 R10A와 R10B는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필을 형성하되; 사이클로프로필은 할로겐 및 CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
W는 -CH=CH-, C1-C4 알킬, -O-CHF-, -L1-CH2- 또는 -CH2-L1-이고; 여기서 L1은 각각의 경우에, 독립적으로 O, S, S(O), S(O)2, S(O)2N(H), N(H) 또는 N(C1-C3 알킬)이며;
R11은 C6-C10 아릴 또는 5 내지 11원의 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 R11은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rw기로 선택적으로 치환되고;
Rw는, 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -CN, NO2, -OR11a, -SR11b, -S(O)2R11b, -S(O)2N(R11c)2, -C(O)R11a, -C(O)N(R11c)2, -N(R11c)2, -N(R11c)C(O)R11b, -N(R11c)S(O)2R11b, -N(R11c)C(O)O(R11b), -N(R11c)C(O)N(R11c)2, G4, -(C1-C6 알킬렌일)-OR11a, -(C1-C6 알킬렌일)-OC(O)N(R11c)2, -(C1-C6 알킬렌일)-SR11a, -(C1-C6 알킬렌일)-S(O)2R11b, -(C1-C6 알킬렌일)-S(O)2N(R11c)2, -(C1-C6 알킬렌일)-C(O)R11a, -(C1-C6 알킬렌일)-C(O)N(R11c)2, -(C1-C6 알킬렌일)-N(R11c)2, -(C1-C6 알킬렌일)-N(R11c)C(O)R11b, -(C1-C6 알킬렌일)-N(R11c)S(O)2R11b, -(C1-C6 알킬렌일)-N(R11c)C(O)O(R11b), -(C1-C6 알킬렌일)-N(R11c)C(O)N(R11c)2, -(C1-C6 알킬렌일)-CN, 또는 -(C1-C6 알킬렌일)-G4이며;
R11a 및 R11c는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C1-C6 할로알킬, G4, -(C2-C6 알킬렌일)-OR11d, -(C2-C6 알킬렌일)-N(R11e)2 또는 -(C2-C6 알킬렌일)-G4이고;
R11b는, 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C1-C6 할로알킬, G4, -(C2-C6 알킬렌일)-OR11d, -(C2-C6 알킬렌일)-N(R11e)2 또는 -(C2-C6 알킬렌일)-G4이며;
G4는, 각각의 경우에, 독립적으로 페닐, 단환식 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알켄일, 옥세탄일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 2,6-다이옥사-9-아자스피로[4.5]데칸일, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄일, 피페리딘일, 피페라진일, 아제티딘일, 몰폴린일, 다이하이드로피란일, 테트라하이드로피리딘일, 다이하이드로피롤릴, 피롤리딘일, 2,3-다이하이드로다이옥신일, 1,3-다이옥솔란일, 1,3-다이옥산일, 1,4-다이옥산일, 1,3-다이옥세판일 또는 1,4-다이옥세판일이고; 여기서 각각의 G4는 1개의 -ORm 및 G5, Ry, -(C1-C6 알킬렌일)-G5, -(C1-C6 알킬렌일)-L2-(C1-C6 알킬렌일)-G5 및 -L2-(C1-C6 알킬렌일)s-G5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
L2는 O, C(O), N(H), N(C1-C6 알킬), NHC(O), C(O)O, S, S(O) 또는 S(O)2이며;
s는 0 또는 1이고;
G5는, 각각의 경우에, 독립적으로 페닐, 단환식 헤테로아릴, C3-C7 단환식 사이클로알킬, C4-C7 단환식 사이클로알켄일, 피페라진, 1,3-다이옥솔란일, 1,3-다이옥산일, 1,4-다이옥산일, 1,3-다이옥세판일 또는 1,4-다이옥세판일이고; 여기서 각각의 G5는 1개의 독립적으로 선택된 -ORm 또는 0, 1, 2 또는 3개의 Rz기로 선택적으로 치환되며;
Rs, Rt, Ru, Rv, Ry 및 Rz는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -CN, 옥소, NO2, P(O)(Rk)2, -OC(O)Rk, -OC(O)N(Rj)2, -SRj, -S(O)2Rk, -S(O)2N(Rj)2, -C(O)Rj, -C(O)N(Rj)2, -N(Rj)2, -N(Rj)C(O)Rk, -N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)C(O)O(Rk), -N(Rj)C(O)N(Rj)2, -(C1-C6 알킬렌일)-ORj, (C1-C6 알킬렌일)-OC(O)N(Rj)2, -(C1-C6 알킬렌일)-SRj, -(C1-C6 알킬렌일)-S(O)2Rk, -(C1-C6 알킬렌일)-S(O)2N(Rj)2, -(C1-C6 알킬렌일)-C(O)Rj, -(C1-C6 알킬렌일)-C(O)N(Rj)2, -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rj)2, -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rj)C(O)Rk, -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rj)S(O)2Rk, -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rj)C(O)O(Rk), -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rj)C(O)N(Rj)2 또는 -(C1-C6 알킬렌일)-CN이고;
Rm은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -(C2-C6 알킬렌일)-ORj 또는 -(C2-C6 알킬렌일)-N(Rj)2이며;
Ryh, Ryi, Ryk, R7a, R7b, R7c, R8a, R8b, R8c, R11d, R11e 및 Rj는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
Rk는, 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
여기서 G1, G2, G3, G4 및 G5 중 적어도 하나는 2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란일, 2,3-다이하이드로-1,4-다이옥신일, 1,3-다이옥솔란일, 1,3-다이옥산일, 1,4-다이옥산일, 1,3-다이옥세판일 또는 1,4-다이옥세판일이다.
화학식 (I)의 일 실시형태에서, A2는 CR2이고, A3은 N이며, A4는 CR4a이고, A6은 C이거나; 또는 A2는 CR2이고, A3은 N이며, A4는 O 또는 S이고, A6은 C이거나; 또는 A2는 N이고, A3은 C이며, A4는 O 또는 S이고, A6은 C이거나; 또는 A2는 CR2이고, A3은 C이며, A4는 O 또는 S이고, A6은 C이거나; 또는 A2는 N이고, A3은 C이며, A4는 CR4a이고, A6은 N이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, A2는 CR2이고, A3은 N이며, A4는 CR4a이고, A6은 C이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, A2는 CH이고, A3은 N이며, A4는 CH이고, A6은 C이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, A2는 CR2이고, A3은 N이며, A4는 CR4a이고, A6은 C이며, R2는 H이고, R4a는 할로겐이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, A2는 CR2이고, A3은 N이며, A4는 CR4a이고, A6은 C이며, R2는 H이고, R4a는 Cl이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, A2는 CR2이고, A3은 N이며, A4는 O 또는 S이고, A6은 C이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, A2는 N이고, A3은 C이며, A4는 O이고, A6은 C이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, A2는 N이고, A3은 C이며, A4는 S이고, A6은 C이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, A2는 N이고, A3은 C이며, A4는 CR4a이고, A6은 N이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, A2는 CR2이고, A3은 C이며, A4는 O 또는 S이고, A6은 C이다.
화학식 (I)의 일 실시형태에서, RA는 수소, CH3, 할로겐, CN, CH2F, CHF2 또는 CF3이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, RA는 수소이다.
화학식 (I)의 일 실시형태에서, X는 O 또는 N(Rx2)이고; 여기서, Rx2는 수소, C1-C3 알킬 또는 비치환된 사이클로프로필이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, X는 O이다.
화학식 (I)의 일 실시형태에서, Y는 (CH2)m, -CH=CH-(CH2)n-, -(CH2)p-CH=CH- 또는 -(CH2)q-CH=CH-(CH2)r-이고; 여기서 0, 1, 2 또는 3개의 CH2기는 각각 독립적으로 O, N(Rya), C(Rya)(Ryb), C(O), NC(O)Rya 또는 S(O)2에 의해서 대체되며; m은 2, 3, 4 또는 5이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, Y는 (CH2)m이고; 여기서 1, 2 또는 3개의 CH2기는 각각 O, N(Rya), C(Rya)(Ryb), C(O) 또는 NC(O)Rya에 의해서 독립적으로 대체되며; m은 3 또는 4이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, Y는 (CH2)m이고; 여기서 1개의 CH2기는 N(Rya)에 의해서 독립적으로 대체되며; m은 3이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, Y는 (CH2)m이며; 여기서, 2개의 CH2기는 각각 O에 의해서 독립적으로 대체되고, 1개의 CH2기는 C(Rya)(Ryb)에 의해서 대체되며; m은 4이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, Y는
Figure pct00006
이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, Y는
Figure pct00007
이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, Y는
Figure pct00008
이다.
화학식 (I)의 일 실시형태에서, Rya는, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, G1, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고; 여기서, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬은 옥소, -N(Ryd)(Rye), G1, -ORyf, -SRyg, -S(O)2N(Ryd)(Rye) 및 -S(O)2-G1로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되며; Ryb는 C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, G1, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고; 여기서 C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬은 옥소, -N(Ryd)(Rye), G1, -ORyf, -SRyg, -S(O)2N(Ryd)(Rye) 및 -S(O)2-G1로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되거나; 또는 Rya와 Ryb는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, C3-C7 단환식 사이클로알킬, C4-C7 단환식 사이클로알켄일 또는 4 내지 7원의 단환식 헤테로사이클을 형성하되; C3-C7 단환식 사이클로알킬, C4-C7 단환식 사이클로알켄일 및 4 내지 7원의 단환식 헤테로사이클은 각각 1개의 -ORm 및 0, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rs기로 선택적으로 치환되고; Ryd, Rye, Ryf 및 Ryg는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 수소, G1, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고; 여기서 C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬은 G1, -ORyh, -SRyh, -SO2Ryh 및 -N(Ryi)(Ryk)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 치환체로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, Rya는, 각각의 경우에, 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고; 여기서 C1-C6 알킬은 -N(Ryd)(Rye), G1, -ORyf 또는 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고; Ryb는 C1-C6 알킬이고; 여기서 C1-C6 알킬은 -N(Ryd)(Rye), G1 및 -ORyf로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고; Ryd, Rye 및 Ryf는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이며; 여기서 C1-C6 알킬은 G1, -ORyh 및 SO2Ryh로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 치환체로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, Rya는, 각각의 경우에, 독립적으로 수소이고; Ryb는 C1-C6 알킬이며; 여기서 C1-C6 알킬은 1개의 G1로 치환된다.
화학식 (I)의 일 실시형태에서, G1은, 각각의 경우에, 피페라진일, 피페리딘일, 피롤리딘일, 티오몰폴린일, 테트라하이드로피란일, 몰폴린일, 옥세탄일, 1,3-다이옥솔란일, 1,3-다이옥산일, 1,4-다이옥산일, 1,3-다이옥세판일 또는 1,4-다이옥세판일이고; 여기서 각각의 G1은 1개의 -ORm 및 G2, -(C1-C6 알킬렌일)-G2 및 Rs로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, G1은 1개의 -ORm 및 G2, -(C1-C6 알킬렌일)-G2 및 Rs로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 피페라진일이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, G1은 1개의 Rs로 치환된 피페라진일이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, G1은 1개의 Rs로 치환된 피페라진일이고; Rs는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, G1은 1개의 Rs로 치환된 피페라진일이고; Rs는 CH3이다.
화학식 (I)의 일 실시형태에서, G2는, 각각의 경우에, C3-C7 단환식 사이클로알킬, C4-C7 단환식 사이클로알켄일, 옥세탄일, 몰폴린일, 1,3-다이옥솔란일, 1,3-다이옥산일, 1,4-다이옥산일, 1,3-다이옥세판일 또는 1,4-다이옥세판일이고; 여기서 각각의 G2는 1개의 독립적으로 선택된 Rt기로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, G2는, 각각의 경우에, C3-C7 단환식 사이클로알킬이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, G2는, 각각의 경우에, 몰폴린일이다.
화학식 (I)의 일 실시형태에서, R2는 독립적으로 수소, 할로겐, CH3 또는 CN이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, R2는 독립적으로 수소이다.
화학식 (I)의 일 실시형태에서, R4a는, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, 할로겐, CN, C2-C4 알켄일, C2-C4 알킨일, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, GA, C1-C4 알킬-GA 또는 C1-C4 알킬-O-GA이고; 여기서 각각의 GA는 독립적으로 C6-C10 아릴, C3-C7 단환식 사이클로알킬, C4-C7 단환식 사이클로알켄일 또는 4 내지 7원의 헤테로사이클이고; 각각의 GA는 1, 2 또는 3개의 Ru기로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, R4a는, 각각의 경우에, 독립적으로 할로겐이다.
화학식 (I)의 일 실시형태에서, R5는 독립적으로 수소, 할로겐, G3, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일 또는 C2-C6 알킨일이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일 및 C2-C6 알킨일은 각각 하나의 G3으로 선택적으로 치환되고; G3은, 각각의 경우에, 독립적으로 C6-C10 아릴, 5 내지 11원의 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알켄일, 옥세탄일, 2-옥사스피로[3.3]헵탄일, 1,3-다이옥솔란일, 1,3-다이옥산일, 1,4-다이옥산일, 1,3-다이옥세판일, 2,3-다이하이드로-1,4-다이옥신일 또는 1,4-다이옥세판일이고; 여기서 각각의 G3은 1, 2 또는 3개의 Rv기로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, R5는 독립적으로 수소, G3 또는 C2-C6 알킨일이고; G3은, 각각의 경우에, 독립적으로 C6-C10 아릴, 또는 C3-C11 사이클로알킬이며; 여기서 각각의 G3은 1, 2 또는 3개의 Rv 기로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, R5는 독립적으로 C1-C6 알킬이고; 여기서 C1-C6 알킬은 1개의 G3으로 선택적으로 치환되고; G3은, 각각의 경우에, 독립적으로 C6-C10 아릴, 5 내지 11원의 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알켄일, 옥세탄일, 2-옥사스피로[3.3]헵탄일, 1,3-다이옥솔란일, 1,3-다이옥산일, 1,4-다이옥산일, 1,3-다이옥세판일, 2,3-다이하이드로-1,4-다이옥신일 또는 1,4-다이옥세판일이며; 여기서 각각의 G3은 1, 2 또는 3개의 Rv기로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, R5는 독립적으로 C1-C6 알킬이고; 여기서 C1-C6 알킬은 1개의 G3으로 선택적으로 치환되고; G3은, 각각의 경우에, 독립적으로 1,4-다이옥산일이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, R5은 독립적으로 G3이고; G3은, 각각의 경우에, 독립적으로 C3-C11 사이클로알킬이며; 여기서 각각의 G3은 1, 2 또는 3개의 Rv기로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, R5은 독립적으로 G3이고; G3은, 각각의 경우에, 독립적으로 C4-C11 사이클로알켄일이며; 여기서 각각의 G3은 1, 2 또는 3개의 Rv기로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, R5은 독립적으로 G3이고; G3은, 각각의 경우에, 독립적으로 2,3-다이하이드로-1,4-다이옥신일이며; 여기서 각각의 G3은 1, 2 또는 3개의 Rv기로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, R5은 독립적으로 G3이고; G3은, 각각의 경우에, 독립적으로 C6-C10 아릴이며; 여기서 각각의 G3은 1개의 Rv기로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, R5은 독립적으로 G3이고; G3은, 각각의 경우에, 독립적으로 페닐이며; 여기서 각각의 G3은 1개의 Rv기로 선택적으로 치환되고; Rv는 할로겐이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, R5은 독립적으로 G3이고; G3은, 각각의 경우에, 독립적으로 페닐이며; 여기서 G3은 1개의 Rv기로 선택적으로 치환되고; Rv는 F이다.
화학식 (I)의 일 실시형태에서, A7은 N 또는 CR7이고; A8은 N 또는 CR8이며; A15는 N 또는 CR15이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, R7, R12 및 R16은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, -CN, -OR7a, -SR7a 또는 -N(R7b)(R7c)이고; R8, R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, -CN, -OR8a, -SR8a, -N(R8b)(R8c) 또는 C3-C4 단환식 사이클로알킬이고; 여기서 C3-C4 단환식 사이클로알킬은 할로겐, C1-C3 알킬 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, R7, R12 및 R16은 각각 독립적으로 수소이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, A7은 CH이고; A8은 CR8이며; A15는 CR15이고; R8 및 R15는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 알킬 또는 -OR8a이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, A7은 CH이고; A8은 CR8이며; A15는 CR15이고; R8 및 R15는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는, C1-C4 알킬이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, A7은 CH이고; A8은 CR8이며; A15는 CR15이고; R8 및 R15는 각각 독립적으로 Cl 또는 CH3이다.
화학식 (I)의 일 실시형태에서, R8 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, -CN, -OR8a, -SR8a, -N(R8b)(R8c) 또는 C3-C4 단환식 사이클로알킬이고; 여기서 C3-C4 단환식 사이클로알킬은 할로겐, C1-C3 알킬 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되며; R14와 R15는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 벤젠, 사이클로부탄, 사이클로펜탄 및 피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 단환식 고리를 형성하고; 여기서 단환식 고리는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, -CN, -OR8a, -SR8a 및 -N(R8b)(R8c)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, R8 및 R13은 각각 독립적으로 수소이고, R14와 R15는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 벤젠을 형성한다.
화학식 (I)의 일 실시형태에서, R9는 -OH, -O-C1-C4 알킬, -O-CH2-OC(O)(C1-C6 알킬), -NHOH,
Figure pct00009
; 또는 -N(H)S(O)2-(C1-C6 알킬)이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, R9는 -OH이다.
화학식 (I)의 일 실시형태에서, R10A 및 R10B는 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이거나; 또는 R10A와 R10B는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필을 형성하고; 여기서 사이클로프로필은 할로겐 및 CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, R10A 및 R10B는 각각 독립적으로 수소이다.
화학식 (I)의 일 실시형태에서,
RA는 수소이고;
R9는 -OH이고;
R10A 및 R10B는 각각 독립적으로 수소이며;
R7, R12 및 R16은 각각 독립적으로 수소이다.
화학식 (I)의 일 실시형태에서, W는 -CH=CH-, C1-C4 알킬, -O-CHF-, -L1-CH2- 또는 -CH2-L1-이고; 여기서 L1은 각각의 경우에, 독립적으로 O, S, S(O), S(O)2, S(O)2N(H), N(H) 또는 N(C1-C3 알킬)이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, W는 -O-CHF- 또는 -L1-CH2-이고; 여기서 L1은 각각의 경우에, 독립적으로 O이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, W는 -L1-CH2-이고; 여기서 L1은 각각의 경우에, 독립적으로 O이다.
화학식 (I)의 일 실시형태에서, R11은 C6-C10 아릴 또는 5 내지 11원의 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 R11은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rw기로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, R11은 C6-C10 아릴 또는 5 내지 11원의 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 R11은 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 Rw기로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, W는 -O-CH2-이고, R11은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rw기로 선택적으로 치환된 피리미딘일이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, W는 -O-CH2-이고, R11은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rw기로 선택적으로 치환된 피리미딘일이고; Rw는, 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, -OR11a 또는 G4이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, W는 -O-CH2-이고, R11은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rw기로 선택적으로 치환된 피리미딘일이고; Rw는, 각각의 경우에, 독립적으로 -OR11a 또는 G4이다.
화학식 (I)의 일 실시형태에서, R11a 및 R11c는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C1-C6 할로알킬, G4, -(C2-C6 알킬렌일)-OR11d, -(C2-C6 알킬렌일)-N(R11e)2 또는 -(C2-C6 알킬렌일)-G4이고; R11b는, 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C1-C6 할로알킬, G4, -(C2-C6 알킬렌일)-OR11d, -(C2-C6 알킬렌일)-N(R11e)2 또는 -(C2-C6 알킬렌일)-G4이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, R11a는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, R11a는 -(C2-C6 알킬렌일)-G4이다.
화학식 (I)의 일 실시형태에서, G4는, 각각의 경우에, 독립적으로 페닐, 단환식 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알켄일, 옥세탄일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 2,6-다이옥사-9-아자스피로[4.5]데칸일, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄일, 피페리딘일, 피페라진일, 아제티딘일, 몰폴린일, 다이하이드로피란일, 테트라하이드로피리딘일, 다이하이드로피롤릴, 피롤리딘일, 2,3-다이하이드로다이옥신일, 1,3-다이옥솔란일, 1,3-다이옥산일, 1,4-다이옥산일, 1,3-다이옥세판일 또는 1,4-다이옥세판일이고; 여기서 각각의 G4는 1개의 -ORm 및 G5, Ry, -(C1-C6 알킬렌일)-G5, -(C1-C6 알킬렌일)-L2-(C1-C6 알킬렌일)-G5 및 -L2-(C1-C6 알킬렌일)s-G5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고; L2는 O, C(O), N(H), N(C1-C6 alkyl), NHC(O), C(O)O, S, S(O) 또는 S(O)2이고; s는 0 또는 1이다.
화학식 (I)의 실시형태에서, G4는, 각각의 경우에, 독립적으로 페닐, 단환식 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알켄일, 옥세탄일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 몰폴린일, 2,6-다이옥사-9-아자스피로[4.5]데칸일, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄일, 피페리딘일, 아제티딘일, 다이하이드로피란일, 테트라하이드로피리딘일, 다이하이드로피롤릴, 피롤리딘일, 2,3-다이하이드로다이옥신일, 1,3-다이옥솔란일, 1,3-다이옥산일, 1,4-다이옥산일, 1,3-다이옥세판일 또는 1,4-다이옥세판일이고; 여기서 각각의 G4는 1개의 -ORm 및 G5, Ry, -(C1-C6 알킬렌일)-G5, -(C1-C6 알킬렌일)-L2-(C1-C6 알킬렌일)-G5 및 -L2-(C1-C6 알킬렌일)s-G5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고; L2는 O, C(O), N(H), N(C1-C6 alkyl), NHC(O), C(O)O, S, S(O) 또는 S(O)2이고; s는 0 또는 1이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, G4는, 각각의 경우에, 독립적으로 페닐, 단환식 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, 옥세탄일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 몰폴린일, 2,6-다이옥사-9-아자스피로[4.5]데칸일, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄일, 피롤리딘일, 2,3-다이하이드로다이옥신일, 1,3-다이옥솔란일, 1,3-다이옥산일, 1,4-다이옥산일, 1,3-다이옥세판일 또는 1,4-다이옥세판일이고; 여기서 각각의 G4는 1개의 -ORm 및 Ry, -(C1-C6 알킬렌일)-L2-(C1-C6 알킬렌일)-G5 및 -L2-(C1-C6 알킬렌일)s-G5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고; L2는 O 또는 C(O)O이며; s는 0 또는 1이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, G4는, 각각의 경우에, 독립적으로 1개의 -ORm 및 Ry, -(C1-C6 알킬렌일)-L2-(C1-C6 알킬렌일)-G5 및 -L2-(C1-C6 알킬렌일)s-G5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐이고; L2는 O 또는 C(O)O이며; s는 0 또는 1이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, G4는, 각각의 경우에, 독립적으로 -L2-(C1-C6 알킬렌일)s-G5로 선택적으로 치환된 페닐이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, G4는, 각각의 경우에, 독립적으로 -L2-(C1-C6 알킬렌일)s-G5로 선택적으로 치환된 페닐이고; L2는 O이며; s는 1이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, G4는, 각각의 경우에, 독립적으로 페닐, 단환식 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알켄일, 피페리딘일, 피페라진일, 아제티딘일, 몰폴린일, 1,4-다이옥산일 또는 1,4-다이옥세판일이고; 여기서 각각의 G4는 1개의 -ORm 및 Ry, -(C1-C6 알킬렌일)-L2-(C1-C6 알킬렌일)-G5 및 -L2-(C1-C6 알킬렌일)s-G5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고; L2는 O 또는 S(O)2이며; s는 0 또는 1이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, G4는, 각각의 경우에, 독립적으로 페닐이고; 여기서 각각의 G4는 1개의 -ORm 및 Ry, -(C1-C6 알킬렌일)-L2-(C1-C6 알킬렌일)-G5 및 -L2-(C1-C6 알킬렌일)s-G5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고; L2는 O 또는 S(O)2이며; s는 0 또는 1이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, G4는, 각각의 경우에, 독립적으로 단환식 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 G4는 1개의 -ORm 및 Ry, -(C1-C6 알킬렌일)-L2-(C1-C6 알킬렌일)-G5 및 -L2-(C1-C6 알킬렌일)s-G5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고; L2는 O 또는 S(O)2이며; s는 0 또는 1이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, G4는, 각각의 경우에, 독립적으로 C3-C11 사이클로알킬이고; 여기서 각각의 G4는 1개의 -ORm 및 Ry, -(C1-C6 알킬렌일)-L2-(C1-C6 알킬렌일)-G5 및 -L2-(C1-C6 알킬렌일)s-G5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고; L2는 O 또는 S(O)2이며; s는 0 또는 1이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, G4는, 각각의 경우에, 독립적으로 C4-C11 사이클로알켄일이고; 여기서 각각의 G4는 1개의 -ORm 및 Ry, -(C1-C6 알킬렌일)-L2-(C1-C6 알킬렌일)-G5 및 -L2-(C1-C6 알킬렌일)s-G5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고; L2는 O 또는 S(O)2이며; s는 0 또는 1이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, G4는, 각각의 경우에, 독립적으로 피페리딘일, 피페라진일, 아제티딘일, 몰폴린일, 1,4-다이옥산일 또는 1,4-다이옥세판일이고; 여기서 각각의 G4는 1개의 -ORm 및 Ry, -(C1-C6 알킬렌일)-L2-(C1-C6 알킬렌일)-G5 및 -L2-(C1-C6 알킬렌일)s-G5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고; L2는 O 또는 S(O)2이며; s는 0 또는 1이다.
화학식 (I)의 일 실시형태에서, G5는, 각각의 경우에, 독립적으로 페닐, 단환식 헤테로아릴, C3-C7 단환식 사이클로알킬, C4-C7 단환식 사이클로알켄일, 피페라진, 1,3-다이옥솔란일, 1,3-다이옥산일, 1,4-다이옥산일, 1,3-다이옥세판일 또는 1,4-다이옥세판일이고; 여기서 각각의 G5는 1개의 독립적으로 선택된 -ORm 또는 0, 1, 2 또는 3개의 Rz기로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, G5는, 각각의 경우에, 독립적으로 2개의 독립적으로 선택된 Rz기로 선택적으로 치환된 1,3-다이옥솔란일이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, G5는, 각각의 경우에, 독립적으로 2개의 독립적으로 선택된 Rz기로 선택적으로 치환된 1,4-다이옥산일이다.
화학식 (I)의 일 실시형태에서,
A2는 CH이고;
A3은 N이며;
A4는 CH이고;
A6은 C이고;
RA는 수소이고;
X는 O이며;
R9는 -OH이고;
R10A 및 R10B는 각각 독립적으로 수소이며;
R7, R12 및 R16은 각각 독립적으로 수소이다.
화학식 (I)의 일 실시형태에서,
A2는 N이고;
A3은 C이며;
A4는 O이고;
A6은 C이며;
RA는 수소이고;
X는 O이며;
R9는 -OH이고;
R10A 및 R10B는 각각 독립적으로 수소이며;
R7, R12 및 R16은 각각 독립적으로 수소이다.
화학식 (I)의 일 실시형태에서,
A2는 N이고;
A3은 C이며;
A4는 S이고;
A6은 C이며;
RA는 수소이고;
X는 O이며;
R9는 -OH이고;
R10A 및 R10B는 각각 독립적으로 수소이며;
R7, R12 및 R16은 각각 독립적으로 수소이다.
화학식 (I)의 일 실시형태에서,
A2는 N이고;
A3은 C이며;
A4는 S이고;
A6은 C이며;
RA는 수소이고;
X는 O이며;
R9는 -OH이고;
R10A 및 R10B는 각각 독립적으로 수소이고;
R7, R12 및 R16은 각각 독립적으로 수소이고;
Y는 (CH2)m이고; 여기서 1개의 CH2기는 N(Rya)에 의해서 독립적으로 대체되며;
m은 3이다.
화학식 (I)의 일 실시형태에서,
A2는 N이고;
A3은 C이며;
A4는 S이고;
A6은 C이며;
RA는 수소이고;
X는 O이며;
R9는 -OH이고;
R10A 및 R10B는 각각 독립적으로 수소이고;
R7, R12 및 R16은 각각 독립적으로 수소이고;
Y는 (CH2)m이고; 여기서 2개의 CH2기는 각각 O에 의해서 독립적으로 대체되고, 1개의 CH2기는 C(Rya)(Ryb)에 의해서 대체되며;
m은 4이다.
화학식 (I)의 일 실시형태에서,
A2는 CH이고;
A3은 N이며;
A4는 CH이고;
A6은 C이며;
RA는 수소이고;
X는 O이며;
R9는 -OH이고;
R10A 및 R10B는 각각 독립적으로 수소이고;
R7, R12 및 R16은 각각 독립적으로 수소이고;
Y는 (CH2)m이고; 여기서 1개의 CH2기는 N(Rya)에 의해서 독립적으로 대체되며;
m은 3이고;
G1은 1개의 Rs로 치환된 피페라진일이다.
화학식 (I)의 일 실시형태에서,
A2는 CH이고;
A3은 N이며;
A4는 CH이고;
A6은 C이며;
RA는 수소이고;
X는 O이며;
R9는 -OH이고;
R10A 및 R10B는 각각 독립적으로 수소이고;
R7, R12 및 R16은 각각 독립적으로 수소이고;
Y는 (CH2)m이고; 여기서 2개의 CH2기는 각각 O에 의해서 독립적으로 대체되고, 1개의 CH2기는 C(Rya)(Ryb)에 의해서 대체되며;
m은 4이고;
G1은 1개의 Rs로 치환된 피페라진일이다.
화학식 (I)의 일 실시형태에서,
A2는 CH이고;
A3은 N이며;
A4는 CH이고;
A6은 C이며;
RA는 수소이고;
X는 O이며;
R9는 -OH이고;
R10A 및 R10B는 각각 독립적으로 수소이고;
R7, R12 및 R16은 각각 독립적으로 수소이고;
Y는 (CH2)m이고; 여기서 1개의 CH2기는 N(Rya)에 의해서 독립적으로 대체되며;
m은 3이고;
G1은 1개의 Rs로 치환된 피페라진일이고;
W는 -L1-CH2-이고;
L1은 독립적으로 O이다.
화학식 (I)의 일 실시형태에서,
A2는 CH이고;
A3은 N이며;
A4는 CH이고;
A6은 C이며;
RA는 수소이고;
X는 O이며;
R9는 -OH이고;
R10A 및 R10B는 각각 독립적으로 수소이고;
R7, R12 및 R16은 각각 독립적으로 수소이고;
Y는 (CH2)m이고; 여기서 2개의 CH2기는 각각 O에 의해서 독립적으로 대체되고, 1개의 CH2기는 C(Rya)(Ryb)에 의해서 대체되며;
m은 4이고;
G1은 1개의 Rs로 치환된 피페라진일이고;
W는 -L1-CH2-이고;
L1은 독립적으로 O이다.
화학식 (I)의 일 실시형태에서,
A2는 CH이고;
A3은 N이며;
A4는 CH이고;
A6은 C이며;
RA는 수소이고;
X는 O이며;
R9는 -OH이고;
R10A 및 R10B는 각각 독립적으로 수소이고;
R7, R12 및 R16은 각각 독립적으로 수소이고;
Y는 (CH2)m이고; 여기서 1개의 CH2기는 N(Rya)에 의해서 독립적으로 대체되며;
m은 3이고;
G1은 1개의 Rs로 치환된 피페라진일이고;
W는 -L1-CH2-이고;
L1은 독립적으로 O이고;
W는 -O-CH2-이고,
R11은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rw기로 선택적으로 치환된 피리미딘일이다.
일 실시형태는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이며,
식 중,
A2는 N이고, A3은 C이며, A4는 S이고, A6은 C이며;
RA는 수소이고;
X는 O이며;
Y는 (CH2)m이고; 여기서 3개의 CH2기는 각각 O 또는 C(Rya)(Ryb)에 의해서 독립적으로 대체되고;
m은 4이며;
Rya는, 각각의 경우에, 독립적으로 수소이고;
Ryb는 C1-C6 알킬이고; 여기서 C1-C6 알킬은 1개의 G1로 선택적으로 치환되며;
G1는, 각각의 경우에, 피페라진일이고; 여기서 각각의 G1은 Rs로 선택적으로 치환되고;
R5는 독립적으로 G3이며;
G3은, 각각의 경우에, 독립적으로 1개의 Rv기로 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴이고;
A7은 CR7이며;
A8은 CR8이고;
A15는 CR15이며;
R7, R12 및 R16은 각각 독립적으로 수소이고;
R8, R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 알킬이며;
R9는 -OH이고;
R10A 및 R10B는 각각 독립적으로 수소이고;
W는 -L1-CH2-이며; 여기서 L1은 독립적으로 O이고;
R11은 5 내지 11원의 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 R11은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rw기로 선택적으로 치환되고;
Rw는, 각각의 경우에, 독립적으로 G4이고;
G4는, 각각의 경우에, 독립적으로 -L2-(C1-C6 알킬렌일)s-G5로 치환된 페닐이며;
L2는 O이고;
s는 1이며;
G5는, 각각의 경우에, 독립적으로 1,3-다이옥솔란일, 1,3-다이옥산일, 1,4-다이옥산일, 1,3-다이옥세판일 또는 1,4-다이옥세판일이고; 여기서 각각의 G5는 1개의 독립적으로 선택된 -ORm 또는 0, 1, 2 또는 3개의 Rz기로 선택적으로 치환되고;
Rs, Rv 및 Rz는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이며;
Rm은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -(C2-C6 알킬렌일)-ORj 또는 -(C2-C6 알킬렌일)-N(Rj)2이다.
일 실시형태는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이며,
식 중,
A2는 N이고, A3은 C이며, A4는 S이고, A6은 C이며;
RA는 수소이고;
X는 O이며;
Y는 (CH2)m이고; 여기서 3개의 CH2기는 각각 O 또는 C(Rya)(Ryb)에 의해서 독립적으로 대체되고;
m은 4이며;
Rya는, 각각의 경우에, 독립적으로 수소이고;
Ryb는 C1-C6 알킬이고; 여기서 C1-C6 알킬은 G1로 선택적으로 치환되며;
G1는 피페라진일이고; 여기서 각각의 G1은 Rs로 선택적으로 치환되고;
R5는 독립적으로 G3이며;
G3은, 각각의 경우에, 독립적으로 C6-C10 아릴이고; 여기서 각각의 G3은 1개의 Rv기로 선택적으로 치환되고;
A7은 CR7이며;
A8은 CR8이고;
A15는 CR15이며;
R7, R12 및 R16은 각각 독립적으로 수소이고;
R8, R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 할로겐 또는 C1-C4 알킬이며;
R9는 -OH이고;
R10A 및 R10B는 각각 독립적으로 수소이며;
W는 -L1-CH2이며; 여기서 L1은 각각의 경우에, 독립적으로 O이고;
R11은 5 내지 11원의 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 R11은 1개의 독립적으로 선택된 Rw기로 선택적으로 치환되고;
Rw는, 각각의 경우에, 독립적으로 G4이고;
G4는, 각각의 경우에, 독립적으로 페닐 또는 C3-C11 사이클로알킬이고; 여기서 각각의 G4는 -(C1-C6 알킬렌일)-L2-(C1-C6 알킬렌일)-G5 및 -L2-(C1-C6 알킬렌일)s-G5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
L2는 O이고;
s는 1이며;
G5는, 각각의 경우에, 독립적으로 1,4-다이옥산일이고;
Rs 및 Rv는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 할로겐이다.
일 실시형태는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이며,
식 중,
A2는 N이고, A3은 C이며, A4는 S이고, A6은 C이며;
RA는 수소이고;
X는 O이며;
Y는 (CH2)m이고; 여기서 3개의 CH2기는 각각 O 또는 C(Rya)(Ryb)에 의해서 독립적으로 대체되고;
m은 4이며;
Rya는, 각각의 경우에, 독립적으로 수소이고;
Ryb는 C1-C6 알킬이고; 여기서 C1-C6 알킬은 G1로 선택적으로 치환되며;
G1는 피페라진일이고; 여기서 각각의 G1은 Rs로 선택적으로 치환되고;
R5는 독립적으로 G3이며;
G3은, 각각의 경우에, 독립적으로 C6-C10 아릴이고; 여기서 각각의 G3은 1개의 Rv기로 선택적으로 치환되고;
A7은 CR7이며;
A8은 CR8이고;
A15는 CR15이며;
R7, R12 및 R16은 각각 독립적으로 수소이고;
R8, R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 할로겐 또는 C1-C4 알킬이며;
R9는 -OH이고;
R10A 및 R10B는 각각 독립적으로 수소이며;
W는 -L1-CH2이며; 여기서 L1은 각각의 경우에, 독립적으로 O이고;
R11은 5 내지 11원의 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 R11은 1개의 독립적으로 선택된 Rw기로 선택적으로 치환되고;
Rw는, 각각의 경우에, 독립적으로 G4이고;
G4는, 각각의 경우에, 독립적으로 페닐이고; 여기서 각각의 G4는 -L2-(C1-C6 알킬렌일)s-G5로 선택적으로 치환되며;
L2는 O이고;
s는 1이며;
G5는, 각각의 경우에, 독립적으로 1,4-다이옥산일이고;
Rs 및 Rv는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 할로겐이다.
일 실시형태는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
식 중,
A2는 N이고, A3은 C이며, A4는 S이고, A6은 C이며;
RA는 수소이고;
X는 O이며;
Y는 (CH2)m이고; 여기서 3개의 CH2기는 각각 O 또는 C(Rya)(Ryb)에 의해서 독립적으로 대체되고;
m은 4이며;
Rya는, 각각의 경우에, 독립적으로 수소이고;
Ryb는 C1-C6 알킬이고; 여기서 C1-C6 알킬은 G1로 선택적으로 치환되며;
G1는 피페라진일이고; 여기서 각각의 G1은 Rs로 선택적으로 치환되고;
R5는 독립적으로 G3이며;
G3은, 각각의 경우에, 독립적으로 C6-C10 아릴이고; 여기서 각각의 G3은 1개의 Rv기로 선택적으로 치환되고;
A7은 CR7이며;
A8은 CR8이고;
A15는 CR15이며;
R7, R12 및 R16은 각각 독립적으로 수소이고;
R8, R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 할로겐 또는 C1-C4 알킬이며;
R9는 -OH이고;
R10A 및 R10B는 각각 독립적으로 수소이며;
W는 -L1-CH2이며; 여기서 L1은 각각의 경우에, 독립적으로 O이고;
R11은 5 내지 11원의 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 R11은 1개의 독립적으로 선택된 Rw기로 선택적으로 치환되고;
Rw는, 각각의 경우에, 독립적으로 G4이고;
G4는, 각각의 경우에, 독립적으로 C3-C11 사이클로알킬이고; 여기서 각각의 G4는 -L2-(C1-C6 알킬렌일)s-G5로 선택적으로 치환되며;
L2는 O이고;
s는 1이며;
G5는, 각각의 경우에, 독립적으로 1,4-다이옥산일이고;
Rs 및 Rv는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 할로겐이다.
일 실시형태는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이며,
식 중,
A2는 N이고, A3은 C이며, A4는 S이고, A6은 C이며;
RA는 수소이고;
X는 O이며;
Y는 (CH2)m이고; 여기서 3개의 CH2기는 각각 O 또는 C(Rya)(Ryb)에 의해서 독립적으로 대체되고;
m은 4이며;
Rya는, 각각의 경우에, 독립적으로 수소이고;
Ryb는 C1-C6 알킬이고; 여기서 C1-C6 알킬은 G1로 선택적으로 치환되며;
G1는 피페라진일이고; 여기서 각각의 G1은 Rs로 선택적으로 치환되고;
R5는 독립적으로 G3이며;
G3은, 각각의 경우에, 독립적으로 C6-C10 아릴이고; 여기서 각각의 G3은 1개의 Rv기로 선택적으로 치환되고;
A7은 CR7이며;
A8은 CR8이고;
A15는 CR15이며;
R7, R12 및 R16은 각각 독립적으로 수소이고;
R8, R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 할로겐 또는 C1-C4 알킬이며;
R9는 -OH이고;
R10A 및 R10B는 각각 독립적으로 수소이며;
W는 -L1-CH2이며; 여기서 L1은 각각의 경우에, 독립적으로 O이고;
R11은 5 내지 11원의 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 R11은 1개의 독립적으로 선택된 Rw기로 선택적으로 치환되고;
Rw는, 각각의 경우에, 독립적으로 G4이고;
G4는, 각각의 경우에, 독립적으로 C3-C11 사이클로알킬이고; 여기서 각각의 G4는 -(C1-C6 알킬렌일)-L2-(C1-C6 알킬렌일)-G5로 선택적으로 치환되며;
L2는 O이고;
s는 1이며;
G5는, 각각의 경우에, 독립적으로 1,4-다이옥산일이고;
Rs 및 Rv는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 할로겐이다.
일 실시형태는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이며,
식 중,
A2는 N이고, A3은 C이며, A4는 O 또는 S이고, A6은 C이고;
RA는 수소이고;
X는 O이며;
Y는 (CH2)m이고; 여기서 3개의 CH2기는 각각 O 또는 C(Rya)(Ryb)에 의해서 독립적으로 대체되고;
m은 4이며;
Rya는, 각각의 경우에, 독립적으로 수소이고;
Ryb는 C1-C6 알킬이고; 여기서 C1-C6 알킬은 G1로 선택적으로 치환되며;
G1는, 각각의 경우에, 피페라진일이고; 여기서 각각의 G1은 1개의 Rs로 선택적으로 치환되고;
R5는 독립적으로 G3 및 C1-C6 알킬이고; 여기서 C1-C6 알킬은 1개의 G3으로 선택적으로 치환되며;
G3은, 각각의 경우에, 독립적으로 C6-C10 아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알켄일, 1,4-다이옥산일 또는 2,3-다이하이드로-1,4-다이옥신일이고; 여기서 각각의 G3은 1 내지 3개의 Rv기로 선택적으로 치환되고;
A7은 CR7이며;
A8은 CR8이고;
A15는 CR15이며;
R7, R12 및 R16은 각각 독립적으로 수소이고;
R8, R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이며;
R9는 -OH이고;
R10A 및 R10B는 각각 독립적으로 수소이며;
W는 -L1-CH2-이고; 여기서 L1은 각각의 경우에, 독립적으로 O이고;
R11은 5 내지 11원의 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 R11은 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 Rw기로 선택적으로 치환되고;
Rw는, 각각의 경우에, 독립적으로 -OR11a 또는 G4이며;
R11a는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 -(C2-C6 알킬렌일)-G4이고;
G4는, 각각의 경우에, 독립적으로 페닐, 단환식 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알켄일, 피페리딘일, 피페라진일, 아제티딘일, 몰폴린일, 1,4-다이옥산일 또는 1,4-다이옥세판일이고; 여기서 각각의 G4는 1개의 -ORm 및 Ry, -(C1-C6 알킬렌일)-L2-(C1-C6 알킬렌일)-G5 및 -L2-(C1-C6 알킬렌일)s-G5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
L2 O 또는 S(O)2이고;
s는 1이며;
G5는, 각각의 경우에, 독립적으로 1,3-다이옥솔란일 또는 1,4-다이옥산일이고; 여기서 각각의 G5는 0, 1 또는 2개의 Rz기로 치환되고;
Rs, Rv, Ry 및 Rz는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 할로겐이며;
Rm은 C1-C6 알킬이고;
여기서 G3, G4 및 G5 중 적어도 하나는 2,3-다이하이드로-1,4-다이옥신일, 1,3-다이옥솔란일, 1,4-다이옥산일 또는 1,4-다이옥세판일이다.
예시적인 화학식 (I)의 화합물은 하기를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다:
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-{[2-(4-{[(4S)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일]메톡시}페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산;
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-{[2-(4-{[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산;
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-{[2-(2-{[(4R)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일]메톡시}페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산;
(7R,16R,21S)-19-클로로-10-{[2-(1,4-다이옥산-2-일)피리미딘-4-일]메톡시}-1-(4-플루오로페닐)-20-메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산;
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-{[2-(6-{[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}피리딘-3-일)피리미딘-4-일]메톡시}-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산;
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-{[2-(6-{[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}피리딘-3-일)피리미딘-4-일]메톡시}-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산;
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-{[2-(4-{[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산;
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[4-({[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)-4-플루오로피페리딘-1-일]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산;
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[(1R,4r)-4-{[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}사이클로헥실]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산;
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-{[2-(4-{[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}피페리딘-1-일)피리미딘-4-일]메톡시}-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산;
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[1-({[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)사이클로부틸]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산;
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[3-({[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)아제티딘-1-일]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-9,13-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산;
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[3-({[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)아제티딘-1-일]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-9,13-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산;
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-[(2-{(1r,4r)-4-[(1,3-다이옥솔란-4-일)메톡시]사이클로헥실}피리미딘-4-일)메톡시]-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산;
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-[(2-{(1s,4s)-4-[(1,4-다이옥산-2-일)메톡시]사이클로헥실}피리미딘-4-일)메톡시]-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산;
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-{[6-(4-{[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}페닐)피라진-2-일]메톡시}-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산;
(7R,16R)-19,23-다이클로로-1-사이클로헥실-10-{[2-(4-{[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-9,13-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산;
(7R,16R)-19,23-다이클로로-1-{[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메틸}-10-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산;
(7R,16R)-19,23-다이클로로-1-{[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메틸}-10-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산;
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[(2R)-2-{[(1,4-다이옥산-2-일)메톡시]메틸}몰폴린-4-일]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산;
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-{[2-(3-{[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산;
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-{[2-(3-{[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산;
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-{[4-(4-{[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}페닐)피리미딘-2-일]메톡시}-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산;
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-[(2-{[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}피리미딘-4-일)메톡시]-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-9,13-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산;
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-[(2-{[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}피리미딘-4-일)메톡시]-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-9,13-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산;
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-[(2-{4-[(1,4-다이옥산-2-일)메탄설포닐]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)메톡시]-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산;
(7R,16R)-19,23-다이클로로-1-(5,6-다이하이드로-1,4-다이옥신-2-일)-10-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산;
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[(1R,4s)-4-({[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)-4-플루오로사이클로헥실]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산;
(7R,16R)-19,23-다이클로로-1-사이클로부틸-10-[(2-{(1r,4r)-4-[(1,4-다이옥산-2-일)메톡시]사이클로헥실}피리미딘-4-일)메톡시]-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산;
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-{[2-(1,4-다이옥세판-6-일)피리미딘-4-일]메톡시}-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산;
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-{[6-(4-{[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산;
(7R,16R)-19,23-다이클로로-1-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-10-[(2-{(1r,4r)-4-[(1,4-다이옥산-2-일)메톡시]사이클로헥실}피리미딘-4-일)메톡시]-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산;
(7R,16R)-19,23-다이클로로-1-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-10-({2-[(1R,4s)-4-({[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)-4-플루오로사이클로헥실]피리미딘-4-일}메톡시)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산;
(7R,16R)-19,23-다이클로로-1-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-10-({2-[(4S)-4-({[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)-4-플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일]피리미딘-4-일}메톡시)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산;
(7R,16R)-19,23-다이클로로-1-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-10-({2-[(4S)-4-({[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)-4-플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일]피리미딘-4-일}메톡시)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산;
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[6-({[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메틸}아미노)피리딘-3-일]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산;
(7R,16R)-19,23-다이클로로-1-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-10-({2-[(1S,4r)-4-({[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)-4-플루오로사이클로헥실]피리미딘-4-일}메톡시)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산;
(7R,16R)-19,23-다이클로로-1-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-10-({2-[(4R)-4-({[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)-4-플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일]피리미딘-4-일}메톡시)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산;
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[(1S,4s)-4-({[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)-4-플루오로사이클로헥실]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산;
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[(4S)-4-({[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)-4-플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산;
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[6-({[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메틸}아미노)피리딘-3-일]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산;
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[(4R)-4-({[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)-4-플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산;
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[(4R)-4-({[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)-4-플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산;
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[(1S,4r)-4-{[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}사이클로헥실]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산;
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[(4S)-4-({[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)-4-플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산;
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[(1S,4r)-4-({[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)-4-플루오로사이클로헥실]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산;
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[(1R,4r)-4-({[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)-4-플루오로사이클로헥실]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산;
(7R,16R)-19,23-다이클로로-1-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-10-({2-[(4R)-4-({[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)-4-플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일]피리미딘-4-일}메톡시)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산;
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[(1S,4r)-4-({[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)사이클로헥실]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산;
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[(1S,4s)-4-({[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)사이클로헥실]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산;
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[(1R,4r)-4-({[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)사이클로헥실]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산;
(7R,16R)-19,23-다이클로로-1-사이클로부틸-10-({2-[(1R,4r)-4-{[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}사이클로헥실]피리미딘-4-일}메톡시)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산;
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-{[3-{[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}-6-(2-메톡시페닐)피리딘-2-일]메톡시}-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-9,13-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산; 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
화학식 (II)
일 실시형태는 하기 화학식 (IIa), (IIb), (IIc), (IId)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00010
식 중, A7, A8, A15, R5, R9, R10A, R10B, R11, R12, R13, R14, R16, W, X 및 Y는 본 명세서에서 화학식 (I)의 실시형태에 기재된 바와 같다.
화학식 (IIa), (IIb), (IIc) 및 (IId)의 예시적인 화합물은 실시예 1 내지 53; 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
화학식 (III)
일 실시형태는 화학식 (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00011
식 중, A8, A15, R5, R11, R13, R14, W 및 Y는 본 명세서에서 화학식 (I)의 실시형태에 기재된 바와 같다.
화학식 IIIa), (IIIb), (IIIc) 및 (IIId)의 예시적인 화합물은 실시예 1 내지 53; 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
화학식 (IV)
일 실시형태는 화학식 (IVa), (IVb), (IVc), (IVd)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00012
식 중, A8, A15, R5, R13, R14, Rw 및 Y는 본 명세서에서 화학식 (I)의 실시형태에 기재된 바와 같다.
일 실시형태는 화학식 (IVa), (IVb), (IVc) 및 (IVd)의 화합물에 관한 것이며, 식 중 Rw는 하나의 -L2-(C1-C6 알킬렌일)s-G5로 치환된 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일 또는 페닐이다.
일 실시형태는 화학식 (IVa), (IVb), (IVc) 및 (IVd)의 화합물에 관한 것이며, 식 중 Rw는 하나의 -L2-(C1-C6 알킬렌일)s-G5로 치환된 페닐이다.
일 실시형태는 화학식 (IVa), (IVb), (IVc) 및 (IVd)의 화합물에 관한 것이며, 식 중 Rw는 하나의 -L2-(C1-C6 알킬렌일)s-G5로 치환된 페닐이고; R5는 4-플루오로페닐 또는 사이클로프로필이다.
화학식 (IVa), (IVb), (IVc), (IVd)예시적인 화합물은 실시예 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
화학식 (V)
일 실시형태는 화학식 (Va), (Vb), (Vc), (Vd)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00013
식 중, A8, A15, R5, R13, R14, Rw 및 Y는 본 명세서에서 화학식 (I)의 실시형태에 기재된 바와 같다.
일 실시형태는 화학식 (Va), (Vb), (Vc) 및 (Vd)의 화합물에 관한 것이며, 식 중 Rw는 하나의 -L2-(C1-C6 알킬렌일)s-G5로 치환된 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일 또는 페닐이다.
일 실시형태는 화학식 (Va), (Vb), (Vc) 및 (Vd)의 화합물에 관한 것이며, 식 중 Rw는 하나의 -L2-(C1-C6 알킬렌일)s-G5로 치환된 페닐이다.
일 실시형태는 화학식 (Va), (Vb), (Vc) 및 (Vd)의 화합물에 관한 것이며, 식 중 Rw는 하나의 -L2-(C1-C6 알킬렌일)s-G5로 치환된 페닐이고; R5는 4-플루오로페닐 또는 사이클로프로필이다.
화학식 (Va), (Vb), (Vc), (Vd)의 예시적인 화합물은 실시예 4; 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
화합물 명칭은 CHEMDRAW(등록상표) ULTRA v. 12.0.2.1076 또는 Professional Version 15.0.0.106의 부분으로서의 Advanced Chemical Development 또는 Struct=Name 명명 알고리즘에 의한 Name 2016.1.1(File Version N30E41, Build 86668) 또는 Name 2017.2.1(File Version N40E41, Build 96719) 명명 알고리즘을 사용하여 배정된다.
본 개시내용의 화합물은, 입체 변형 또는 다른 기여인자들로 인한 에너지 차이가 개별 컨포머의 단리를 허용하기에 충분히 높은 회전에 대한 장벽을 생성할 때, 단일 결합 주변에 회전 장애를 초래하는 회전장애이성질체(atropisomer)로서 존재할 수 있다(문헌[Bringmann, G. et al., Atroposelective Synthesis of Axially Chiral Biaryl Compounds. Angew. Chem., Int. Ed., 2005, 44: 5384-5428] 참고). 일부 예에서, 회전에 대한 장벽은, 예컨대, 카이럴 이동상 상의 크로마토그래피에 의해서 상이한 회전장애이성질체가 분리 및 단리될 수 있기에 충분히 높다. 회전장애이성질체의 입체화학은, 화합물이 순수(적어도 95%)한 것으로 검정되거나 또는 하나의 이성질체가 우세하게(적어도 80%) 존재하는 경우에만 화합물 명칭에 포함된다고 이해되어야 한다. 화합물에 대해서 언급된 회전장애이성질체 입체화학이 존재하지 않는 경우, 입체화학이 결정되지 않은 것으로 이해되어야 하거나 또는 회전장애이성질체의 거의 동일한 혼합물인 것으로 결정되었다. 또한, 화합물의 명칭 및 표 1에서 발견되는 구조 사이에 차이가 존재하는 경우, 표 1에 도시된 구조가 우선한다.
본 개시내용의 화합물은 비대칭 또는 카이럴 중심이 존재하는 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 이러한 이체이성질체는 카이럴 탄소 원자 주변의 치환체의 배열에 따라서 "R" 또는 "S"이다. 용어 "R" 및 "S"는 본 명세서에서 사용되는 문헌[IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, in Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30]에 정의된 바와 같은 배열이다. 본 개시내용은 다양한 입체이성질체 및 이의 혼합물을 고려하며, 이들은 본 개시내용의 범주에 구체적으로 포함된다. 입체이성질체는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물을 포함한다. 본 개시내용의 화합물의 개별 입체이성질체는 비대칭 또는 카이럴 중심을 함유하는 상업적으로 입수 가능한 물질로부터 또는 라세미체 혼합물을 제조하고 그 다음 당업자에게 널리 공지된 분할 방법에 의해서 합성에 의해서 제조될 수 있다. 이러한 분할 방법은 (1) 문헌[Furniss, Hannaford, Smith, and Tatchell, "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 5th edition (1989), Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England]에 기재된 바와 같은, 카이럴 보조제에 대한 거울상이성질체의 혼합물의 부착, 침전 또는 크로마토그래피에 의한 생성된 부분입체이성질체의 혼합물의 분리 및 보조제로부터의 광학적으로 순수한 생성물의 선택적인 해방, 또는 (2) 카이럴 크로마토그래피 칼럼 상에서의 광학 거울상이성질체의 혼합물의 직접적인 분리 또는 (3) 분별 재결정화 방법에 의해서 예시된다. 카이럴 화합물의 구조에서의 특정 입체중심에서의 별표(*)는 그 입체중심에서의 입체화학 배열의 임의적인 배정을 나타낸다는 것을 이해해야 한다. 또한, 그러한 화합물의 명칭에서 입체화학적 설명자 이후의 별표(*)는 그 입체중심에서의 입체화학 배열의 임의적인 배정을 지정한다.
본 개시내용의 화합물은 시스 또는 트랜스 이성질체로서 존재할 수 있는데, 여기서 고리 상의 치환체는 이들이 서로에 대해서 고리의 동일한 면 상에 존재하거나(시스) 또는 서로에 대해서 고리의 반대 면에 존재하는(트랜스) 방식으로 부착될 수 있다. 예를 들어, 사이클로부탄은 단일 이성질체로서 또는 시스 이성질체 및 트랜스 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 개시내용의 화합물의 개별 시스 또는 트랜스 이성질체는 선택적인 유기 변환을 사용하여 상업적으로 입수 가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있거나 또는 시스 이성질체 및 트랜스 이성질체의 혼합물의 정제에 의해서 단일 이성질체로 제조될 수 있다. 이러한 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 침전 또는 크로마토그래피에 의한 이성질체의 분리를 포함할 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 호변이성질체 형태뿐만 아니라 기하 이성질체를 가질 수 있으며, 이들은 또한 본 개시내용의 양상을 구성한다는 것을 이해해야 한다.
본 개시내용은 화학식 (I)의 모든 약제학적으로 허용 가능한 동위원소-표지된 화합물을 포함하며, 여기서 하나 이상의 원자는 동일한 원자 번호를 갖지만, 자연에서 우세한 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해서 대체된다. 본 개시내용의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예는 수소의 동위원소, 예컨대, 2H 및 3H, 탄소의 동위원소, 예컨대, 11C, 13C 및 14C, 염소의 동위원소, 예컨대, 36Cl, 플루오린의 동위원소, 예컨대, 18F, 아이오딘의 동위원소, 예컨대, 123I 및 125I, 질소의 동위원소, 예컨대, 13N 및 15N, 산소의 동위원소, 예컨대, 15O, 17O 및 18O, 인의 동위원소, 예컨대, 32P, 및 황의 동위원소, 예컨대, 35S를 포함한다. 화학식 (I)의 특정 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어, 방사성 동위원소를 포함하는 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉, 3H 및 탄소-14, 즉, 14C가 혼입 용이성 및 즉시 이용 가능한 검출 수단이라는 점에서 이러한 목적에 특히 유용하다. 더 무거운 동위원소, 예컨대, 중수소, 즉, 2H로의 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 초래한 특정 치료 이점, 예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요건을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 양성자 방출 동위원소, 예컨대, 11C, 18F, 15O 및 13N으로의 치환은 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양성자 방출 단층촬영술(Positron Emission Topography: PET) 연구에 유용할 수 있다. 화학식 (I)의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 종래의 기술에 의해서 또는 이미 사용된 비표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 첨부된 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해서 제조될 수 있다.
따라서, 본 명세서 내의 화학식 도면은 가능한 호변이성질체, 기하이성질체 또는 입체이성질체 형태 중 단지 하나를 나타낼 수 있다. 본 개시내용은 임의의 호변이성질체, 기하이성질체 또는 입체이성질체 형태 및 이들의 혼합물을 포함하고, 화학식 도면에 사용된 임의의 하나의 호변이성질체, 기하이성질체 또는 입체이성질체 형태로만 제한되지 않음을 이해해야 한다.
화학식 (I)의 예시적인 화합물은 하기 표 1에 도시된 화합물을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 본 명세서에서 발견되는 화합물의 명칭 및 표 1에서 발견되는 구조 사이에 차이가 존재하는 경우, 표 1의 구조가 우선한다는 것을 이해해야 한다. 또한, 구조에서 특정 입체중심에서의 별표(*)는 그 입체중심에서의 입체화학 배열의 임의적인 배정을 나타낸다는 것을 이해해야 한다.
Figure pct00014
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일 실시형태는 실시예 2 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00029
즉, 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 (7R,16R)-19,23-다이클로로-10-{[2-(4-{[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일 실시형태는 실시예 9 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00030
즉, 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 (7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[(1R,4r)-4-{[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}사이클로헥실]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일 실시형태는 실시예 28 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00031
즉, 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 (7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[(1R,4s)-4-({[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)-4-플루오로사이클로헥실]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일 실시형태는 실시예 39 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00032
즉, 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 (7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[(1S,4s)-4-({[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)-4-플루오로사이클로헥실]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일 실시형태는 실시예 44 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00033
즉, 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 (7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[(1S,4r)-4-{[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}사이클로헥실]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일 실시형태는 실시예 49 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00034
즉, 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 (7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[(1S,4r)-4-({[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)사이클로헥실]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일 실시형태는 실시예 51 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00035
즉, 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 (7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[(1R,4r)-4-({[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)사이클로헥실]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
화학식 (I)의 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용될 수 있다. 구 "약제학적으로 허용 가능한 염" 타당한 의학적 판단 범주 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합하고, 합리적인 유익/유해비에 상응하는 염을 의미한다.
약제학적으로 허용 가능한 염은 문헌[S. M. Berge et al. J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1-19]에 기재되어 있다.
화학식 (I)의 화합물은 염기성 또는 산성 작용기를 함유할 수 있고, 목적하는 경우 적합한 산 또는 염기를 사용함으로써 약제학적으로 허용 가능한 염으로 전환될 수 있다. 염은 본 개시내용의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 동일계에서 제조될 수 있다.
산부가염의 예는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 다이글루코테이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 퓨마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트(아이소티오네이트), 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 니코틴에이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 팔미토에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타트레이트, 티오사이아네이트, 포스페이트, 글루타메이트, 바이카보네이트, p-톨루엔설포네이트 및 운데카노에이트를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 약제학적으로 허용 가능한 산부가염을 형성하는 데 사용될 수 있는 산의 예는 무기산, 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산, 및 유기산, 예컨대, 아세트산, 퓨마르산, 말레산, 4-메틸벤젠설폰산, 석신산 및 시트르산을 포함한다.
염기 부가염은, 카복실산-함유 모이어티를 적합한 염기, 예컨대, 비제한적으로, 약제학적으로 허용 가능한 금속 양이온의 하이드록사이드, 카보네이트 또는 바이카보네이트와 또는 유기 1차, 2차, 3차 아민과 반응시킴으로써 본 개시내용의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 동일계에서 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 예컨대, 비제한적으로, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄염 등을 기재로 하는 양이온, 및 무독성 4차 암모니아 및 아민 양이온, 예컨대, 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 다이메틸아민, 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 다이에틸아민, 에틸아민 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 염기 부가염의 형성에 유용한 유기 아민의 다른 예는 에틸렌다이아민, 에탄올아민, 다이에탄올아민, 피페리딘, 피페라진 등을 포함한다.
합성
일반 화학식 (I) 및 구체적인 실시예의 화합물을 비롯한 본 명세서에 기재된 화합물은 예를 들어, 반응식 1 내지 9에 도시된 반응 경로를 통해서 제조될 수 있다. 하기 반응식에서 사용되는 변수 A2, A3, A4, A6, A7, A8, A15, RA, R5, R9, R10A, R10B, R11, R12, R13, R14, R15, R16, W, X 및 Y는 달리 제시되지 않는 한 발명의 개요 및 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용에 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.
반응식 및 구체적인 실시예의 설명에 사용될 수 있는 약어는 하기 표에 열거된 의미를 갖는다.
Figure pct00036
Figure pct00037
[반응식 1]
Figure pct00038
화학식 (5)의 티에노피리미딘 중간체의 합성을 반응식 1에 기재한다. RA가 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 (1)의 티에노[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온을 과아이오딘산 및 아이오딘으로 처리하여 화학식 (2)의 6-아이오도티에노[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온을 제공할 수 있다. 반응은 전형적으로 승온, 예를 들어, 60℃ 내지 70℃에서, 용매 시스템, 예컨대, 비제한적으로, 아세트산, 황산 및 물 중에서 수행한다. 화학식 (2)의 6-아이오도티에노[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온을 옥시염화인으로 처리함으로써 화학식 (3)의 4-클로로-6-아이오도티에노[2,3-d]피리미딘을 제조할 수 있다. 반응은 전형적으로 용매, 예컨대, 비제한적으로, N,N-다이메틸아닐린 중에서 승온에서 수행한다. 테트라플루오로붕산-다이메틸 에터 착물의 존재 하에서 화학식 (3)의 4-클로로-6-아이오도티에노[2,3-d]피리미딘을 N-브로모석신이미드로 처리함으로써 화학식 (4)의 5-브로모-4-클로로-6-아이오도티에노[2,3-d]피리미딘을 제조할 수 있다. 반응은 전형적으로 주변 온도에서, 용매, 예컨대, 비제한적으로, 아세토나이트릴 중에서 수행한다. 당업자에게 공지되거나, 문헌에서 폭넓게 입수 가능한, 본 명세서에 기재된 스즈키 커플링 조건 하에서 화학식 (4)의 5-브로모-4-클로로-6-아이오도티에노[2,3-d]피리미딘을 화학식 (6)의 보론산(또는 등가의 보로네이트 에스터)(여기서, R5는 본 명세서에 기재된 바와 같은 G3임)와 반응시킴으로써 화학식 (5)의 화합물을 제조할 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00039
화학식 (9)의 티에노피리미딘 중간체의 합성을 반응식 2에 기재한다. RA가 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 (1)의 티에노[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온을 과아이오딘산 및 아이오딘으로 처리하여 화학식 (7)의 5,6-다이아이오도티에노[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온을 제공할 수 있다. 반응은 전형적으로 승온, 예를 들어, 60℃ 내지 100℃에서, 용매 시스템, 예컨대, 비제한적으로, 아세트산, 황산 및 물 중에서 수행한다. 화학식 (7)의 5,6-다이아이오도티에노[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온을 옥시염화인으로 처리함으로써 화학식 (8)의 4-클로로-5,6-다이아이오도티에노[2,3-d]피리미딘을 제조할 수 있다. 반응은 전형적으로 용매, 예컨대, 비제한적으로, N,N-다이메틸아닐린 중에서 승온에서 수행한다. 화학식 (8)의 4-클로로-5,6-다이아이오도티에노[2,3-d]피리미딘을 tert-부틸마그네슘 클로라이드로 처리하여 화학식 (9)의 화합물을 제공할 수 있다. 반응은 전형적으로 저온에서, 용매, 예컨대, 비제한적으로, 테트라하이드로퓨란 중에서 수행한다.
[반응식 3]
Figure pct00040
반응식 3은 화학식 (13)의 퓨라노피리미딘 중간체의 합성을 기재한다. 4-클로로퓨로[2,3-d]피리미딘(10)(여기서 RA는 본 명세서에 기재된 바와 같음)을 리튬 다이아이소프로필아마이드, 그 다음 용매, 예컨대, 비제한적으로, 테트라하이드로퓨란 중에서 아이오딘으로 처리하여, 화학식 (11)의 4-클로로-6-아이오도퓨로[2,3-d]피리미딘을 제공할 수 있다. 반응은 전형적으로 화학식(10)의 화합물을 저온, 예컨대, -78℃에서 리튬 다이아이소프로필아마이드와 함께 인큐베이션시키고, 그 다음 아이오딘을 첨가하고, 이어서 주변온도까지 가온시킴으로써 수행한다. 당업자에게 공지되거나, 문헌에서 폭넓게 입수 가능한, 본 명세서에 기재된 스즈키 커플링 조건 하에서 화학식 (11)의 4-클로로-6-아이오도퓨로[2,3-d]피리미딘을 화학식 (6)의 보론산(또는 등가의 보로네이트 에스터)과 반응시킴으로써 화학식 (12)의 화합물을 제조할 수 있다. 화학식 (12)의 화합물을 N-브로모석신이미드로 처리하여 화학식 (13)의 화합물을 제공할 수 있다. 반응은 전형적으로 주변 온도에서, 용매, 예컨대, 비제한적으로, N,N-다이메틸폼아마이드 중에서 수행한다.
[반응식 4]
Figure pct00041
반응식 4는 화학식 (22)의 피롤로피라진 중간체의 합성을 기재하며, 여기서 RA 및 R5는 본 명세서에 기재된 바와 같다. 당업자에게 공지되거나, 문헌에서 폭넓게 입수 가능한, 본 명세서에 기재된 스즈키 커플링 조건 하에서 메틸 4-브로모-1H-피롤-2-카복실레이트(14)를 화학식 (6)의 보론산(또는 등가의 보로네이트 에스터)과 반응시킴으로써 화학식 (15)의 화합물을 제조할 수 있다. 화학식 (15)의 화합물을 수성 수산화암모늄 용액의 존재 하에서 가열시켜서 화학식 (16)의 화합물을 제공할 수 있다. 염기, 예컨대, 비제한적으로, 탄산세슘의 존재 하에서 화학식 (16)의 피롤을 2-브로모-1,1-다이메톡시에탄으로 처리함으로써 화학식 (17)의 화합물을 제조할 수 있다. 반응은 전형적으로 80℃ 내지 90℃의 범위의 승온에서, 용매, 예컨대, 비제한적으로, N,N-다이메틸폼아마이드 중에서 수행한다. 화학식 (17)의 화합물을 용매, 예컨대, 비제한적으로, 다이클로로메탄 중에서 염화수소로 처리하여 화학식 (18)의 화합물을 제공할 수 있다. 중간체(18)을 염기, 예컨대, 비제한적으로, N,N-다이아이소프로필에틸아민의 존재 하에서 옥시염화인과 반응시킴으로써 화학식 (19)의 화합물을 제조할 수 있다. 반응은 전형적으로 예컨대, 100℃ 내지 115℃의 범위의 승온에서 수행한다. 화학식 (19)의 화합물을 용매 시스템, 예컨대, 비제한적으로, 테트라하이드로퓨란 중에서 N-클로로석신이미드로 처리하여 화학식 (20)의 화합물을 제공할 수 있다. 반응은 전형적으로 승온에서 수행한다. 화학식 (20)의 화합물과 N-아이오도석신이미드를 승온에서 용매, 예컨대, 비제한적으로, N,N-다이메틸폼아마이드 중에서 반응시킴으로써 화학식 (21)의 화합물을 제조할 수 있다. 화학식 (21)의 화합물을 테트라메틸암모늄 플루오라이드로 처리하여 화학식 (22)의 화합물을 제공할 수 있다. 반응은 전형적으로 주변 온도에서, 용매, 예컨대, 비제한적으로, N,N-다이메틸폼아마이드 중에서 수행한다.
[반응식 5]
Figure pct00042
반응식 5는 화학식 (30)의 프로판오에이트 중간체의 합성을 기재한다. 2,5-다이하이드록시벤즈알데하이드(23)를 tert-부틸클로로다이메틸실란으로 처리하여 모노-실릴화된 중간체(24)를 제공할 수 있다. 반응은 전형적으로 주변 온도에서 염기, 예컨대, 비제한적으로, 이미다졸의 존재 하에서 용매, 예컨대, 비제한적으로, 다이클로로메탄 중에서 수행한다. 모노-실릴화된 중간체를 벤질 브로마이드와 반응시켜 2-(벤질옥시)-5-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)벤즈알데하이드(25)를 제공할 수 있다. 반응은 전형적으로 염기, 예컨대, 비제한적으로, 탄산칼륨의 존재 하에서, 그리고 용매, 예컨대, 비제한적으로, 아세톤, N,N-다이메틸폼아마이드 또는 이들의 혼합물 중에서 수행한다. 반응을 전형적으로 실온에서 개시시키고, 승온까지 가열시킨다. 2-(벤질옥시)-5-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)벤즈알데하이드(25)를 에틸 2-아세톡시-2-(다이에톡시포스포릴)아세테이트로 처리하여 (E)/(Z)-에틸 2-아세톡시-3-(2-(벤질옥시)-5-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)페닐)아크릴레이트(26)를 제공할 수 있다. 반응은 전형적으로 염기, 예컨대, 비제한적으로, 탄산세슘의 존재 하에서 용매, 예컨대, 비제한적으로, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔 또는 이들의 혼합물 중에서 수행한다. (E)/(Z)-에틸 2-아세톡시-3-(2-(벤질옥시)-5-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)페닐)아크릴레이트(26)를 촉매 (R,R)-Rh EtDuPhos(1,2-비스[(2R,5R)-2,5-다이에틸포스폴라노]벤젠(1,5-사이클로옥타다이엔)로듐(I) 트라이플루오로메탄설포네이트)와 수소 기체의 분위기 하에서 용매, 예컨대, 비제한적으로, 메탄올 중에서 반응시켜 (R)-에틸 2-아세톡시-3-(2-(벤질옥시)-5-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)페닐)프로판오에이트(27)를 제공할 수 있다. 반응은 전형적으로 35℃에서 50psi의 수소 기체 하에서 수행한다. (R)-에틸 2-아세톡시-3-(2-(벤질옥시)-5-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)페닐)프로판오에이트(27)를 수소화분해 조건 하에서, 예컨대, 50psi의 수소 기체 하의 탄소 상의 5% 팔라듐의 존재 하에서, 용매, 예컨대, 비제한적으로, 에탄올 중에서 승온에서, 예컨대, 비제한적으로, 35℃에서 반응시킴으로써 에틸 (R)-2-아세톡시-3-(5-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-2-하이드록시페닐)프로판오에이트(28)를 제공할 수 있다. 당업자에게 공지되거나, 문헌에서 폭넓게 입수 가능한, 본 명세서에 기재된 미츠노부 조건 하에서 에틸 (R)-2-아세톡시-3-(5-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-2-하이드록시페닐)프로판오에이트(28)를 화학식(31)의 화합물(여기서 R11은 본 명세서에 기재된 바와 같음)과 반응시켜 화학식(29)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (29)의 화합물을 염기, 예컨대, 비제한적으로, 탄산칼륨 또는 소듐 에톡사이드의 존재 하에서 에탄올로 처리하여, 화학식 (30)의 화합물을 제공할 수 있다.
[반응식 6]
Figure pct00043
반응식 6은 화학식 (35)의 프로판오에트 중간체의 합성을 기재한다. 반응식 5에서 화학식 (28)의 화합물에 대해서 기재된 것과 유사한 방법을 사용하거나 또는 본 명세서에 기재된 방법을 사용하여 제조될 수 있는 (R)-에틸 2-아세톡시-3-(2-하이드록시페닐)프로판오에이트(32)를 브로민화제, 예컨대, N-브로모석신이미드로 처리하여 (R)-에틸 2-아세톡시-3-(5-브로모-2-하이드록시페닐)프로판오에이트(33)를 제공할 수 있다. 반응은 전형적으로 용매, 예컨대, 비제한적으로, 테트라하이드로퓨란 중에서, 저온, 예컨대, -30℃ 내지 0℃에서 수행하고, 그 다음 주변 온도까지 가온시킨다. 본 명세서 또는 문헌에 기재된 미츠노부 조건 하에서 (R)-에틸 2-아세톡시-3-(5-브로모-2-하이드록시페닐)프로판오에이트(33)를 화학식(31)의 화합물(여기서 R11은 본 명세서에 기재된 바와 같음)과 반응시켜 화학식(34)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (34)의 화합물을 염기, 예컨대, 비제한적으로, 탄산칼륨 또는 소듐 에톡사이드의 존재 하에서 주변 온도에서 에탄올로 처리하여, 화학식 (35)의 화합물을 제공할 수 있다.
[반응식 7]
Figure pct00044
반응식 7은 화학식 (46)의 거대환식 화합물의 합성을 기재하는데, 이것은 화학식 (I)의 화합물을 대표한다. 화학식 (5)의 중간체를 화학식 (36)의 화합물(여기서, A7, R11, R12, R16은 본 명세서에 기재된 바와 같고, RE는 알킬임)과 염기, 예컨대, 비제한적으로, 탄산세슘의 존재 하에서 반응시켜, 화학식 (37)의 화합물을 제공할 수 있다. 반응은 전형적으로 승온, 예컨대, 비제한적으로, 65℃에서, 용매, 예컨대, 비제한적으로 tert-부탄올, N,N-다이메틸폼아마이드 또는 이들의 혼합물 중에서 수행한다. 본 명세서 또는 문헌에 기재된 스즈키 커플링 조건 하에서 화학식 (37)의 화합물을 화학식 (38)의 보로네이트 에스터(또는 등가의 보론산)와 반응시킴으로써 화학식 (39)의 화합물을 제조할 수 있다. 화학식 (39)의 화합물을 용매 시스템, 예컨대, 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란 또는 이들의 혼합물 중에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리하여 화학식 (40)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (40)의 화합물을 용매, 예컨대, 비제한적으로, N,N-다이메틸폼아마이드 중에서 염기, 예컨대, 비제한적으로, 탄산세슘으로 처리하여 화학식 (41)의 화합물을 제공할 것이다. 반응은 전형적으로 승온에서, 또는 보다 바람직하게는 주변 온도에서 수행한다. 화학식 (41)의 화합물을 탈보호시켜 본 명세서에 기재되거나 또는 문헌에서 입수 가능한 절차를 사용하여 화학식 (42)의 화합물을 제공할 수 있다. 예를 들어, 화학식 (41)의 화합물을 주변 온도에서 용매 시스템, 예컨대, 비제한적으로, 다이클로로메탄 및 메탄올 중에서 폼산으로 처리하여, 화학식 (42)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (42)의 화합물을 염기, 예컨대, 비제한적으로, 트라이에틸아민 또는 DABCO(1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄)의 존재 하에서 파라-톨루엔설포닐 클로라이드로 처리하여 화학식 (43)의 화합물을 제공할 수 있다. 반응은 전형적으로 용매, 예컨대, 비제한적으로, 다이클로로메탄 중에서 저온에서 수행하고, 그 다음 실온까지 가온시킨다. 화학식 (43)의 화합물을 화학식 (44)의 아민 친핵체(여기서 2개의 Rx는 이들이 부착되는 질소와 함께 선택적으로 헤테로사이클을 형성함)와 반응시켜 화학식 (45)의 중간체를 제공할 수 있다. 반응은 전형적으로 용매, 예컨대, 비제한적으로, N,N-다이메틸폼아마이드 중에서, 주변 온도에서 수행하고, 그 후에 35℃ 내지 40℃까지 가열시킨다. 화학식 (45)의 화합물을 수산화리튬으로 처리함으로써 화학식 (46)의 화합물 제조할 수 있다. 반응은 전형적으로 주변 온도에서 용매, 예컨대, 비제한적으로, 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 물 또는 이들의 혼합물 중에서 수행한다.
[반응식 8]
Figure pct00045
반응식 8은 화학식 (39)의 중간체의 대안적인 합성을 기재한다. 본 명세서에 기재되거나 또는 문헌에서 입수 가능한 스즈키 커플링 조건 하에서 화학식 (37)의 화합물을 화학식 (47)의 보로네이트 에스터(또는 등가의 보론산)와 반응시킴으로써 화학식 (48)의 화합물을 제조할 수 있다. 화학식 (48)의 화합물을 본 명세서에 기재되거나 또는 문헌에서 입수 가능한 미츠노부 조건 화학식 (49)의 화합물과 반응시켜 화학식 (39)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (39)의 화합물을 반응식 7에 기재된 바와 같이 또는 본 명세서에 기재된 방법을 사용하여 추가로 처리하여 화학식 (I)의 화합물을 대표하는 화학식 (46)의 거대환식 화합물을 제공할 수 있다.
[반응식 9]
Figure pct00046
반응식 9은 화학식 (56)의 화합물의 합성을 기재한다. 본 명세서에 기재되거나 또는 문헌에서 입수 가능한 스즈키 커플링 조건 하에서 화학식 (9)의 화합물을 화학식 (49)의 보로네이트 에스터(또는 등가의 보론산)와 반응시킴으로써 화학식 (50)의 화합물을 제조할 수 있다. 화학식 (50)의 화합물을 강염기, 예컨대, 비제한적으로, 리튬 다이아이소프로필아마이드로 처리하고, 그 다음 아이오딘을 첨가하여 화학식 (51)의 화합물을 제공할 수 있다. 반응은 전형적으로 용매, 예컨대, 비제한적으로, 테트라하이드로퓨란 중에서, 저온에서 수행하고, 그 다음 주변 온도까지 가온시킨다. 본 명세서에 기재되거나 또는 문헌에서 공지된 스즈키 커플링 조건 하에서 화학식 (51)의 화합물을 화학식 (6)의 보로네이트 에스터(또는 등가의 보론산)와 반응시킴으로써 화학식 (52)의 화합물을 제조할 수 있다. 화학식 (52)의 화합물을 알루미늄 트라이클로라이드로 처리하여 화학식 (53)의 화합물을 제공할 수 있다. 반응은 전형적으로 승온, 예를 들어, 60℃ 내지 70℃에서, 용매, 예컨대, 비제한적으로 1,2-다이클로로에탄 중에서 수행한다. 화학식 (53)의 화합물을 본 명세서에 기재되거나 또는 문헌에서 입수 가능한 미츠노부 조건 화학식 (54)의 화합물로 처리하여 화학식 (55)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (55)의 화합물을 염기, 예컨대, 비제한적으로, 탄산세슘의 존재 하에서 화학식 (36)의 화합물과 반응시켜 화학식 (56)의 화합물을 제공할 수 있다. 반응은 전형적으로 승온에서 용매, 예컨대, tert-부탄올, N,N-다이메틸폼아마이드 또는 이들의 혼합물 중에서 수행한다. 화학식 (56)의 화합물을 본 명세서에서의 후속 단계에 기재된 바와 같이 사용하여 화학식 (I)의 화합물을 제공할 수 있다.
합성 실시예 부분에 도시된 합성 반응식 및 구체적인 실시예는 예시적인 것이며 첨부된 청구범위에 정의된 바와 같은 본 개시내용의 범주를 제한하는 것으로 이해되어서는 안 된다는 것을 이해해야 한다. 합성 방법 및 구체적인 실시예의 모든 대안, 개질 및 등가물이 청구범위의 범위 내에 포함된다.
각각의 개별 단계에 대한 최적의 반응 조건 및 반응 시간은 사용된 특정 반응물 및 사용된 반응물에 존재하는 치환체에 따라 달라질 수 있다. 구체적인 절차를 합성 실시예에 제공한다. 반응은 통상적인 방식으로, 예를 들어, 잔류물로부터 용매를 제거하고, 추가로 당업계에 일반적으로 공지된 방법, 예컨대, 비제한적으로, 결정화, 증류, 추출, 배산(trituration) 및 크로마토그래피에 따라서 추가로 정제함으로써 후처리될 수 있다. 달리 기재되지 않는 한, 출발 물질 및 시약은 상업적으로 입수 가능하거나 화학 문헌에 기재된 방법을 사용하여 상업적으로 입수 가능한 물질로부터 당업자에 의해 제조될 수 있다.
반응 조건, 시약 및 합성 경로의 순서의 조작, 반응 조건과 양립할 수 없는 임의의 화학적 작용기의 보호 및 방법의 반응 순서에서 적합한 지점에서의 탈보호는 본 개시내용의 범주에 포함된다. 적합한 보호기 및 이러한 적합한 보호기를 사용하여 상이한 치환체를 보호 및 탈보호하는 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있으며; 이의 예는 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 문헌[T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)]에서 찾을 수 있다. 본 개시내용의 화합물의 합성은 상기 및 구체적인 실시예에 기재된 합성 반응식에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 달성될 수 있다.
상업적으로 입수 가능하지 않은 경우 출발 물질은 표준 유기 화학 기술, 공지된 구조적으로 유사한 화합물의 합성과 유사한 기술 또는 상기에 기재된 반응식과 유사한 기술 또는 합성 실시예 부분에 기재된 절차로부터 선택된 절차에 의해서 제조될 수 있다.
화합물의 광학 활성 형태가 필요한 경우, 이것은 광학 활성 출발 물질(예를 들어, 적합한 반응 단계의 비대칭 유도에 의해 제조됨)을 사용하여 본 명세서에 기재된 절차 중 하나를 수행하거나, 또는 표준 절차(예를 들어, 크로마토그래피 분리, 재결정화 또는 효소 분할)를 사용하여 화합물 또는 중간체의 입체이성질체의 혼합물을 분할함으로써 획득될 수 있다.
유사하게, 화합물의 순수한 기하 이성질체가 필요한 경우, 그것은 순수한 기하 이성질체를 출발 물질로 사용하여 상기 절차 중 하나를 수행하거나, 화합물 또는 중간체의 기하 이성질체의 혼합물을 표준 절차, 예컨대, 크로마토그래피 분리를 사용하여 분할함으로써 제조될 수 있다.
약제학적 조성물
약제로서 사용되는 경우, 본 개시내용의 화합물은 전형적으로 약제학적 조성물의 형태로 투여된다. 일 실시형태는, 약제학적으로 허용 가능한 담체와 조합하여 치료적 유효량의 제1항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 약제학적 조성물에 관한 것이다. 구 "약제학적 조성물"은 의학 또는 수의학 용도로 투여하기에 적합한 조성물을 지칭한다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 무독성, 불활성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 제형 보조제를 의미한다.
사용 방법
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물은 MCL-1 과발현 및 상향 조절과 연관된 장애 또는 병태를 앓고 있는 대상체에게 투여될 수 있다. 용어 "투여하는"은 화합물을 대상체와 접촉시키는 방법을 지칭한다. MCL-1 과발현 및 상향 조절과 연관된 장애 또는 병태는 장애 또는 병태의 특성에 따라서, 화학식 (I)의 화합물을 사용하여 예방적으로, 급성으로 또는 만성적으로 치료될 수 있다. 전형적으로, 이들 방법 각각에서 숙주 또는 대상체는 인간이지만, 다른 포유동물이 또한 화학식 (I)의 화합물의 투여로부터 이익을 얻을 수 있다.
"MCL-1-매개된 장애 또는 병태"는 개시, 하나 이상의 증상 또는 질환 마커의 징후, 장애 또는 병태의 유지, 중증도 또는 진행에서의 MCL-1의 참여를 특징으로 한다. 실시형태에서, 본 개시내용은 다발성 골수종의 치료 방법을 제공한다. 방법은 투여를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 바람직한 실시형태를 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 또는 담체 없이 투여하는 단계를 포함한다.
실시형태에서, 본 개시내용은 의약에 사용하기 위한 본 개시내용의 화합물 또는 본 개시내용의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 본 명세서에 기재된 바와 같은 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 본 개시내용의 화합물 또는 본 개시내용의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일 실시형태는 의약의 제조에서의 화학식 (I)에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다. 의약은 선택적으로 적어도 1종의 추가 치료제를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 의약은 상기 본 명세서에 기재된 바와 같은 질환 및 장애의 치료에 사용하기 위한 것이다.
본 개시내용은 또한 상기 본 명세서에 기재된 바와 같은 질환 및 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I)에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다. 의약은 선택적으로 적어도 1종의 추가 치료제를 포함할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 단독 활성제로서 투여될 수 있거나 또는 동일하거나 유사한 치료 활성을 나타내고 이러한 병용 투여에 안전하고 효능이 있는 것으로 결정된 다른 화합물을 비롯한 다른 치료제와 공동 투여될 수 있다. 용어 "공동 투여된"은 대상체에게 단일 약제학적 조성물로 또는 별개의 약제학적 조성물로 투여되는 2종 이상의 치료제 또는 치료(예를 들어, 방사선 치료)의 투여를 의미한다. 따라서, 공동 투여는 2종 이상의 상이한 치료제를 포함하는 단일 약제학적 조성물을 동시에 투여하는 것 또는 2종 이상의 상이한 조성물 동일한 대상체에게 동시에 또는 상이한 시기에 투여하는 것을 포함한다.
실시예
하기 실시예는 예시의 목적을 위해서 사용될 수 있고, 본 개시내용의 범주를 좁히는 것으로 간주되어서는 안 된다.
모든 시약은 상용 등급이며, 달리 언급되지 않는 한 추가 정제 없이 제공된 그대로 사용하였다. 상업적으로 입수 가능한 무수 용매를 불활성 분위기 하에서 반응에 사용하였다. 달리 명시되지 않는 한 시약 등급 용매를 모든 다른 경우에 사용하였다. 1H NMR 스펙트럼에 대한 화학적 이동(δ)은 내부 표준으로서의 테트라메틸실란(δ 0.00) 또는 적절한 잔류 용매 피크, 즉, CHCl3(δ 7.27)에 대한 백만부당 부(ppm) 단위로 보고하였다. 다중도는 단일항(s), 이중항(d), 삼중항(t), 사중항(q), 오중항(quin), 다중항(m) 및 넓음(br)으로 제공하였다.
실시예 1
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-{[2-(4-{[(4S)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일]메톡시}페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 1A
티에노[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온
폼산(100㎖) 및 H2SO4(22㎖) 중의 2-아미노-3-사이아노티오펜(50g)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 2시간 동안 100℃에서 가열시켰다. 혼합물을 20℃까지 냉각시키고, 물(1ℓ)로 희석시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해서 수집하고, 물로 2회(2×1ℓ) 세척하고, 감압 하에서 건조시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 다이메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 12.16 (br s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.35 (d, 1H).
실시예 1B
5,6-다이아이오도티에노[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온
교반하면서, 기계 교반기, 환류 응축기 및 열전쌍/JKEM이 장치된 얼음 냉각된 4구 2ℓ 플라스크에 아세트산(160㎖), 황산(8㎖) 및 물(80㎖)을 첨가하였다. 실시예 1A(40.0g), 과아이오딘산(30.0g) 및 아이오딘(133g)을 순차적으로 첨가하였고, 혼합물은 약한 흡열하였다. 얼음통을 제거하고, 가열 맨틀을 추가하였다. 반응 혼합물을 60℃까지 상승시키고, 20분 동안 교반하였다. 온도가 95℃까지 상승되었다. 가열 맨틀을 제거하고, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 현탁액을 포화 수성 아황산나트륨 용액에 붓고, 여과시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 1C
4-클로로-5,6-다이아이오도티에노[2,3-d]피리미딘
자기 교반, 가열 맨틀, 온도 프로브 및 질소 버블러에 대한 환류 응축기가 장치된 250㎖ 플라스크에 옥시염화인(57.3㎖) 및 N,N-다이메틸아닐린(17.64㎖)을 충전시켰다. 혼합물에 실시예 1B(56.22g)를 5분에 걸쳐서 첨가하였다. 생성된 현탁액을 105℃에서 30분 동안 가열시켰다. 냉각 후, 생성된 물질을 부수고, 헵탄을 사용하여 깔때기로 옮겼다. 물질을 헵탄으로 세척하여 옥시염화인 대부분을 제거하였다. 물질을 신속하게 교반되는 빙수(600㎖)에 서서히 떠 넣고, 30분 동안 교반하였다. 물질을 여과에 의해서 수집하고, 물 및 에터(200㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켜 표제 화합물을 제공하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 1D
4-클로로-5-아이오도티에노[2,3-d]피리미딘
자기 교반이 구비된 500㎖ 3구 재킷 플라스크에 질소 하에서 실시예 1C(23g) 및 테트라하이드로퓨란(200㎖)을 충전시켰다. 생성된 현탁액을 -17℃로 설정된 후버 냉각기를 사용하여 -16℃까지 냉각시켰다. 혼합물에 tert-부틸마그네슘 클로라이드(40.8㎖, 에터 중의 2M)를 40분에 걸쳐서 적가로 첨가하고, 온도를 -15℃ 내지 -16℃로 유지시켰다. 온도를 서서히 0℃까지 상승시키고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -20℃까지 냉각시키고, 물(23㎖)을 35분에 걸쳐서 매우 천천히 적가 첨가(초기에 약 1방울/분)함으로써 반응정지시키고, 온도를 약 -20℃에서 유지시키고, 이어서 1시간에 걸쳐서 주변 온도까지 서서히 가온시켰다. 교반을 중단하고, 상청액을 남아있는 잔류물로부터 경사분리하였다. 잔류물에 테트라하이드로퓨란(200㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 잠깐 교반하고, 정치시킨 후, 상청액을 남아있는 잔류물로부터 경사분리하였다. 이것을 2회 반복하였다. 합한 유기물을 농축시켰다. 조물질을 등용매 메틸렌 클로라이드로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제시켰다. 표제 화합물을 최소한의 뜨거운 헵탄으로부터 침전시켰다.
실시예 1E
4-클로로-5-(4-메톡시-2,6-다이메틸페닐)티에노[2,3-d]피리미딘
탈기된 톨루엔(50.0㎖) 및 물(12.5㎖) 중의 실시예 1D(5g), (4-메톡시-2,6-다이메틸페닐)보론산(6.07g) 및 탄산세슘(10.99g)의 현탁액에 비스(다이-tert-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(597㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 100℃까지 가열시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(200㎖)로 희석시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 헵탄 중의 0-20% 에틸 아세테이트로 용리시키는 CombiFlash(등록상표) Teledyne Isco 시스템 상의 실리카겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ ppm 8.88 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.70 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.99 (s, 6H). MS (ESI) m/z 305.1 (M+H)+.
실시예 1F
4-클로로-6-아이오도-5-(4-메톡시-2,6-다이메틸페닐)티에노[2,3-d]피리미딘
-78℃까지 냉각된 테트라하이드로퓨란(50㎖) 중의 다이아이소프로필아민(4.15㎖)의 혼합물에 n-부틸리튬(9.71㎖, 헥산 중의 2.5M)을 적가로 첨가하였다. 혼합물을 1분 동안 교반하고, 그 다음 실시예 1E(3.7g)를 테트라하이드로퓨란(50㎖) 중의 혼합물로서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 아이오딘(6.16g) 한번에 첨가하고, 혼합물을 실온까지 가온시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 혼합물(100㎖)로 반응정지시키고, 에틸 아세테이트(50 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 티오황산나트륨 혼합물 및 염수로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 실리카겔 상에서 여과 및 농축시켰다. 헵탄 중의 0-20% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 칼럼 상의 플래시 크로마토그래피에 의한 정제는 조생성물을 제공하였고, 이것을 헵탄으로 배산시켜 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ ppm 8.82 (s, 1H), 6.72 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.94 (s, 6H). MS (ESI) m/z 431.1 (M+H)+.
실시예 1G
4-클로로-6-(4-플루오로페닐)-5-(4-메톡시-2,6-다이메틸페닐)티에노[2,3-d]피리미딘
탈기된 테트라하이드로퓨란(60㎖) 및 물(15㎖) 중의 실시예 1F(3.3g), (4-플루오로페닐)보론산(2.144g), 다이-tert-부틸(2',4',6'-트라이아이소프로필-[1,1'-바이페닐]-2-일)포스핀(0.179g) 및 인산칼륨 삼염기성(3.25g)의 혼합물에 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(0.175g)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 60℃까지 가열시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(100㎖)로 희석시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 0-20% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 칼럼 상의 플래시 크로마토그래피로 정제시켜 조생성물을 제공하였고, 이를 헵탄으로 배산시켜 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ ppm 8.84 (s, 1H), 7.31-7.23 (m, 2H), 7.02-6.93 (m, 2H), 6.65 (d, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.92 (d, 6H). MS (ESI) m/z 399.1 (M+H)+.
실시예 1H
4-클로로-5-(3,5-다이클로로-4-메톡시-2,6-다이메틸페닐)-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘
아세토나이트릴(50㎖) 중의 실시예 1G(2.13g)의 현탁액에 N-클로로석신이미드(2.85g)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류까지 가열시켰다. 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(50㎖) 중에 재용해시켰다. 혼합물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 헵탄 중의 0-10% 에틸 아세테이트로 용리시키는 CombiFlash(등록상표) Teledyne Isco 시스템 상의 실리카겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.89 (s, 1H), 7.28-7.18 (m, 2H), 7.08- 6.97 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.02 (s, 6H). MS (ESI) m/z 469.1 (M+H)+.
실시예 1I
2,6-다이클로로-4-(4-클로로-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)-3,5-다이메틸페놀
1,2-다이클로로에탄(200㎖) 중의 실시예 1H(5g)에 알루미늄 트라이클로라이드(4.28g)를 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 68℃까지 가열시키고, 실온까지 냉각시켰다. 포화 수성 NaHCO3(3㎖)를 첨가하고, 혼합물을 2분 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl(15㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 유기층을 합하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 10.10 (br s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 1.96 (s, 6H). MS (ESI) m/z 452.9 (M-H)-.
실시예 1J
(R)-3-(알릴옥시)프로판-1,2-다이올
(S)-4-((알릴옥시)메틸)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란(7.08g)을 함유하는 250㎖ 둥근 바닥 플라스크에 메탄올(100㎖) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(0.782g)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 50℃까지, 그리고 4시간 동안 60℃까지 가열시켰다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 탄산칼륨(1.704g) 및 MgSO4(5g)를 첨가하였다. 물질을 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 용리액으로서 헵탄 중의 20-80% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 다이메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 5.87 (tdd, 1H), 5.25 (dd, 1H), 5.13 (dd, 1H), 4.62 (d, 1H), 4.46 (t, 1H), 3.94 (ddd, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.30 (m, 3H).
실시예 1K
(S)-1-(알릴옥시)-3-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)프로판-2-올
0℃까지 냉각된 다이클로로메탄(68.1㎖) 중의 실시예 1J(2.25g) 및 4,4'-(클로로(페닐)메틸렌)비스(메톡시벤젠)(DMTrCl)(6.06g)의 혼합물에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(3.27㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 혼합물(50㎖)로 반응정지시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 여과 및 농축시켰다. 헵탄 중의 0-50% 에틸 아세테이트로 용리시키는 CombiFlash(등록상표) Teledyne Isco 시스템 상의 실리카겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.45-7.40 (m, 2H), 7.35-7.24 (m, 6H), 7.24-7.17 (m, 1H), 6.86-6.77 (m, 4H), 5.95-5.79 (m, 1H), 5.24 (dq, 1H), 5.17 (dq, 1H), 4.00 (dt, 2H), 3.98-3.91 (m, 1H), 3.78 (s, 6H), 3.55 (dd, 1H), 3.49 (dd, 1H), 3.24-3.16 (m, 2H), 2.40 (bs, 1H). MS (ESI) m/z 457.1 (M+Na)+.
실시예 1L
(R)-5-(4-((1-(알릴옥시)-3-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)프로판-2-일)옥시)-3,5-다이클로로-2,6-다이메틸페닐)-4-클로로-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘
트라이페닐포스핀(1.561g), 실시예 1I(1.5g) 및 실시예 1K(1.580g)를 18㎖ 테트라하이드로퓨란 중에 취하고, 다이-tert-부틸아조다이카복실레이트(1.370g)를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 물질을 여과시키고, 1:1 에터/에틸 아세테이트로 헹구고, 유기물을 농축시켰다. 조물질을 용리액으로서 헵탄 중의 1-40% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI) m/z 891.1 (M+Na)+.
실시예 1M
2-(벤질옥시)-5-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)벤즈알데하이드
2ℓ 둥근 바닥 플라스크에 2,5-다이하이드록시벤즈알데하이드(30g), 이미다졸(29.6g) 및 다이클로로메탄(543㎖)을 충전시켰다. 플라스크를 수욕에 넣고, 고체 tert-부틸클로로다이메틸실란(32.7g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 15분 동안 교반하고, 이 시점에서 박막 크로마토그래피는 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었다. 반응 혼합물을 200㎖의 물과 함께 분별 깔때기에 부었다. 2상 혼합물을 진탕하고, 층을 분리하였다. 수성층을 100㎖ 다이클로로메탄으로 세척하고, 유기층을 합하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 물질을 다음 단계에서 사용하였다. 내부 온도 프로브, 환류 응축기 및 교반 막대가 구비된 1ℓ 3구 둥근 바닥 플라스크에 아세톤(297㎖) 중의 5-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-2-하이드록시벤즈알데하이드(45g, 178m㏖)를 충전시켰다. 고체 K2CO3(27.1g)를 첨가하고, 그 다음 니트(neat) 벤질 브로마이드(21.21㎖)를 적가로 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 10분 동안 교반하고, 55℃까지 가열시켰다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 주변 온도까지 냉각시키고, 이어서 차가운 물(200㎖)에 부었다. 이어서 혼합물을 1ℓ 분별 깔때기로 옮겼다. 조 생성물을 에틸 아세테이트(3Х250㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조물질을 Grace Reveleris 시스템 상에서 330g 칼럼 상의 실리카겔 크로마토그래피(0-5% 에틸 아세테이트/헵탄 용리 구배)로 정제시켰다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시키고, 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (501 MHz, 다이메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 10.35 (s, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 5.21 (s, 2H), 0.93 (s, 9H), 0.16 (s, 6H).
실시예 1N
tert-부틸 2-아세톡시-2-(다이에톡시포스포릴)아세테이트
오버헤드 교반기가 구비된 3ℓ 재킷 둥근 바닥 플라스크에 글리옥실산 일수화물(15g) 및 다이에틸 포스파이트(20.82㎖)를 충전시키고, 교반하면서 60℃ 재킷 온도까지 가열시켰다. 플라스크 헤드스페이스를 질소 스윕으로 연속적으로 퍼징시켰다. 밤새 교반한 후, 다이클로로메탄(250㎖)을 첨가하고, 반응물을 5℃의 내부 온도까지 냉각시키고, 피리딘(13.05㎖)을 적가로 첨가하였다. 1시간 동안 동일한 온도에서 교반한 후, 아세틸 클로라이드(11.47㎖)를 20분에 걸쳐서 적가로 첨가하였다. 반응물을 20℃까지 가온시키고, 1.5시간 동안 교반하고, 5℃ 내부 온도까지 냉각시켰다. 피리딘(19.57㎖)을 서서히 첨가하였다. Tert-부탄올(15.43㎖) 한번에 첨가하고, 그 다음 2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스피난 2,4,6-트라이옥사이드(144㎖, 에틸 아세테이트 중의 50중량%)를 20분에 걸쳐서 적가로 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 20℃까지 가온시키고, 밤새 교반하였다. 이어서 반응기를 5℃까지 냉각시키고, 1N 수성 염산(200㎖)을 서서히 첨가하였다. 2상 혼합물을 혼합물 30분 동안 20℃에서 교반하고, 분별 깔때기에 부었다. 다이클로로메탄(400㎖) 및 1N 수성 염산(250㎖)을 첨가하고, 혼합물을 분리하였다. 수성층을 다이클로로메탄(400㎖)으로 추출하고, 합한 유기층을 물(300㎖)과 포화 수성 염화나트륨 용액(300㎖)의 혼합물로 세척하였다. 합한 유기물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 조물질을 1:1 에틸 아세테이트/헵탄으로 용리시키는 실리카겔 상의 플러그 여과로 정제시키고, 감압 하에서 농축시킨 후 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ ppm 5.32 (d, 1H), 4.29-4.18 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.37 (tdd, 6H). MS (ESI) m/z 255.0 (M-tert-부틸+2H)+.
실시예 1O
(E)-tert-부틸 2-아세톡시-3-(2-(벤질옥시)-5-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)페닐)아크릴레이트
오버헤드 교반기가 구비된 오븐 건조된 2ℓ 3구 둥근 바닥 플라스크에 무수 염화리튬(5.55g)를 충전시켰다. 플라스크를 아르곤의 스윕으로 10분 동안 퍼징시키고, 무수 테트라하이드로퓨란(350㎖)을 첨가하였다. 테트라하이드로퓨란(50㎖) 중의 실시예 1N(40.6g)의 용액을 첨가하였다. 테트라하이드로퓨란(50㎖) 중의 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔)(19.72㎖)의 용액을 적가로 첨가하였다. 교반되는 혼합물이 탁해졌고, 빙수욕에서 15℃의 내부 온도까지 냉각시켰다. 테트라하이드로퓨란(50㎖) 중의 실시예 1M(32g)의 혼합물을 30분에 걸쳐서 첨가하였다. 반응을 밤새 교반하고, 5℃의 내부 온도까지 냉각시키고, 1중량%의 수성 시트르산(700㎖)을 첨가하여 반응정지시켰다. 에틸 아세테이트(400㎖)를 첨가하고, 층을 분리하였다. 합한 유기층을 포화 수성 염화나트륨 용액(400㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 조물질을 0-25% 에틸 아세테이트/헵탄 구배로 용리시키는 Teledyne Isco RediSep 골드 330g 칼럼을 사용하여 Grace Reveleris 시스템 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 E-와 Z-이성질체의 9:1 혼합물로 제공하였다. E-이성질체 1H NMR (501 MHz, 클로로폼-d) δ ppm 7.39 (ddt, 2H), 7.36 (ddd, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.71 (ddd, 1H), 5.01 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.34 (s, 9H), 0.97 (s, 9H), 0.17 (s, 6H). MS (ESI) m/z 515.9 (M+NH4)+. 이 이성질체를 2D NOE 실험에 의해서 E로 배정하였다. Z-이성질체: 1H NMR (501 MHz, 클로로폼-d) δ ppm 7.74 (s, 1H), 7.45 (ddt, 2H), 7.38 (ddd, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.79 (dd, 1H), 5.06 (s, 2H), 2.30 (d, 3H), 1.53 (s, 9H), 0.99 (s, 9H), 0.18 (s, 6H). MS (ESI) m/z 515.9 (M+NH4)+. 이 이성질체를 2D NMR 실험에 의해서 Z로 배정하였다.
실시예 1P
(R)-tert-부틸 2-아세톡시-3-(2-(벤질옥시)-5-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)페닐)프로판오에이트
600㎖ 스테인리스강 반응기에 (1,2-비스[(2R,5R)-2,5-다이에틸포스폴라노]벤젠(1,5-사이클로옥타다이엔)로듐(I) 트라이플루오로메탄설포네이트(1.88g), 그 다음 메탄올(350㎖) 중의 실시예 1O(34.86g)의 용액을 충전시켰다. 반응기를 질소로 3회, 그리고 수소로 2회 퍼징시켰다. 24시간 동안 외부에서 가열하지 않으면서 혼합물을 120psi의 수소 하에서 1200RPM으로 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 5:1 헵탄/다이클로로메탄(70㎖) 중에 현탁시키고, 규조토 패드를 통해서 여과시켰다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트/헵탄 구배(0-25%)로 용리시키는 750g Teledyne Isco Redisep 골드 칼럼을 사용하여 Grace Reveleris 시스템 상에서 정제시켰다. 표제 화합물을 감압 하에서 농축시켰다. 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ ppm 7.45 (d, 2H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 5.19 (dd, 1H), 5.05 (d, 1H), 5.01 (d, 1H), 3.29 (dd, 1H), 2.92 (dd, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 0.97 (s, 9H), 0.16 (s, 6H). MS (DCI) m/z 518.2 (M+NH4)+.
실시예 1Q
(R)-tert-부틸 3-(2-(벤질옥시)-5-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)페닐)-2-하이드록시프로판오에이트
오븐 건조된 250㎖ 3구 플라스크에 실시예 1P(27.46g)를 충전시켰다. 플라스크에 자성 교반 막대 및 고무 셉텀을 장치하고, 질소 기체로 2회 진공을 퍼징시켰다. 무수 에탄올(274㎖)을 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 교반되는 용액에 소듐 에톡사이드(에탄올 중의 21% wt, 1.024㎖)를 적가로 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 주변 온도에서 교반하고, 아세트산(0.3㎖)을 첨가하여 반응정지시켰다. 벌크 용매를 회전식 증발에 의해서 제거하고, 물질을 에틸 아세테이트(300㎖)로 희석시켰다. 포화 수성 중탄산나트륨(300㎖)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(300㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 활성 차콜(0.5g)로 처리하고, 1시간 동안 교반한 후, 규조토로 여과시키고, 감압 하에서 농축시킨 후 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ ppm 7.48-7.42 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.36-7.29 (m, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 5.10-4.99 (m, 2fH), 4.39 (ddd, 1H), 3.16 (dd, 1H), 2.91 (d, 1H), 2.86 (dd, 1H), 1.41 (s, 9H), 0.99 (s, 9H), 0.18 (s, 6H). MS (DCI) m/z 476.2 (M+NH4)+.
실시예 1R
tert-부틸 (R)-2-((5-(4-(((R)-1-(알릴옥시)-3-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)프로판-2-일)옥시)-3,5-다이클로로-2,6-다이메틸페닐)-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-3-(2-(벤질옥시)-5-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)페닐)프로판오에이트
실시예 1L(14.7g), 실시예 1Q(8.52g) 및 탄산세슘(11.01g)을 오버헤드 교반기 및 2.2g의 4㎜ 유리 비드가 구비된 3구 플라스크에 첨가하였다. Tert-부탄올(145㎖)를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 65℃까지 가열시켰다. 추가의 탄산세슘(5.50g)을 첨가하고, 반응물을 65℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트(300㎖)로 희석시켰다. 생성된 용액을 규조토로 여과시키고, 200㎖ 에틸 아세테이트로 세척하였다. 혼합물을 농축시키고, 톨루엔 중에 취하고, 용리액으로서 헵탄 중의 10-30% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI) m/z 1293.3 (M+H)+.
실시예 1S
tert-부틸 (R)-2-((5-(4-(((S)-1-(알릴옥시)-3-하이드록시프로판-2-일)옥시)-3,5-다이클로로-2,6-다이메틸페닐)-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-3-(2-(벤질옥시)-5-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)페닐)프로판오에이트
다이클로로메탄(65㎖) 및 메탄올(65㎖) 중의 실시예 1R(17.11g)을 0℃까지 냉각시켰다. 폼산(38㎖)를 첨가하고, 용액을 15분 동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 1ℓ의 격렬하게 교반되는 포화 수성 중탄산나트륨에 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(2×500㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(100㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조물질을 용리액으로서 헵탄 중의 10-30% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI) m/z 988.9 (M+H)+.
실시예 1T
(R)-tert-부틸 2-((5-(4-(((R)-1-(알릴옥시)-3-(토실옥시)프로판-2-일)옥시)-3,5-다이클로로-2,6-다이메틸페닐)-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-3-(2-(벤질옥시)-5-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)페닐)프로판오에이트
실시예 1S(13.04g)를 다이클로로메탄(125㎖) 중에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. 파라-톨루엔설포닐 클로라이드(3.77g) 및 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 (2.95g)을 첨가하고, 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 55㎖ 다이클로로메탄으로 희석시키고, 55㎖ 포화 수성 NH4Cl로 반응정지시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조물질을 헵탄 중의 10-25% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 헵탄 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI) m/z 1145.1 (M+H)+.
실시예 1U
(R)-tert-부틸 2-((5-(4-(((R)-1-(알릴옥시)-3-(토실옥시)프로판-2-일)옥시)-3,5-다이클로로-2,6-다이메틸페닐)-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-3-(2-(벤질옥시)-5-하이드록시페닐)프로판오에이트
테트라하이드로퓨란(120㎖) 중의 실시예 1T(14.15g)에 아세트산(0.779㎖), 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드(13.60㎖, 테트라하이드로퓨란 중의 1M)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 20㎖ 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 반응정지시켰다. 혼합물을 20% 에틸 아세테이트/헵탄(150㎖)으로 희석시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조물질을 헵탄 중의 10-50% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 8.90 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.30 (m, 7H), 7.21 (m, 2H), 7.05 (t, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.57 (m, 1H), 6.17 (d, 1H), 5.65 (m, 1H), 5.20 (t, 1H), 5.00 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.21 (s, 9H). MS (ESI) m/z 1030.7 (M+H)+.
실시예 1V
tert-부틸 (7R,16R)-10-(벤질옥시)-19,23-다이클로로-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-{[(프로프-2-엔-1-일)옥시]메틸}-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
N,N-다이메틸폼아마이드(1160㎖) 중의 실시예 1U(11.88g)에 탄산세슘(18.79g)을 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 용액을 물(3600㎖)에 붓고, 수성 용액을 에틸 아세테이트(4×300㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 물(2×800㎖), 및 염수(500㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조물질을 헵탄 중의 10-50% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 8.75 (s, 1H), 7.40 (m, 5H), 7.20 (m, 4H), 6.90 (m, 2H), 5.98 (m, 1H), 5.92 (m, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.30 (d, 1H), 5.19 (d, 1H), 5.02 (q, 2H), 4.81 (m, 1H), 4.51 (dd, 1H), 4.36 (d, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.09 (s, 9H). MS (ESI) m/z 857.0 (M+H)+.
실시예 1W
tert-부틸 (7R,16R)-10-(벤질옥시)-19,23-다이클로로-1-(4-플루오로페닐)-16-(하이드록시메틸)-20,22-다이메틸-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
테트라하이드로퓨란(120㎖) 및 메탄올(80㎖) 중의 실시예 1V(8.75g)의 용액을 탈기시키고, 질소로 3회 플러싱시켰다. 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(1.179g) 및 이어서 1,3-다이메틸피리미딘-2,4,6(1H,3H,5H)-트라이온(3.98g)을 첨가하고, 용액을 탈기시키고, 질소로 1회 플러싱시켰다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 피롤리딘-1-카보다이티오산, 암모니아 염(0.251g)을 팔라듐 스캐빈저로서 첨가하고, 반응물을 30분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(100㎖)를 첨가하고, 혼합물을 규조토로 여과시키고, 추가의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 조물질을 농축시키고, 추가로 정제하지 않고 사용하였다. MS (ESI) m/z 819.2 (M+H)+.
실시예 1X
tert-부틸 (7R,16S)-10-(벤질옥시)-19,23-다이클로로-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-{[(4-메틸벤젠-1-설포닐)옥시]메틸}-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
다이클로로메탄(95㎖) 중의 실시예 1W(8.09g)를 0℃까지 냉각시켰다. 혼합물에 p-톨루엔설포닐 클로라이드(4.9g) 및 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(3.9g)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 50㎖ 다이클로로메탄으로 희석시키고, 50㎖ 포화 수성 NH4Cl로 반응정지시켰다. 물(50㎖)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조물질을 헵탄 중의 10-35% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI) m/z 971.2 (M+H)+.
실시예 1Y
tert-부틸 (7R,16R)-10-(벤질옥시)-19,23-다이클로로-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
N,N-다이메틸폼아마이드(10㎖)의 실시예 1X(2.98g)의 주변 용액에 1-메틸피페라진(10.20㎖)을 첨가하였다. 반응물을 40℃까지 24시간 동안 가열시켰다. 또 다른 2㎖의 1-메틸-피페라진을 첨가하고, 반응물을 35℃에서 밤새 가열시켰다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 용매를 회전식 증발에 의해서 제거하였다. 조물질을 빙욕에서 냉각시키고, 교반하고, 에틸 아세테이트(100㎖) 및 물(100㎖)순차적으로 희석시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 추가의 에틸 아세테이트(2×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(2×100㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔(5㎖)으로 희석시키고, 다이클로로메탄 중의 0-6% 메탄올의 구배로 용리시키는 정상 MPLC(Biotage(등록상표) Isolera, 100g Biotage(등록상표) Ultra SiO2 칼럼)로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 8.74 (s, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.20 (m, 4H), 6.90 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.00 (m, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.02 (q, 2H), 4.75 (m, 1H), 4.44 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.48 (m, 3H), 2.40 (m, 4H), 2.30 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.09 (s, 9H). MS (ESI) m/z 899.4 (M+H)+.
실시예 1Z
tert-부틸 (7R,16R)-19,23-다이클로로-1-(4-플루오로페닐)-10-하이드록시-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
테트라하이드로퓨란(11㎖) 중의 실시예 1Y(1.943g)를 20㎖ Barnstead Hast C 압력 반응기 내의 5% Pd/C(1.801g)에 첨가하였다. 반응기를 아르곤 기체로 퍼징시켰다. 혼합물을 50psi의 수소 하에서 25℃에서 1600rpm으로 교반하였다. 17.3시간 후, 반응물을 탈기시켰다. 혼합물을 규조토가 패킹된 폴리에틸렌 프릿이 있는 여과 깔때기로 여과시켰다. 혼합물을 농축시키고, 조물질을 에터 및 소량의 다이클로로메탄 중에 취하였다. 혼합물을 규조토로 여과시키고, 에터/다이클로로메탄으로 세척하였다. 용매를 회전증발기 상에서 제거하고, 물질을 고진공 하에 밤새 두어서 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 9.11 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.20 (m, 4H), 6.67 (m, 2H), 5.96 (m, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.54 (dd, 1H), 3.58 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.22-2.50 (m, 9H), 2.18 (s, 6H), 1.88 (s, 3H), 1.09 (s, 9H). MS (ESI) m/z 811.2 (M+H)+.
실시예 1AA
메틸 2-(4-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)페닐)피리미딘-4-카복실레이트
메틸 2-클로로피리미딘-4-카복실레이트(3.57g) 및 4-(tert-부틸다이메틸실릴옥시)페닐보론산(15.7g)의 혼합물을 미리 탈기된 1,4-다이옥산(140㎖) 중에 현탁시켰다. 탄산칼륨(10.75g)을 미리 탈기된 물(21.5㎖) 중에 용해시키고, 반응 혼합물에 첨가하였다. 이어서 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 착물(2.050g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에 넣고, 이어서 80℃에서 7시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 250㎖의 다이클로로메탄 및 200㎖의 물로 희석시키고, 층을 분리하였다. 수성층을 3×150㎖의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조물질을 제공하였다. 사이클로헥산 중의 5-20% 에틸 아세테이트로 용리시키는 Biotage(등록상표) 실리카겔 카트리지(KPSil 340g) 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제를 수행하여 표제 화합물을 제공하였다. LCMS (APCI) m/z 345.0 (M+H)+.
실시예 1AB
(2-(4-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)페닐)피리미딘-4-일)메탄올
테트라하이드로퓨란(100㎖) 및 메탄올(200㎖) 중의 실시예 1AA(14.06g)의 용액에 -10℃에서, 소듐 보로하이드라이드(5.40g)를 첨가하고, 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 400㎖ 포화 수성 NH4Cl로 반응정지시키고, 유기 용매를 증발시켰다. 잔류하는 혼합물을 300㎖ 다이클로로메탄으로 희석시켰다. 유기층을 수집하고, 수성상을 3×200㎖ 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조물질을 사이클로헥산 중의 5-20% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 칼럼 상에서 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. LCMS (APCI) m/z 317.0 (M+H)+.
실시예 1AC
4-(4-(하이드록시메틸)피리미딘-2-일)페놀
테트라하이드로퓨란(60㎖) 중의 실시예 1AB(1.5g)의 주변 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(5.21㎖, 테트라하이드로퓨란 중의 1.0M)를 주사기를 통해서 첨가하였다. 반응을 밤새 교반하고, 메탄올(30㎖)을 첨가하여 반응정지시켰다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄 중의 0-5% 메탄올의 구배로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피(50g)로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, 다이메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 9.92 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.23 (d, 2H), 7.37 (d, 1H), 6.86 (d, 2H), 5.62 (t, 1H), 4.59 (d, 2H).
실시예 1AD
(S)-(2-(4-((2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메톡시)페닐)피리미딘-4-일)메탄올
N,N-다이메틸폼아마이드(3.5㎖) 중의 실시예 1AC(238㎎)의 용액에 (R)-(2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(371㎎) 및 탄산세슘(460㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 용액을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 30-80% 에틸 아세테이트로 용리시키는 Biotage(등록상표) 25g 실리카겔 칼럼)로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 1AE
tert-부틸 (7R,16R)-19,23-다이클로로-10-{[2-(4-{[(4S)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일]메톡시}페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
교반 막대가 구비된 4㎖ 바이알에 실시예 1Z(100㎎), 실시예 1AD(78㎎), 트라이페닐포스핀(68.0㎎) 및 다이-tert-부틸아조다이카복실레이트(56.9㎎)를 충전시켰다. 바이알을 셉텁으로 닫고, 이어서 진공화시키고, 질소 기체로 재충전시켰다. 톨루엔(1.2㎖)을 첨가하고, 바이알을 진공화시키고, 질소 기체로 다시 재충전시켰다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, AnaLogix IntelliFlash280 시스템(10g 실리카겔 카트리지(0-8% 메탄올/다이클로로메탄으로 용리시킴)) 상의 플래시 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI) m/z 1107.4 (M+H)+.
실시예 1AF
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-[(2-{4-[(2R)-2,3-다이하이드록시프로폭시]페닐}피리미딘-4-일)메톡시]-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
다이클로로메탄(0.7㎖) 중의 실시예 1AE(120㎎)의 용액에 트라이플루오로아세트산(TFA)(0.700㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 진공 하에서 농축시키고, 아세토나이트릴 중에 용해시켰다. 용액을 포화 수성 NaHCO3로 염기성으로 만들고, 여과시켜 고체를 제거하였다. 여과액을 Gilson 2020 시스템(Luna C-18, 250×50㎜ 칼럼, 이동상 A: 물 중의 0.1% TFA; B: 아세토나이트릴; 70㎖/분으로 20-75%로의 B대 A의 구배)을 사용하여 역상 정제용 LC로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 8.85 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.35 (d, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.19 (m, 4H), 7.05 (d, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.24 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.21 (q, 2H), 4.92 (m, 1H), 4.41 (m, 2H), 4.08 (dd, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 2.92-3.08 (m, 8H), 2.82 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.96 (s, 3H). MS (ESI) m/z 1011.4 (M+H)+.
실시예 1AG
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-{[2-(4-{[(4S)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일]메톡시}페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
다이클로로메탄(1.2㎖) 중의 실시예 1AF(36㎎) 및 2,2-다이메톡시프로판(30.2㎎)의 용액에 p-톨루엔설폰산 일수화물(5.52㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Gilson 2020 시스템(Luna C-18, 250×50㎜ 칼럼, 이동상 A: 물 중의 0.1% TFA; B: 아세토나이트릴; 70㎖/분으로 20-75%로의 B 대 A의 구배)을 사용하여 역상 정제용 LC로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 8.82 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.35 (d, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.19 (m, 4H), 7.06 (d, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.25 (m, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.20 (q, 2H), 4.90 (m, 1H), 4.41 (m, 2H), 4.08 (dd, 2H), 3.79 (dd, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.88-3.12 (m, 10H), 2.82 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.30 (s, 3H). MS (ESI) m/z 1051.3 (M+H)+.
실시예 2
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-{[2-(4-{[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 2A
(R)-2-(4-((1,4-다이옥산-2-일)메톡시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란
(S)-(1,4-다이옥산-2-일)메탄올(160㎎)을 다이클로로메탄(6㎖) 중에 용해시켰다. 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 트라이에틸아민(0.217㎖)을 첨가하였다. 이어서 메탄설포닐 클로라이드(0.116㎖)를 적가로 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시켰다. 2시간 후, 포화 수성 중탄산나트륨(3㎖)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기 분획을 염수(5㎖)로 세척하였다. 수성 분획을 합하고, 다이클로로메탄(10㎖)으로 다시 추출하였다. 유기 분획을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 이 물질에 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페놀(200㎎) 및 N,N-다이메틸폼아마이드(5㎖)를 첨가하였다. 탄산세슘(592㎎)을 첨가하고, 혼합물을 90℃까지 16시간 동안 가열시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 포화 수성 염화암모늄(2㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20㎖)로 희석시키고, 물(10㎖)로 2회 세척하였다. 유기 분획을 염수(10㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 헵탄 중의 30-60%의 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 실리카겔 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 7.60 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 3.98 (d, 2H), 3.88-3.74 (m, 3H), 3.68-3.59 (m, 2H), 3.52-3.46 (m, 1H), 3.42-3.37 (m, 1H), 1.27 (s, 12H). MS (ESI) m/z 221.3 (M-tert-부틸 카복실레이트)+.
실시예 2B
(R)-(2-(4-((1,4-다이옥산-2-일)메톡시)페닐)피리미딘-4-일)메탄올
실시예 2A(138㎎) 및 (2-브로모피리미딘-4-일)메탄올(94㎎)을 1,4-다이옥산(2㎖) 중에 용해시켰다. 수성 탄산나트륨(2M, 0.65㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, 질소로 3회 플러싱시켰다. 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물(35㎎)을 첨가하고, 혼합물을 탈기시키고, 질소로 1회 플러싱시켰다. 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트(10㎖)로 희석시키고, 물(10㎖)로 세척하고, 염수(10㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 혼합물을 농축시키고, 헵탄 중의 30-60%의 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 실리카겔 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 8.81 (d, 1H), 8.33 (d, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 5.65 (t, 1H), 4.61 (d, 2H), 4.04 (d, 2H), 3.92-3.76 (m, 3H), 3.69-3.61 (m, 2H), 3.54-3.48 (m, 1H), 3.45-3.40 (m, 1H). MS (ESI) m/z 303.2 (M+H)+.
실시예 2C
tert-부틸 (7R,16R)-19,23-다이클로로-10-{[2-(4-{[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
실시예 1AE에서 실시예 1AD를 실시예 2B로 대체함으로써 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 1093.1 (M+H)+.
실시예 2D
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-{[2-(4-{[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 1AF에서 실시예 1AE를 실시예 2C로 대체함으로써 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 9.42 (bs, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.32 (d, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.21-7.15 (m, 4H), 7.08 (d, 2H), 6.91 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.28 (m, 1H), 5.79 (d, 1H), 5.21 (q, 2H), 4.93 (m, 1H), 4.51-4.42 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.92-3.88 (m, 1H), 3.87 (dd, 1H), 3.78 (dd, 1H), 3.71-3.62 (m, 3H), 3.53 (m, 1H), 3.24 (m, 4H), 3.12-2.91 (m, 6H), 2.89-2.81 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.96 (s, 3H). MS (ESI) m/z 1037.1 (M+H)+.
실시예 3
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-{[2-(2-{[(4R)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일]메톡시}페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 3A
(S)-2-(2-((2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메톡시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란
N,N-다이메틸폼아마이드(10㎖) 중의 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페놀(1000㎎)의 용액에 (R)-(2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(1431㎎) 및 탄산세슘(1777㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 24시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 30-80% 에틸 아세테이트로 용리시키는 Biotage(등록상표) 25g 실리카겔 칼럼)로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 7.39 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 4.31 (m, 1H), 4.00 (m, 4H), 1.34 (s, 6H), 1.24 (s, 6H), 1.21 (s, 6H).
실시예 3B
(S)-(2-(2-((2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메톡시)페닐)피리미딘-4-일)메탄올
테트라하이드로퓨란(5.712㎖) 및 포화 수성 중탄산나트륨 용액(3.26㎖)의 혼합물 중의 (2-클로로피리미딘-4-일)메탄올(143㎎) 및 실시예 3A(330㎎)의 용액에 Pd(PPh3)4(114㎎)를 첨가하였다. 반응물을 75℃까지 밤새 가열시켰다. 이어서 반응물을 실온까지 냉각시키고, 물(20㎖) 및 다이클로로메탄(20㎖)으로 희석시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 추가의 다이클로로메탄(2×25㎖)으로 추출하였다. 합한 유기물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 20분에 걸쳐서 헵탄 중의 0-50% 에틸 아세테이트로 용리시키는 MPLC(Biotage(등록상표) Isolera, 10g 실리카 칼럼, 37㎖/분 유량)로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI) m/z 317.2 (M+H)+.
실시예 3C
tert-부틸 (7R,16R)-19,23-다이클로로-10-{[2-(2-{[(4S)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일]메톡시}페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
톨루엔(2㎖) 중의 실시예 1Z(100㎎), 실시예 3B(117㎎), 트라이페닐포스핀(97.0㎎) 및 다이-tert-부틸아조다이카복실레이트(85㎎)의 용액을 밤새 교반하였다. 용액을 다이클로로메탄 중의 0-6% CH3OH의 구배로 용리시키는 MPLC(Biotage(등록상표) Isolera, 10g 실리카, 36㎖/분 유량)로 25분에 걸쳐서 직접 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI) m/z 1107.5 (M+H)+.
실시예 3D
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-[(2-{2-[(2R)-2,3-다이하이드록시프로폭시]페닐}피리미딘-4-일)메톡시]-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 1AF에서 실시예 1AE를 실시예 3C로 대체함으로써 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 9.43 (s, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.24 - 7.13 (m, 6H), 7.09 (t, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.28 (dd, 1H), 5.79 (d, 1H), 5.23 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 4.98 - 4.85 (m, 1H), 4.55 - 4.39 (m, 2H), 4.12 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 3.77 (p, 1H), 3.67 (dd, 1H), 3.27 - 3.16 (m, 2H), 3.13 - 2.94 (m, 8H), 2.85 (qd, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.95 (s, 3H). MS (ESI) m/z 1011.3 (M+H)+.
실시예 3E
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-{[2-(2-{[(4R)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일]메톡시}페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 1AG에서 실시예 1AF를 실시예 3D로 대체함으로써 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 9.44 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 6H), 7.08 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.28 (dd, 1H), 5.80 (d, 1H), 5.24 - 5.11 (m, 2H), 4.98 - 4.90 (m, 1H), 4.53 - 4.39 (m, 2H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 4.10 (dd, 1H), 4.04 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 3.86 (dd, 1H), 3.64 (dd, 1H), 3.13 - 2.94 (m, 8H), 2.91 - 2.82 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.15 (s, 3H). MS (ESI) m/z 1051.4 (M+H)+.
실시예 4
(7R,16R,21S)-19-클로로-10-{[2-(1,4-다이옥산-2-일)피리미딘-4-일]메톡시}-1-(4-플루오로페닐)-20-메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 4A
6-아이오도티에노[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온
교반하면서 아세트산(312㎖), 황산(9.37㎖) 및 물(63㎖)을 합하였다. 티에노[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온 (50g), 과아이오딘산(37.4g) 및 아이오딘(75g)을 순차적으로 첨가하였고, 혼합물은 약간 흡열하였다. 가열 맨틀을 추가하고, 반응 혼합물을 60℃까지 상승시켰다. 그 동안, 온도가 68 내지 69℃까지 상승되었다. 가열 맨틀을 제거하고, 약 45분 동안의 자가 가열에 의해서 온도를 70℃에서 유지시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 현탁액을 여과시키고, 5:1 아세트산:물(3회)로 세척하고, 다이에틸 에터(5회)로 세척하여 표제 화합물을 제공할 수 있고, 이것을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 12.80-12.41 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.66 (s, 1H). MS (ESI) m/z 277.9 (M-H)-.
실시예 4B
4-클로로-6-아이오도티에노[2,3-d]피리미딘
옥시염화인(37㎖) 및 N,N-다이메틸아닐린(11.5㎖)을 합하고, 실시예 4A(25g)를 수 분에 걸쳐서 첨가하였다. 반응 혼합물을 105℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 현탁액을 5 내지 10℃까지 냉각시키고, 여과시키고, 헵탄으로 세척하였다. 조 필터 케이크를 빠르게 교반하면서 빙수에 부었다. 혼합물을 약 30분 동안 교반하고, 여과시키고, 물로 3회 그리고 다이에틸 에터로 3회 세척하였다. 물질을 필터층 상에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 제공할 수 있고, 이것을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 8.89 (s, 1H), 7.95 (s, 1H).
실시예 4C
5-브로모-4-클로로-6-아이오도티에노[2,3-d]피리미딘
실시예 4B(20.5g)를 아세토나이트릴(173㎖) 중에 취하고, N-브로모석신이미드(13.54g)를 첨가하고, 그 다음 테트라플루오로붕산-다이메틸 에터 착물(2㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하는 동안, 온도가 서서히 상승되었고, 30분 후에 25.5℃에 도달되었다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 추가의 0.4당량의 N-브로모석신이미드를 첨가하고, 그 다음 테트라플루오로붕산-다이메틸 에터 착물(2㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가의 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙욕에서 약 5℃(내부)까지 냉각시키고, 여과시켰다. 물질을 아세토나이트릴(2회)로 세척하고, 필터층 상에서 밤새 건조시켰다. 표제 화합물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 8.93 (s, 1H).
실시예 4D
5-브로모-4-클로로-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘
(트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0))(7.32g), 다이-tert-부틸(2',4',6'-트라이아이소프로필-[1,1'-바이페닐]-2-일)포스핀(7.47g), 트라이인산칼륨(181g), (4-플루오로페닐)보론산(89g) 및 실시예 4C(200g)를 물 응축기, 열전쌍/JKEM, 오버헤드 교반기 및 아르곤 기체 유입구가 장치된 3구, 5ℓ 둥근 바닥 플라스크에서 합하였다. 물질을 아르곤으로 40분 동안 플러싱시켰다. 테트라하이드로퓨란(1705㎖) 및 물(426㎖)을 3ℓ 둥근 바닥 플라스크에서 합하였다. 내용물에 아르곤을 30분 동안 분사시켰다. 용매 혼합물을 고체를 함유하는 플라스크에 캐뉼러로 옮겼다. 37℃까지의 급격한 온도 증가가 관찰되었다. 온도를 64℃(내부)로 설정하고, 반응 혼합물을 밤새(16시간) 64℃에서 약한 아르곤의 양성 유동 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 38℃까지 냉각시키고, 교반하면서(오버헤드) 200㎖의 물을 첨가하였다. 교반을 2시간 동안 계속하고, 물질을 여과시키고, 물로 세척하였다. 제2 크롭을 여과액으로부터 얻었고, 제1 크롭과 합하였다. 합한 물질을 뜨거운 테트라하이드로퓨란(2ℓ) 중에 취하고, 20g 티오실리카겔 및 20g 차콜과 함께 30분 동안 교반하고, 규조토 패드를 통해서 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ ppm 8.86 (s, 1H), 7.75-7.58 (m, 2H), 7.22 (t, 2H). MS (ESI) m/z 344.8 (M+H)+.
실시예 4E
(R)-tert-부틸 3-(2-(벤질옥시)-5-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)페닐)-2-((5-브로모-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)프로판오에이트
실시예 1Q(24.03g) 및 실시예 4D(19.08g)를 함유하는 1ℓ 플라스크에 교반 막대, 내부 온도 모니터링을 위한 열전쌍을 장치하고, 고무 셉텀으로 밀폐시켰다. 플라스크를 아르곤으로 플러싱시키고, 따뜻한 tert-부탄올(262㎖)을 캐뉼러를 통해서 첨가하였다. 탄산세슘(51.2g)을 한번에 첨가하였다. 반응물을 65℃의 내부 온도까지 가열시켰다. 65℃에서 4시간 후, 반응물을 주변 온도까지 냉각시키고, 메틸 tert-부틸 에터(100㎖)로 희석시키고, 규조토 패드를 통해서 여과시켰다. 필터 패드를 에틸 아세테이트(2×100㎖)로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 조물질을 에틸 아세테이트(500㎖) 중에 용해시켰다. 혼합물을 물(300㎖) 및 포화 수성 염화나트륨 용액(300㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 0-30% 에틸 아세테이트/헵탄 구배로 용리시키는 Teledyne Isco Redisep(등록상표) 골드 750g 칼럼을 사용하여 Grace Reveleris 장비 상에서 정제시켰다. 목적하는 분획을 합하고, 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 클로로폼-d) δ ppm 8.49 (s, 1H), 7.68-7.59 (m, 2H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.21-7.13 (m, 2H), 6.91 (d 1H), 6.77 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 5.76 (dd, 1H), 5.07 (d, 1H), 5.04 (d, 1H), 3.49 (dd, 1H), 3.26 (dd, 1H), 1.40 (s, 9H), 0.93 (s, 9H), 0.11 (s, 3H), 0.10 (s, 3H). MS (ESI) m/z 765.2 (M+H)+.
실시예 4F
(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸페닐)보론산
오버헤드 교반기 및 내부 온도 모니터링을 위한 열전쌍이 구비된 5ℓ 3구 재킷 플라스크에 실시예 1R(50g), 클로로[(트라이-tert-부틸포스핀)-2-(2-아미노바이페닐)]팔라듐(II)(5.78g), 테트라하이드록시다이보론(60.7g) 및 아세트산칼륨(55.4g)(50℃에서 진공 하에서 밤새 건조됨)을 충전시켰다. 플라스크를 N2 기체 스윕으로 2시간 동안 유동 퍼징시키고, 물질의 내부 온도가 -6℃에 도달될 때까지 냉각시켰다. 오븐 건조된 2ℓ 둥근 바닥 플라스크에 무수 메탄올(1129㎖) 및 무수 에틸렌 글리콜(376㎖)을 충전시켰다. 질소 기체를 2시간 동안 표면하 분사시킴으로써 교반되는 용매를 탈기시키고, 얼음/에탄올욕에서 -8℃까지 냉각시켰다. 용매 혼합물을 캐눌라를 통해서 10분에 걸쳐서 반응 플라스크로 옮겼다. 반응물을 -7℃에서 2.5시간 동안 교반하고, 물(1ℓ)을 첨가하여 반응정지시키고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 규조토의 넓은 패드에 통과시키고, 필터 패드를 1:1 물/메탄올(2×500㎖)로 세척하였다. 여과액을 대략 1.5ℓ의 용매가 제거될 때까지 회전식 증발기에서 농축시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2×1ℓ)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 조물질을 다이클로로메탄(200㎖)으로 처리하고, 표제 화합물을 여과에 의해서 수집하였다. 1H NMR (400 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6 /산화중수소) δ ppm 7.19 (d, 1H), 6.75 (d1H), 2.38 (s, 3H). MS (ESI) m/z 412.9 (M-H)-.
실시예 4G
(R)-tert-부틸 3-(2-(벤질옥시)-5-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)페닐)-2-(((1S)-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸페닐)-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)프로판오에이트
오버헤드 교반기가 구비된 1ℓ 3구 플라스크에 실시예 4E(30.2g), 4-(다이-tert-부틸포스피노)-N,N-다이메틸아닐린(1.15g), (트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0))(1.806g) 및 실시예 4F(14.70g)를 충전시켰다. 플라스크를 고무 셉텁으로 밀폐시키고, 아르곤으로 15분 동안 플러싱시켰다. 자성 교반 막대가 구비된 별개의 500㎖ 둥근 바닥 플라스크에 탄산세슘(25.7g)을 충전시키고, 셉텁으로 밀폐시켰다. 플라스크를 아르곤으로 10분 동안 플러싱시키고, 물(46.9㎖) 및 1,4-다이옥산(235㎖)을 첨가하였다. 교반하면서 30분 동안 표면 하에 분사함으로써 플라스크를 탈기시키고, 내용물을 캐뉼라를 통해서 반응 플라스크로 옮겼다. 반응물을 60시간 동안 교반하고, 암모늄 피롤리딘-1-카보다이티오에이트(1.296g)를 첨가하여 반응정지시켰다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 그 때 에틸 아세테이트(200㎖) 및 물(100㎖)을 첨가하였다. 2상 혼합물을 규조토 패드로 여과시키고, 에틸 아세테이트(100㎖) 및 물(50㎖)로 세척하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(200㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 염화나트륨의 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 조물질을 0-30% 에틸 아세테이트 헵탄 구배로 용리시키는 Teledyne Isco Redisep(등록상표) 골드 750g 칼럼을 사용하는 Grace Reveleris 시스템을 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 10.10 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.36-7.24 (m, 5H), 7.24-7.18 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.80 (d, Hz, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.43 (d, 1H), 5.34 (t, 1H), 5.03 (s, 2H), 2.70-2.60 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.17 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.09 (s, 3H), 0.08 (s, 3H). MS (ESI) m/z 827.1 (M+H)+.
실시예 4H
(S)-3-(알릴옥시)-2-하이드록시프로필 4-메틸벤젠설포네이트
자성 교반 막대가 구비된 1ℓ 3구 둥근 바닥 플라스크에 다이클로로메탄(500㎖) 중의 실시예 1J(45.8g)의 용액을 충전시켰다. 4-다이메틸아미노피리딘(0.572g) 및 N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(60.3㎖)을 순차적으로 첨가하였다. 고체 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드(33g)를 분획으로 첨가하고, 반응물을 40℃의 내부 온도까지 밤새 가열시켰다. 주변 온도까지 냉각시킨 후, 포화 수성 염화암모늄의 용액을 첨가하였다(300㎖). 층을 분리하고, 유기층을 포화 염화나트륨의 용액(200㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 조물질을 0-40% 에틸 아세테이트/헵탄 구배로 용리시키는 Teledyne Isco RediSep 골드 750g 칼럼을 사용하여 Grace Reveleris 시스템 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ ppm 7.79 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 5.82 (ddt, 1H), 5.22 (dq,), 5.16 (dq, 1H), 4.10 (dd, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.98 (dd,1H), 3.94 (dt, 2H), 3.47 (dd, , 1H), 3.43 (dd, 1H), 2.87 (d, 1H), 2.44 (s, 3H). MS (ESI) m/z 304.0 (M+NH4)+.
실시예 4I
(R)-tert-부틸 2-(((1S)-5-(4-(((R)-1-(알릴옥시)-3-(토실옥시)프로판-2-일)옥시)-3-클로로-2-메틸페닐)-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-3-(2-(벤질옥시)-5-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)페닐)프로판오에이트
오븐 건조된 250㎖ 3구 플라스크에 실시예 4H(3.11g) 및 실시예 4G(5.0g)를 충전시켰다. 플라스크에 자성 교반 막대를 설치하고, 고무 셉텁으로 밀폐시키고, 아르곤 스윕으로 15분 동안 퍼징시켰다. 톨루엔(30㎖)을 첨가하고, 용해 시, 플라스크를 빙욕에서 5℃의 내부 온도까지 냉각시켰다. 트라이페닐포스핀(3.17g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5분 동안 교반하였고, 그 때 다이-tert-부틸 아조다이카복실레이트(2.78g)를 첨가하였다. 30분 후, 냉각욕을 제거하고, 플라스크를 주변 온도까지 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 헵탄으로 평형화된 실리카겔이 패킹된 400㎖ 뷰흐너 깔때기 상에 로딩하였다. 실리카겔 플러그를 1:3 에틸 아세테이트/헵탄(600㎖)의 혼합물로 용리시키고, 이것을 농축시켰다. 조 생성물을 Teledyne Isco RediSep(등록상표) 골드 220g 칼럼을 사용하여 Teledyne Isco CombiFlash(등록상표) Rf 장비 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 순수한 분획을 합하고, 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 8.62 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.46-7.33 (m, 5H), 7.33-7.25 (m, 3H), 7.22 (t, 2H), 7.09 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.39 (d, 1H), 5.62 (ddt, 1H), 5.31 (dd, 1H), 5.06-4.99 (m, 3H), 4.97 (dq, 1H), 4.69 (dt, 1H), 4.28 (dd, 1H), 4.18 (dd, 1H), 3.73 (dq, 2H), 3.45 (d, 2H), 2.58 (qd, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.15 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.08 (s, 3H), 0.08 (s, 3H). MS (ESI) m/z 1095.3 (M+H)+.
실시예 4J
(R)-tert-부틸 2-(((1S)-5-(4-(((R)-1-(알릴옥시)-3-(토실옥시)프로판-2-일)옥시)-3-클로로-2-메틸페닐)-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-3-(2-(벤질옥시)-5-하이드록시페닐)프로판오에이트
100㎖ 둥근 바닥 플라스크에 실시예 4I(3.58g)를 충전시키고, 셉텁으로 밀폐시키고, 질소 기체로 10분 동안 퍼징시켰다. 테트라하이드로퓨란(23㎖)을 첨가하고, 그 다음 아세트산(0.3㎖)을 첨가하였다. 교반되는 균일한 용액을 빙욕에서 5℃ 내부 온도까지 냉각시키고, 테트라하이드로퓨란 중의 테트라-N-부틸암모늄 플루오라이드(4.75㎖, 1M)의 용액을 적가로 첨가하였다. 1시간 후, 포화 수성 중탄산나트륨(40㎖)을 첨가하여 반응물을 반응정지시키고, 메틸 tert-부틸 에터(160㎖)로 희석시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, 이어서 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 0-60% 에틸 아세테이트/헵탄 구배로 용리시키는 Teledyne Isco RediSep(등록상표) 골드 80g 칼럼을 사용하여 Teledyne Isco CombiFlash(등록상표) Rf 장비 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 목적하는 분획을 수집하고, 합하고, 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 8.78 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.80-7.70 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.40-7.33 (m, 4H), 7.32-7.24 (m, 3H), 7.24-7.19 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.17 (d, 1H), 5.63 (ddt, 1H), 5.21 (dd, 1H), 5.04 (dq, 1H), 4.98 (ddt, 3H), 4.73 (dt, 1H), 4.29 (dd, 1H), 4.19 (dd, Hz, 1H), 3.75 (q, 1H), 3.74 (q, 1H), 3.48 (d, 2H), 2.59 (dd, 1H), 2.50 (d, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.17 (s, 9H). MS (ESI) m/z 981.1 (M+H)+.
실시예 4K
tert-부틸 (7R,16R,21S)-10-(벤질옥시)-19-클로로-1-(4-플루오로페닐)-16-(알릴옥시메틸)-20-메틸-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
오븐 건조된 3구 500㎖ 둥근 바닥 플라스크에 충실시예 4J(3.13g)를 충전시키고, 자성 교반 막대를 장치하고, 고무 셉텁으로 밀폐시켰다. 플라스크를 아르곤 유동으로 10분 동안 퍼징시켰다. N,N-다이메틸폼아마이드(319㎖)를 첨가하고, 물질을 교반하면서 주변 온도에서 용해시켰다. 탄산세슘(5.19g)을 첨가하고, 현탁액을 주변 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(100㎖)를 첨가하고, 혼합물을 규조토 패드로 여과시켰다. 용매를 감압 하에서 농축시키고, 조 잔류물을 에틸 아세테이트(200㎖) 및 물(100㎖)로 처리하였다. 염화리튬의 1M 수성 용액을 첨가하고(50㎖),층을 분리하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 조 잔류물을 0-50% 에틸 아세테이트/헵탄 구배로 용리시키는 Teledyne Isco RediSep(등록상표) 골드 120g 칼럼을 사용하여 Teledyne Isco CombiFlash(등록상표) Rf 장비 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 목적하는 분획을 수집하고, 합하고, 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 8.70 (s, 1H), 7.49-7.43 (m, 3H), 7.43-7.36 (m, 3H), 7.37-7.29 (m, 1H), 7.26-7.14 (m, 6H), 6.97-6.91 (m, 3H), 6.88 (dd, 1H), 5.97 (dd, 1H), 5.89 (ddt, 1H), 5.52 (d, 1H), 5.27 (dq, 1H), 5.16 (dq, 1H), 5.04 (d, 1H), 4.97 (d, 1H), 4.50 (hept, 1H), 4.46-4.41 (m, 1H), 4.41-4.37 (m, 1H), 4.06-3.97 (m, 1H), 4.01-3.92 (m, 1H), 3.76 (dd, 1H), 3.68 (dd, 1H), 3.62 (dd, 1H), 2.71 (d, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.01 (s, 9H). MS (ESI) m/z 809.1 (M+H)+.
실시예 4L
tert-부틸 (7R,16R,21S)-10-(벤질옥시)-19-클로로-1-(4-플루오로페닐)-16-(하이드록시메틸)-20-메틸-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
오븐 건조된 100㎖ 둥근 바닥 플라스크에 실시예 4K(2.23g), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.318g), 1,3-다이메틸피리미딘-2,4,6(1H,3H,5H)-트라이온(0.946g) 및 자성 교반 막대를 충전시키고, 셉텁으로 밀폐시켰다. 플라스크를 아르곤 유동으로 15분 동안 퍼징시켰다. 아르곤을 30분 동안 표면 하에 분사함으로써 탈기된 테트라하이드로퓨란(18㎖) 및 메탄올(9㎖)의 혼합물을 캐뉼러를 통해서 첨가하였다. 반응물을 주변 온도에서 40시간 동안 교반하고, 그 때 암모늄 피롤리딘-1-카보다이티오에이트(0.181g)를 첨가하고, 교반을 1시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 규조토 플러그에 통과시키고, 필터 패드를 에틸 아세테이트(25㎖) 및 물(25㎖)로 세척하였다. 여과액층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다(25㎖). 합한 유기층을 포화 수성 염화나트륨(50㎖)의 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 조 잔류물을 0-50% 에틸 아세테이트/헵탄 구배로 용리시키는 Teledyne Isco RediSep(등록상표) 골드 80g 칼럼을 사용하여 Teledyne Isco CombiFlash(등록상표) Rf 장비 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 순수한 분획을 수집하고, 합하고, 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 8.70 (s, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.37-7.30 (m, 1H), 7.26-7.14 (m, 5H), 6.98-6.90 (m, 2H), 6.86 (dd, 1H), 5.96 (dd, 1H), 5.52 (d, 1H), 5.04 (d, 1H), 4.98 (q, 2H), 4.48-4.31 (m, 3H), 3.76 (dd, 1H), 3.69 (ddd,1H), 3.56 (dt, 1H), 2.77-2.66 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.02 (s, 9H). MS (ESI) m/z 769.2
실시예 4M
tert-부틸 (7R,16R,21S)-10-(벤질옥시)-19-클로로-1-(4-플루오로페닐)-20-메틸-16-{[(4-메틸벤젠-1-설포닐)옥시]메틸}-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
50㎖ 둥근 바닥 플라스크에 실시예 4L(1.81g) 및 자성 교반 막대를 충전시켰다. 다이클로로메탄을 첨가하고(16㎖), 혼합물을 교반하여 용해시켰다. 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(0.660g) 및 p-톨루엔설포닐 클로라이드(0.673g)를 순차적으로 첨가하였다. 반응물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하고, 에틸렌다이아민(0.079㎖)을 첨가하여 반응정지시켰다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 다이클로로메탄(20㎖)으로 희석시켰다. 1.0M 소듐 다이하이드로겐 포스페이트 NaH2PO4(30㎖)의 용액을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 다이클로로메탄(20㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물을 제공하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 8.70 (s, 1H), 7.84-7.77 (m, 2H), 7.46 (ddd, 4H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.20 (d, 3H), 7.11-7.04 (m, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 5.97 (dd,1H), 5.48 (d, 1H), 5.06 (d, 1H), 4.99 (d, 1H), 4.61-4.49 (m, 1H), 4.39-4.32 (m, 3H), 4.29 (dd, 1H), 3.75 (dd, 1H), 2.75-2.64 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.01 (s, 9H). MS (ESI) m/z 923.0 (M+H)+.
실시예 4N
tert-부틸 (7R,16R,21S)-10-(벤질옥시)-19-클로로-1-(4-플루오로페닐)-20-메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
오븐 건조된 100㎖ 둥근 바닥 플라스크에 실시예 4M(2.17g) 및 자성 교반 막대를 충전시키고, 이어서 고무 셉텁으로 밀폐시켰다. 플라스크를 질소 기체 스윕으로 10분 동안 퍼징시켰다. 다이메틸폼아마이드(8㎖) 및 1-메틸피페라진(8㎖)을 순차적으로 첨가하였다. 반응물을 60시간 동안 주변 온도에서 그리고 16시간 동안 30℃에서 교반하였다. 반응물을 빙욕에서 냉각시키고, 에틸 아세테이트(20㎖) 및 물(20㎖)로 희석시켰다. 반응물을 주변 온도까지 가온시키고, 추가로 물(80㎖) 및 에틸 아세테이트(80㎖)로 희석시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(2×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염화리튬의 0.5M 수성 용액으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 0-10% 메탄올/다이클로로메탄 구배로 용리시키는 Teledyne Isco RediSep(등록상표) 골드 80g 칼럼을 사용하여 Teledyne Isco CombiFlash(등록상표) Rf 장비 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (501 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 8.71 (s, 1H), 7.47-7.43 (m, 3H), 7.43-7.37 (m, 3H), 7.37-7.29 (m, 2H), 7.26-7.13 (m, 5H), 6.93 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 2H), 6.01 (dd, J = 5.9, 2.3 Hz, 2H), 5.53 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 8.2, 5.5 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 13.0, 8.4 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 16.7, 5.9 Hz, 1H), 2.75-2.68 (m, 1H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.54 (dd, J = 13.0, 7.8 Hz, 1H), 2.31 (d, J = 29.0 Hz, 8H), 2.24 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.01 (s, 9H). MS (ESI) m/z 851.0 (M+H)+.
실시예 4O
tert-부틸 (7R,16R,21S)-19-클로로-1-(4-플루오로페닐)-10-하이드록시-20-메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
20㎖ Barnstead Hastelloy C 반응기에 탄소 상의 팔라듐(0.55g, 5중량%의 팔라듐, 습식)을 충전시켰다. 테트라하이드로퓨란(2.5㎖) 중의 실시예 4N의 용액을 첨가하고, 반응기를 아르곤으로 퍼징시켰다. 혼합물을 50psi의 수소 하에서 25℃에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 감압 하에서 농축시키고, 0-10% 메탄올/다이클로로메탄 구배로 용리시키는 Teledyne Isco RediSep(등록상표) 골드 40g 칼럼을 사용하여 Teledyne Isco CombiFlash(등록상표) Rf 장비 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 9.03 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.32-7.04 (m, 7H), 6.88 (d, 1H), 6.78-6.51 (m, 2H), 5.91 (dd, 1H), 5.33 (d, 1H), 4.43-4.32 (m, 2H), 4.24 (dd, 1H), 3.65 (dd, 1H), 2.57 (d, 1H), 2.53-2.47 (m, 3H), 2.36-2.25 (m, 8H), 2.24 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.01 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 761.5 (M+H)+.
실시예 4P
1,4-다이옥산-2-카복사마이드
1ℓ 회수 플라스크에서, 테트라하이드로퓨란(200㎖) 중의 1,4-다이옥산-2-카복실산(11.0g)을 3℃까지 냉각시키고, 다이(1H-이미다조l-1-일)메탄온(16g)을 한번에 모두 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 냉각하면서 교반하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 빙욕에서 15분 동안 냉각시키고, 농축시키고, 수산화암모늄(16㎖)을 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 빙욕을 제거하고, 반응물을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 고진공 하에서 밤새 정치시켰다. 물질을 150㎖ 에틸 아세테이트 및 40㎖ 6N 수성 HCl 중에 취하였다. 층을 분리하고, 수성층을 4×200㎖ 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 4Q
메틸 1,4-다이옥산-2-카브이미데이트
실시예 4P(12.0g)를 다이클로로메탄(225㎖)에 첨가하고, 혼합물을 빙수욕을 사용하여 15분 동안 냉각시켰다. 트라이메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(12.0g)를 한 번에 모두 첨가하였다. 반응물을 실온까지 밤새 정지시켰다. 포화 수성 중탄산나트륨(240㎖)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(3×180㎖)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 4R
1,4-다이옥산-2-카복스이미드아마이드, 하이드로클로라이드 염
실시예 4Q(7.8g)를 메탄올(115㎖) 중에 용해시키고, 빙수욕을 사용하여 15분 동안 냉각시켰다. 암모늄 하이드로클로라이드(4.5g)를 첨가하였다. 반응물을 5분 동안 냉각시키고, 실온 30분 동안, 마지막으로 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 농축시키고, 잔류물을 다이클로로메탄(50㎖) 중에서 45분 동안 교반하고, 규조토로 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 표제 화합물을 제공하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. MS (DCI) m/z 131.0 (M+H)+.
실시예 4S
(4-(다이메톡시메틸)-2-(1,4-다이옥산-2-일)피리미딘
에탄올(115㎖) 중의 실시예 4R(4.6g)의 혼합물에 (E)-4-(다이메틸아미노)-1,1-다이메톡시부트-3-엔-2-온(5.4g) 및 소듐 에톡사이드(21wt.%, 21㎖)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(150㎖) 및 포화 수성 염화암모늄(70㎖)으로 희석시키고, 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물을 제공하였고, 이것을 용리액으로서 헵탄 중의 15% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ ppm 8.81 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 5.29 (d, 1H), 4.92 (dd, 1H), 4.20 (dd, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.74 (d, 1H), 3.42 (s, 6H).
실시예 4T
(2-(1,4-다이옥산-2-일)피리미딘-4-일)메탄올
2M HCl/1,4-다이옥산(1:1, 80㎖) 중의 실시예 4S(2.4g)의 혼합물을 50℃까지 16시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 농축 수산화나트륨(4.5㎖)을 첨가하여 pH를 8로 조정하였다. 소듐 보로하이드라이드(0.75g)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄 중의 0.5-10% 메탄올로 용리시키는 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ ppm 8.72 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 4.89 (dd, 1H), 4.78 (d, 2H), 4.19 (dd, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.84-3.71 (m, 3H), 3.48 (dd, 1H).
실시예 4U
(2-(1,4-다이옥산-2-일)피리미딘-4-일)메틸 메탄설포네이트
다이클로로메탄(1.6㎖) 중의 실시예 4T(65㎎)에 트라이에틸아민(60㎕)을 첨가하고, 혼합물을 빙수욕에서 15분 동안 냉각시켰다. 메탄설포닐 클로라이드(33㎕)를 적가로 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 냉각시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 용액을 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 4V
tert-부틸 (7R,16R,21S)-19-클로로-10-{[2-(1,4-다이옥산-2-일)피리미딘-4-일]메톡시}-1-(4-플루오로페닐)-20-메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
다이메틸폼아마이드(0.5㎖) 중의 실시예 4U(59㎎)에 실시예 4O(120㎎), 그 다음 탄산세슘(103㎎)을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 조 혼합물을 0.1% 수성 TFA 중의 10-80% 아세토나이트릴을 사용하여 30분에 걸쳐서 250×50㎜ Luna(상표명) 칼럼이 구비된 Reveleris 정제용 LC 상에서 크로마토그래피시켜 부분입체이성질체의 혼합물로서 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI) m/z 939.5 (M+H)+.
실시예 4W
(7R,16R,21S)-19-클로로-10-{[2-(1,4-다이옥산-2-일)피리미딘-4-일]메톡시}-1-(4-플루오로페닐)-20-메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
다이클로로메탄(700㎕) 중의 실시예 4V(68㎎)에 트라이플루오로아세트산(700㎕)을 첨가하였다. 반응물을 5시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 1㎖ 다이메틸폼아마이드 및 0.5㎖ 물 중에 용해시키고, 0.1% 수성 TFA 중의 5-75% 아세토나이트릴을 사용하여 30분에 걸쳐서 Luna(상표명) 250×50㎜ 칼럼 상의 정제용 액체 크로마토그래피로 정제시켜, 2개의 부분입체이성질체의 혼합물로서 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 8.88 (d, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.21 (m, 5H), 7.00 (d, 1H), 6.89 (m, 2H), 6.19 (dd, 1H), 5.70 (d, 1H), 5.20 (dd, 2H), 4.75 (d, 1H), 4.61 (dd, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.40 (dd, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.98-3.75 (m, 6H), 3.61 (m, 1H), 3.41 (m, 2H), 3.12 (m, 4H), 2.90 (d, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.80 (m, 1H), 2.48 (m, 2H), 2.21 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 883.3 (M+H)+.
실시예 5
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-{[2-(6-{[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}피리딘-3-일)피리미딘-4-일]메톡시}-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 5A
2-((1,4-다이옥산-2-일)메톡시)-5-브로모피리딘
다이메틸설폭사이드(24㎖) 중의 (1, 4-다이옥산-2-일) 메탄올(2.4g)의 용액에 질소 유동 하에서 5-브로모-2-클로로피리딘(3.91g) 및 수소화나트륨(0.81g)을 20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 10시간 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. 반응물을 물(40㎖)로 25℃에서 희석시키고, 에틸 아세테이트(3×40㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(5×20㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 농축시켜 잔류물을 제공하였고, 이것을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트 = 100:1에서 20:1로 용리)로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.15 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 6.70 (d, 1H) 4.38-4.49 (m, 2H), 3.78-3.85 (m, 2H), 3.59-3.71 (m, 6H), 3.52 (dd, 2H), 3.35 (s, 3H).
실시예 5B
(6-((1,4-다이옥산-2-일)메톡시)피리딘-3-일)보론산
1,4-다이옥산(200㎖) 중의 실시예 5A(4g)의 용액에 아세트산칼륨(2.58g), 1,1'-비스(다이페닐포스피노) 페로센다이클로로 팔라듐(II) 다이클로로메탄(2.15g) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸 -2,2'-비스(1,3,2-다이옥사보롤란)(5g)을 20℃에서 질소 유동 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 규조토로 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.51 (br s, 1H), 7.92 (br d, 1H), 6.77 (br d, 1H), 4.35 (br s, 2H), 4.06-3.76 (m, 5H), 3.62-3.45 (m, 2H).
실시예 5C
2-(6-((1,4-다이옥산-2-일)메톡시)피리딘-3-일)피리미딘-4-카복실산
1,4-다이옥산(120㎖) 및 물(60㎖) 중의 2-클로로피리미딘-4-카복실산(0.81g)의 용액에 중탄산나트륨 (0.85g), 테트라키스 (트라이페닐포스핀) 팔라듐(0) (0.58g) 및 실시예 5B(8.1g)를 20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하고, 20℃까지 냉각시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 8.39 (br s, 1H), 7.70-7.43 (m, 2H), 6.85 (br s, 1H), 4.36-3.38 (m, 9H).
실시예 5D
메틸 2-(6-((1,4-다이옥산-2-일)메톡시)피리딘-3-일)피리미딘-4-카복실레이트
메탄올(84㎖) 중의 실시예 5C(2.8g)의 용액에 H2SO4(0.7㎖)를 20℃에서 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 2시간 동안 질소 분위기 하에서 교반하고, 냉각시키고, 물(150㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트 = 100:1에서 10:1로 용리)로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.27 (d, 1H), 8.99 (d, 1H), 8.65 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.06-3.96 (m, 4 H), 3.94-3.63 (m, 5H), 3.55 (dd, 1H).
실시예 5E
(R)-(2-(6-((1,4-다이옥산-2-일)메톡시)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메탄올
다이메틸 폼아마이드(27㎖)/메탄올(27㎖)/물(2.7㎖) 중의 실시예 5D(1.8g)의 용액에 소듐 보로하이드라이드(0.14g)를 0℃에서 질소 유동 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 10시간 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. 물(30㎖)을 첨가하여 반응물을 반응정지시키고, 에틸 아세테이트(3×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트 = 100:1에서 100:13으로 용리)로 정제시켜 2개의 거울상이성질체의 혼합물을 제공하였다. 거울상이성질체 혼합물을 Thar SFC80 정제용 SFC 장비(칼럼: Chiralpak AD-H 250 * 30㎜ 내경 5㎛, 이동상: CO2의 경우 A 및 에탄올(0.1% 수산화암모늄)의 경우 B; 구배: B%=45%; 유량:85g/분; 파장:220㎚; 칼럼 온도: 40℃; 시스템 배압: 100bar; 사이클 시간: 20분; 주입량: 주입당 25㎎) 상에서 분리시켜 표제 화합물을 제공하였다. 표제 화합물의 입체 화합물을 임의로 배정하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.23 (d, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.61 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 4.81 (br s, 2H), 4.47-4.37 (m, 2H), 4.05 (dtd, 1H), 3.94-3.64 (m, 5H), 3.61-3.54 (m, 2H).
실시예 5F
tert-부틸 (7R,16R)-19,23-다이클로로-10-{[2-(6-{[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}피리딘-3-일)피리미딘-4-일]메톡시}-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
4-㎖ 바이알 내의 실시예 1Z(40㎎), 실시예 5E(30㎎) 및 Ph3P(38.9㎎)의 혼합물을 질소 기체로 20분 동안 퍼징시켰다. 테트라하이드로퓨란(1㎖)을 첨가하였다. 현탁액을 2분 동안 교반하고, 2분 동안 초음파처리하였다. 톨루엔(1㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 3분 동안 교반하고, (E)-N 1,N 1,N 2,N 2-테트라메틸다이아젠-1,2-다이카복사마이드(29.8㎎)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 가열시키고, 냉각시키고, 다이클로로메탄으로 희석시키고, 실리카겔 칼럼에 로딩시키고, 다이클로로메탄 중의 0-10% 메탄올로 용리시켜 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 5G
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-{[2-(6-{[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}피리딘-3-일)피리미딘-4-일]메톡시}-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
다이클로로메탄(4.5㎖) 중의 실시예 5F(48㎎)를 트라이플루오로아세트산(1.5㎖)으로 밤새 처리하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 중탄산나트륨 수용액 및 염수/물로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 5mM 아세트산암모늄 중의 40-70% 아세토나이트릴로 용리시키는 ACCQPrep HP125 시스템(칼럼: Luna(상표명) 10㎛ C18(2) 100Å, 250×50㎜) 상의 역상 HPLC로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 9.11 (d, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.58 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.25-7.08 (m, 3H), 6.98 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.19 (t, 1H), 5.84 (d, 1H), 5.30-5.13 (m, 2H), 4.88 (d, 1H), 4.49-4.26 (m, 4H), 3.90 (ddt, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.77 (dd, 1H), 3.70-3.58 (m, 3H), 3.56-3.46 (m, 2H), 3.55-3.40 (m, 5H), 3.02-2.90 (m, 1H), 2.74-2.59 (m, 2H), 2.47-2.24 (m, 3H), 2.16 (s, 2H), 1.97 (d, 5H). MS (ESI) m/z 1036.0 (M-H)-.
실시예 6
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-{[2-(6-{[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}피리딘-3-일)피리미딘-4-일]메톡시}-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 6A
(S)-(2-(6-((1,4-다이옥산-2-일)메톡시)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메탄올
다이메틸 폼아마이드(27㎖)/메탄올(27㎖)/물(2.7㎖) 중의 실시예 5D(1.8g)의 용액에 소듐 보로하이드라이드(0.14g)를 0℃에서 질소 유동 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 10시간 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. 물(30㎖)을 첨가하여 반응물을 반응정지시키고, 에틸 아세테이트(3×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트 = 100:1에서 100:13으로 용리)로 정제시켜 2개의 거울상이성질체의 혼합물을 제공하였다. 거울상이성질체 혼합물을 Thar SFC80 정제용 SFC 장비(칼럼: Chiralpak AD-H 250 * 30㎜ 내경 5㎛, 이동상: CO2의 경우 A 및 에틸아세테이트(0.1% 수산화암모늄)의 경우 B; 구배: B%=45%; 유량:85g/분; 파장:220㎚; 칼럼 온도: 40℃; 시스템 배압: 100bar; 사이클 시간: 20분; 주입량: 주입당 25㎎) 상에서 분리시켜 표제 화합물을 제공하였다. 표제 화합물의 입체 화합물을 임의로 배정하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.23 (d, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.61 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.49-4.37 (m, 2H), 4.05 (dtd, 1H), 3.95-3.63 (m, 5H), 3.61-3.54 (m, 2H).
실시예 6B
tert-부틸 (7R,16R)-19,23-다이클로로-10-{[2-(6-{[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}피리딘-3-일)피리미딘-4-일]메톡시}-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
실시예 5E를 실시예 6A로 대체함으로써 실시예 5F에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 6C
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-{[2-(6-{[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}피리딘-3-일)피리미딘-4-일]메톡시}-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 5F를 실시예 6B로 대체함으로써 실시예 5G에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 9.03 (d, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.50 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.16-7.08 (m, 2H), 7.06 (ddd, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.15 (dd, 1H), 5.77 (d, 1H), 5.18 (d, 1H), 5.11 (d, 1H), 4.79 (p, 1H), 4.37 (d, 2H), 4.24 (qd, 2H), 3.83 (dddd, 1H), 3.75 (dd, 1H), 3.69 (dd, 1H), 3.63-3.51 (m, 3H), 3.47-3.39 (m, 1H), 3.34 (dd, 1H), 2.93-2.85 (m, 1H), 2.62 (dd, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.37 (s, 7H), 2.14 (s, 3H), 1.90 (d, 6H).
실시예 7
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-{[2-(4-{[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 7A
(S)-2-(4-((1,4-다이옥산-2-일)메톡시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란
실시예 2A에서 (S)-(1,4-다이옥산-2-일)메탄올을 (R)-(1,4-다이옥산-2-일)메탄올로 대체함으로써 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 7.59 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 3.96 (d, 2H), 3.87-3.73 (m, 3H), 3.67-3.58 (m, 2H), 3.51-3.46 (m, 1H), 3.41-3.35 (m, 1H), 1.26 (s, 12H). MS (ESI) m/z 338.1 (M+NH4)+.
실시예 7B
(S)-(2-(4-((1,4-다이옥산-2-일)메톡시)페닐)피리미딘-4-일)메탄올
실시예 2B에서 실시예 2A를 실시예 7A로 대체함으로써 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 8.81 (d, 1H), 8.33 (d, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 5.65 (t, 1H), 4.61 (d, 2H), 4.04 (d, 2H), 3.92-3.76 (m, 3H), 3.69-3.61 (m, 2H), 3.54-3.48 (m, 1H), 3.45-3.40 (m, 1H). MS (ESI) m/z 303.2 (M+H)+.
실시예 7C
tert-부틸 (7R,16R)-19,23-다이클로로-10-{[2-(4-{[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
실시예 1Z(50㎎), 실시예 7B(37㎎) 및 트라이페닐포스핀(49㎎)을 톨루엔(0.3㎖) 및 테트라하이드로퓨란(0.3㎖) 중에 용해시켰다. (E)-N 1,N 1,N 2,N 2-테트라메틸다이아젠-1,2-다이카복사마이드(32㎎)를 첨가하고, 용액을 교반하고, 50℃에서 90분 동안 가열시켰다. 용액을 냉각시키고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 물질을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI) m/z 1093.5 (M+H)+.
실시예 7D
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-{[2-(4-{[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 7C(66㎎)를 다이클로로메탄(0.3㎖) 중에 용해시켰다. 트라이플루오로아세트산을 첨가하고(0.35㎖), 용액을 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 물질을 다이메틸폼아마이드(1㎖) 및 물(1㎖) 중에 취하였다. 용액을 최소한의 1M 수성 NaOH로 중화시키고, 물(w/10mM 아세트산암모늄) 중의 30-100% 아세토나이트릴을 사용하여 40분에 걸쳐서 Luna(상표명) 칼럼: C18(2), 100 A, 250×50㎜가 구비된 Grace Reveleris 상에서 역상으로 정제시켰다. 생성물 분획을 풀링시키고, 동결시키고, 동결건조기 상에 넣었다. 1H NMR (500 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 8.81 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.33 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.20-7.17 (m, 2H), 7.13-7.10 (m, 2H), 7.06 (d, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.20 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.19 (q, 2H), 4.92 (m, 1H) 4.48-4.38 (m, 2H), 4.04 (d, 2H), 3.92-3.86 (m, 1H), 3.84 (d, 1H), 3.80-3.74 (m, 1H), 3.70-3.57 (m, 3H), 3.53-3.45 (m, 2H), 2.96 (d, 2H), 2.71-2.62 (m, 3H), 2.46 (m, 2H) 2.36 (m, 4H) 2.15 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.92 (s, 3H). MS (ESI) m/z 1037.6 (M+H)+.
실시예 8
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[4-({[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)-4-플루오로피페리딘-1-일]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 8A
(S)-tert-부틸 4-(((1,4-다이옥산-2-일)메톡시)메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트
다이메틸폼아마이드(2.8㎖) 중의 tert-부틸 4-플루오로-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(200㎎)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨(43㎎, 60% 오일 분산물)을 첨가하고, 반응물을 15분 동안 교반하였다. (S)-(1,4-다이옥산-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(410㎎)를 첨가하고, 반응물을 실온까지 밤새 가온시켰다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 0-45% 에틸 아세테이트로 용리시키는 Teledyne Isco CombiFlash(등록상표) Rf+ 24g 골드 실리카겔 칼럼 상에서 정상 MPLC로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6 ) δ ppm 3.82-3.36 (m, 12H), 3.26 (dd, 1H), 2.99 (br s, 2H), 1.78-1.66 (m, 2H), 1.63-1.46 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
실시예 8B
(S)-4-(((1,4-다이옥산-2-일)메톡시)메틸)-4-플루오로피페리딘
다이클로로메탄(500㎕) 중의 실시예 8A(90㎎)의 용액에 트라이플루오로아세트산(260㎕)을 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 정치시켰다. 반응물을 농축시켜 표제 화합물을 제공하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다
실시예 8C
(S)-(2-(4-(((1,4-다이옥산-2-일)메톡시)메틸)-4-플루오로피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메탄올
아세토나이트릴(540㎕) 중의 실시예 8B(89㎎), (2-클로로피리미딘-4-일)메탄올(30㎎) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(190㎕)의 용액을 80℃에서 2.5시간 동안 그리고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄 중의 10-80% 에틸 아세테이트로 용리시키는 Teledyne Isco CombiFlash(등록상표) Rf+ 12g 골드 실리카겔 칼럼 상에서 정상 MPLC로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6 ) δ ppm 8.33 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.44-5.36 (m, 1H), 4.47-4.31 (m, 4H), 3.74-3.37 (m, 10H), 3.30-3.13 (m, 3H), 1.86-1.73 (m, 2H), 1.70-1.48 (m, 2H).
실시예 8D
tert-부틸 (7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[4-({[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)-4-플루오로피페리딘-1-일]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
톨루엔(120㎕) 및 테트라하이드로퓨란(120㎕) 중에 실시예 1Z(40㎎), 실시예 8C(25㎎) 및 트라이페닐포스핀(39㎎)을 함유하는 바이알에 N,N,N',N'-테트라메틸아조다이카복사마이드(26㎎)를 첨가하고, 반응물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 규조토 상에서 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄 중의 0-7% 메탄올로 용리시키는 Teledyne Isco CombiFlash(등록상표) Rf+ 4g 골드 실리카겔 칼럼 상에서 정상 MPLC로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6 ) δ ppm 8.74 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.28-7.13 (m, 5H), 6.92-6.77 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.02 (dd, 1H), 5.67 (dd, 1H), 5.03-4.83 (m, 2H), 4.80-4.69 (m, 1H), 4.53-4.34 (m, 3H), 3.75-3.35 (m, 12H), 3.29-3.17 (m, 3H), 2.86 (d, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.73-2.59 (m, 2H), 2.43-2.21 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.87-1.75 (m, 2H), 1.73-1.50 (m, 2H), 1.06 (s, 9H).
실시예 8E
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[4-({[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)-4-플루오로피페리딘-1-일]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
다이클로로메탄(190㎕) 중의 실시예 8D(44㎎)의 용액에 트라이플루오로아세트산(190㎕)을 첨가하고, 반응물을 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 질소 스트림 하에서 농축시키고, 물 및 아세토나이트릴 중에 취하였다. 혼합물을 Luna(상표명) 칼럼(250×50㎜, 10㎜)(10mM 아세트산암모늄을 함유하는 물 중의 아세토나이트릴을 사용하여 30분에 걸쳐서 5-85%)을 사용하여 Gilson PLC 2020 상의 RP-HPLC로 정제시켜 동결건조 후 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.23-7.09 (m, 5H), 6.81 (d, 1H), 6.76-6.69 (m, 2H), 6.25-6.17 (m, 1H), 5.84-5.79 (m, 1H), 5.01-4.81 (m, 3H), 4.49-4.35 (m, 4H), 3.73-3.36 (m, 12H), 3.30-3.17 (m, 5H), 2.98-2.88 (m, 1H), 2.76-2.61 (m, 3H), 2.59-2.33 (m, 6H), 2.25 (s, 3H), 1.97 (s, 6H), 1.86-1.74 (m, 2H), 1.71-1.50 (m, 2H). MS (ESI) m/z 1074.1 (M-H)-.
실시예 9
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[(1R,4r)-4-{[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}사이클로헥실]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 9A
페닐(바이닐)셀란
테트라하이드로퓨란(75㎖) 중의 1,2-다이페닐다이셀란(7g)의 용액에 0℃에서 바이닐마그네슘 브로마이드(49.3㎖, 테트라하이드로퓨란 중의 1M)를 25분에 걸쳐서 첨가하고, 반응물을 실온까지 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응물을 수욕 냉각시키면서 물로 서서히 희석시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 헵탄으로 용리시키는 Teledyne Isco CombiFlash(등록상표) Rf+ 120g 골드 실리카겔 칼럼 상에서 정상 MPLC로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.57-7.49 (m, 2H), 7.36-7.27 (m, 3H), 6.91-6.79 (m, 1H), 5.83-5.75 (m, 1H), 5.60-5.50 (m, 1H).
실시예 9B
(바이닐셀레노닐)벤젠
테트라하이드로퓨란(120㎖) 중의 실시예 9A(1.2g)의 용액에 인산칼륨 이염기성(3.4g) 및 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트 육수화물(8.1g)을 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 10% 수성 탄산나트륨, 그 다음 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물을 제공하였고, 그것을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.01-7.91 (m, 2H), 7.74-7.60 (m, 3H), 7.08-6.90 (m, 1H), 6.76-6.68 (m, 1H), 6.48-41 (m, 1H).
실시예 9C
2-((1r,4r)-4-((1,4-다이옥산-2-일)메톡시)사이클로헥실)-4-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)피리미딘
실온에서 다이클로로메탄(6.1㎖) 중의 실시예 14G(480㎎)의 용액에 수소화나트륨(66㎎, 60% 오일 분산물)을 첨가하고, 반응물을 10분 동안 교반하였다. 다이클로로메탄(3㎖) 중의 실시예 9B(400㎎)의 용액을 첨가하고, 반응물을 5시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 수성 염화암모늄으로 반응정지시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 20-75% 에틸 아세테이트로 용리시키는 Teledyne Isco CombiFlash(등록상표) Rf+ 24g 골드 실리카겔 칼럼 상에서 정상 MPLC로 정제시켜 이성질체의 혼합물로서 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6 ) δ ppm 8.75 (d, 1H), 7.68-7.60 (m, 4H), 7.51-7.38 (m, 7H), 4.72 (s, 2H), 3.73-3.66 (m, 2H), 3.64-3.50 (m, 3H), 3.47-3.38 (m, 2H), 3.28-3.17 (m, 2H), 2.74-2.63 (m, 1H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.59-1.46 (m, 2H), 1.29-1.19 (m, 2H), 1.05 (s, 9H).
실시예 9D
(2-((1R,4r)-4-(((R)-1,4-다이옥산-2-일)메톡시)사이클로헥실)피리미딘-4-일)메탄올
테트라하이드로퓨란(2.2㎖) 및 메탄올(1.1㎖) 중의 실시예 9C(370㎎)의 용액에 세슘 플루오라이드(500㎎)를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 취하고, 규조토 상에서 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄 중의 0-6.5% 메탄올로 용리시키는 Teledyne Isco CombiFlash(등록상표) Rf+ 12g 골드 실리카겔 칼럼 상에서 정상 MPLC로 정제시켜 거울상이성질체의 혼합물(160㎎)을 제공하였다. 혼합물을 Chiralpak AD-H 칼럼(30×250㎜, 5마이크론)을 사용하여 카이럴 SFC로 정제시켜 높은 거울상이성질체 과량(95% 초과)으로 표제 화합물을 제공하였다. Chiralpak AD-H 칼럼(10분에 걸친 5-50% 메탄올)을 사용한 표제 화합물의 분석 SFC는 4.43분의 체류 시간을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6 ) δ ppm 8.68 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 5.56 (br s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.75-3.66 (m, 2H), 3.65-3.51 (m, 3H), 3.49-3.34 (m, 3H), 3.29-3.20 (m, 2H), 2.78-2.67 (m, 1H), 2.11-2.00 (m, 2H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.66-1.50 (m, 2H), 1.33-1.18 (m, 2H). [α]D = -7° (c 1.0, CHCl3).
실시예 9E
실시예 9D에 기재된 SFC 분리로부터 표제 화합물을 얻었다. Chiralpak AD-H 칼럼(10분에 걸친 5-50% 메탄올)을 사용한 표제 화합물의 분석 SFC는 4.93분의 체류 시간을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6 ) δ ppm 8.68 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 5.56 (br s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.75-3.66 (m, 2H), 3.65-3.51 (m, 3H), 3.49-3.20 (m, 5H), 2.78-2.67 (m, 1H), 2.11-2.00 (m, 2H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.66-1.50 (m, 2H), 1.33-1.16 (m, 2H).
실시예 9F
tert-부틸 (7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[(1R,4r)-4-{[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}사이클로헥실]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
실시예 9D(30㎎) 및 실시예 1Z(26㎎)를 톨루엔/테트라하이드로퓨란으로 3회 공비증발시켰다. 잔류물을 톨루엔(80㎕) 중에 취하고, 테트라하이드로퓨란(80㎕) 및 트라이페닐포스핀(25㎎), 그 다음 N,N,N',N'-테트라메틸아조다이카복사마이드(17㎎)를 첨가하였다. 반응물을 50℃까지 7시간 동안 가열시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 규조토 상에서 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄 중의 1.5-10% 메탄올로 용리시키는 Teledyne Isco CombiFlash(등록상표) Rf+ 4g 골드 실리카겔 칼럼 상에서 정상 MPLC로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI) m/z 1099.6 (M+H)+.
실시예 9G
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[(1R,4r)-4-{[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}사이클로헥실]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
다이클로로메탄(150㎕) 중의 실시예 9F(33㎎)의 용액에 트라이플루오로아세트산(150㎕)을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 반응물을 질소 스트림 하에서 농축시키고, 물 및 아세토나이트릴 중에 취하였다. 혼합물을 Luna(상표명) 칼럼(250×50㎜, 10㎜, 10mM 아세트산암모늄을 함유하는 물 중의 아세토나이트릴을 사용하여 30분에 걸쳐서 30-80%)을 사용하여 Gilson PLC 2020 상의 RP-HPLC로 정제시켜 동결건조 후 조 물질을 제공하였다. 조물질을 다이클로로메탄 중의 10-25% 메탄올로 용리시키는 Teledyne Isco CombiFlash(등록상표) Rf+ 4g 골드 실리카겔 칼럼 상에서 정상 MPLC로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.66 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 2H), 7.04 - 6.94 (m, 2H), 6.76 - 6.63 (m, 2H), 6.17 (dd, 1H), 6.08 (d, 1H), 5.10 (s, 3H), 4.59 - 4.48 (m, 3H), 4.36 (d, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 2H), 3.73 - 3.63 (m, 4H), 3.61 - 3.43 (m, 3H), 3.42 - 3.33 (m, 2H), 3.06 (dd, 1H), 2.93 - 2.67 (m, 9H), 2.57 (s, 3H), 2.20 -2.12 (m, 5H), 2.06 - 1.97 (m, 5H), 1.79 - 1.66 (m, 2H), 1.42 - 1.27 (m, 2H), 교환 가능한 CO2H 관찰되지 않음. MS (ESI) m/z 1041.0 (M-H)-.
실시예 10
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-{[2-(4-{[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}피페리딘-1-일)피리미딘-4-일]메톡시}-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 10A
tert-부틸 (R)-4-((1,4-다이옥산-2-일)메톡시)피페리딘-1-카복실레이트
(S)-(1,4-다이옥산-2-일)메탄올(160㎎)을 다이클로로메탄(6㎖) 중에 용해시켰다. 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 트라이에틸아민(0.217㎖)을 첨가하였다. 메탄설포닐 클로라이드(0.116㎖)를 적가로 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시켰다. 2시간 후, 포화 수성 중탄산나트륨(3㎖)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수(5㎖)로 세척하였다. 수성층을 합하고, 다이클로로메탄(10㎖)으로 다시 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 물질을 테트라하이드로퓨란(1㎖) 중에 취하고, 테트라하이드로퓨란(7㎖) 중에서 15분 동안 미리 교반된 tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(300㎎) 및 수소화나트륨(60%, 71.5㎎)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 몇 방울의 포화 수성 염화암모늄으로 반응정지시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(10㎖) 중에 취하고, 물(2㎖)로 세척하고, 염수(2㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 물질을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 4.70 (d, 1H), 4.19 (q, 1H), 3.814-3.74 (m, 2H), 3.68-3.59 (m, 4H), 3.52-3.45 (m, 1H), 3.20 (s, 2H), 2.95 (m, 2H), 1.71-1.65 (m, 2H), 1.28-1.20 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.41 (m, 1H).
실시예 10B
(R)-4-((1,4-다이옥산-2-일)메톡시)피페리딘
실시예 10A(448㎎)를 다이클로로메탄(1㎖) 중에 용해시켰다. 트라이플루오로아세트산(2㎖)을 첨가하고, 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 물질을 정제하지 않고 트라이플루오로아세트산염으로서 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 10C
(R)-(2-(4-((1,4-다이옥산-2-일)메톡시)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메탄올
(2-클로로피리미딘-4-일)메탄올(170㎎), 실시예 10B(469㎎) 및 트라이에틸아민(595㎎)을 아세토나이트릴(6.5㎖) 중에 용해시켰다. 용액을 80℃까지 4시간 동안 가열시켰다. 용액을 냉각시키고, 진공 하에서 농축시키고, 헵탄 중의 30-100% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 실리카겔 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제시켰다. 1H NMR (500 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 8.70 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.36 (t, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.34 (d, 2H), 4.26 (dt, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.65-3.50 (m, 2H), 3.48-3.35 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.29 (m, 4H). MS (ESI) m/z 310.3 (M+H)+.
실시예 10D
tert-부틸 (7R,16R)-19,23-다이클로로-10-{[2-(4-{[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}피페리딘-1-일)피리미딘-4-일]메톡시}-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
실시예 7C에서 실시예 7B를 실시예 10C로 대체함으로써 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 1100.3 (M+H)+.
실시예 10E
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-{[2-(4-{[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}피페리딘-1-일)피리미딘-4-일]메톡시}-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 7D에서 실시예 7C를 실시예 10D로 대체함으로써 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 8.69 (bs, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.22-7.15 (m, 2H), 7.15-7.08 (m, 2H), 6.79-6.64 (m, 4H), 6.13 (m, 1H), 5.88 (bs, 1H), 4.92 (m, 4H), 4.43 (m, 2H), 4.16 (m, 2H), 3.71 (m 2H), 3.65-3.58 (m, 2H), 3.57-3.52 (m, 2H), 3.47-3.42 (m, 2H), 2.93 (m, 1H), 2.68 (m, 4H), 2.47 (m, 4H), 2.40-2.28 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.92-1.90 (m, 4H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.43-1.32 (m, 2H). MS (ESI) m/z 1044.2 (M+H)+.
실시예 11
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[1-({[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)사이클로부틸]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 11A
1-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)사이클로부탄카보나이트릴
1-(하이드록시메틸)사이클로부탄카보나이트릴(2g)을 다이클로로메탄(36㎖) 및 이미다졸(2.45g) 중에 용해시키고, tert-부틸다이메틸클로로실란(3.53g)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카겔 상에서 농축시키고, Teledyne Isco RediSep(등록상표) Rf 골드 80g 실리카겔 칼럼(0-15% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용리시킴)을 사용하여 CombiFlash(등록상표) Teledyne Isco 시스템 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. MS (APCI) m/z 226.5 (M+H)+.
실시예 11B
1-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)사이클로부탄카복스이미드아마이드
0℃에서 톨루엔(15.37㎖) 중의 트라이메틸알루미늄의 2M 용액을 톨루엔(38.0㎖) 중의 염화암모늄(1.645g)의 자성 교반되는 현탁액에 서서히 첨가하였다. 첨가 후, 빙수욕을 제거하고, 기체 분출이 중단될 때까지 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 실시예 11A(3.85g)를 톨루엔(20㎖) 용액으로서 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 질소 하에서 12시간 동안 교반하고, 빙수욕으로 냉각시키고, 100㎖의 메탄올로 조심스럽게 반응정지시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물질을 여과를 통해서 제거하고, 메탄올로 세척하였다. 합한 여과액을 농축시켜 조물질 표제 화합물을 제공하였다. MS (APCI) m/z 243.4 (M+H)+.
실시예 11C
2-(1-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)사이클로부틸)-4-(다이메톡시메틸)피리미딘
실시예 11B(4.12g) 및 4-(다이메틸아미노)-1,1-다이메톡시부트-3-엔-2-온(5.89g)을 에탄올(24㎖) 중에 취하고, 소듐 에톡사이드의 21% 에탄올 용액(33.1g)을 이것에 첨가하고, 반응물을 약하게 가온시켰다. 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 가열시키고, 실온까지 다시 냉각시켰다. 혼합물을 농축시키고, 포화 수성 중탄산나트륨을 첨가하고(150㎖), 혼합물을 2분 동안 교반하였다. 혼합물을 250㎖ 분별 깔때기에 붓고, 3회 분획의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 생성된 용액을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 실리카겔 상에서 여과 및 농축시켰다. Teledyne Isco RediSep(등록상표) Rf 골드 40g 실리카겔 칼럼(5-80% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용리시킴)을 사용하여 CombiFlash(등록상표) Teledyne Isco 시스템 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. MS (APCI) m/z 353.4 (M+H)+.
실시예 11D
(1-(4-(다이메톡시메틸)피리미딘-2-일)사이클로부틸)메탄올
100㎖의 테트라하이드로퓨란 중의 실시예 11C(11.3g)의 교반되는 혼합물에 96㎖의 1몰 테트라 n-부틸암모늄 플루오라이드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카겔 상에서 농축시키고, Teledyne Isco RediSep(등록상표) Rf 골드 220g 실리카겔 칼럼(30-100% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용리시킴)을 사용하여 CombiFlash(등록상표) Teledyne Isco 시스템 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. MS (APCI) m/z 239.4 (M+H)+.
실시예 11E
(R)-(1,4-다이옥산-2-일)메틸 메탄설포네이트
10㎖의 다이클로로메탄 중의 (S)-(1,4-다이옥산-2-일)메탄올(500㎎) 및 트라이에틸아민(1.7㎖)의 혼합물을 0℃에서 교반하고, 메탄설포닐 클로라이드(0.5㎖)를 적가로 첨가하였다. 첨가를 완결한 후, 냉각욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카겔 상에서 농축시키고, Teledyne Isco RediSep(등록상표) Rf 골드 40g 실리카겔 칼럼(30-100% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용리시킴)을 사용하여 CombiFlash(등록상표) Teledyne Isco 시스템 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 4.24-4.13 (m, 2H), 3.81-3.71 (m, 3H), 3.67-3.56 (m, 2H), 3.51-3.42 (m, 1H), 3.33-3.27 (m, 1H), 3.19 (s, 3H).
실시예 11F
(S)-2-(1-(((1,4-다이옥산-2-일)메톡시)메틸)사이클로부틸)-4-(다이메톡시메틸)피리미딘
16㎖의 아세토나이트릴 중의 실시예 11D(400㎎) 및 실시예 11E(659㎎)의 교반되는 용액에 수소화나트륨(81㎎, 광유 중의 60%)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 45℃에서 밤새 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 몇 방울의 포화 수성 염화암모늄을 첨가하고, 혼합물을 실리카겔 상에서 농축시켰다. Teledyne Isco RediSep(등록상표) Rf 골드 40g 실리카겔 칼럼(10-100% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용리시킴)을 사용하여 CombiFlash(등록상표) Teledyne Isco 시스템 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. MS (APCI) m/z 339.4 (M+H)+.
실시예 11G
(S)-2-(1-(((1,4-다이옥산-2-일)메톡시)메틸)사이클로부틸)피리미딘-4-카브알데하이드
테트라하이드로퓨란(9㎖) 중의 실시예 11F(480㎎)의 교반되는 혼합물에 6몰의 수성 HCl(8.5㎖)을 첨가하고, 혼합물을 55℃에서 5시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨을 함유하는 분별 깔때기에 부었다. 혼합물을 5개 분획의 다이클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 합하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 실리카겔 상에서 여과 및 농축시켰다. Teledyne Isco RediSep(등록상표) Rf 골드 24g 실리카겔 칼럼(20-100% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용리시킴)을 사용하여 CombiFlash(등록상표) Teledyne Isco 시스템 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. MS (APCI) m/z 293.3 (M+H)+.
실시예 11H
(S)-(2-(1-(((1,4-다이옥산-2-일)메톡시)메틸)사이클로부틸)피리미딘-4-일)메탄올
7㎖의 테트라하이드로퓨란 중의 실시예 11G(315㎎)에 소듐 보로하이드라이드(82㎎)를 한번에, 그 다음 2㎖의 메탄올을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 5㎖의 포화 수성 염화암모늄 용액을 조심스럽게 첨가하여 반응정지시키고, 추가의 15분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 15㎖의 물을 함유하는 분별 깔때기에 붓고, 3개 분획의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 실리카겔 상에서 여과 및 농축시켰다. Teledyne Isco RediSep(등록상표) Rf 골드 24g 실리카겔 칼럼(용매 A: 2:1 에틸 아세테이트: 에탄올; 용매 B: 헵탄, 10-80% A에서 B로 용리시킴)을 사용하여 CombiFlash(등록상표) Teledyne Isco 시스템 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. MS (APCI) m/z 295.3 (M+H)+.
실시예 11I
tert-부틸 (7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[1-({[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)사이클로부틸]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
교반 막대가 구비된 4㎖ 바이알에 실시예 11H(54.5㎎), 실시예 1Z(75㎎) 및 트라이페닐포스핀(51.0㎎)을 충전시켰다. 바이알을 셉텁으로 닫고, 진공화시키고, 질소로 2회 재충전시켰다. 톨루엔(1㎖)을 첨가하고, 혼합물을 빙욕으로 냉각시켰다. 교반되는 혼합물에, (E)-다이-tert-부틸 다이아젠-1,2-다이카복실레이트(42.7㎎)를 한번에 첨가하였다. 바이알을 셉텁으로 닫고, 교반 혼합물을 진공화시키고, 질소로 2회 재충전시켰다. 교반을 0℃에서 10분 동안 계속하고, 냉각욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실리카겔 상에서 농축시키고, Teledyne Isco RediSep(등록상표) Rf 골드 12g 실리카겔 칼럼(0-20% 메탄올/다이클로로메탄으로 용리시킴)을 사용하여 CombiFlash(등록상표) Teledyne Isco 시스템 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. MS (APCI) m/z 1087.4 (M+H)+.
실시예 11J
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[1-({[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)사이클로부틸]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
다이클로로메탄(0.75㎖) 중의 실시예 11I(77㎎)의 용액에 트라이플루오로아세트산(0.75㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 2㎖의 아세토나이트릴 중에 재용해시키고, Gilson 2020 시스템 (Luna(상표명), C-18, 250×50㎜ 칼럼, 이동상 A: 물 중의 0.1% 트라이플루오로아세트산; B: 아세토나이트릴; 75㎖/분에서 5-75%로의 B 대 A로의 구배, 30분 구배)을 사용하여 역상 정제용 LC에 의해서 정제시켜 트라이플루오로아세트산염으로서 표제 화합물을 제공하였다. 얻은 물질을 포화 수성 중탄산나트륨 및 다이클로로메탄으로 처리하고, 불별 깔때기에 부었다. 혼합물을 두 상 사이에 분배시켰다. 유기층을 제거하고, 수성층을 2개 이상의 분획의 다이클로로메탄으로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물을 얻었다. MS (APCI) m/z 1029.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 8.75 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.24-7.08 (m, 4H), 6.86 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.24 (dd, 1H), 5.82 (d, 1H), 5.11 (q, 2H), 4.87 (m, 1H), 4.44 (d, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.67-3.45 (m, 5H), 3.41-3.32 (m, 2H), 3.26 (dd, 1H), 3.16-3.05 (m, 1H), 3.01-2.90 (m, 1H), 2.77-2.60 (m, 2H), 2.57-2.36 (m, 11H), 2.24 (s, 3H), 2.18-2.06 (m, 2H), 2.04-1.89 (m, 7H), 1.87-1.69 (m, 1H).
실시예 12
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[3-({[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)아제티딘-1-일]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-9,13-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 12A
tert-부틸 (S)-3-(((1,4-다이옥산-2-일)메톡시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트
tert-부틸 3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-카복실레이트(400㎎)를 N,N-다이메틸폼아마이드(10㎖) 중에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. 수산화나트륨(123㎎, 50%)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. N,N-다이메틸폼아마이드(10㎖) 중의 (S)-(1,4-다이옥산-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(873㎎)를 적가로 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도까지 가온시키고, 1시간 실온에서 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 다이클로로메탄으로 희석시켰다. 상을 분리하고, 유기상을 물로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물의 정제를 실리카겔 칼럼(12g, 다이클로로메탄 중의 0-30% 메탄올) 상에서 수행하였다. 순수한 분획을 합하고, 용매를 감압 하에서 제거하여 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI) m/z 232.1 (M-tert-Bu)+.
실시예 12B
(S)-3-(((1,4-다이옥산-2-일)메톡시)메틸)아제티딘 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
실시예 12A(178㎎)를 다이클로로메탄(10㎖) 중에 용해시키고, 트라이플루오로아세트산(0.48㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 분취물을 LC/MS에 의해서 분석하였고, 완전한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온에서 농축시키고, 3회의 다이클로로메탄과 함께 증류시켜 조물질 표제 화합물을 제공할 수 있고, 이것을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ ppm 4.54 (d, 1H), 4.39-4.31 (m, 2H), 4.19-4.13 (m, 1H), 4.09-4.04 (m, 1H), 3.95-3.76 (m, 5H), 3.71-3.63 (m, 2H), 3.61 (d, 1H), 3.54-3.46 (m, 2H). MS (ESI) m/z 188.2 (M+H)+.
실시예 12C
(S)-(2-(3-(((1,4-다이옥산-2-일)메톡시)메틸)아제티딘-1-일)피리미딘-4-일)메탄올
(2-클로로피리미딘-4-일)메탄올(50㎎), 실시예 12B(93㎎) 및 트라이에틸아민(0.19㎖)을 다이옥산(4㎖) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 80℃까지 가열시키고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 다이클로로메탄으로 희석시켰다. 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카겔 칼럼(12g, 다이클로로메탄 중의 0-20% 메탄올) 상에서 정제를 수행하였다. 순수한 분획을 합하고, 용매를 감압 하에서 제거하여 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ ppm 8.23 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 4.57 (d, 2H), 4.23 (dd, 2H), 3.90 (dd, 2H), 3.81-3.68 (m, 8H), 3.63-3.59 (m, 1H), 3.51 (dd, 1H), 3.45 (dd, 1H), 3.41 (dd, 1H), 3.01-2.94 (m, 1H). MS (ESI) m/z 296.2 (M+H)+.
실시예 12D
(S)-(2-(3-(((1,4-다이옥산-2-일)메톡시)메틸)아제티딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸 메탄설포네이트
실시예 12C(0.03g) 및 트라이에틸아민(0.04㎖)을 다이클로로메탄(0.90㎖) 중에 용해시키고, 빙욕에 의해서 0℃까지 냉각시켰다. 메탄설포닐 클로라이드(8.27㎕)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도까지 가온시키고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 염수를 반응 혼합물에 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성상을 다이클로로메탄으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조물질 표제 화합물을 수득하였고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS (ESI) m/z 374.1 (M+H)+.
실시예 12E
tert-부틸 (7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[3-({[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)아제티딘-1-일]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-9,13-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
실시예 12D(33㎎), 실시예 1Z(40㎎), 탄산세슘(36㎎) 및 N,N-다이메틸폼아마이드(200㎕)를 아르곤-분위기 하에서 합하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 수성 중탄산나트륨 용액(5%) 및 다이클로로메탄을 적가로 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성층을 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 실리카겔 칼럼(4g, 다이클로로메탄 중의 0-20% 메탄올) 상에서 정제를 수행하였다. 순수한 분획을 합하고, 용매를 감압 하에서 제거하여 표제 화합물을 제공하였다. MS (APCI) m/z 1087.4 (M+H)+.
실시예 12F
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[3-({[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)아제티딘-1-일]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-9,13-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 12E(51㎎)를 다이클로로메탄(470㎕) 중에 용해시키고, 트라이플루오로아세트산(470㎕)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 메탄올 중에 용해시키고, 물로 희석시키고, 동결 건조시켰다. 조물질을 HPLC(Waters X-Bridge C8 19×150㎜ 5㎛ 칼럼, 물 + 0.2% 수산화암모늄 중의 구배 5-100% 아세토나이트릴+0.2% 수산화암모늄)로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 8.72 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.21-7.12 (m, 4H), 6.80-6.71 (m, 3H), 6.16 (b, 1H), 5.83 (b, 1H), 4.97-4.86 (m, 3H), 4.46-4.40 (m, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.75-3.17 (m, 16H), 2.95-2.85 (m, 3H), 2.72-2.36 (m, 8H), 2.18 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.96 (s, 3H). MS (APCI) m/z 1030.3 (M+H)+.
실시예 13
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[3-({[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)아제티딘-1-일]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-9,13-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 13A
tert-부틸 (R)-3-(((1,4-다이옥산-2-일)메톡시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트
(R)-(1,4-다이옥산-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트를 (S)-(1,4-다이옥산-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트로 대체함으로써 표제 화합물을 실시예 12A에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI) m/z 232.1 (M-tert-Bu)+.
실시예 13B
(R)-3-(((1,4-다이옥산-2-일)메톡시)메틸)아제티딘 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
실시예 12A를 실시예 13A로 대체함으로써 실시예 12B에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 188.1 (M+H)+.
실시예 13C
((R)-(2-(3-(((1,4-다이옥산-2-일)메톡시)메틸)아제티딘-1-일)피리미딘-4-일)메탄올
실시예 12B를 실시예 13B로 대체함으로써 실시예 12C에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (600 MHz, 클로로폼-d) δ ppm 8.24 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 4.57 (d, 2H), 4.23 (dd, 2H), 3.90 (dd, 2H), 3.81-3.67 (m, 8H), 3.61 (ddd, 1H), 3.53-3.49 (m, 1H), 3.45 (dd, 1H), 3.41 (dd, 1H), 3.01-2.95 (m, 1H). MS (ESI) m/z 296.4 (M+H)+.
실시예 13D
(R)-(2-(3-(((1,4-다이옥산-2-일)메톡시)메틸)아제티딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸 메탄설포네이트
실시예 12C를 실시예 13C로 대체함으로써 실시예 12D에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 374.4 (M+H)+.
실시예 13E
tert-부틸 (7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[3-({[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)아제티딘-1-일]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-9,13-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
실시예 12D를 실시예 13D로 대체함으로써 실시예 12E에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. MS (APCI) m/z 1086.4 (M+H)+.
실시예 13F
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[3-({[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)아제티딘-1-일]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-9,13-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 13E(35㎎)를 다이클로로메탄(325㎕) 중에 용해시키고, 트라이플루오로아세트산(325㎕)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, 물로 희석시키고, 동결 건조시켰다. 조물질을 HPLC(Waters X-Bridge C8 19×150㎜ 5㎛ 칼럼, 물 + 0.2% 수산화암모늄 중의 구배 5-100% 아세토나이트릴+0.2% 수산화암모늄)로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 8.72 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.21-7.12 (m, 4H), 6.80-6.71 (m, 3H), 6.17 (b, 1H), 5.82 (b, 1H), 4.97-4.86 (m, 3H), 4.46-4.43 (m, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.75-3.16 (m, 16H), 2.94-2.84 (m, 2H), 2.72-2.66 (m, 1H), 2.54-2.32 (m, 8H), 2.18 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.95 (s, 3H). MS (APCI) m/z 1030.3 (M+H)+.
실시예 14
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-[(2-{(1r,4r)-4-[(1,3-다이옥솔란-4-일)메톡시]사이클로헥실}피리미딘-4-일)메톡시]-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 14A
4-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)-2-클로로피리미딘
N,N-다이메틸폼아마이드(30㎖) 중의 (2-클로로피리미딘-4-일)메탄올(3.8g) 및 tert-부틸클로로다이페닐실란(7.23g)의 용액에 이미다졸(3.58g)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에서 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(50㎖) 및 에틸 아세테이트(400㎖)로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매의 여과 및 증발은 조생성물을 제공하였는데, 이것을 RediSep(등록상표) 골드 220g 칼럼 상에 로딩하고, 헵탄 중의 20% 에틸 아세테이트로 용리시켜 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI) m/z 383.2 (M+H)+.
실시예 14B
4-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)-2-(1,4-다이옥사스피로[4.5]dec-7-엔-8-일)피리미딘
테트라하이드로퓨란(120㎖) 중의 4,4,5,5-테트라메틸-2-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데스-7-엔-8-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(7.30g) 및 실시예 14A(10.5g)의 용액에 Pd(Ph3P)4(테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0), 1.58g) 및 수성 포화 NaHCO3(60㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에서 70℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 물(120㎖) 및 에틸 아세테이트(600㎖)로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 용매의증발은 조생성물을 제공하였는데, 이것을 RediSep(등록상표) 골드 220g 칼럼 상에 로딩하고, 헵탄 중의 20% 에틸 아세테이트로 용리시켜 11.8g의 생서물을 제공하였다. MS (ESI) m/z 487.2 (M+H)+.
실시예 14C
4-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)-2-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)피리미딘
테트라하이드로퓨란(120㎖) 중의 실시예 14B(10g)의 용액에 Pd/C(10%, 1.5g)를 첨가하였다. 혼합물을 수소(25 psi) 하에서 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI) m/z 489.2 (M+H)+.
실시예 14D
4-(4-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)피리미딘-2-일)사이클로헥산온
아세톤(70㎖) 및 물(30㎖) 중의 실시예 14C(10g)의 용액에 피리디늄 톨루엔설포네이트(1.5g)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 환류 하에서 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 물(120㎖) 및 에틸 아세테이트(600㎖)로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매의 여과 및 증발은 조생성물을 제공하였는데, 이것을 RediSep(등록상표) 골드 220g 칼럼 상에 로딩하고, 헵탄 중의 20% 에틸 아세테이트로 용리시켜 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI) m/z 445.3 (M+H)+.
실시예 14E
(1r,4r)-4-(4-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)피리미딘-2-일)사이클로헥산올
테트라하이드로퓨란(20㎖) 중의 실시예 14D(2.2g)의 용액에 소듐 보로하이드라이드(0.56g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20㎖) 및 에틸 아세테이트(300㎖)로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매의 여과 및 증발은 조생성물을 제공하였는데, 이것을 RediSep(등록상표) 골드 120g 칼럼 상에 로딩하고, 헵탄 중의 40% 에틸 아세테이트로 용리시켜 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI) m/z 447.3 (M+H)+.
실시예 14F
2-((1r,4r)-4-(알릴옥시)사이클로헥실)-4-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)피리미딘
테트라하이드로퓨란(20㎖) 중의 NaH(60% 오일 분산물, 660㎎)의 현탁액에 테트라하이드로퓨란(5㎖) 중의 실시예 14E(600㎎)의 용액을 실온에서 적가로 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 1시간 동안 질소 하에서 교반하였다. 혼합물에, 알릴브로마이드(406㎎)를 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 수성 염화암모늄으로 반응정지시키고, 에틸 아세테이트(300㎖)로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매의 여과 및 증발은 조생성물을 제공하였는데, 이것을 RediSep(등록상표) 골드 40g 칼럼 상에 로딩하고, 헵탄 중의 20% 에틸 아세테이트로 용리시켜 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI) m/z 487.0 (M+H)+.
실시예 14G
3-(((1r,4r)-4-(4-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)피리미딘-2-일)사이클로헥실)옥시)프로판-1,2-다이올
0℃에서 tert-부탄올(5㎖) 및 물(5㎖) 중의 실시예 14F(340㎎)의 용액에 AD-믹스-알파(1.4g)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 0℃에서 4시간 동안, 그리고 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 아황산나트륨으로 반응정지시키고, 에틸 아세테이트(3회, 100㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매의 여과 및 증발은 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI) m/z 521.2 (M+H)+.
실시예 14H
2-((1r,4r)-4-((1,3-다이옥솔란-4-일)메톡시)사이클로헥실)-4-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)피리미딘
다이클로로메탄(10㎖) 중의 실시예 14G(460㎎)의 용액에 다이메톡시메탄(672㎎) 및 파라-톨루엔설폰산 수화물(168㎎)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(300㎖)로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매의 여과 및 증발은 조생성물을 제공하였는데, 이것을 RediSep(등록상표) 골드 40g 칼럼 상에 로딩하고, 헵탄 중의 20% 에틸 아세테이트로 용리시켜 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI) m/z 533.2 (M+H)+.
실시예 14I
(2-((1r,4r)-4-((1,3-다이옥솔란-4-일)메톡시)사이클로헥실)피리미딘-4-일)메탄올
테트라하이드로퓨란(2㎖) 중의 실시예 14H(50㎎)의 용액에 세슘 플루오라이드(120㎎) 및 메탄올(1㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에서 증발시키고, 잔류물을 헵탄(30㎖)으로 배산시켜 비극성 물질을 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(30㎖)로 배산시켰다. 용매의 증발은 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI) m/z 295.3 (M+H)+.
실시예 14J
tert-부틸 (7R,16R)-19,23-다이클로로-10-[(2-{(1r,4r)-4-[(1,3-다이옥솔란-4-일)메톡시]사이클로헥실}피리미딘-4-일)메톡시]-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
실시예 1Z(50㎎), 실시예 14I(28㎎) 및 트라이페닐포스핀(52.5㎎)을 함유하는 4㎖ 바이알에 톨루엔(500㎕) 및 테트라하이드로퓨란(500㎕) 그 다음 (E)-N 1,N 1,N 2,N 2-테트라메틸다이아젠-1,2-다이카복사마이드(34.5㎎)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 3분 동안 퍼징시키고, 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다이클로로메탄(10㎖)으로 희석시키고, 40g 칼럼 상에 로딩하고, 헵탄 중의 30% 에틸 아세테이트(1ℓ), 그 다음 다이클로로메탄 중의 5%(메탄올 중의 7N 암모니아)(1ℓ)로 용리시켜 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI) m/z 1085.5 (M+H)+.
실시예 14K
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-[(2-{(1r,4r)-4-[(1,3-다이옥솔란-4-일)메톡시]사이클로헥실}피리미딘-4-일)메톡시]-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
다이클로로메탄(3㎖) 중의 실시예 14J(89㎎)의 용액에 트라이플루오로아세트산(3㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 N,N-다이메틸폼아마이드(3㎖) 중에 용해시키고, HPLC(Gilson 2020 시스템 , Luna(상표명) C-18, 250×50㎜ 칼럼, 이동상 A: 물 중의 0.1% 트라이플루오로아세트산; B: 아세토나이트릴; 35분 동안 70㎖/분에서 20-75%로의 B 대 A 구배) 상에 로딩시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 8.69 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.13 (dtt, 6H), 6.80 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.18 (dd, 1H), 5.78 (d, 1H), 5.05 (q, 3H), 4.85 (s, 3H), 4.75 (s, 1H), 4.40 (d, 3H), 4.07 (p, 1H), 3.92-3.84 (m, 1H), 2.91 (dd, 1H), 2.79-2.58 (m, 4H), 2.18 (s, 4H), 2.08-2.01 (m, 3H), 1.57 (qd, 3H), 1.25 (qd, 3H). MS (ESI) m/z 1029.3 (M+H)+.
실시예 15
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-[(2-{(1s,4s)-4-[(1,4-다이옥산-2-일)메톡시]사이클로헥실}피리미딘-4-일)메톡시]-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 15A
2-((1r,4r)-4-((1,4-다이옥산-2-일)메톡시)사이클로헥실)-4-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)피리미딘
0℃에서 다이클로로메탄(10㎖) 중의 실시예 14G(740㎎)의 교반되는 용액에 NaH(102㎎)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 다이클로로메탄(5㎖) 중의 실시예 9B(400㎎)의 용액을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 염화암모늄으로 반응정지시키고, 에틸 아세테이트(2회, 200㎖)로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매의 여과 및 증발은 조생성물을 제공하였는데, 이것을 헵탄 중의 20% 에틸 아세테이트로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI) m/z 547.3 (M+H)+.
실시예 15B
(2-((1r,4r)-4-((1,4-다이옥산-2-일)메톡시)사이클로헥실)피리미딘-4-일)메탄올
테트라하이드로퓨란(5㎖) 중의 실시예 15A(430㎎)의 용액에 메탄올(5㎖) 및 세슘 플루오라이드(0.6g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에서 증발시키고, 잔류물을 먼저 50㎖의 헵탄으로, 그리고 에틸 아세테이트(3×30㎖)로 배산시켰다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 진공 하에서 농축시켜 조생성물을 제공하였고, 이것을 RediSep(등록상표) 골드 220g 칼럼 상에 로딩하고, 다이클로로메탄(500㎖) 중의 5% 메탄올로 용리시켜 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI) m/z 309.2 (M+H)+.
실시예 15C
tert-부틸 (7R,16R)-19,23-다이클로로-10-[(2-{(1s,4s)-4-[(1,4-다이옥산-2-일)메톡시]사이클로헥실}피리미딘-4-일)메톡시]-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
실시예 1Z(50㎎), 실시예 15B(28㎎) 및 트라이페닐포스핀(52.5㎎)을 함유하는 4㎖ 바이알에 톨루엔(500㎕) 및 테트라하이드로퓨란(500㎕) 그 다음 (E)-N 1,N 1,N 2,N 2-테트라메틸다이아젠-1,2-다이카복사마이드(34.5㎎)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 3분 동안 퍼징시키고, 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다이클로로메탄(10㎖)으로 희석시키고, 40g 칼럼 상에 로딩하고, 헵탄 중의 30% 에틸 아세테이트(1ℓ), 그 다음 다이클로로메탄 중의 5%(메탄올 중의 7N 암모니아)(1ℓ)로 용리시켜 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI) m/z 1099.5 (M+H)+.
실시예 15D
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-[(2-{(1s,4s)-4-[(1,4-다이옥산-2-일)메톡시]사이클로헥실}피리미딘-4-일)메톡시]-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
다이클로로메탄(3㎖) 중의 실시예 15C(82㎎)의 용액에 트라이플루오로아세트산(3㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 N,N-다이메틸폼아마이드(3㎖) 중에 용해시키고, HPLC(Gilson 2020 시스템 , Luna(상표명) C-18, 250×50㎜ 칼럼, 이동상 A: 물 중의 0.1% 트라이플루오로아세트산; B: 아세토나이트릴; 35분 동안 70㎖/분에서 20-75%로의 B 대 A 구배) 상에 로딩시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 8.69-8.59 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.20-7.01 (m, 4H), 6.76 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.12 (dd, 1H), 5.75 (d, 1H), 5.02 (q, 2H), 4.88-4.76 (m, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.69-3.62 (m, 2H), 3.52 (dddd, 4H), 2.93-2.80 (m, 1H), 2.77-2.57 (m, 2H), 2.36 (d, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.98 (dd, 2H), 1.52 (qd, 2H), 1.29-1.08 (m, 2H). MS (ESI) m/z 1043.5 (M+H)+.
실시예 16
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-{[6-(4-{[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}페닐)피라진-2-일]메톡시}-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 16A
(R)-2-(4-((1,4-다이옥산-2-일)메톡시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란
다이메틸폼아마이드(6.3㎖) 중에 용해된 (4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페놀(418㎎) 및 (R)-(1,4-다이옥산-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(724㎎)에 탄산세슘(1.24g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90분 동안 주변 온도에서, 그리고 이어서 5시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물에 수성 암모늄 하이드로클로라이드 용액(5㎖)을 첨가하였고, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 물로 2회, 염수로 1회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 Teledyne-Isco-CombiFlash(등록상표) 시스템(n-헵탄 중의 0-30% 에틸 아세테이트로 용리시킴) 상의 정상 MPLC로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. MS (APCI) m/z 321.2 (M+H)+.
실시예 16B
(R)-(6-(4-((1,4-다이옥산-2-일)메톡시)페닐)피라진-2-일)메탄올
(6-클로로피라진-2-일)메탄올(52.6㎎), 실시예 16A(106㎎), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(3㎎), (1S,3R,5R,7S)-1,3,5,7-테트라메틸-8-페닐-2,4,6-트라이옥사-8 포스파아다만탄(2.9㎎) 및 삼염기성 인산칼륨(141㎎)의 혼합물을 아르곤으로 30분 동안 퍼징시켰다. 테트라하이드로퓨란(1.25㎖) 및 물(0.3㎖)의 용액을 탈기시키고, 첨가하였다. 반응 혼합물을 Biotage(등록상표) 마이크로웨이브 유닛에서 8시간 동안 65℃에서 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 규조토 패드를 통해서 여과시켰다. 여과액에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 이어서 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 다음 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 Teledyne-Isco-CombiFlash(등록상표) 시스템(헵탄 중의 40-100% 에틸 아세테이트로 용리시킴) 상의 정상 MPLC로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. MS (APCI) m/z 303.2 (M+H)+.
실시예 16C
tert-부틸 (7R,16R)-19,23-다이클로로-10-{[6-(4-{[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}페닐)피라진-2-일]메톡시}-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
교반 막대가 구비된 4㎖ 바이알에 실시예 1Z(40㎎), 실시예 16B(17.9㎎), 트라이페닐포스핀(25.9㎎) 및 테트라메틸아조다이카복사마이드(17㎎)를 충전시키고, 혼합물을 15분 동안 아르곤과 함께 부었다. 테트라하이드로퓨란(0.5㎖) 및 톨루엔(0.5㎖)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 48시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물 중의 물질을 여과시키고, 유기상에 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기상을 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 그 다음 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 Teledyne-Isco-CombiFlash(등록상표) 시스템(에틸아세테이트 중의 10-35% 에탄올로 용리시킴) 상의 정상 MPLC로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. MS (APCI) m/z 1093.4 (M+H)+.
실시예 16D
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-{[6-(4-{[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}페닐)피라진-2-일]메톡시}-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
다이클로로메탄(250㎕) 중의 실시예 16C(35㎎)의 용액에 트라이플루오로아세트산(99㎕)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 주변 온도에서 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3-용액을 첨가하였다. 수성상을 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 DryDisk(등록상표)를 통해서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(Waters X-Bridge C8 19×150㎜ 5㎛ 칼럼, 물 + 0.2% 수산화암모늄 중의 구배 5-100% 아세토나이트릴+0.2% 수산화암모늄)로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 9.15 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.12 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.20 (m, 1H), 5.80 (d, 1H), 5.27 (d, 1H), 5.25 (d, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.45 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.84 (m, 1H) 3.77 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 3H), 3.51 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.66 (m, 2H), 2.55-2.25 (m, 8H), 2.16 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.95 (s, 3H). MS (ESI) m/z 1037.3 (M+H)+.
실시예 17
(7R,16R)-19,23-다이클로로-1-사이클로헥실-10-{[2-(4-{[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-9,13-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 17A
4-클로로-5-(3,5-다이클로로-4-메톡시-2,6-다이메틸페닐)티에노[2,3-d]피리미딘
아세토나이트릴(50㎖) 중의 실시예 1E(4g)의 현탁액에 N-클로로석신이미드(3.86g) 및 테트라플루오로붕산 다이에틸 에터 착물(4.68g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 질소 하에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(200㎖)로 3회 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트 200:1에서20:1)로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 9.01 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.01 (s, 6H).
실시예 17B
6-브로모-4-클로로-5-(3,5-다이클로로-4-메톡시-2,6-다이메틸페닐)티에노[2,3-d]피리미딘
-78℃까지 냉각된 테트라하이드로퓨란(50㎖) 중의 실시예 17A(3.0g)의 용액에 리튬 다이아이소프로필아마이드(테트라하이드로퓨란/헵탄/에틸벤젠 중의 2M, 6.02㎖)를 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 90분 동안 교반하였다. 1,2-다이브로모테트라클로로에탄(3.14g)을 3개의 분획으로 10분에 걸쳐서 첨가하고, -78℃에서 1시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 -30℃까지 가온시키고, 물(60㎖)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(40㎖)로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. ISCO CombiFlash(등록상표) Companion MPLC(10g Chromabond(등록상표) 칼럼, 0-20% 헵탄/에틸 아세테이트로 용리시킴)를 사용한 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의한 정제는 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 10.22 (bs, 1H), 9.00 (s, 1H), 1.96 (s, 6H). MS (ESI) m/z 450.95 (M+H)+.
실시예 17C
4-(6-브로모-4-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)-2,6-다이클로로-3,5-다이메틸페놀
15℃에서 1,2-다이클로로에탄(60㎖) 중의 실시예 17B(4.35g)의 용액에 AlCl3(3.84g)을 3개의 분획으로 5분에 걸쳐서 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 주변 온도에서 교반하였다. 보론 트라이클로라이드(다이클로로메탄 중의 1M-24.03㎖)를 5분에 걸쳐서 적가로 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 5℃까지 가온시키고, 물(50㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 다이클로로메탄(40㎖)으로 2회 추출하고, 합한 유기 추출물을 2회 HCl(1M 수성 용액-30㎖)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI) m/z 436.8 (M+H)+.
실시예 17D
(R)-5-(4-((1-(알릴옥시)-3-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)프로판-2-일)옥시)-3,5-다이클로로-2,6-다이메틸페닐)-6-브로모-4-클로로티에노[2,3-d]피리미딘.
실시예 1I를 실시예 17C로 대체함으로써 실시예 1L에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ ppm 8.85 (s, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 5H), 7.30-7.24 (m, 3H), 7.23-7.15 (m, 1H), 5.82 (ddt, 1H), 5.19 (dq, 1H), 5.11 (dq, 1H), 4.74 (p, 1H), 3.97 (dt, 2H), 3.86-3.81 (m, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.59-3.49 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 2.01 (s, 3H). MS (ESI) m/z 877.0 [M+H]+.
실시예 17E
(R)-tert-부틸 2-((5-(4-(((R)-1-(알릴옥시)-3-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)프로판-2-일)옥시)-3,5-다이클로로-2,6-다이메틸페닐)-6-브로모티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-3-(2-(벤질옥시)-5-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)페닐)프로판오에이트
실시예 1L를 실시예 17D로 대체함으로써 실시예 1R에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (501 MHz, 클로로폼-d) δ ppm 8.51 (s, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 4H), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 1H), 6.83-6.75 (m, 4H), 6.69 (d, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.40 (d, 1H), 5.77 (ddt, 1H), 5.39 (t, 1H), 5.13 (dq, 1H), 5.07 (dq, 1H), 4.98 (d, 1H), 4.94 (d, 1H), 4.60 (p, 1H), 3.90 (ddt, 2H), 3.78 (s, 6H), 3.83-3.72 (m, 2H), 3.59-3.50 (m, 2H), 2.67 (d, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.31 (s, 1H), 1.35-1.23 (m, 1H), 1.28 (s, 2H), 1.26 (s, 9H), 0.93 (s, 9H), 0.10 (s, 3H), 0.09 (s, 3H). MS (ESI) m/z 1275 [M+H]+.
실시예 17F
(R)-tert-부틸 2-((5-(4-(((S)-1-(알릴옥시)-3-하이드록시프로판-2-일)옥시)-3,5-다이클로로-2,6-다이메틸페닐)-6-브로모티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-3-(2-(벤질옥시)-5-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)페닐)프로판오에이트
실시예 1R을 실시예 17E로 대체함으로써 실시예 1S에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ ppm 8.47 (d, 1H), 7.39-7.31 (m, 2H), 7.31-7.23 (m, 2H), 7.27-7.17 (m, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.35 (d, 1H), 5.78 (ddt, 1H), 5.39 (t, 1H), 5.16 (dt, 1H), 5.08 (dd, 1H), 4.96 (d, 1H), 4.92 (d, 1H), 4.53-4.44 (m, 1H), 3.91 (dddd, 3H), 3.81 (ddd, 1H), 3.79-3.70 (m, 2H), 2.66 (dd, 1H), 2.58 (dd, 1H), 2.31 (dd, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.22 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.06 (s, 3H), 0.05 (s, 3H). MS (DCI) m/z 973.2 [M+H]+.
실시예 17G
(R)-tert-부틸 2-((5-(4-(((R)-1-(알릴옥시)-3-(토실옥시)프로판-2-일)옥시)-3,5-다이클로로-2,6-다이메틸페닐)-6-브로모티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-3-(2-(벤질옥시)-5-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)페닐)프로판오에이트
실시예 1S를 실시예 17F로 대체함으로써 실시예 1T에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ ppm 8.46 (s, 1H), 7.77-7.68 (m, 2H), 7.36-7.28 (m, 2H), 7.28-7.17 (m, 5H), 6.66 (d, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.34 (d, 1H), 5.75-5.61 (m, 1H), 5.35 (t, 1H), 5.13-5.00 (m, 2H), 4.95 (d, 1H), 4.91 (d, 1H), 4.51 (p, 1H), 4.41 (dd, 1H), 4.33 (dd, 1H), 3.87-3.73 (m, 2H), 3.66 (dd, 1H), 3.61 (dd, 1H), 2.64 (dd, 1H), 2.57 (dd, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.22 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.06 (s, 3H). MS (ESI) m/z 1127.3 [M+H]+.
실시예 17H
(R)-tert-부틸 2-((5-(4-(((R)-1-(알릴옥시)-3-(토실옥시)프로판-2-일)옥시)-3,5-다이클로로-2,6-다이메틸페닐)-6-브로모티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-3-(2-(벤질옥시)-5-하이드록시페닐)프로판오에이트
실시예 1T를 실시예 17G로 대체함으로써 실시예 1U에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (501 MHz, 클로로폼-d) δ ppm 8.51 (s, 1H), 7.82-7.75 (m, 2H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.37-7.29 (m, 4H), 7.32-7.25 (m, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.64 (dd, 1H), 5.96 (d, 1H), 5.76 (ddt, 1H), 5.52 (dd, 1H), 5.16 (dq, 1H), 5.12 (dt, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.69-4.61 (m, 1H), 4.48 (dd, 1H), 4.41 (dd, 1H), 3.97-3.82 (m, 2H), 3.78 (dd, 1H), 3.74 (dd, 1H), 2.99 (dd, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.39 (dd, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.31 (s, 9H). MS (ESI) m/z 1112.8 [M+H]+.
실시예 17I
tert-부틸 (7R,16R)-10-(벤질옥시)-1-브로모-19,23-다이클로로-20,22-다이메틸-16-{[(프로프-2-엔-1-일)옥시]메틸}-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-9,13-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
실시예 1U를 실시예 17H로 대체함으로써 실시예 1V에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ ppm 8.59 (s, 1H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.37-7.28 (m, 1H), 6.80-6.70 (m, 2H), 6.03-5.88 (m, 2H), 5.82 (d, 1H), 5.35 (dq, 1H), 5.24 (dq, 1H), 5.09-5.01 (m, 1H), 5.04-4.94 (m, 2H), 4.63 (dd, 1H), 4.35 (dd, 1H), 4.23-4.07 (m, 2H), 3.91 (dd, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.48 (dd, 1H), 2.91 (dd, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.20 (s, 9H). MS (ESI) m/z 841.1 [M+H]+.
실시예 17J
tert-부틸 (7R,16R)-10-(벤질옥시)-1-브로모-19,23-다이클로로-16-(하이드록시메틸)-20,22-다이메틸-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-9,13-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
실시예 1V를 실시예 17I로 대체함으로써 실시예 1W에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ ppm 8.57 (s, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.37 (ddd, 2H), 7.35-7.26 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 5.86 (dd, 1H), 5.82 (d, 1H), 5.12 (dddd, 1H), 5.01 (d, 1H), 4.97 (d, 1H), 4.61 (dd, 1H), 4.23 (dd, 1H), 4.06 (ddd, 1H), 3.93 (ddd, 1H), 3.35 (dd, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.34 (dd, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.22 (s, 9H). MS (ESI) m/z 801.0 [M+H]+.
실시예 17K
tert-부틸 (7R,16S)-10-(벤질옥시)-1-브로모-19,23-다이클로로-20,22-다이메틸-16-{[(4-메틸벤젠-1-설포닐)옥시]메틸}-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-9,13-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
실시예 1W를 실시예 17J로 대체함으로써 실시예 1X에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (501 MHz, 클로로폼-d) δ 8.57 (s, 1H), 7.89-7.83 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.40-7.33 (m, 4H), 7.35-7.28 (m, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 5.86 (dd, 1H), 5.77 (d, 1H), 5.09-4.98 (m, 2H), 4.98 (d, 1H), 4.52 (dd, 1H), 4.43 (dd, 1H), 4.37 (dd, 1H), 4.22 (dd, 1H), 3.38 (dd, 1H), 2.93 (dd, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.20 (s, 9H). MS (ESI) m/z 955.0 [M+H]+.
실시예 17L
tert-부틸 (7R,16S)-10-(벤질옥시)-1-브로모-19,23-다이클로로-20,22-다이메틸-16-{[(4-메틸벤젠-1-설포닐)옥시]메틸}-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-9,13-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
실시예 1X를 실시예 17K로 대체함으로써 실시예 1Y에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 8.68 (s, 1H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 2H), 7.31-7.22 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.79 (dd, 1H), 5.97 (dd, 1H), 5.59 (d, 1H), 5.01 (d, 1H), 4.93 (d, 1H), 4.70 (tt, 1H), 4.51-4.38 (m, 2H), 3.58-3.49 (m, 1H), 2.78-2.65 (m, 1H), 2.66 (d, 2H), 2.41 (s, 4H), 2.28 (s, 4H), 2.11 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.03 (s, 9H). MS (ESI) m/z 883.4 [M+H]+.
실시예 17M
tert-부틸 (7R,16R)-19,23-다이클로로-1-(사이클로헥스-1-엔-1-일)-10-하이드록시-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-9,13-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
실시예 17L(400㎎), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 착물(35.4㎎), 1-사이클로헥센-일-보론산 피나콜 에스터(160㎎) 및 탄산세슘을 아르곤 분위기 하에서 다이옥산/물(탈기된, 4㎖/9㎖) 중에서 합하였다. 반응 혼합물을 90℃까지 가열시키고, 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼(12g, 다이클로로메탄 중의 0-10% 메탄올) 상에서 정제시켰다. 목적하는 분획을 합하고, 용매를 감압 하에서 제거하여 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI) m/z 885.3 (M+H)+.
실시예 17N
tert-부틸 (7R,16R)-19,23-다이클로로-1-사이클로헥실-10-하이드록시-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-9,13-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
실시예 1Y를 실시예 17M으로 대체함으로써 실시예 1Z에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (600 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6 ) δ ppm 9.06 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.64 (d, 1H), 5.94 (dd, 1H), 5.49 (d, 1H), 4.68 (q, 1H), 4.50-4.46 (m, 1H), 4.40 (d, 1H), 3.50 (dd, 1H), 2.71-2.65 (m, 2H), 2.57 (d, 1H), 2.51-2.25 (m, 9H), 2.17 (bs, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.83 (d, 1H), 1.74-1.58 (m, 4H), 1.49-1.42 (m, 1H), 1.39-1.32 (m, 1H), 1.24-1.08 (m, 3H), 1.07 (s, 9H). MS (ESI) m/z 797.3 (M+H)+.
실시예 17O
tert-부틸 (7R,16R)-19,23-다이클로로-1-사이클로헥실-10-{[2-(4-{[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-9,13-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
실시예 17N(29㎎), 실시예 7B(35㎎), 트라이페닐포스핀(46㎎) 및 N,N,N',N'-테트라메틸아조다이카복사마이드(30㎎)를 합하고, 아르곤으로 15분 동안 플러싱시켰다. 테트라하이드로퓨란(1.0㎖) 및 톨루엔(1.0㎖)을 혼합하고, 아르곤으로 15분 동안 플러싱시키고, 고체 반응물과 혼합하였다. 반응 혼합물을 주말 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 실리카겔 칼럼(4g, 다이클로로메탄 중의 0-30% 메탄올) 상에서 정제를 수행하였다. 순수한 분획을 합하고, 용매를 감압 하에서 제거하여 표제 화합물을 제공하였다. MS (APCI) m/z 1081.4 (M+H)+.
실시예 17P
(7R,16R)-19,23-다이클로로-1-사이클로헥실-10-{[2-(4-{[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-9,13-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 17O(43㎎)를 다이클로로메탄(1.0㎖) 중에 용해시키고, 트라이플루오로아세트산(0.5㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, 물로 희석시키고, 동결 건조시켰다. HPLC(Waters X-Bridge C8 19×150㎜ 5㎛ 칼럼, 물 + 0.2% 수산화암모늄 중의 구배 5-100% 아세토나이트릴+0.2% 수산화암모늄)로의 정제는 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 8.81 (d, 1H),8.63 (s, 1H), 8.35-8.32 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.08-7.06 (m, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.75-6.73 (m, 1H), 6.21 (b, 1H), 5.84 (b, 1H), 5.23 (d, 1H), 5.16 (d, 1H), 4.89-4.88 (m, 1H), 4.52-4.46 (m, 2H), 4.06-4.02 (m, 2H), 3.91-3.87 (m, 1H), 3.86-3.83 (m, 1H), 3.79-3.77 (m, 1H), 3.69-3.58 (m, 3H), 3.51 (td, 1H), 3.44-3.41 (m, 1H), 2.89-2.86 (m, 1H), 2.73-2.67 (m, 2H), 2.56-2.47 (m, 8H), 2.20-2.16 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.77-1.75 (m, 1H), 1.72-1.65 (m, 3H), 1.58-1.56 (m, 1H), 1.44-1.31 (m, 2H), 1.21-1.05 (m, 3H). MS (APCI) m/z 1025.1 (M+H)+.
실시예 18
(7R,16R)-19,23-다이클로로-1-{[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메틸}-10-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 18A
6-브로모-4-클로로-5-(3,5-다이클로로-2,6-다이메틸-4-((트라이아이소프로필실릴)옥시)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘
다이클로로메탄(50㎖) 중의 실시예 17C(4.18g) 및 다이아이소프로필에틸아민(4.16㎖)의 혼합물을 5분 동안 주변 온도에서 교반하였다. 15℃까지 냉각시킨 후, 트라이아이소프로필클로로실란(2.83㎖)을 첨가하고, 교반을 주변 온도에서 24시간 동안 계속하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 물(40㎖) 및 NaHCO3(포화 수성 용액, 10㎖)를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(20㎖)로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 에탄올(20㎖)로부터의 침전은 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI) m/z 593.1 (M+H)+.
실시예 18B
(R)-tert-부틸 2-아세톡시-3-(5-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-2-하이드록시페닐)프로판오에이트
에탄올(30㎖) 중의 실시예 1P(4.5g)을 100㎖ 압력 병 내의 5% Pd/C(wet JM#9)(0.22g)첨가하였다. 혼합물을 50psi의 수소 하에서 35℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주변 온도까지 냉각시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ ppm 6.70 (d, 1H), 6.66-6.60 (m, 2H), 5.59 (s, 1H), 5.18 (dd, 1H), 3.12 (dd, 1H), 3.02 (dd, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 0.97 (s, 9H), 0.17 (d, 6H). MS (ESI) m/z 427.8 [M+NH4]+ .
실시예 18C
2-메톡시벤즈이미드아마이드 염산염
기계 교반기, 질소 조절기로 이어지는 튜빙이 있는 기체 유입구, 버블러로 이어지는 튜빙이 있는 기체 유입구 어댑터 및 내부 온도 프로브(J-KEM 제어됨)이 구비된 건조된 12ℓ 5구 플라스크에 염화암모늄(86g)을 충전시켰다. 물질을 질소 하에서 무수 톨루엔(2ℓ)과 혼합하였다. 혼합물을 얼음/메탄올욕에서 -12.3℃까지 냉각시켰다. 혼합물에 캐뉼러를 통해서 톨루엔(800㎖) 중의 2.0M 트라이메틸알루미늄을 첨가하였다. 트라이메틸알루미늄의 첨가 후, 혼합물에서 즉시 연기가 났고, 기체가 분출되었다. 첨가 동안 반응 혼합물의 온도가 -0.4℃로 상승되었고, 첨가는 총 약 60분이 걸렸다. 모든 트라이메틸알루미늄을 첨가한 후, 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물에 2-메톡시벤조나이트릴(107g)을 액체(약 45℃에서 욕조에서 용융됨)로서 첨가하였다. 2-메톡시벤조나이트릴 첨가하고, J-KEM에 의해서 제어되는 가열 맨틀을 사용하여 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 가열시켰다. 반응 플라스크에 비그럭스(vigreux) 응축기를 장치하였다. 50% 에틸 아세테이트/헵탄 중에서의 박막 크로마토그래피는 주요 기준선 생성물을 나타내었다. 반응 혼합물을 얼음/메탄올욕에서 -8.7℃까지 냉각시키고, 차가운 혼합물에 첨가 깔때기를 통해서 4ℓ의 메탄올을 적가로 첨가하였다. 첨가는 기체를 분출하였고, 발열성이었다. 반응 혼합물의 온도는 7.9℃에 도달하였고, 첨가는 총 약 1시간이 걸렸다. 모든 메탄올을 첨가한 후, 혼합물을 3시간 동안 20℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 벤치탑 필터 상의 필터지로 여과시켰다. 수집된 물질을 추가의 메탄올(2ℓ)로 세척하였다. 여과액을 농축시켰다. 조물질을 500㎖의 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 혼합물을 30분 동안 초음파처리하고, 추가의 30분 동안 교반하였다. 고체 물질을 여과시키고, 추가의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수집된 물질을 1시간 동안 공기 건조시키고, 이어서 고진공 하에서 2시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 9.23 (bs, 2H), 7.69 (bs, 1H), 7.63 (ddd, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.12 (td, 1H), 3.87 (s, 3H). MS (DCI) m/z 151.0 (M+H)+.
실시예 18D
4-(다이메톡시메틸)-2-(2-메톡시페닐)피리미딘
기계 교반기, 환류 응축기로의 질소 유입구 및 버블러에 대한 유출구 및 내부 온도 프로브(J-KEM 제어됨)가 구비된 오븐 건조된 5ℓ 3구 플라스크에 실시예 18C(126.9g) 및 (E)-4-(다이메틸아미노)-1,1-다이메톡시부트-3-엔-2-온(177g)을 충전시켰다. 무수 메탄올(1360㎖)을 첨가하였다. 혼합물에 실온에서 질소 하에서 고체 소듐 메톡사이드(257g)를 나누어서 20분에 걸쳐서 첨가하였다. 반응물의 온도는 첨가 동안 18.6℃에서 35.7℃로 상승하였다. 발열이 중단되면, 반응 혼합물을 65℃까지 밤새 가열시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(800㎖)와 혼합하고, 물(1ℓ)을 조심스럽게 첨가하였다. 2상 혼합물을 약 30분 동안 초음파처리하여 모든 물질을 용해시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 포화 수성 NH4Cl 혼합물로 세척하였다. 합한 수성 추출물을 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 소량의 다이클로로메탄(30㎖) 중에 용해시키고, 40% 에틸 아세테이트/헵탄으로 평형화시킨 3ℓ 뷰흐너 깔때기 내의 2.0ℓ 실리카의 플러그 상에 로딩하였다. 목적하는 생성물을 40%에서 50%로의 에틸 아세테이트/헵탄으로 용리시켰다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 8.93 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.16 (dd, 1H), 7.06 (td, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.38 (s, 6H). MS (DCI) m/z 261.0 (M+H)+.
실시예 18E
(2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일)메탄올
다이옥산 중의 HCl(4M 혼합물) 110㎖ 중의 실시예 18D(14.7g) 및 110㎖ 물의 혼합물을 50℃에서 14시간 동안 가열시켰다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 분쇄 NaOH(17.60g)를 나누어 첨가하였다. 10% K2CO3 수성 혼합물을 사용하여 pH를 8로 조정하였다. 소듐 보로하이드라이드(4.27g)를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 조심스럽게 150㎖ 포화 수성 NH4Cl로 반응정지시키고, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(5×150㎖)로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 30㎖ 에탄올 중에서 배산시켜 표제 화합물의 제1 크롭을 제공하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼(120g, 헵탄 중의 55-100% 에틸 아세테이트, 무수 로드) 상에서 정제시켜 표제 화합물의 제2 크롭을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 8.84 (d, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.44 (ddd, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.04 (td, 1H), 5.65 (t, 1H), 4.60 (dd, 2H), 3.75 (s, 3H). MS (DCI) m/z 217.0 (M+H)+.
실시예 18F
(R)-tert-부틸 2-아세톡시-3-(5-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-2-((2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판오에이트
오븐 건조된 500㎖ 둥근 바닥 플라스크에 실시예 18B(14.7g), 트라이페닐포스핀(27.4g), 실시예 18E(20g) 및 테트라하이드로퓨란(105㎖)을 첨가하였다. 반응 플라스크를 빙욕에서 냉각시켰다. 고체 (E)- N,N,N',N'-테트라메틸다이아젠-1,2-다이카복사마이드(18g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도까지 가온시키고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 여과 케이크를 테트라하이드로퓨란으로 세척하였다. 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 200㎖의 헵탄 중의 15% 에틸 아세테이트 중에 취하고, 진탕하고, 200g 실리카겔로 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, 20-50% 에틸 아세테이트/헵탄을 사용하여 Teledyne Isco RediSep(등록상표) Rf 골드 330g 실리카 칼럼을 사용하는 Grace Reveleris X2 MPLC 시스템 상의 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켰다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켜 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (501 MHz, 클로로폼-d) δ ppm 8.89 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.09 (tt, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.79-6.73 (m, 2H), 6.70 (dd, 1H), 5.25 (dd, 1H), 5.20 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.40 (dd, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 0.99 (s, 9H), 0.18 (s, 6H). MS (ESI) m/z 609.2 [M+H]+.
실시예 18G
(R)-tert-부틸 3-(5-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-2-((2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)-2-하이드록시프로판오에이트
무수 에탄올(210㎖) 중의 실시예 18F(24.4g)의 혼합물에 소듐 에톡사이드 용액(에탄올 중의 21%, 0.78㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 아세트산(0.24㎖)을 첨가하고, 용액을 농축시키고, 30-60% 에틸 아세테이트/헵탄을 사용하여 Teledyne Isco RediSep(등록상표) Rf 골드 330g 실리카 칼럼을 사용하는 Grace Reveleris X2 MPLC 시스템 상의 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켰다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켜 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ ppm 8.88 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.58 (dt, 1H), 7.44 (ddd, 1H), 7.09 (td, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.44 (ddd, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.24 (dd, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.92 (d, 1H), 1.47 (s, 9H), 0.98 (s, 9H), 0.18 (s, 6H). MS (ESI) m/z 567.2 [M+H]+.
실시예 18H
tert-부틸 (R)-2-((6-브로모-5-(3,5-다이클로로-2,6-다이메틸-4-((트라이아이소프로필실릴)옥시)페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-3-(5-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-2-((2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판오에이트
tert-부탄올(75㎖) 중의 실시예 18A(5.3g), 실시예 18G(26.4g) 및 탄산세슘(6.62g)의 혼합물을 70℃에서 7시간 동안 교반하였다. 10℃로 냉각한 후, 물(200㎖)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(70㎖)로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. ISCO CombiFlash(등록상표) Companion MPLC(220g Chromabond(등록상표) 칼럼, 0-60% 헵탄/에틸 아세테이트로 용리시킴)를 사용한 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의한 정제는 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 8.86 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.14 (dd, 1H), 7.02 (td, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 5.45 (dd, 1H), 5.16 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.78 (dd, 1H), 2.61-2.56 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.39 (h, 3H), 1.18 (s, 9H), 1.05 (dd, 18H), 0.98 (d, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.90 (d, 1H), 0.10 (d, 6H).
실시예 18I
(R)-2-((6-브로모-5-(3,5-다이클로로-4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-3-(5-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-2-((2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판오에이트
15℃까지 냉각된 N,N-다이메틸폼아마이드(70㎖) 중의 실시예 18H(9.3g)의 용액에 3.7㎖ 물 중에 용해된 탄산칼륨(0.077g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 물(100㎖) 및 NaHCO3(포화 수성 용액, 30㎖)를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(80㎖)로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. ISCO CombiFlash(등록상표) Companion MPLC(220g Chromabond(등록상표) 칼럼, 5-70% 헵탄/에틸 아세테이트로 용리시킴)를 사용한 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의한 정제는 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI) m/z 967.2 (M+H)+.
실시예 18J
(S)-2,3-다이하이드록시프로필 4-메틸벤젠설포네이트
36㎖의 메탄올 중의 (S)-(2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(9g)의 교반되는 혼합물에 42㎖의 1M 수성 HCl 혼합물을 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 메탄올 대부분을 제거하였다. 혼합물을 조심스럽게 225㎖의 포화 수성 중탄산나트륨 혼합물에 부었다. 혼합물을 3개 분획의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 실리카겔 상에서 여과 및 농축시켰다. Teledyne Isco RediSep(등록상표) Rf 골드 330g 실리카겔 칼럼(헵탄 중의 10-80%의 2:1 에틸 아세테이트:에탄올로 용리시킴)을 사용하는 CombiFlash(등록상표) Teledyne Isco 시스템 상의 실리카겔 플래시 크로마토그래피에 의한 여과는 표제 화합물을 제공하였고, 이것을 다음 단계로 즉시 옮기고, 그 다음 그것은 고화되었다. 1H NMR (400 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 2.42 (s, 3H), 3.18-3.27 (m, 1H), 3.29-3.34 (m, 1H), 3.61 (ttd, 1H), 3.84 (dd, 1H), 3.97-4.05 (m, 1H), 4.68 (t, 1H), 5.10 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.73-7.85 (m, 2H). LC/MS (APCI) m/z 247.3 (M+H)+.
실시예 18K
(S)-3-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-2-하이드록시프로필 4-메틸벤젠설포네이트
0℃에서 128㎖의 다이클로로메탄 중의 실시예 18J(6.3g)의 교반되는 혼합물에 4,4'-다이메톡시트라이틸 클로라이드(9.10g)를 한번에 첨가하였다. 혼합물에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(4.69㎖)을 15분에 걸쳐서 적가로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 포화 수성 염화암모늄(100㎖)으로 반응정지시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 2개 분획의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 실리카겔 상에서 여과 및 농축시켰다. Teledyne Isco RediSep(등록상표) Rf 골드 330g 실리카겔 칼럼(0-50% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용리시킴)을 사용하여 CombiFlash(등록상표) Teledyne Isco 시스템 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 2.39 (s, 3H), 2.84 (dd, 1H), 2.94 (dd, 1H), 3.74 (s, 6H), 3.76-3.81 (m, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.02-4.09 (m, 1H), 5.28 (d, 1H), 6.82-6.92 (m, 4H), 7.12-7.18 (m, 4H), 7.19-7.25 (m, 1H), 7.28 (d, 4H), 7.45 (d, 2H), 7.71-7.79 (m, 2H).
실시예 18L
tert-부틸 (R)-2-((5-(4-(((R)-1-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-3-(토실옥시)프로판-2-일)옥시)-3,5-다이클로로-2,6-다이메틸페닐)-6-브로모티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-3-(5-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-2-((2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판오에이트
실시예 18I(7.3g), 실시예 18K(4.55g), 트라이페닐포스핀(2.96g) 및 다이-tert-부틸 아조다이카복실레이트(2.6g)를 함께 반응 플라스크에 첨가하고, 10분 동안 질소로 플러싱시켰다. 새로 탈기된 톨루엔(60㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90분 동안 주변 온도에서 교반하였다. 혼합물을 Telos Bulk Sorbent 상에서 농축시키고, ISCO CombiFlash(등록상표) Companion MPLC(330g RediSep(등록상표) 골드 및 120 Chromabond(등록상표) 칼럼, 0-70% 헵탄/에틸 아세테이트로 용리시킴)를 사용한 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해서 2회 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI) m/z1497.4 (M+H)+.
실시예 18M
tert-부틸 (R)-2-((5-(4-((R)-3-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-2-((토실옥시)메틸)프로필)-3,5-다이클로로-2,6-다이메틸페닐)-6-브로모티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-3-(5-하이드록시-2-((2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판오에이트
테트라하이드로퓨란(20㎖) 중의 실시예 18L(2.24g)을 5℃까지 냉각시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드(테트라하이드로퓨란 중의 1M, 3㎖)로 20분 동안 처리하였다. 물(60㎖)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(40㎖)로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. ISCO CombiFlash(등록상표) Companion MPLC(80g Chromabond(등록상표) 칼럼, 0-100% 헵탄/에틸 아세테이트로 용리시킴)를 사용한 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의한 정제는 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI) m/z 1383.2 (M+H)+.
실시예 18N
tert-부틸 (7R,16S)-16-{[비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시]메틸}-1-브로모-19,23-다이클로로-10-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-20,22-다이메틸-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-9,13-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
다이메틸폼아마이드(150㎖) 중의 실시예 18M(2.0g) 및 탄산세슘(2.35g)의 혼합물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 5℃까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물(300㎖) 및 에틸 아세테이트(100㎖) 중에 부었다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. ISCO CombiFlash(등록상표) Companion MPLC(40g Chromabond(등록상표) 칼럼, 0-70% 헵탄/에틸 아세테이트로 용리시킴)를 사용한 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의한 정제는 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 8.90 (d, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.46 (m, 3H), 7.37-7.29 (m, 6H), 7.27-7.21 (m, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.05 (td, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.95-6.87 (m, 5H), 6.05 (dd, 1H), 5.69 (d, 1H), 5.21 (d, 1H), 5.14 (d, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.59 (dd, 1H), 4.40 (d, 1H), 3.75 (s, 9H), 3.63 (dd, 1H), 3.45-3.30 (m, 3H), 2.90 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.10 (s, 9H). MS (ESI) m/z 1211.4 (M+H)+.
실시예 18O
tert-부틸 (7R,16R)-1-브로모-19,23-다이클로로-16-(하이드록시메틸)-10-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-20,22-다이메틸-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-9,13-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
메탄올(3㎖) 및 다이클로로메탄(3㎖) 중의 실시예 18N(856㎎)의 용액에 폼산(2.2㎖)을 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5℃까지 냉각시키고, 물(40㎖)을 첨가하고, 혼합물을 다이클로로메탄(30㎖)으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 NaHCO3(포화 수성 용액, 30㎖) 및 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. ISCO CombiFlash(등록상표) Companion MPLC(25g Chromabond(등록상표) 칼럼, 0-100% 헵탄/에틸 아세테이트로 용리시킴)를 사용한 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의한 정제는 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI) m/z 909.2 (M+H)+.
실시예 18P
tert-부틸 (7R,16S)-1-브로모-19,23-다이클로로-10-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-20,22-다이메틸-16-{[(4-메틸벤젠-1-설포닐)옥시]메틸}-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-9,13-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
실시예 1W를 실시예 18O로 대체함으로써 실시예 1X에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 1063.2 (M+H)+.
실시예 18Q
tert-부틸 (7R,16R)-1-브로모-19,23-다이클로로-10-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-9,13-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
실시예 1Y를 실시예 18P로 대체함으로써 실시예 1Y에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 1063.2 (M+H)+.
실시예 18R
tert-부틸 (7R,16R)-19,23-다이클로로-1-{[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메틸}-10-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
NiCl2 다이메톡시에탄 부가물(1.107㎎), 4,4'-다이-tert-부틸-2,2'-바이피리딘(1.35㎎) 및 다이메톡시에탄(0.5㎖)이 충전된 건조 마이크로웨이브 바이알을 사용하여 예비-촉매 스톡 용액을 제조하고, 용액을 5분 동안 초음파처리하였다. 24시간 동안 70℃에서 진공 하에서 건조되고, 글러브 박스에 저장된 건조 5㎖ 마이크로웨이브 바이알에 글러브 박스에서 실시예 18Q(50㎎), (S)-2-브로모메틸)-1,4-다이옥산(40㎎), Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)(5.65㎎) 및 Na2CO3(8㎎)를 첨가하였다. 무수 다이메톡시에탄(0.5㎖ 질소로 탈기됨) 및 트리스(트라이메틸실릴)실란(20㎕)을 첨가하고, 예비-촉매 스톡 용액(0.5㎖)을 바이알에 주사기로 넣고, 반응 혼합물을 청색광(34W Blue LED KESSIL Light, EvoluChem(상표명) PhotoRedOx Box)에 25℃에서 20시간 동안 교반 하에서 노출시켰다. 물(5㎖)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에서 농축시켰다. ISCO CombiFlash(등록상표) Companion MPLC(4g Chromabond(등록상표) 실리카겔 칼럼, 0-10% 다이클로로메탄/메탄올로 용리시킴)을 사용한 크로마토그래피에 의한 정제는표제 화합물과 상응하는 데스-브로모 유사체의 혼합물을 제공하였다. MS (ESI) m/z 1013.4 (M+H)+.
실시예 18S
(7R,16R)-19,23-다이클로로-1-{[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메틸}-10-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
다이클로로메탄(1㎖) 중의 실시예 18R(120㎎)의 용액에 트라이플루오로아세트산(0.1㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 20시간 동안 교반하고, 진공 하에서 농축시켰다. HPLC(Gemini NX C18 21.2×150㎜ 5㎛ 칼럼, 물 + 0.1% 수산화암모늄 중의 구배 5-100% 아세토나이트릴 + 0.2% 수산화암모늄)에 의한 정제는 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 13.0 (s, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.46 (ddd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.04 (td, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.19 (sb, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.20 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.49 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.69 (m, 1H), 3.61-3.49 (m, 4H), 3.40-3.30 (m, 8H), 3.08 (dd, 1H), 2.87 (dd, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.55-2.35 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.88 (s, 3H). MS (ESI) m/z 957.4 (M+H)+.
실시예 19
(7R,16R)-19,23-다이클로로-1-{[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메틸}-10-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 19A
tert-부틸 (7R,16R)-19,23-다이클로로-1-{[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메틸}-10-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
(S)-2-브로모메틸)-1,4-다이옥산을 (R)-2-브로모메틸)-1,4-다이옥산으로 대체함으로써 표제 화합물을 실시예 18R에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI) m/z 1013.4 (M+H)+.
실시예 19B
(7R,16R)-19,23-다이클로로-1-{[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메틸}-10-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 18R을 실시예 19A로 대체함으로써 표제 화합물을 실시예 18S에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (600 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 8.86 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.46 (ddd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.04 (td, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.20 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.50 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 3.64-3.49 (m, 5H), 3.42-3.25 (m, 7H), 3.09 (dd, 1H), 2.91 (dd, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.55.-2.35 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.90 (s, 3H). MS (ESI) m/z 957.4 (M+H)+.
실시예 20
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[(2R)-2-{[(1,4-다이옥산-2-일)메톡시]메틸}몰폴린-4-일]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 20A
(R)-(4-(4-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)피리미딘-2-일)몰폴린-2-일)메탄올
아세토나이트릴(1.9㎖) 중의 (R)-몰폴린-2-일메탄올, 트라이플루오로아세트산(210㎎), 4-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-2-클로로피리미딘(200㎎) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(800㎕)의 용액을 80℃까지 밤새 가열시켰다. 반응물을 냉각시키고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄 중의 0-70% 에틸 아세테이트로 용리시키는 Teledyne Isco CombiFlash(등록상표) Rf+ 12g 골드 실리카겔 칼럼 상에서 정상 MPLC로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6 ) δ ppm 8.38 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.85-4.74 (m, 1H), 4.60-4.50 (m, 3H), 4.43-4.34 (m, 1H), 3.95-3.86 (m, 1H), 3.55-3.35 (m, 4H), 2.99-2.85 (m, 1H), 2.72-2.58 (m, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.09 (s, 6H).
실시예 20B
(R)-2-((알릴옥시)메틸)-4-(4-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)피리미딘-2-일)몰폴린
테트라하이드로퓨란(3㎖) 중의 실시예 20A(200㎎) 및 3-브로모프로프-1-엔(100㎕)의 용액에 수소화나트륨(48㎎, 60% 오일 분산물)을 첨가하고, 버블링이 끝난 후 반응물을 40℃까지 가온시켰다. 4시간 후, 반응을 냉각시키고, 포화 수성 염화암모늄으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄 중의 0-25% 에틸 아세테이트로 용리시키는 Teledyne Isco CombiFlash(등록상표) Rf+ 12g 골드 실리카겔 칼럼 상에서 정상 MPLC로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6 ) δ ppm 8.38 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.97-5.81 (m, 1H), 5.31-5.21 (m, 1H), 5.20-5.10 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.53-4.45 (m, 1H), 4.42-4.32 (m, 1H), 4.01-3.94 (m, 2H), 3.93-3.86 (m, 1H), 3.62-3.38 (m, 4H), 2.99-2.86 (m, 1H), 2.77-2.66 (m, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.09 (s, 6H).
실시예 20C
3-(((R)-4-(4-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)피리미딘-2-일)몰폴린-2-일)메톡시)프로판-1,2-다이올
tert-부탄올(2.5㎖) 및 물(2.5㎖) 중의 실시예 20B(190㎎)의 용액에 0℃에서AD-믹스 알파(1.1g)를 첨가하고, 반응물을 4시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응물을 실온까지 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응을 고체 아황산나트륨으로 반응정지시키고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 부분입체이성질체의 혼합물로서 표제 화합물을 제공하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 20D
(2R)-2-(((1,4-다이옥산-2-일)메톡시)메틸)-4-(4-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)피리미딘-2-일)몰폴린
실온에서 다이클로로메탄(3.3㎖) 중의 실시예 20C(210㎎)의 용액에 수소화나트륨(36㎎, 60% 오일 분산물)을 첨가하고, 반응물을 10분 동안 교반하였다. 다이클로로메탄(1.7㎖) 중의 실시예 9B(220㎎)의 용액을 첨가하고, 반응물을 5시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 수성 염화암모늄으로 반응정지시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄 중의 0-50% 에틸 아세테이트로 용리시키는 Teledyne Isco CombiFlash(등록상표) Rf+ 12g 골드 실리카겔 칼럼 상에서 정상 MPLC로 정제시켜 부분입체이성질체의 혼합물로서의 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6 ) δ ppm 8.38 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.51-4.42 (m, 1H), 4.41-4.30 (m, 1H), 3.96-3.81 (m, 2H), 3.76-3.35 (m, 11H), 3.30-3.19 (m, 1H), 3.00-2.85 (m, 1H), 2.78-2.62 (m, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.09 (s, 6H).
실시예 20E
(2-((2R)-2-(((1,4-다이옥산-2-일)메톡시)메틸)몰폴리노)피리미딘-4-일)메탄올
테트라하이드로퓨란(860㎕) 및 메탄올(430㎕) 중의 실시예 20D(110㎎)의 용액에에 세슘 플루오라이드(200㎎)를 첨가하고, 반응물을 5.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 초음파처리하면서 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 취하고, 규조토 상에서 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄 중의 10-100% 에틸 아세테이트로 용리시키는 Teledyne Isco CombiFlash(등록상표) Rf+ 4g 골드 실리카겔 칼럼 상에서 정상 MPLC로 정제시켜 부분입체이성질체의 혼합물로서의 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6 ) δ ppm 8.35 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.45-5.36 (m, 1H), 4.51-4.43 (m, 1H), 4.41-4.32 (m, 3H), 3.95-3.86 (m, 1H), 3.74-3.36 (m, 12H), 3.30-3.21 (m, 1H), 2.97-2.86 (m, 1H), 2.74-2.64 (m, 1H).
실시예 20F
tert-부틸 (7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[(2R)-2-{[(1,4-다이옥산-2-일)메톡시]메틸}몰폴린-4-일]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
톨루엔(110㎕) 및 테트라하이드로퓨란(110㎕) 중의 실시예 20E(42㎎), 실시예 1Z(35㎎), 트라이페닐포스핀(34㎎) 및 N,N,N',N'-테트라메틸아조다이카복사마이드(22㎎)를 함유하는 바이알을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 규조토 상에서 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄 중의 0.5-9% 메탄올로 용리시키는 Teledyne Isco CombiFlash(등록상표) Rf+ 4g 골드 실리카겔 칼럼 상에서 정상 MPLC로 정제시켜 부분입체이성질체의 혼합물로서의 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6 ) δ ppm 8.74, (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.29-7.12 (m, 5H), 6.90-6.74 (m, 3H), 6.06-5.99 (m, 1H), 5.69-5.63 (m, 1H), 5.04-4.85 (m, 2H), 4.79-4.68 (m, 1H), 4.56-4.34 (m, 4H), 3.97-3.87 (m, 1H), 3.75-3.36 (m, 14 H), 3.30-3.21 (m, 1H), 3.02-2.57 (m, 8H), 2.44-2.20 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.06 (s, 9H).
실시예 20G
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[(2R)-2-{[(1,4-다이옥산-2-일)메톡시]메틸}몰폴린-4-일]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
다이클로로메탄(190㎕) 중의 실시예 20F(41㎎)의 용액에 트라이플루오로아세트산(190㎕)을 첨가하고, 반응물을 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 질소 스트림 하에서 농축시키고, 물 및 아세토나이트릴 중에 취하였다. 혼합물을 Luna(상표명) 칼럼(250×50㎜, 10㎜, 10mM 아세트산암모늄을 함유하는 물 중의 아세토나이트릴을 사용하여 30분에 걸쳐서 5-85%)을 사용하여 Gilson PLC 2020 상의 RP-HPLC로 정제시켜 동결건조 후 부분입체이성질체의 혼합물로서의 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.23-7.09 (m, 5H), 6.83-6.68 (m, 3H), 6.25-6.16 (m, 1H), 5.85-5.77 (m, 1H), 5.03-4.81 (m, 3H), 4.54-4.33 (m, 3H), 3.95-3.86 (m, 1H), 3.74-3.22 (m, 11H), 3.00-2.87 (m, 2H), 2.77-2.59 (m, 2H), 2.48-2.35 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.02-1.93 (m, 6H). MS (ESI) m/z 1060.4 (M+H)+.
실시예 21
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-{[2-(3-{[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 21A
(R)-2-(3-((1,4-다이옥산-2-일)메톡시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란
실시예 2A에서 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페놀을 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페놀로 대체함으로써 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 7.30 (m, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 3.96 (d, 2H), 3.86-3.80 (m, 2H), 3.77-3.75 (m, 1H), 3.69-3.58 (m, 2H), 3.50 (td, 1H), 3.42 (t, 1H), 1.29 (s, 12H). MS (ESI) m/z 338.1 (M+NH4)+.
실시예 21B
(R)-(2-(3-((1,4-다이옥산-2-일)메톡시)페닐)피리미딘-4-일)메탄올
실시예 2B에서 실시예 2A를 실시예 21A로 대체함으로써 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 8.88 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.92 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.11 (dd, 1H), 5.68 (t, 1H), 4.64 (d, 2H), 4.04 (d, 2H), 3.91-3.77 (m, 3H), 3.69-3.62 (m, 2H), 3.53 (dd, 1H), 3.45 (t, 1H). MS (ESI) m/z 303.1 (M+H)+.
실시예 21C
tert-부틸 (7R,16R)-19,23-다이클로로-10-{[2-(3-{[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
실시예 7C에서 실시예 7B를 실시예 21B로 대체함으로써 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 1095.4 (M+H)+.
실시예 21D
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-{[2-(3-{[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 7D에서 실시예 7C를 실시예 21C로 대체함으로써 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 8.89 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.23-7.10 (m, 5H), 6.90 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.24 (m, 1H), 5.81 (d, 1H), 5.24 (q, 2H), 4.86 (m, 1H), 4.45 (m, 2H), 4.04 (d, 2H), 3.92-3.84 (m, 2H), 3.79-3.75 (m, 1H), 3.69-3.61 (m, 3H), 3.54-3.45 (m, 2H), 2.98 (d, 2H), 2.73-2.61 (m, 3H), 2.48-2.28 (m, 6H), 2.18 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.95 (s, 3H). MS (ESI) m/z 1037.5 (M+H)+.
실시예 22
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-{[2-(3-{[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 22A
(S)-2-(3-((1,4-다이옥산-2-일)메톡시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란
실시예 2A에서 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페놀을 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페놀로 대체하고, (S)-(1,4-다이옥산-2-일)메탄올을 (R)-(1,4-다이옥산-2-일)메탄올로 대체함으로써 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 7.30 (m, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 3.96 (d, 2H), 3.86-3.79 (m, 2H), 3.77-3.75 (m, 1H), 3.67-3.59 (m, 2H), 3.50 (td, 1H), 3.42 (t, 1H), 1.29 (s, 12H). MS (ESI) m/z 337.9 (M+NH4)+.
실시예 22B
(S)-(2-(3-((1,4-다이옥산-2-일)메톡시)페닐)피리미딘-4-일)메탄올
실시예 2B에서 실시예 2A를 실시예 22A로 대체함으로써 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 8.88 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.11 (dd, 1H), 5.67 (t, 1H), 4.64 (d, 2H), 4.04 (d, 2H), 3.91-3.82 (m, 2H), 3.81-3.76 (m, 1H), 3.70-3.61 (m, 2H), 3.53 (dd, 1H), 3.45 (t, 1H). MS (ESI) m/z 303.1 (M+H)+.
실시예 22C
tert-부틸 (7R,16R)-19,23-다이클로로-10-{[2-(3-{[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
실시예 7C에서 실시예 7B를 실시예 22B로 대체함으로써 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 1093.3 (M+H)+.
실시예 22D
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-{[2-(3-{[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 7D에서 실시예 7C를 실시예 22C로 대체함으로써 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 8.89 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.22-7.12 (m, 5H), 6.89 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.24 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.23 (q, 2H), 4.87 (m, 1H), 4.45 (bs, 2H), 4.04 (d, 2H), 3.93-3.84 (m, 2H), 3.79-3.75 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 3H), 3.54-3.45 (m, 2H), 2.98 (d, 2H), 2.73-2.61 (m, 3H), 2.48-2.31 (m, 6H), 2.17 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.96 (s, 3H). MS (ESI) m/z 1037.5 (M+H)+.
실시예 23
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-{[4-(4-{[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}페닐)피리미딘-2-일]메톡시}-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 23A
(R)-(4-(4-((1,4-다이옥산-2-일)메톡시)페닐)피리미딘-2-일)메탄올
(4-클로로피리미딘-2-일)메탄올(36.6㎎), 실시예 16A(70㎎), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(2㎎), (1S,3R,5R,7S)-1,3,5,7-테트라메틸-8-페닐-2,4,6-트라이옥사-8 포스파아다만탄(1.9㎎) 및 삼염기성 인산칼륨(93㎎)의 혼합물을 30분 동안 아르곤으로 퍼징시켰다. 테트라하이드로퓨란(0.87㎖) 및 물(0.22㎖)의 용액을 탈기시키고, 첨가하였다. 반응 혼합물을 Biotage(등록상표) Initiator 마이크로웨이브 유닛에서 8시간 동안 65℃에서 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 규조토 패드를 통해서 여과시켰다. 여과액에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 이어서 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그 다음 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 Teledyne-Isco-CombiFlash(등록상표) 시스템(헵탄 중의 40-100% 에틸 아세테이트로 용리시킴) 상의 정상 MPLC로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. MS (APCI) m/z 303.2 (M+H)+.
실시예 23B
tert-부틸 (7R,16R)-19,23-다이클로로-10-{[6-(4-{[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}페닐)피리미딘-2-일]메톡시}-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
교반 막대가 구비된 4㎖ 바이알에, 실시예 1Z(35㎎), 실시예 23A(15.7㎎), 트라이페닐포스핀(22.7㎎) 및 테트라메틸아조다이카복사마이드(14.9㎎)를 충전시키고, 아르곤으로 30분 동안 퍼징시켰다. 테트라하이드로퓨란(0.5㎖) 및 톨루엔(0.5㎖)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 19시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 트라이페닐포스핀(11.3㎎) 및 테트라메틸아조다이카복사마이드(7.5㎎)를 첨가하고, 28시간 동안 주변 온도에서 교반을 계속하였다. 반응 혼합물에 트라이페닐포스핀(11.3㎎) 및 테트라메틸아조다이카복사마이드(7.5㎎)를 첨가하고, 17시간 동안 주변 온도에서 교반을 계속하였다. 반응 혼합물 중의 물질을 여과시키고, 유기상에 다이클로로메탄을 첨가하였다. 물질을 다이클로로메탄으로 세척하였다. 합한 유기상을 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기상을 DryDisk(등록상표)를 통해서 건조시키고, 그 다음 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 Teledyne-Isco-CombiFlash(등록상표) 시스템(다이클로로메탄 중의 0-20% 메탄올로 용리시킴) 상의 정상 MPLC로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. MS (APCI) m/z 1093.3 (M+H)+.
실시예 23C
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-{[4-(4-{[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}페닐)피리미딘-2-일]메톡시}-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
다이클로로메탄(270㎕) 중의 실시예 23B(38㎎)의 용액에 트라이플루오로아세트산(268㎕)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3-용액을 첨가하였다. 수성상을 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 DryDisk(등록상표)를 통해서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(Waters X-Bridge C8 19×150㎜ 5㎛ 칼럼, 물 + 0.2% 수산화암모늄 중의 구배 5-100% 아세토나이트릴+0.2% 수산화암모늄)로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 8.75 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.17 (m, 2H), 7.92 (d, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.68 (m, 1H), 6.20 (m, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.86 (m, 1H), 4.41 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.84 (m, 1H) 3.77 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 3H), 3.51 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.63 (m, 2H),2.55-2.25 (m, 8H), 2.14 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.91 (s, 3H). MS (ESI) m/z 1037.1 (M+H)+.
실시예 24
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-[(2-{[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}피리미딘-4-일)메톡시]-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-9,13-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 24A
(S)-2-((1,4-다이옥산-2-일)메톡시)-4-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)피리미딘
(R)-(1,4-다이옥산-2-일)메탄올(91㎎), 4-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-2-클로로피리미딘(200㎎) 및 트라이에틸아민(0.4㎖)을 아세토나이트릴(2.5㎖) 중에 용해시키고, 80℃까지 3시간 동안 가열시켰다. 수소화나트륨(111㎎, 50%)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 실리카겔 칼럼(4g, 다이클로로메탄 중의 0-20% 메탄올) 상에서 정제를 수행하였다. 순수한 분획을 합하고, 용매를 감압 하에서 제거하여 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI) m/z 341.2 (M+H)+.
실시예 24B
(S)-(2-((1,4-다이옥산-2-일)메톡시)피리미딘-4-일)메탄올
실시예 24A(66.5㎎)를 테트라하이드로퓨란(1㎖) 중에 용해시키고, 빙욕에 의해서 0℃까지 냉각시켰다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드(테트라하이드로퓨란 중의 1M, 0.39㎖)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 실리카겔 칼럼(4g, 다이클로로메탄 중의 0-50% 메탄올) 상에서 정제를 수행하였다. 순수한 분획을 합하고, 용매를 감압 하에서 제거하여 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI) m/z 227.1 (M+H)+.
실시예 24C
tert-부틸 (7R,16R)-19,23-다이클로로-10-[(2-{[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}피리미딘-4-일)메톡시]-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-9,13-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
실시예 24B(42㎎), 실시예 1Z(25㎎), 트라이페닐포스핀(32㎎) 및 N,N,N',N'-테트라메틸아조다이카복사마이드(21㎎)를 합하고, 15분 동안 아르곤으로 플러싱시켰다. 테트라하이드로퓨란(0.2㎖) 및 톨루엔(0.2㎖)을 혼합하고, 15분 동안 아르곤으로 플러싱시키고, 고체 반응물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주말 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 실리카겔 칼럼(4g, 다이클로로메탄 중의 0-30% 메탄올) 상에서 정제를 수행하였다. 순수한 분획을 합하고, 용매를 감압 하에서 제거하여 표제 화합물을 제공하였다. MS (APCI) m/z 1017.3 (M+H)+.
실시예 24D
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-[(2-{[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}피리미딘-4-일)메톡시]-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-9,13-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 24C(70㎎)를 다이클로로메탄(1.0㎖) 중에 용해시키고, 트라이플루오로아세트산(0.24㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, 물로 희석시키고, 동결 건조시켰다. 조물질을 HPLC(Waters X-Bridge C8 19×150㎜ 5㎛ 칼럼, 물 + 0.2% 수산화암모늄 중의 구배 5에서 100%로의 아세토나이트릴+0.2% 수산화암모늄)로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.22-7.18 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.75-6.73 (m, 1H), 6.19 (b, 1H), 5.81 (b, 1H), 5.10 (d, 1H), 5.02 (d, 1H), 4.90-4.86 (m, 1H), 4.47-4.41 (m, 2H), 4.31-4.25 (m, 2H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.78 (ddd, 2H), 3.67-3.57 (m, 3H), 3.49 (td, 1H), 3.42-3.38 (m, 1H), 2.96-2.92 (m, 1H), 2.72-2.65 (m, 2H), 2.55-2.49 (m, 8H), 2.19 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.96 (s, 3H). MS (APCI) m/z 961.3 (M+H)+.
실시예 25
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-[(2-{[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}피리미딘-4-일)메톡시]-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-9,13-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 25A
(R)-(1,4-다이옥산-2-일)메탄올을 (S)-(1,4-다이옥산-2-일)메탄올로 대체함으로써 표제 화합물을 실시예 24A에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI) m/z 341.2 (M+H)+.
실시예 25B
(R)-(2-((1,4-다이옥산-2-일)메톡시)피리미딘-4-일)메탄올
실시예 24A를 실시예 25A로 대체함으로써 실시예 24B에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 227.1 (M+H)+.
실시예 25C
tert-부틸 (7R,16R)-19,23-다이클로로-10-[(2-{[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}피리미딘-4-일)메톡시]-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-9,13-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
실시예 24B를 실시예 25B로 대체함으로써 실시예 24C에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. MS (APCI) m/z 1017.3 (M+H)+.
실시예 25D
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-[(2-{[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}피리미딘-4-일)메톡시]-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-9,13-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 25C(67㎎)를 다이클로로메탄(1.0㎖) 중에 용해시키고, 트라이플루오로아세트산(0.23㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, 물로 희석시키고, 동결 건조시켰다. 조물질을 HPLC(Waters X-Bridge C8 19×150㎜ 5㎛ 칼럼, 물 + 0.2% 수산화암모늄 중의 구배 5-100% 아세토나이트릴+0.2% 수산화암모늄)로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.22-7.18 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.75-6.73 (m, 1H), 6.19 (b, 1H), 5.81 (b, 1H), 5.10 (d, 1H), 5.02 (d, 1H), 4.90-4.86 (m, 1H), 4.47-4.41 (m, 2H), 4.32-4.25 (m, 2H), 3.90-3.86 (m, 1H), 3.78 (ddd, 2H), 3.67-3.56 (m, 3H), 3.49 (td, 1H), 3.42-3.38 (m, 1H), 2.96-2.92 (m, 1H), 2.72-2.63 (m, 2H), 2.55-2.42 (m, 8H), 2.18 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.96 (s, 3H). MS (APCI) m/z 961.2 (M+H)+.
실시예 26
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-[(2-{4-[(1,4-다이옥산-2-일)메탄설포닐]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)메톡시]-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 26A
tert-부틸 4-(((1,4-다이옥산-2-일)메틸)설포닐)피페라진-1-카복실레이트
tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(102㎎)를 다이클로로메탄(3㎖) 중에 용해시켰다. 트라이에틸아민(151㎎), 그 다음 (1,4-다이옥산-2-일)메탄설포닐 클로라이드(100㎎)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 혼합하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(10㎖) 중에 취하였다. 용액을 0.1M 수성 HCl(3㎖)로 세척하였다. 용액을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 물질을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 3.94 (m, 1H), 3.80 (d, 2H), 3.74-3.63 (m, 2H), 3.57-3.48 (m, 1H), 3.45 (m, 4H), 3.35-3.30 (m, 1H), 3.27-3.23 (m, 2H), 3.18 (m, 4H), 1.47 (s, 9H). MS (ESI) m/z 251.2 (M-tert-부틸 카복실레이트)+.
실시예 26B
1-(((1,4-다이옥산-2-일)메틸)설포닐)피페라진
실시예 10B에서 실시예 10A를 실시예 26A로 대체함으로써 표제 화합물을 제조하였다. 물질을 트라이플루오로아세트산염으로서 단리시키고, 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 26C
(2-(4-(((1,4-다이옥산-2-일)메틸)설포닐)피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메탄올
실시예 10C에서 실시예 10B를 실시예 26B로 대체함으로써 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 8.37 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 5.43 (t, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.93-3.85 (m, 1H), 3.80 (m, 4H), 3.72 (m, 2H), 3.64-3.55 (m, 2H), 3.48-3.43 (m, 1H), 3.29-3.19 (m, 7H). MS (ESI) m/z 359.2 (M+H)+.
실시예 26D
tert-부틸 (7R,16R)-19,23-다이클로로-10-[(2-{4-[(1,4-다이옥산-2-일)메탄설포닐]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)메톡시]-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
실시예 7C에서 실시예 7B를 실시예 26C로 대체함으로써 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 1149.5 (M+H)+.
실시예 26E
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-[(2-{4-[(1,4-다이옥산-2-일)메탄설포닐]피페라진-1-일}피리미딘-4-일)메톡시]-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 7D에서 실시예 7C를 실시예 26D로 대체함으로써 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 8.72 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.22-7.11 (m, 4H), 6.83-6.77 (m, 2H), 6.74 (dd, 1H), 6.18 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.95 (q, 2H), 4.89 (m, 1H), 4.44 (m, 2H), 3.92-3.87 (m, 1H), 3.83 (m, 4H), 3.76-3.68 (m, 3H), 3.65-3.53 (m, 6H), 3.49-3.44 (m, 4H), 2.96 (d, 2H), 2.75-2.65 (m, 3H), 2.47 (m, 2H), 2.42-2.32 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 1.97 (bs, 6H). MS (ESI) m/z 1093.4 (M+H)+.
실시예 27
(7R,16R)-19,23-다이클로로-1-(5,6-다이하이드로-1,4-다이옥신-2-일)-10-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 27A
tert-부틸 (7R,16R)-19,23-다이클로로-1-(5,6-다이하이드로-1,4-다이옥신-2-일)-10-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
교반 막대가 구비된 마이크로웨이브 바이알에 실시예 18Q(50㎎), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2,3-다이하이드로-1,4-다이옥신(20㎎), 1'-비스(다이-tert-부틸포스피노)페로센-팔라듐 다이클로라이드 다이클로로메탄 착물(3㎎) 및 CsCO3(45㎎)를 충전시키고, 10분 동안 질소로 탈기시켰다. 새로 탈기된 다이옥산(0.8㎖) 및 물(0.2㎖)을 첨가하였다. 바이알을 닫고, 반응 혼합물을 Biotage(등록상표) Initiator 마이크로웨이브에서 90℃까지 90분 동안 가열시켰다. 물(2㎖) 및 다이클로로메탄(4㎖)을 첨가하고, 유기층 Chromabond(등록상표) PTS 카트리지를 통해서 분리시키고, 수성층을 다이클로로메탄(2㎖)으로 재추출하고, 합한 유기층을 진공 하에서 농축시켰다. ISCO CombiFlash(등록상표) Companion MPLC(5g Chromabond(등록상표) 칼럼, 0-10% 다이클로로메탄/메탄올로 용리시킴)를 사용한 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의한 정제는 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI) m/z 997.4 (M+H)+.
실시예 27B
(7R,16R)-19,23-다이클로로-1-(5,6-다이하이드로-1,4-다이옥신-2-일)-10-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 18R을 실시예 27A로 대체함으로써 표제 화합물을 실시예 18S에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (600 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 8.86 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.46 (ddd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.05 (td, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.21 (d, 1H), 5.13 (d, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.64 (dd, 1H), 2.91 (dd, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.55.-2.45 (m, 6H), 2.39 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.97 (s, 3H). MS (ESI) m/z 941.4 (M+H)+.
실시예 28
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[(1R,4s)-4-({[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)-4-플루오로사이클로헥실]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 28A
(S)-8-(((1,4-다이옥산-2-일)메톡시)메틸)-8-플루오로-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸
다이메틸폼아마이드(20㎖) 중의 실시예 39D(1.7g)의 용액에 수소화나트륨(1.1g, 60% 오일 분산물)을 0℃에서 질소 하에서 첨가하였다. 10분 후, 다이메틸폼아마이드(20㎖) 중의 (S)-(1,4-다이옥산-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(3.8g)의 용액을 반응에 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 2개의 반응을 상기에 같이 설정하였다. 3개의 반응 모두를 합하였다. 반응물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔류물을 제공하였고, 이것을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트 = 100:1에서 20:3로 용리시킴)로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.03-3.87 (m, 4H), 3.85-3.66 (m, 5H), 3.65-3.37 (m, 6H), 2.02-1.80 (m, 4H), 1.79-1.55 (m, 4H).
실시예 28B
(S)-4-(((1,4-다이옥산-2-일)메톡시)메틸)-4-플루오로사이클로헥산온
테트라하이드로퓨란(54㎖) 중의 실시예 28A(1.8g)의 용액에 수성 HCl(54㎖, 6M)을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 16시간 질소 분위기 하에서 교반하였다. 2개의 반응을 상기에 같이 설정하였다. 3개의 반응 모두를 합하였다. 0℃에서 고체 NaOH를 첨가함으로써 합한 혼합물의 pH를 8로 조정하였고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 8회 추출하였다. 합한 유기물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.89-3.20 (m, 11H), 2.76-2.57 (m, 2H), 2.40-2.17 (m, 4H), 1.99-1.77 (m, 2H).
실시예 28C
4-((((S)-1,4-다이옥산-2-일)메톡시)메틸)-4-플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일 트라이플루오로메탄설포네이트
무수 테트라하이드로퓨란(150㎖) 중의 다이아이소프로필아민(1.8g)의 교반되는 용액에 n-부틸리튬(7.3㎖, 1M)을 0℃에서 질소 유동 하에서 첨가하였다. 5분 후, 무수 테트라하이드로퓨란(150㎖) 중의 실시예 28B(3g)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반하였다. 테트라하이드로퓨란(150㎖) 중의 1,1,1-트라이플루오로-N-페닐-N-((트라이플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아마이드(5.6g)의 용액을 -78℃에서 질소 분위기 하에서 혼합물에 첨가하고, 반응물을 20℃까지 가온시키고, 16시간 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. 반응물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트 =3:1에서 1:1로 용리시킴)로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.68 (br s, 1H), 3.86-3.37 (m, 11H), 2.70-2.27 (m, 4H), 2.17-2.06 (m, 1H), 1.99-1.78 (m, 1H).
실시예 28D
2-(4-((((S)-1,4-다이옥산-2-일)메톡시)메틸)-4-플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란
20℃에서 질소 하에서 1,4-다이옥산(102㎖) 중의 실시예 28C(3.4g)의 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(2.9g), 아세트산칼륨(1.6g) 및 [1,1-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드(0.7g)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 20℃까지 냉각시켰다. 하나의 추가 바이알을 상기에 기재된 바와 같이 설정하고, 두 혼합물 모두를 합하였다. 혼합물을 여과시키고, 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트 =100:1에서 20:1로 용리시킴)로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.44 (br d, 1H), 3.85-3.36 (m, 11H), 2.42-2.11 (m, 5H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.82-1.64 (m, 1H), 1.33-1.20 (m, 15 H).
실시예 28E
(2-(4-((((S)-1,4-다이옥산-2-일)메톡시)메틸)-4-플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일)피리미딘-4-일)메탄올
15℃에서 질소 분위기 하에서 다이옥산(30㎖) 중의 실시예 28D(1.9g) 및 (2-클로로피리미딘-4-일) 메탄올(0.6g)의 용액에 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (0.2g) 및 포화 수성 중탄산나트륨(10㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에서 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 3회 로 추출하고, 합한 유기상을 염수로 2회 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 0.075% 트라이플루오로아세트산을 함유하는 물 중의 아세토나이트릴(14-100%, 10분에 걸쳐서)로 용리시키는 Nano-micro Kromazil C18 칼럼(100×30㎜, 5마이크론)을 사용하여 Gilson 281 반-정제용 HPLC 상의 정제용-HPLC로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.63 (d, 1H), 7.22 (br s, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.91-3.38 (m, 12H), 2.79 (br d, 2H), 2.70-2.45 (m, 2H), 2.14 (qd, 1H), 1.98-1.81 (m, 1H).
실시예 28F
(2-((1R,4s)-4-((((S)-1,4-다이옥산-2-일)메톡시)메틸)-4-플루오로사이클로헥실)피리미딘-4-일)메탄올
무수 테트라하이드로퓨란(10㎖) 중의 실시예 28E(0.35g) 및 트라이에틸아민(0.2㎖)의 용액에 10% Pd/C(0.1g)를 첨가하고, 현탁액을 16시간 동안 수소(15 psi) 하에서 25℃에서 교반하였다. 하나의 추가의 반응을 상기와 같이 설정하였다. 두 반응 모두를 합하였다. 혼합물을 여과시키고, 농축시켜 조생성물을 얻었다. 조물질을 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아이소프로판올을 사용하여 Chiralpak AS-H 칼럼(250×30㎜, 5마이크론)을 사용하는 Thar SFC80 정제용 SFC 상의 카이럴 SFC로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. 5분 동안 4.0㎖/분의 유량에서 5-40%의 0.05% 아이소프로필아민을 함유하는 아이소프로판올을 사용하여 Chiralpak AS-3(0.46x10㎝, 3마이크론) 칼럼을 사용하는 Thar 분석 SFC 상에서의 실시예 28F의 분석 SFC는 1.31분의 체류 시간을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.63 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.88-3.38 (m, 11H), 2.98-2.83 (m, 1H), 2.15-1.91 (m, 7H), 1.69-1.44 (m, 2H).
실시예 28G
(2-((1R,4s)-4-((((S)-1,4-다이옥산-2-일)메톡시)메틸)-4-플루오로사이클로헥실)피리미딘-4-일)메탄올
실시예 28F에서 SFC 분리로부터 표제 화합물을 얻었다. 5분 동안 4.0㎖/분의 유량에서 5-40%의 0.05% 아이소프로필아민을 함유하는 아이소프로판올을 사용하여 Chiralpak AS-3(0.46x10㎝, 3마이크론) 칼럼을 사용하는 Thar 분석 SFC 상에서의 실시예 28G의 분석 SFC는 1.05분의 체류 시간을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.69-8.57 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.87-3.36 (m, 11H), 3.16-3.00 (m, 1H), 2.17-1.51 (m, 8H).
실시예 28H
tert-부틸 (7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[(1R,4s)-4-({[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)-4-플루오로사이클로헥실]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
톨루엔(120㎕) 및 테트라하이드로퓨란(120㎕) 중의 실시예 28F(50㎎), 실시예 1Z(40㎎), 트라이페닐포스핀(39㎎) 및 N,N,N',N'-테트라메틸아조다이카복사마이드(26㎎)를 함유하는 바이알을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 규조토 상에서 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄 중의 0-9.5% 메탄올로 용리시키는 Teledyne Isco CombiFlash(등록상표) Rf+ 4g 골드 실리카겔 칼럼 상에서 정상 MPLC로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 28I
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[(1R,4s)-4-({[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)-4-플루오로사이클로헥실]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
다이클로로메탄(250㎕) 중의 실시예 28H (56㎎)의 용액에 트라이플루오로아세트산(250㎕)을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 반응물을 질소 스트림 하에서 농축시키고, 물 및 아세토나이트릴 중에 취하였다. 혼합물을 Luna(상표명) 칼럼(250×50㎜, 10㎜, 10mM 아세트산암모늄을 함유하는 물 중의 아세토나이트릴을 사용하여 30분에 걸쳐서 5-80%)을 사용하여 Gilson PLC 2020 상의 RP-HPLC로 정제시켜 동결건조 후 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 8.75-8.67 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.24-7.08 (m, 5H), 6.84 (d, 1H), 6.76-6.66 (m, 1H), 6.25-6.14 (m, 1H), 5.87-5.78 (m, 1H), 5.20-5.00 (m, 2H), 4.94-4.80 (m, 1H), 4.50-4.37 (m, 2H), 3.76-3.22 (m, 10H), 3.00-2.77 (m, 4H), 2.75-2.58 (m, 3H), 2.45 (br s, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.03-1.74 (m, 12H), 1.69-1.40 (m, 4H). MS (ESI) m/z 1073.0 (M-H)-.
실시예 29
(7R,16R)-19,23-다이클로로-1-사이클로부틸-10-[(2-{(1r,4r)-4-[(1,4-다이옥산-2-일)메톡시]사이클로헥실}피리미딘-4-일)메톡시]-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 29A
tert-부틸 (7R,16R)-10-(벤질옥시)-19,23-다이클로로-1-사이클로부틸-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
24시간 동안 70℃에서 진공 하에서 건조시키고, 글러브 박스에 저장된 5㎖ 마이크로웨이브 바이알에 글러브 박스에서 실시예 17L(200㎎), 포타슘 사이클로부틸트라이플루오로보레이트(80㎎), Cs2CO3(150㎎), [Ni(dtbbpy)]Cl2(9㎎) 및 Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)(25㎎)를 첨가하였다. 새로 탈기된 다이옥산(1㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 청색광(34W Blue LED KESSIL Light, EvoluChem(상표명) PhotoRedOx Box)에 25℃에서 20시간 동안 교반하면서 노출시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물(20㎖)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(10㎖)로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에서 농축시켰다. ISCO CombiFlash(등록상표) Companion MPLC(4g Chromabond(등록상표) 칼럼, 0-10% 다이클로로메탄/메탄올로 용리시킴)를 사용한 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의한 정제 및 SFC(Viridis PFP 250×19㎜ 5㎛ 칼럼; 메탄올+ 0.2% 수산화암모늄 중의 구배 5-50% 액체 CO2)에 의한 후속 정제는 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI) m/z 859.3 (M+H)+.
실시예 29B
tert-부틸 (7R,16R)-19,23-다이클로로-1-사이클로부틸-10-하이드록시-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
타이니클레이브(Tinyclave) 강철 반응기(Buechi)에 테트라하이드로퓨란(10㎖) 중의 실시예 29A(165㎎)를 충전시키고, Pd/C(물을 함유하는 50% 습식, 50㎎)를 첨가하였다. 반응기를 수소 기체로 3회 퍼징시키고, 먼저 50psi의 압력으로 24시간 동안 이어서 100psi의 압력 하에서 96시간 동안 수소 하에서 교반하였다. 반응물을 탈기시키고, 혼합물 규조토가 패킹된 필터 깔때기 상에서 여과시키고, 여과액을 이어서 진공 하에서 농축시켰다. ISCO CombiFlash(등록상표) Companion MPLC(4g Chromabond(등록상표) 실리카겔 칼럼, 0-10% 다이클로로메탄/메탄올로 용리시킴)를 사용한 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의한 정제는 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI) m/z 769.3 (M+H)+.
실시예 29C
(2-((1R,4r)-4-(((R)-1,4-다이옥산-2-일)메톡시)사이클로헥실)피리미딘-4-일)메틸 메탄설포네이트
다이클로로메탄(1㎖) 중의 실시예 9D(45㎎)의 용액에 5℃의 온도에서 트라이에틸아민(0.06㎖) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.017㎖)를 첨가하였다. 반응물을 주변 온도까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 다이클로로메탄(3㎖) 및 물(4㎖)을 첨가하고, 유기층 Chromabond(등록상표) PTS 카트리지를 통해서 분리시키고, 수성층을 다이클로로메탄(2㎖)으로 재추출하고, 합한 유기층을 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI) m/z 387.2 (M+H)+.
실시예 29D
tert-부틸 (7R,16R)-19,23-다이클로로-1-사이클로부틸-10-[(2-{(1r,4r)-4-[(1,4-다이옥산-2-일)메톡시]사이클로헥실}피리미딘-4-일)메톡시]-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
N,N-다이메틸폼아마이드(1㎖) 중의 실시예 29B(57㎎) 및 실시예 29C(40㎎)의 용액에 CsCO3(61.5㎎)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 에틸 아세테이트(10㎖) 및 물(20㎖)을 첨가하고, 수성층을 에틸 아세테이트(10㎖)로 재추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에서 농축시켰다. ISCO CombiFlash(등록상표) Companion MPLC(4g Chromabond(등록상표) 실리카겔 칼럼, 0-10% 다이클로로메탄/메탄올로 용리시킴)를 사용한 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의한 조생성물의 정제는 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI) m/z 1059.4 (M+H)+.
실시예 29E
(7R,16R)-19,23-다이클로로-1-사이클로부틸-10-[(2-{(1r,4r)-4-[(1,4-다이옥산-2-일)메톡시]사이클로헥실}피리미딘-4-일)메톡시]-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 18R을 실시예 29D로 대체함으로써 표제 화합물을 실시예 18S에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (600 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 8.70 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.23 (m, 1H), 5.78 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 5.04 (d, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.48 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.65-3.52 (m, 4H), 3.44 (m, 2H), 3.38-3.26 (m, 5H), 3.17 (t, 1H), 2.86 (dd, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.55.-2.45 (m, 8H), 2.20 (s, 3H), 2.13-1.99 (m, 4H), 1.98 (s, 3H), 1.95-1.93 (m, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.92-1.81 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.59 (m, 2H), 1.26 (m, 2H). MS (ESI) m/z 1003.4 (M+H)+.
실시예 30
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-{[2-(1,4-다이옥세판-6-일)피리미딘-4-일]메톡시}-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 30A
3,5-다이하이드로-2H-1,4-다이옥세핀-6-일 1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부탄-1-설포네이트
무수 다이메틸폼아마이드(5㎖) 중의 1,4-다이옥세판-6-온(300㎎) 및 노나플루오로부탄설포닐 플루오라이드(900㎎)의 용액에 2-메틸-N-(트라이(피롤리딘-1-일)포스포라닐리덴)-프로판-2-아민(930㎎)을 0℃에서 적가로 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 2개의 추가 바이알을 상기에 기재된 바와 같이 설정하였다. 3개 반응 모두를 합하고, 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액으로 반응정지시키고, 석유 에터로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물을 제공하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.93 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.21-4.15 (m, 2H), 3.90-3.84 (m, 2H), 3.27-3.15 (m, 1H).
실시예 30B
2-(2,3-다이하이드로-5H-1,4-다이옥세핀-6-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란
다이메톡시에탄(5㎖) 중의 실시예 30A(400㎎)의 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(280㎎), 아세트산칼륨(300㎎), (1,1'-비스(다이페닐포스피노) 페로센다이클로로 팔라듐(II) 다이클로로메탄 착물)(37㎎) 및 (1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센)(28㎎)을 N2 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. 2개의 추가 바이알을 상기에 기재된 바와 같이 설정하였다. 3개의 반응 모두를 합하고, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물을 제공하였고 이것을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다.
실시예 30C
(2-(3,5-다이하이드로-2H-1,4-다이옥세핀-6-일)피리미딘-4-일)메탄올
1,4-다이옥산(4㎖) 중의 실시예 30B(680㎎) 및 (2-클로로피리미딘-4-일)메탄올(400㎎)의 용액에 테트라키스[트라이페닐포스핀]팔라듐(0)(140㎎) 및 포화 수성 중탄산나트륨 용액(1㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에서 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 액체를 25℃까지 냉각시키고, 여과시켰다. 여과액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, 염수로 2회 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조생성물을 제공하였고, 이것을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올 = 1:5 내지 1:3으로 용리시킴)로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.52 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.69 (br d, 2H), 4.34-4.30 (m, 2H), 4.03-3.97 (m, 2H), 3.49 (br s, 1H).
실시예 30D
(2-(1,4-다이옥세판-6-일)피리미딘-4-일)메탄올
테트라하이드로퓨란(20㎖) 중의 10% Pd/C(153㎎)의 혼합물에 실시예 30C(300㎎)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 15psi의 H2 하에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과시키고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조생성물을 제공하였다. 조 생성물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트 60:40 - 40:60)로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.69 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.23-4.13 (m, 4H), 3.87-3.79 (m, 4H), 3.70-3.60 (m, 1H).
실시예 30E
tert-부틸 (7R,16R)-19,23-다이클로로-10-{[2-(1,4-다이옥세판-6-일)피리미딘-4-일]메톡시}-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
톨루엔(120㎕) 및 테트라하이드로퓨란(120㎕) 중의 실시예 30D(31㎎), 실시예 1Z(40㎎), 트라이페닐포스핀(39㎎) 및 N,N,N',N'-테트라메틸아조다이카복사마이드(26㎎)를 함유하는 바이알을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 규조토 상에서 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄 중의 1.5-10% 메탄올로 용리시키는 Teledyne Isco CombiFlash(등록상표) Rf+ 4g 골드 실리카겔 칼럼 상에서 정상 MPLC로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 30F
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-{[2-(1,4-다이옥세판-6-일)피리미딘-4-일]메톡시}-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
다이클로로메탄(230㎕) 중의 실시예 30E(45㎎)의 용액에 트라이플루오로아세트산(230㎕)을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 반응물을 질소 스트림 하에서 농축시키고, 물 및 아세토나이트릴 중에 취하였다. 혼합물을 Luna(상표명) 칼럼(250×50㎜, 10㎜, 10mM 아세트산암모늄을 함유하는 물 중의 아세토나이트릴을 사용하여 30분에 걸쳐서 5-85%)을 사용하여 Gilson PLC 2020 상의 RP-HPLC로 정제시켜 동결건조 후 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 8.78-8.68 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.26-7.08 (m, 5H), 6.85 (d, 1H), 6.79-6.68 (m, 1H), 6.27-6.17 (m, 1H), 5.87-5.76 (m, 1H), 5.20-5.00 (m, 2H), 4.93-4.80 (m, 1H), 4.52-4.36 (m, 2H), 4.17-4.02 (m, 4H), 3.81-3.53 (m, 8H), 3.01-2.87 (m, 1H), 2.75-2.59 (m, 2H), 2.49-2.37 (br s, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.97 (s, 6H). MS (ESI) m/z 944.25 (M-H)-.
실시예 31
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-{[6-(4-{[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 31A
(R)-(6-(4-((1,4-다이옥산-2-일)메톡시)페닐)피리미딘-4-일)메탄올
(6-클로로피리미딘-4-일)메탄올(102㎎), 실시예 16A(200㎎), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(5.7㎎), (1S,3R,5R,7S)-1,3,5,7-테트라메틸-8-페닐-2,4,6-트라이옥사-8 포스파아다만탄 (5.5㎎) 및 삼염기성 인산칼륨(265㎎)의 혼합물을 아르곤으로 30분 동안 퍼징시켰다. 테트라하이드로퓨란(2.5㎖) 및 물(0.62㎖)의 용액을 탈기시키고, 첨가하였다. 반응 혼합물을 Biotage(등록상표) Initiator 마이크로웨이브 유닛에서 3시간 동안 65℃에서 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 규조토 패드를 통해서 여과시켰다. 여과액에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 이어서 상에서 건조시키고 황산마그네슘, 여과시키고, 그 다음 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 Teledyne-Isco-CombiFlash(등록상표) 시스템(헵탄 중의 40-100% 에틸 아세테이트로 용리시킴) 상의 정상 MPLC로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. MS (APCI) m/z 303.2 (M+H)+.
실시예 31B
tert-부틸 (7R,16R)-19,23-다이클로로-10-{[6-(4-{[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
교반 막대가 구비된 4㎖ 바이알에, 실시예 1Z(35㎎), 실시예 31A(15.7㎎), 트라이페닐포스핀(22.7㎎) 및 테트라메틸아조다이카복사마이드(14.9㎎)를 충전시키고, 아르곤으로 30분 동안 퍼징시켰다. 테트라하이드로퓨란(0.5㎖) 및 톨루엔(0.5㎖)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 19시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 트라이페닐포스핀(22.7㎎) 및 테트라메틸아조다이카복사마이드(14.9㎎)를 첨가하고, 21시간 동안 주변 온도에서 교반을 계속하였다. 반응 혼합물 중의 물질을 여과시키고, 유기상에 다이클로로메탄을 첨가하였다. 물질을 다이클로로메탄으로 세척하였다. 합한 유기상을 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기상을 DryDisk(등록상표)를 통해서 건조시키고, 그 다음 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 Teledyne-Isco-CombiFlash(등록상표) 시스템(다이클로로메탄 중의 0-20% 메탄올로 용리시킴) 상의 정상 MPLC로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. MS (APCI) m/z 1093.3 (M+H)+.
실시예 31C
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-{[6-(4-{[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
다이클로로메탄(270㎕) 중의 실시예 31B(44㎎)의 용액에 트라이플루오로아세트산(310㎕)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가하였다. 수성상을 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 DryDisk(등록상표)를 통해서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(Waters X-Bridge C8 19×150㎜ 5㎛ 칼럼, 물 + 0.2% 수산화암모늄 중의 구배 5에서 100%로의 아세토나이트릴+0.2% 수산화암모늄)로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 9.14 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.18 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.18 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.20 (d, 1H), 5.15 (d, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.41 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.84 (m, 1H) 3.77 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 3H), 3.51 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.65 (m, 2H),2.55-2.25 (m, 8H), 2.18 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.95 (s, 3H). MS (ESI) m/z 1037.4 (M+H)+.
실시예 32
(7R,16R)-19,23-다이클로로-1-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-10-[(2-{(1r,4r)-4-[(1,4-다이옥산-2-일)메톡시]사이클로헥실}피리미딘-4-일)메톡시]-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 32A
(R)-tert-부틸 2-아세톡시-3-(5-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-2-하이드록시페닐)프로판오에이트
질소 분위기 하에서 테트라하이드로퓨란(300㎖) 중의 실시예 1P(12g)의 용액에 Pd/C(0.210g)를 첨가하였다. 현탁액을 탈기시키고, 수소로 3회 퍼징시켰다. 반으 혼합물을 50psi의 수소 하에서 50℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔류물을 제공하였고, 이것을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트 = 100:1에서 100:5로 용리)로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.71-6.69 (m, 1H), 6.64-6.61 (m, 2H), 5.55 (s, 1H), 5.19-5.15 (dd, 1H), 3.14-3.02 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 0.97 (s, 9H), 0.17 (s, 6H).
실시예 32B
(R)-tert-부틸 2-아세톡시-3-(5-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-2-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)페닐)프로판오에이트
테트라하이드로퓨란(280㎖) 중의 실시예 32A(8.8g)의 용액에 수소화나트륨(0.120g, 60% 분산물)을 0℃에서 첨가하였다. 15분 후, (2-(클로로메톡시)에틸)-트라이메틸실란 (0.810g)을 혼합물에 적가로 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 12시간 질소 분위기 하에서 교반하였다. 하나의 추가 바이알을 상기에 기재된 바와 같이 설정하고, 두 혼합물 모두를 합하였다. 반응을 물로 반응정지시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔류물을 제공하였고, 이것을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트 = 100:1에서 100:5)로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 6.97-6.95 (m, 1H), 6.67-6.64 (m, 2H), 5.20-5.12 (m, 3H), 3.79-3.75 (m, 2H), 3.20-3.15 (dd, 1H), 2.97-2.91 (dd, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 0.99-0.94 (m, 11H), 0.17-0.16 (m, 6H), 0.03-0.00 (m, 9H).
실시예 32C
(R)-tert-부틸 3-(5-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-2-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)페닐)-2-하이드록시프로판오에이트
에틸 알코올(280㎖) 중의 실시예 32B(9g)의 용액에 소듐 에탄올레이트(6.3㎎)를 0℃에서 질소 유동 하에서 첨가하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 반응정지시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔류물을 제공하였고, 이것을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트 = 100:1에서 100:5)로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.96 (d, 1H), 6.70-6.63 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.36-4.31 (m, 1H), 3.79-3.75 (m, 2H), 3.04-2.90 (m, 3H), 1.43 (s, 9H), 0.99 - 0.95 (m, 11H), 0.17 (s, 6H), 0.04-0.01 (m, 9H).
실시예 32D
4-클로로-5-(3,5-다이클로로-4-메톡시-2,6-다이메틸페닐)티에노[2,3-d]피리미딘
아세토나이트릴(300㎖) 중의 실시예 1E(25g)의 현탁액에 N-클로로석신이미드(24g) 및 HBF4 .Et2O(29g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 질소 분위기 하에서 16시간 동안 교반하였다. 또 다른 반응을 상기와 같이 설정하고, 두 반응 혼합물을 합하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(석유:에틸 아세테이트 200:1에서20:1)로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6 ) δ ppm 9.01 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.01 (s, 6H).
실시예 32E
4-클로로-5-(3,5-다이클로로-4-메톡시-2,6-다이메틸페닐)-6-아이오도티에노[2,3-d]피리미딘
테트라하이드로퓨란(200㎖) 중의 실시예 32D(20g)의 현탁액에 리튬 다이아이소프로필아마이드(38.1㎖, 2M)를 -78℃에서 질소 하에서 첨가하고, 반응물을 0.5시간 동안 교반하였다. 테트라하이드로퓨란(100㎖) 중의 아이오딘(19.4g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 15℃까지 질소 분위기 하에서 1시간 동안 가온시켰다. 2개의 추가 바이알을 상기에 기재된 바와 같이 설정하였다. 3개의 반응을 합하고, 생성된 혼합물을 포화 수성 티오황산나트륨으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조물질을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트 100:1에서 40:1)로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6 ) δ ppm 8.96 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.95 (s, 6H).
실시예 32F
2,6-다이클로로-4-(4-클로로-6-아이오도티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)-3,5-다이메틸페놀
다이클로로에탄(100㎖) 중의 실시예 32E(7.5g)의 용액에 알루미늄 클로라이드(6.0g)를 0℃에서 첨가하고, 68℃에서 6시간 동안 가열시켰다. 2개의 추가 바이알을 상기에 기재된 바와 같이 설정하였다. 3개의 반응을 합하고 0℃에서 생성된 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 및 포화 수성 염화암모늄으로 반응정지시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트/테트라하이드로퓨란=1:1로 3회 추출하고, 합한 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트/테트라하이드로퓨란=20:1:1에서 10:1:1)로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.85 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 2.00 (s, 6H).
실시예 32G
2,6-다이클로로-4-(4-클로로-6-(사이클로펜트-1-엔-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)-3,5-다이메틸페놀
물(5㎖) 및 다이옥산(50㎖) 중의 실시예 32F(2.3g) 및 2-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2- 다이옥사보롤란(1.3g)의 현탁액에 탄산세슘(3g) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.535g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 2시간 동안 80℃까지 가열시켰다. 생성된 혼합물 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트=100:1에서 15:1)로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6 ) δ ppm 10.13 (br s, 1H), 8.71-9.01 (m, 1H), 6.10 (d, 1H), 2.39 (td, 2H), 2.08-2.17 (m, 2H), 1.94 (s, 6H), 1.80 (quin, 2H).
실시예 32H
(R)-5-(4-((1-(알릴옥시)-3-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)프로판-2-일)옥시)-3,5-다이클로로-2,6-다이메틸페닐)-4-클로로-6-(사이클로펜트-1-엔-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘
테트라하이드로퓨란(80㎖) 중의 실시예 32G(6.6g) 및 실시예 1K(9.4g)의 현탁액에 트라이페닐포스핀(8.1g) 및 (E)-다이-tert-부틸 다이아젠-1,2-다이카복실레이트(7.1g)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃까지 가온시키고, 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 잔류물을 제공하였고, 이것을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트 = 94:6으로 용리)로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.79 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.35 (d, 4H), 7.31-7.25 (m, 3H), 7.19 (dd, 2H), 6.87-6.77 (m, 5H), 5.95 (br s, 1H), 5.88-5.74 (m, 1H), 5.26-5.07 (m, 2H), 4.81-4.70 (m, 1H), 3.96 (d, 2H), 3.90-3.83 (m, 2H), 3.81-3.77 (m, 7H), 3.53 (d, 2H), 2.42-2.32 (m, 2H), 2.19 (br t, 2H), 2.01 (d, 6H), 1.89-1.77 (m, 3H).
실시예 32I
(R)-tert-부틸 2-((5-(4-(((R)-1-(알릴옥시)-3-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)프로판-2-일)옥시)-3,5-다이클로로-2,6-다이메틸페닐)-6-(사이클로펜트-1-엔-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-3-(5-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-2-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)페닐)프로판오에이트
tert-부탄올(60㎖) 중의 실시예 32H(4.8g) 및 실시예 32C(3.3g)의 현탁액에 탄산세슘(6.6g)을 25℃에서 질소 유동 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 반응정지시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔류물을 제공하였고, 이것을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트 = 95:5로 용리)로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
실시예 32J
(R)-tert-부틸 2-((5-(4-(((S)-1-(알릴옥시)-3-하이드록시프로판-2-일)옥시)-3,5-다이클로로-2,6-다이메틸페닐)-6-(사이클로펜트-1-엔-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-3-(5-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-2-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)페닐)프로판오에이트
메탄올(25㎖) 및 다이클로로메탄(25㎖) 중의 실시예 32I(3.5g)의 용액에 폼산(4.1㎖)을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 3개의 추가 바이알을 상기에 기재된 바와 같이 설정하고, 4개의 반응 혼합물 모두를 합하였다. 합한 혼합물을 0℃에서 포화 수성 중탄산나트륨 용액 중에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트 =97:3에서 90:10로 용리시킴)로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.48 (s, 1H), 7.35-7.24 (m, 2H), 7.21-7.14 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.87-6.79 (m, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.38 (d, 1H), 5.94-5.77 (m, 2H), 5.34 (t, 1H), 5.23 (dd, 1H), 5.19-5.09 (m, 3H), 4.59-4.50 (m, 1H), 4.04-3.93 (m, 3H), 3.92-3.79 (m, 5H), 3.78-3.70 (m, 5H), 2.58 (d, 2H), 2.51 (dd, 1H), 2.45-2.36 (m, 2H), 2.27-2.15 (m, 5H), 2.00 (s, 3H), 1.92-1.80 (m, 5H), 1.27 (s, 11H), 1.02-0.82 (m, 14 H), 0.10 (d, 6H), 0.01 (s, 9H).
실시예 32K
(R)-tert-부틸 2-((5-(4-(((R)-1-(알릴옥시)-3-(토실옥시)프로판-2-일)옥시)-3,5-다이클로로-2,6-다이메틸페닐)-6-(사이클로펜트-1-엔-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-3-(5-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-2-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)페닐)프로판오에이트
다이클로로메탄(100㎖) 중의 실시예 32J(4.6g) 및 트라이에틸아민(2.6㎖)의 용액에 파라-톨루엔설포닐 클로라이드(2.6g)를 0℃에서 첨가하고, 반응물을 25℃에서 40시간 동안 교반하였다. 하나의 추가 바이알을 상기에 기재된 바와 같이 설정하였다. 두 혼합물 모두를 합하고, 물에 붓고, 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 2회 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켜 조생성물을 얻었고, 이것을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트 = 97:3에서 90:10으로 용리시킴)로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.47 (s, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.39 (d, 1H), 5.91 (br s, 1H), 5.82-5.67 (m, 1H), 5.35-5.27 (m, 1H), 5.21-5.06 (m, 4H), 4.67-4.57 (m, 1H), 4.51-4.37 (m, 2H), 4.14 (q, 1H), 3.94-3.79 (m, 3H), 3.78-3.66 (m, 4H), 2.62-2.49 (m, 2H), 2.46-2.37 (m, 5H), 2.23 (br t, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.92-1.81 (m, 2H), 1.33-1.15 (m, 12H), 0.93 (s, 11H), 0.10 (d, 6H), 0.00 (s, 9H).
실시예 32L
(R)-tert-부틸 2-((5-(4-(((R)-1-(알릴옥시)-3-(토실옥시)프로판-2-일)옥시)-3,5-다이클로로-2,6-다이메틸페닐)-6-(사이클로펜트-1-엔-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-3-(5-하이드록시-2-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)페닐)프로판오에이트
0℃에서 다이클로로메탄(46㎖) 중의 실시예 32K(4.6g)의 용액에 테트라-N-부틸암모늄 플루오라이드(5.2㎖, 1M)를 첨가하였다. 첨가 후, 반응물을 25℃에서 16시간 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. 하나의 추가 바이알을 상기에 기재된 바와 같이 설정하였다. 두 혼합물 모두를 합하고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔류물을 제공하였고, 이것을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트 = 100:1에서 100:5)로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.47 (s, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.02 (d, 1H), 5.89 (br s, 1H), 5.83-5.68 (m, 1H), 5.39 (dd, 1H), 5.22-5.09 (m, 5H), 4.70 (t, 1H), 4.51-4.41 (m, 2H), 3.98-3.67 (m, 7H), 2.83 (dd, 1H), 2.49-2.34 (m, 6H), 2.28-2.15 (m, 5H), 2.00-1.81 (m, 5H), 1.33 (s, 10H), 0.99-0.91 (m, 2H), 0.04-0.03 (m, 9H).
실시예 32M
tert-부틸 (7R,16R)-19,23-다이클로로-1-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-20,22-다이메틸-16-{[(프로프-2-엔-1-일)옥시]메틸}-10-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메톡시}-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
0℃에서 다이메틸폼아마이드(40㎖) 중의 실시예 32L(3.6g)의 용액에 탄산세슘(5.6g)을 첨가하고, 반응물을 25℃에서 16시간 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. 하나의 추가 바이알을 상기에 기재된 바와 같이 설정하였다. 두 혼합물 모두를 합하고, 물로 반응정지시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔류물을 제공하였고, 이것을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트 = 100:1에서 100:5)로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.55 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.03-5.90 (m, 1H), 5.87 (dd, 1H), 5.79-5.67 (m, 2H), 5.34 (qd, 1H), 5.28-5.20 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.03-4.92 (m, 1H), 4.68 (dd, 1H), 4.37-4.29 (m, 1H), 4.21-4.06 (m, 2H), 3.91-3.70 (m, 4H), 3.49 (dd, 1H), 2.87-2.77 (m, 1H), 2.35 (dt, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.09-1.99 (m, 5H), 1.79 (m, 2H), 1.13 (s, 10H), 0.01-0.00 (m, 9H).
실시예 32N
tert-부틸 (7R,16R)-19,23-다이클로로-1-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-16-(하이드록시메틸)-20,22-다이메틸-10-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메톡시}-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
테트라하이드로퓨란(50㎖) 및 메탄올(50㎖) 중의 실시예 32M(2.3g)의 탈기된 용액에 질소 분위기 하에서 1,3-다이메틸피리미딘-2,4,6-(1H,3H,5H)-트라이온(2.5g) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(0)(2.3g)을 첨가하고, 반응물을 30℃에서 18시간 동안 교반하였다. 하나의 추가 바이알을 상기에 기재된 바와 같이 설정하였다. 두 혼합물 모두를 합하고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 2회 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켜 조생성물을 얻었고, 이것을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트 = 100:6에서 100:10으로 용리시킴)로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였고, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다.
실시예 32O
tert-부틸 (7R,16S)-19,23-다이클로로-1-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-20,22-다이메틸-16-{[(4-메틸벤젠-1-설포닐)옥시]메틸}-10-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메톡시}-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
다이클로로메탄(50㎖) 중의 실시예 32N(1.3g) 및 트라이에틸아민(1.1㎖)의 용액에 톨루엔설포닐 클로라이드(1.2g)를 질소 분위기 하에서 0℃에서 첨가하고, 반응물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 3개의 추가 바이알을 상기에 기재된 바와 같이 설정하였다. 혼합물을 합하고, 물로 반응정지시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔류물을 제공하였고, 이것을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트 = 100:1에서 100:5)로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.55 (s, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 5.81 (dd, 1H), 5.76-5.68 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 5.03-4.87 (m, 1H), 4.58 (dd, 1H), 4.46-4.36 (m, 2H), 4.20 (d, 1H), 3.76 (t, 3H), 3.41 (dd, 1H), 2.84 (br d, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.36 (br s, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.98 (s, 5H), 1.90-1.73 (m, 3H), 1.29 (br d, 2H), 1.14 (s, 9H), 1.00-0.92 (m, 3H), 0.00 (s, 9H).
실시예 32P
tert-부틸 (7R,16R)-19,23-다이클로로-1-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-10-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메톡시}-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
N,N-다이메틸폼아마이드(16㎖) 중의 실시예 32O(1.6g)의 용액에 1-메틸피페라진(16㎖)을 질소 분위기 하에서 0℃에서 첨가하고, 반응물을 55℃에서 12시간 동안 교반하였다. 2개의 추가 바이알을 상기에 기재된 바와 같이 설정하였다. 3개의 반응 혼합물을 합하고, 잔류물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 염수로 2회 세척하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트 =1:1로 용리시킴)로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 32Q
tert-부틸 (7R,16R)-19,23-다이클로로-1-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-10-하이드록시-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
다이클로로메탄(75㎖) 중의 실시예 32P(2.1g)의 용액에 HCl(1.1㎖, 메탄올 중의 1M)을 질소 분위기 하에서 0℃에서 첨가하고, 반응물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 2개의 추가 바이알을 상기에 기재된 바와 같이 설정하였다. 3개의 반응 혼합물을 합하고, 0℃에서 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 반응정지시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.57 (s, 1H), 6.76-6.61 (m, 2H), 5.94 (dd, 1H), 5.73 (br s, 1H), 5.64 (d, 1H), 4.89 (q, 1H), 4.67-4.52 (m, 1H), 4.31 (br d, 1H), 3.66-3.49 (m, 1H), 2.91 (dd, 1H), 2.83-2.67 (m, 3H), 2.66-2.43 (m, 6H), 2.43-2.27 (m, 5H), 2.17-1.99 (m, 8H), 1.81 (m, 2H), 1.11 (s, 9H).
실시예 32R
(2-((1r,4r)-4-((1,4-다이옥산-2-일)메톡시)사이클로헥실)피리미딘-4-일)메탄올
실온에서 테트라하이드로퓨란(10㎖) 중의 실시예 9C(750㎎)의 교반되는 용액에 세슘 플루오라이드(2g) 및 메탄올(3㎖)을 첨가하고, 반응을 3일 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 다이클로로메탄 중의 30% 에틸 아세테이트, 이어서 다이클로로메탄 중의 메탄올 중의 5% 7N 암모니아로 용리시키는 정상 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 이성질체의 혼합물로서 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.60 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 4.77-4.66 (m, 2H), 3.86-3.67 (m, 5H), 3.66-3.57 (m, 2H), 3.53 (dd, 1H), 3.49-3.39 (m, 2H), 3.37-3.26 (m, 1H), 2.93-2.82 (m, 1H), 2.23-2.13 (m, 2H), 2.12-2.05 (m, 2H), 1.76-1.61 (m, 2H), 1.48-1.35 (m, 2H).
실시예 32S
tert-부틸 (7R,16R)-19,23-다이클로로-1-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-10-[(2-{(1r,4r)-4-[(1,4-다이옥산-2-일)메톡시]사이클로헥실}피리미딘-4-일)메톡시]-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
톨루엔(130㎕) 및 테트라하이드로퓨란(130㎕) 중의 실시예 32R(47㎎), 실시예 32Q(40㎎), 트라이페닐포스핀(40㎎) 및 N,N,N',N'-테트라메틸아조다이카복사마이드(26㎎)를 함유하는 바이알을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 규조토 상에서 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄 중의 0-10% 메탄올로 용리시키는 Teledyne Isco CombiFlash(등록상표) Rf+ 4g 골드 실리카겔 칼럼 상에서 정상 MPLC로 정제시켜 부분입체이성질체의 혼합물로서의 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 32T
(7R,16R)-19,23-다이클로로-1-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-10-[(2-{(1r,4r)-4-[(1,4-다이옥산-2-일)메톡시]사이클로헥실}피리미딘-4-일)메톡시]-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
다이클로로메탄(230㎕) 중의 실시예 32S (48㎎)의 용액에 트라이플루오로아세트산(230㎕)을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 반응물을 질소 스트림 하에서 농축시키고, 물 및 아세토나이트릴 중에 취하였다. 혼합물을 Luna(상표명) 칼럼(250×50㎜, 10㎜, 10mM 아세트산암모늄을 함유하는 물 중의 아세토나이트릴을 사용하여 30분에 걸쳐서 5-85%)을 사용하여 Gilson PLC 2020 상의 RP-HPLC로 정제시켜 동결건조 후 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 8.69 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.77-6.69 (m, 1H), 6.24-6.15 (m, 1H), 5.85-5.80 (m, 1H), 5.79-5.72 (m, 1H), 5.16-4.98 (m, 2H), 4.94-4.80 (m, 1H), 4.56-4.39 (m, 2H), 3.75-3.66 (m, 2H), 3.65-3.19 (m, 12H), 2.92-2.61 (m, 6H), 2.45 (br s, 4H), 2.36-2.26 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.10-1.83 (m, 10H), 1.80-1.67 (m, 2H), 1.65-1.50 (m, 2H), 1.36-1.15 (m, 2H). MS (ESI) m/z 1013.0 (M-H)-.
실시예 33
(7R,16R)-19,23-다이클로로-1-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-10-({2-[(1R,4s)-4-({[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)-4-플루오로사이클로헥실]피리미딘-4-일}메톡시)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 33A
tert-부틸 (7R,16R)-19,23-다이클로로-1-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-10-({2-[(1R,4s)-4-({[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)-4-플루오로사이클로헥실]피리미딘-4-일}메톡시)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
톨루엔(130㎕) 및 테트라하이드로퓨란(130㎕) 중의 실시예 28F(52㎎), 실시예 32Q(40㎎), 트라이페닐포스핀(40㎎) 및 N,N,N',N'-테트라메틸아조다이카복사마이드(26㎎)를 함유하는 바이알을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 규조토 상에서 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄 중의 1-10% 메탄올로 용리시키는 Teledyne Isco CombiFlash(등록상표) Rf+ 4g 골드 실리카겔 칼럼 상에서 정상 MPLC로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 33B
(7R,16R)-19,23-다이클로로-1-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-10-({2-[(1R,4s)-4-({[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)-4-플루오로사이클로헥실]피리미딘-4-일}메톡시)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
다이클로로메탄(210㎕) 중의 실시예 33A(46㎎)의 용액에 트라이플루오로아세트산(210㎕)을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 반응물을 질소 스트림 하에서 농축시키고, 물 및 아세토나이트릴 중에 취하였다. 혼합물을 Luna(상표명) 칼럼(250×50㎜, 10㎜, 10mM 아세트산암모늄을 함유하는 물 중의 아세토나이트릴을 사용하여 30분에 걸쳐서 5-85%)을 사용하여 Gilson PLC 2020 상의 RP-HPLC로 정제시켜 동결건조 후 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 8.70 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.75-6.69 (m, 1H), 6.23-6.15 (m, 1H), 5.86-5.81 (m, 1H), 5.79-5.73 (m, 1H), 5.18-5.01 (m, 2H), 4.92-4.85 (m, 1H), 4.55-4.43 (m, 2H), 3.75-3.35 (m, 10H), 3.31-3.21 (m, 1H), 2.91-2.60 (m, 6H), 2.44 (br s, 6H), 2.36-2.25 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.98-1.66 (m, 9H), 1.66-1.42 (m, 4H). MS (ESI) m/z 1044.9 (M-H)-.
실시예 34
(7R,16R)-19,23-다이클로로-1-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-10-({2-[(4S)-4-({[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)-4-플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일]피리미딘-4-일}메톡시)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 34A
tert-부틸 (7R,16R)-19,23-다이클로로-1-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-10-({2-[(4S)-4-({[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)-4-플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일]피리미딘-4-일}메톡시)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
톨루엔(130㎕) 및 테트라하이드로퓨란(130㎕) 중의 실시예 40A(52㎎), 실시예 32Q(40㎎), 트라이페닐포스핀(40㎎) 및 N,N,N',N'-테트라메틸아조다이카복사마이드(26㎎)를 함유하는 바이알을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 규조토 상에서 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄 중의 1-8.5% 메탄올로 용리시키는 Teledyne Isco CombiFlash(등록상표) Rf+ 4g 골드 실리카겔 칼럼 상에서 정상 MPLC로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 34B
(7R,16R)-19,23-다이클로로-1-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-10-({2-[(4S)-4-({[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)-4-플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일]피리미딘-4-일}메톡시)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
다이클로로메탄(210㎕) 중의 실시예 34A(47㎎)의 용액에 트라이플루오로아세트산(210㎕)을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 반응물을 질소 스트림 하에서 농축시키고, 물 및 아세토나이트릴 중에 취하였다. 혼합물을 Luna(상표명) 칼럼(250×50㎜, 10㎜, 10mM 아세트산암모늄을 함유하는 물 중의 아세토나이트릴을 사용하여 30분에 걸쳐서 10-95%)을 사용하여 Gilson PLC 2020 상의 RP-HPLC로 정제시켜 동결건조 후 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 8.72 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.16-7.08 (m, 1H), 6.84-6.78 (m, 1H), 6.74-6.68 (m, 1H), 6.23-6.15 (m, 1H), 5.86-5.81 (m, 1H), 5.79-5.73 (m, 1H), 5.19-5.02 (m, 2H), 4.90-4.84 (m, 1H), 4.54-4.43 (m, 2H), 3.76-3.35 (m, 12H), 3.32-3.25 (m, 1H), 2.91-2.81 (m, 1H), 2.76-2.61 (m, 4H), 2.48-2.26 (m, 8H), 2.20 (s, 3H), 2.07-1.66 (m, 14 H). MS (ESI) m/z 1045.1 (M-H)-.
실시예 35
(7R,16R)-19,23-다이클로로-1-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-10-({2-[(4S)-4-({[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)-4-플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일]피리미딘-4-일}메톡시)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 35A
tert-부틸 (7R,16R)-19,23-다이클로로-1-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-10-({2-[(4S)-4-({[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)-4-플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일]피리미딘-4-일}메톡시)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
톨루엔(130㎕) 및 테트라하이드로퓨란(130㎕) 중의 실시예 45A(52㎎), 실시예 32Q(40㎎), 트라이페닐포스핀(40㎎) 및 N,N,N',N'-테트라메틸아조다이카복사마이드(26㎎)를 함유하는 바이알을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 규조토 상에서 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄 중의 0.5-9% 메탄올로 용리시키는 Teledyne Isco CombiFlash(등록상표) Rf+ 4g 골드 실리카겔 칼럼 상에서 정상 MPLC로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 35B
(7R,16R)-19,23-다이클로로-1-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-10-({2-[(4S)-4-({[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)-4-플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일]피리미딘-4-일}메톡시)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
다이클로로메탄(230㎕) 중의 실시예 35A(50㎎)의 용액에 트라이플루오로아세트산(230㎕)을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 반응물을 질소 스트림 하에서 농축시키고, 물 및 아세토나이트릴 중에 취하였다. 혼합물을 Luna(상표명) 칼럼(250×50㎜, 10㎜, 10mM 아세트산암모늄을 함유하는 물 중의 아세토나이트릴을 사용하여 30분에 걸쳐서 10-95%)을 사용하여 Gilson PLC 2020 상의 RP-HPLC로 정제시켜 동결건조 후 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 8.73 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.16-7.08 (m, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.77-6.70 (m, 1H), 6.25-6.19 (m, 1H), 5.84-5.79 (m, 1H), 5.78-5.75 (m, 1H), 5.20-5.04 (m, 2H), 4.90-4.81 (m, 1H), 4.54-4.43 (m, 2H), 3.75-3.39 (m, 12H), 3.32-3.25 (m, 1H), 2.92-2.84 (m, 1H), 2.76-2.61 (m, 4H), 2.48-2.26 (m, 8H), 2.22 (s, 3H), 2.06-1.68 (m, 14 H). MS (ESI) m/z 1043.0 (M-H)-.
실시예 36
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[6-({[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메틸}아미노)피리딘-3-일]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 36A
(S)-N-((1,4-다이옥산-2-일)메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민
2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(325㎎)을 다이메틸설폭사이드(5㎖) 중에 용해시켰다. (S)-(1,4-다이옥산-2-일)메탄아민 염산염(246㎎)을 첨가하고, 그 다음 N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(753㎎)을 첨가하였다. 용액을 6시간 동안 120℃까지 가열시키고, 냉각시켰다. 용액을 물(15㎖) 및 염수(3㎖)에 첨가하였다. 용액을 다이클로로메탄(20㎖)으로 3회 추출하였다. 추출물을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄 중의 메탄올의 0%에서 10%로의 구배를 사용하여 실리카겔 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 1H NMR (500 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 8.22 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.47 (d, 1H), 3.73 (dd, 2H), 3.66-3.61 (m, 2H), 3.55 (td, 1H), 3.46 (td, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.23 (dd, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.25 (s, 6H), 1.07 (s, 3H). MS (ESI) m/z 321.3 (M+H)+, 319.1 (M-H)-.
실시예 36B
(S)-(2-(6-(((1,4-다이옥산-2-일)메틸)아미노)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메탄올
실시예 2B에서 실시예 2A를 실시예 36A로 대체함으로써 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 8.99 (d, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.13 (t, 1H), 6.61 (d, 1H), 5.60 (t, 1H), 4.57 (d, 2H), 3.76 (td, 2H), 3.72-3.63 (m, 2H), 3.58 (td, 1H), 3.48 (td, 1H), 3.38 (m, 2H), 3.27 (m, 1H). MS (ESI) m/z 303.1 (M+H)+.
실시예 36C
tert-부틸 (7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[6-({[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메틸}아미노)피리딘-3-일]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
실시예 7C에서 실시예 7B를 실시예 36B로 대체함으로써 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 1095.4 (M+H)+.
실시예 36D
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[6-({[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메틸}아미노)피리딘-3-일]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 7D에서 실시예 7C를 실시예 36C로 대체함으로써 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 9.00 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.26 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.24-7.11 (m, 5H), 6.87 (d, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.24 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.17 (q, 2H), 4.85 (m, 1H), 4.45 (m, 2H), 3.78-3.72 (m, 2H), 3.68-3.59 (m, 4H), 3.58-3.53 (m, 2H), 3.51-3.45 (m, 2H), 2.98 (d, 2H), 2.72-2.62 (m, 3H), 2.50-2.32 (m, 6H), 2.18 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.95 (s, 3H). MS (ESI) m/z 1037.5 (M+H)+.
실시예 37
(7R,16R)-19,23-다이클로로-1-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-10-({2-[(1S,4r)-4-({[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)-4-플루오로사이클로헥실]피리미딘-4-일}메톡시)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 37A
tert-부틸 (7R,16R)-19,23-다이클로로-1-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-10-({2-[(1S,4r)-4-({[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)-4-플루오로사이클로헥실]피리미딘-4-일}메톡시)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
톨루엔(100㎕) 및 테트라하이드로퓨란(100㎕) 중의 실시예 28G(33㎎), 실시예 32Q(30㎎), 트라이페닐포스핀(25㎎) 및 N,N,N',N'-테트라메틸아조다이카복사마이드(17㎎)를 함유하는 바이알을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 규조토 상에서 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄 중의 0-9% 메탄올로 용리시키는 Teledyne Isco CombiFlash(등록상표) Rf+ 12g 골드 실리카겔 칼럼 상에서 정상 MPLC로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 37B
(7R,16R)-19,23-다이클로로-1-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-10-({2-[(1S,4r)-4-({[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)-4-플루오로사이클로헥실]피리미딘-4-일}메톡시)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
다이클로로메탄(100㎕) 중의 실시예 37A(21㎎)의 용액에 트라이플루오로아세트산(100㎕)을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 반응물을 질소 스트림 하에서 농축시키고, 물 및 아세토나이트릴 중에 취하였다. 혼합물을 Luna(상표명) 칼럼(250×50㎜, 10㎜, 10mM 아세트산암모늄을 함유하는 물 중의 아세토나이트릴을 사용하여 30분에 걸쳐서 30-80%)을 사용하여 Gilson PLC 2020 상의 RP-HPLC로 정제시켜 동결건조 후 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 8.71 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.77-6.64 (m, 1H), 6.23-6.13 (m, 1H), 5.89-5.80 (m, 1H), 5.79-5.72 (m, 1H), 5.19-5.00 (m, 2H), 4.96-4.82 (m, 1H), 4.58-4.37 (m, 2H), 3.74-3.21 (m, 12H), 3.04-2.92 (m, 1H), 2.91-2.81 (m, 1H), 2.78-2.61 (m, 2H), 2.41 (br s, 6H), 2.35-2.26 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.00-1.58 (m, 12H). MS (ESI) m/z 1045.1 (M-H)-.
실시예 38
(7R,16R)-19,23-다이클로로-1-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-10-({2-[(4R)-4-({[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)-4-플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일]피리미딘-4-일}메톡시)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 38A
tert-부틸 (7R,16R)-19,23-다이클로로-1-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-10-({2-[(4R)-4-({[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)-4-플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일]피리미딘-4-일}메톡시)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
톨루엔(130㎕) 및 테트라하이드로퓨란(130㎕) 중의 실시예 42A(52㎎), 실시예 32Q(40㎎), 트라이페닐포스핀(40㎎) 및 N,N,N',N'-테트라메틸아조다이카복사마이드(26㎎)를 함유하는 바이알을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 규조토 상에서 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄 중의 0.5-8.5% 메탄올로 용리시키는 Teledyne Isco CombiFlash(등록상표) Rf+ 4g 골드 실리카겔 칼럼 상에서 정상 MPLC로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 38B
(7R,16R)-19,23-다이클로로-1-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-10-({2-[(4R)-4-({[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)-4-플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일]피리미딘-4-일}메톡시)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
다이클로로메탄(220㎕) 중의 실시예 38A(49㎎)의 용액에 트라이플루오로아세트산(220㎕)을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 반응물을 질소 스트림 하에서 농축시키고, 물 및 아세토나이트릴 중에 취하였다. 혼합물을 Luna(상표명) 칼럼(250×50㎜, 10㎜, 10mM 아세트산암모늄을 함유하는 물 중의 아세토나이트릴을 사용하여 30분에 걸쳐서 30-80%)을 사용하여 Gilson PLC 2020 상의 RP-HPLC로 정제시켜 동결건조 후 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 8.72 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.16-7.08 (m, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.76-6.68 (m, 1H), 6.23-6.13 (m, 1H), 5.86-5.81 (m, 1H), 5.79-5.73 (m, 1H), 5.20-5.02 (m, 2H), 4.91-4.82 (m, 1H), 4.56-4.40 (m, 2H), 3.78-3.38 (m, 12H), 3.33-3.24 (m, 1H), 2.92-2.81 (m, 1H), 2.78-2.62 (m, 4H), 2.60-2.25 (m, 8H), 2.19 (s, 3H), 2.09-1.65 (m, 14 H). MS (ESI) m/z 1042.9 (M-H)-.
실시예 39
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[(1S,4s)-4-({[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)-4-플루오로사이클로헥실]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 39A
8-메틸렌-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸
-78℃에서 테트라하이드로퓨란(200㎖) 중의 메틸트라이페닐포스포늄 브로마이드(68.6g)의 용액에 n-부틸리튬(77㎖, 테트라하이드로퓨란 중의 2.5M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 -78℃에서, 30분 동안 0℃에서 교반하고, -78℃까지 냉각시켰다. 테트라하이드로퓨란(200㎖) 중의 1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-온(50g)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 25℃에서 교반하고, 여과시켰다. 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트 = 5:1로 용리시킴)로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 4.67 (s, 2H), 3.97 (s, 4H), 2.31-2.27 (m, 4H), 1.72-1.64 (m, 3H).
실시예 39B
8-(브로모메틸)-8-플루오로-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸
다이클로로메탄(150㎖) 중의 실시예 39A(10g) 및 1-브로모피롤리딘-2,5-다이온(13.85g)의 혼합물에 트라이에틸아민 트라이하이드로플루오라이드(15.68g)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액(500㎖)에 붓고, 다이클로로메탄(500㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 0.1M 수성 HCl(2×200㎖) 및 5% 수성 중탄산 나트륨 용액(2×200㎖)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트 = 3:1로 용리)로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 3.99-3.92 (m, 4H), 3.48 (d, 2H), 2.10-2.05 (m, 2H), 1.91-1.64 (m, 6H).
실시예 39C
(8-플루오로-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)메틸 아세테이트
25℃에서 다이메틸폼아마이드(100㎖) 중의 실시예 39B(10g) 및 아이오딘화칼륨(0.656g)의 혼합물에 아세트산칼륨(38.8g)을 첨가하였다. 혼합물을 135℃에서 16시간 동안 가열시키고, 냉각시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2×100㎖)로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트 = 3:1에서 1:1로 용리시킴)로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 4.11 (d, 2H), 3.99-3.93 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 1.97-1.63 (m, 8H).
실시예 39D
(8-플루오로-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)메탄올
테트라하이드로퓨란(200㎖) 및 물(100㎖) 중의 실시예 39C(25g)의 용액에 수산화리튬 일수화물(6.78g)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 25℃에서 교반하고, H2O(500㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트(3×500㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(2×100㎖)로 세척하였다. 유기층을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트 = 3:1로 용리시킴)로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.99-3.93 (m, 4H), 3.64-3.57 (m, 2H), 2.03-2.01 (m, 2H), 1.89-1.86 (m, 3H), 1.68-1.63 (m, 4H).
실시예 39E
(R)-8-(((1,4-다이옥산-2-일)메톡시)메틸)-8-플루오로-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸
(S)-(1,4-다이옥산-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트를 (R)-(1,4-다이옥산-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트로 대체함으로써 표제 화합물을 실시예 28A에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.01-3.89 (m, 4H), 3.84-3.67 (m, 5H), 3.65-3.38 (m, 6H), 2.03-1.83 (m, 4H), 1.80-1.57 (m, 4H).
실시예 39F
(R)-4-(((1,4-다이옥산-2-일)메톡시)메틸)-4-플루오로사이클로헥산온
실시예 28A를 실시예 39E로 대체함으로써 표제 화합물을 실시예 28B에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.89-3.29 (m, 11H), 2.67 (dt, 2H), 2.41-2.20 (m, 4H), 2.04-1.75 (m, 2H).
실시예 39G
4-((((R)-1,4-다이옥산-2-일)메톡시)메틸)-4-플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일 트라이플루오로메탄설포네이트
실시예 28B를 실시예 39F로 대체함으로써 표제 화합물을 실시예 28C에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.67 (br s, 1H), 3.87-3.32 (m, 11H), 2.68-2.26 (m, 4H), 2.16-2.06 (m, 1H), 1.99-1.78 (m, 1H).
실시예 39H
2-(4-((((R)-1,4-다이옥산-2-일)메톡시)메틸)-4-플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란
실시예 28C를 실시예 39G로 대체함으로써 표제 화합물을 실시예 28D에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.43 (br d, 1H), 3.84-3.38 (m, 11H), 2.42-2.12 (m, 4H), 1.97-1.83 (m, 1H), 1.82-1.57 (m, 1H), 1.26 (s, 17H).
실시예 39I
(2-(4-((((R)-1,4-다이옥산-2-일)메톡시)메틸)-4-플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일)피리미딘-4-일)메탄올
실시예 28D를 실시예 39H로 대체함으로써 표제 화합물을 실시예 28E에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.63 (d, 1H), 7.21 (br s, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.87-3.39 (m, 11H), 2.78 (br d, 2H), 2.70-2.45 (m, 2H), 2.20-2.08 (m, 1H), 1.99-1.80 (m, 1H).
실시예 39J
(2-((1R,4S)-4-((((R)-1,4-다이옥산-2-일)메톡시)메틸)-4-플루오로사이클로헥실)피리미딘-4-일)메탄올
실시예 28E를 실시예 39I로 대체함으로써 표제 화합물을 실시예 28F에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.63 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.74 (d, 2H), 3.88-3.39 (m, 11H), 2.98-2.85 (m, 1H), 2.20-1.92 (m, 6H), 1.69-1.42 (m, 3H). MS (ESI) m/z 341.1 (M+H)+.
실시예 39K
tert-부틸 (7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[(1S,4s)-4-({[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)-4-플루오로사이클로헥실]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
실시예 5E를 실시예 39J로 대체함으로써 표제 화합물을 실시예 5F에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 39L
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[(1S,4s)-4-({[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)-4-플루오로사이클로헥실]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 5F를 실시예 39K로 대체함으로써 표제 화합물을 실시예 5G에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ 8.77-8.70 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.25-7.10 (m, 4H), 6.87 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.24 (dd, 1H), 5.78 (d, 1H), 5.11 (q, 2H), 4.90-4.83 (m, 1H), 4.45 (d, 2H), 3.78-3.52 (m, 12H), 3.03-2.79 (m, 4H), 2.73-2.65 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.97-1.78 (m, 9H), 1.16-1.14 (m, 2H). MS (ESI) m/z 1075.5 (M+H)+.
실시예 40
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[(4S)-4-({[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)-4-플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 40A
(2-((S)-4-((((R)-1,4-다이옥산-2-일)메톡시)메틸)-4-플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일)피리미딘-4-일)메탄올
라세미체 실시예 39I를 Thar SFC80 정제용 SFC(칼럼: Chiralpak AD-H, 250×30㎜ 내경 5㎛; 이동상: CO2의 경우 A 및 메탄올(0.1% NH3-H2O)의 경우 B; 구배: B%=45%; 유량: 85g/분; 파장: 220㎚; 칼럼 온도: 40℃; 시스템 배압: 100bar; 사이클 시간: 22분; 주입량: 주입당 25㎎) 상의 SFC에 의해서 분리시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR δ ppm 8.63 (d, 1H), 7.22 (br s, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.73 (d, 2H), 3.92-3.38 (m, 12H), 2.92-2.41 (m, 4H), 2.21-2.02 (m, 1H), 1.98-1.77 (m, 1H).
실시예 40B
(2-((R)-4-((((R)-1,4-다이옥산-2-일)메톡시)메틸)-4-플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일)피리미딘-4-일)메탄올
실시예 40A에서 SFC 분리로부터 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.63 (d, 1H), 7.21 (br s, 1H), 7.08 (d, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.92-3.37 (m, 12H), 2.90-2.43 (m, 4H), 2.18-2.04 (m, 1H), 1.98-1.77 (m, 1H).
실시예 40C
tert-부틸 (7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[(4S)-4-({[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)-4-플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
실시예 5E를 실시예 40A로 대체함으로써 표제 화합물을 실시예 5F에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI) m/z 1129.5 (M+H)+.
실시예 40D
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[(4S)-4-({[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)-4-플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 5F를 실시예 40C로 대체함으로써 표제 화합물을 실시예 5G에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 8.74 (t, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.25-7.10 (m, 5H), 6.85 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.23 (dd, 1H), 5.79 (d, 1H), 5.13 (q, 2H), 4.89-4.82 (m, 1H), 4.44 (d, 2H), 3.78-3.44 (m, 15H), 2.96 (d, 2H), 2.72-2.62 (m, 3H), 2.44-2.27 (m, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.08-1.92 (m, 14H), 1.88-1.66 (m, 2H). MS (ESI) m/z 1073.5 (M+H)+.
실시예 41
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[6-({[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메틸}아미노)피리딘-3-일]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 41A
(R)-N-((1,4-다이옥산-2-일)메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민
실시예 36A에서 (S)-(1,4-다이옥산-2-일)메탄아민 염산염을 (R)-(1,4-다이옥산-2-일)메탄아민 염산염으로 대체함으로써 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 8.22 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.47 (d, 1H), 3.73 (dd, 2H), 3.66-3.60 (m, 2H), 3.55 (td, 1H), 3.45 (td, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.23 (dd, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.25 (s, 6H), 1.07 (s, 3H). MS (ESI) m/z 321.3 (M+H)+.
실시예 41B
(R)-(2-(6-(((1,4-다이옥산-2-일)메틸)아미노)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)메탄올
실시예 2B에서 실시예 2A를 실시예 41A로 대체함으로써 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 8.95 (d, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.57 (d, 1H), 5.56 (t, 1H), 4.53 (d, 2H), 3.73 (td, 2H), 3.68-3.58 (m, 2H), 3.54 (td, 1H), 3.44 (td, 1H), 3.34 (m, 2H), 3.23 (m, 1H). MS (ESI) m/z 303.3 (M+H)+.
실시예 41C
tert-부틸 (7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[6-({[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메틸}아미노)피리딘-3-일]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
실시예 7C에서 실시예 7B를 실시예 41B로 대체함으로써 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 1095.4 (M+H)+.
실시예 41D
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[6-({[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메틸}아미노)피리딘-3-일]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 7D에서 실시예 7C를 실시예 41C로 대체함으로써 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 8.93 (s, 1H), 8.67 (s, 2H), 8.19 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.15-7.04 (m, 5H), 6.80 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.17 (dd, 1H), 5.74 (d, 1H), 5.10 (q, 2H), 4.78 (m, 1H), 4.37 (m, 2H), 3.72-3.65 (m, 2H), 3.63-3.54 (m, 2H), 3.50 (td, 2H), 3.40 (td, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.20 (dd, 1H), 2.90 (d, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.37 (m, 6H), 2.14 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.88 (s, 3H). MS (ESI) m/z 1037.5 (M+H)+.
실시예 42
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[(4R)-4-({[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)-4-플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 42A
(2-((R)-4-((((S)-1,4-다이옥산-2-일)메톡시)메틸)-4-플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일)피리미딘-4-일)메탄올
라세미체 실시예 28E를 Thar SFC80 정제용 SFC(칼럼: Chiralpak AD-H, 250×30㎜ 내경 5㎛; 이동상: CO2의 경우 A 및 메탄올(0.1% 수산화암모늄)의 경우 B; 구배: B%=45%; 유량: 85g/분; 파장: 220㎚; 칼럼 온도: 40℃; 시스템 배압: 100bar; 사이클 시간: 22분; 주입량: 주입당 25㎎) 상의 SFC에 의해서 분리시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR δ ppm 8.63 (d, 1H), 7.22 (br s, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.73 (d, 2H), 3.92-3.38 (m, 12H), 2.92-2.41 (m, 4H), 2.21-2.02 (m, 1H), 1.98-1.77 (m, 1H).
실시예 42B
tert-부틸 (7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[(4R)-4-({[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)-4-플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
실시예 5E를 실시예 42A로 대체함으로써 표제 화합물을 실시예 5F에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 42C
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[(4R)-4-({[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)-4-플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 5F를 실시예 42B로 대체함으로써 표제 화합물을 실시예 5G에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (501 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ 8.74 (t, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.24-7.11 (m, 5H), 6.85 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.23 (dd, 1H), 5.78 (d, 1H), 5.20-5.06 (m, 2H), 4.89-4.82 (m, 1H), 4.45 (d, 2H), 3.76-3.68 (m, 3H), 3.66-3.53 (m, 9H), 3.01-2.90 (m, 1H), 2.68 (dd, 3H), 2.45 (s, 1H), 2.39 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.00 (s, 4H), 1.95 (s, 3H), 1.86-1.68 (m, 1H). MS (ESI) m/z 1073.5 (M+H)+.
실시예 43
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[(4R)-4-({[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)-4-플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 43A
tert-부틸 (7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[(4R)-4-({[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)-4-플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
톨루엔(150㎕) 및 테트라하이드로퓨란(150㎕) 중의 실시예 40B(63㎎), 실시예 1Z(50㎎), 트라이페닐포스핀(49㎎) 및 N,N,N',N'-테트라메틸아조다이카복사마이드(32㎎)를 함유하는 바이알을 50℃에서 2.5시간 동안 그리고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 규조토 상에서 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄 중의 0.5-9.5% 메탄올로 용리시키는 Teledyne Isco CombiFlash(등록상표) Rf+ 4g 골드 실리카겔 칼럼 상에서 정상 MPLC로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 43B
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[(4R)-4-({[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)-4-플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
다이클로로메탄(300㎕) 중의 실시예 43A(49㎎)의 용액에 트라이플루오로아세트산(300㎕)을 첨가하고, 반응물을 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 질소 스트림 하에서 농축시키고, 물 및 아세토나이트릴 중에 취하였다. 혼합물을 Luna(상표명) 칼럼(250×50㎜, 10㎜, 10mM 아세트산암모늄을 함유하는 물 중의 아세토나이트릴을 사용하여 30분에 걸쳐서 30-80%)을 사용하여 Gilson PLC 2020 상의 RP-HPLC로 정제시켜 동결건조 후 잔류물을 제공하였고, 이것을 다이클로로메탄 중의 10-25% 메탄올로 용리시키는 Teledyne Isco CombiFlash(등록상표) Rf+ 4g 골드 실리카겔 칼럼 상의 정상 MPLC 추가로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 8.77-8.70 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.24-7.09 (m, 5H), 6.84 (d, 1H), 6.78-6.70 (m, 1H), 6.27-6.19 (m, 1H), 5.84-5.78 (m, 1H), 5.21-5.03 (m, 2H), 4.91-4.80 (m, 1H), 4.50-4.38 (m, 2H), 3.77-3.39 (m, 12H), 3.32-3.24 (m, 1H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.78-2.60 (m, 4H), 2.58-2.37 (m, 6H), 2.23 (s, 3H), 2.07-1.91 (m, 8H), 1.85-1.66 (m, 2H). MS (ESI) m/z 1073.1 (M-H)-.
실시예 44
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[(1S,4r)-4-{[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}사이클로헥실]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 44A
tert-부틸 (7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[(1S,4r)-4-{[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}사이클로헥실]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
실시예 9E(74㎎) 및 실시예 1Z(65㎎)를 톨루엔 및 테트라하이드로퓨란과 함께 3회 공비 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔(200㎕) 및 테트라하이드로퓨란(200㎕) 중에 취하고, 트라이페닐포스핀(63㎎) 및 N,N,N',N'-테트라메틸아조다이카복사마이드(41㎎)를 첨가하였다. 반응물을 50℃까지 6시간 동안 가열시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 규조토 상에서 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄 중의 1-10% 메탄올로 용리시키는 Teledyne Isco CombiFlash(등록상표) Rf+ 4g 골드 실리카겔 칼럼 상에서 정상 MPLC로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 44B
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[(1S,4r)-4-{[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}사이클로헥실]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
다이클로로메탄(390㎕) 중의 실시예 44A(85㎎)의 용액에 트라이플루오로아세트산(390㎕)을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 반응물을 질소 스트림 하에서 농축시키고, 물 및 아세토나이트릴 중에 취하였다. 혼합물을 Luna(상표명) 칼럼(250×50㎜, 10㎜, 10mM 아세트산암모늄을 함유하는 물 중의 아세토나이트릴을 사용하여 30분에 걸쳐서 30-80%)을 사용하여 Gilson PLC 2020 상의 RP-HPLC로 정제시켜 동결건조 후 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 8.72-8.67 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.23-7.09 (m, 5H), 6.81 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.18-6.11 (m, 1H), 5.87-5.80 (m, 1H), 5.17-5.00 (m, 2H), 4.94-4.83 (m, 1H), 4.49-4.36 (m, 2H), 3.75-3.66 (m, 2H), 3.65-3.52 (m, 6H), 3.48-3.22 (m, 6H), 2.97-2.88 (m, 1H), 2.82-2.60 (m, 3H), 2.56-2.28 (br m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.09-2.00 (m, 2H), 1.99-1.91 (m, 8H), 1.66-1.52 (m, 2H), 1.33-1.18 (m, 2H).
실시예 45
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[(4S)-4-({[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)-4-플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 45A
(2-((S)-4-((((S)-1,4-다이옥산-2-일)메톡시)메틸)-4-플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일)피리미딘-4-일)메탄올
라세미체 실시예 28E를 Thar SFC80 정제용 SFC(칼럼: Chiralpak AD-H, 250×30㎜ 내경 5㎛; 이동상: CO2의 경우 A 및 메탄올(0.1% NH3-H2O)의 경우 B; 구배: B%=45%; 유량: 85g/분; 파장: 220㎚; 칼럼 온도: 40℃; 시스템 배압: 100bar; 사이클 시간: 22분; 주입량: 주입당 25㎎) 상의 SFC에 의해서 분리시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.63 (d, 1H), 7.22 (br s, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.73 (br s, 2H), 3.95-3.33 (m, 12H), 2.88-2.39 (m, 4H), 2.20-2.04 (m, 1H), 1.99-1.79 (m, 1H).
실시예 45B
tert-부틸 (7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[(4S)-4-({[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)-4-플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
실시예 5E를 실시예 45A로 대체함으로써 표제 화합물을 실시예 5F에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI) m/z 1129.6 (M+H)+.
실시예 45C
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[(4S)-4-({[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)-4-플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 5F를 실시예 45B로 대체함으로써 표제 화합물을 실시예 5G에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 8.77-8.71 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.25-7.10 (m, 5H), 6.85 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.24 (dd, 1H), 5.78 (d, 1H), 5.21-5.05 (m, 2H), 4.85 (q, 1H), 4.45 (d, 2H), 3.78-3.50 (m, 11H), 2.96 (d, 2H), 2.72-2.64 (m, 3H), 2.48-2.29 (m, 9H), 2.23 (s, 3H), 2.00 (s, 4H), 1.95 (s, 3H), 1.88-1.65 (m, 1H). MS (ESI) m/z 1073.4 (M+H)+.
실시예 46
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[(1S,4r)-4-({[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)-4-플루오로사이클로헥실]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 46A
tert-부틸 (7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[(1S,4r)-4-({[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)-4-플루오로사이클로헥실]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
실시예 5E를 실시예 28G로 대체함으로써 표제 화합물을 실시예 5F에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI) m/z 1131.54 (M+H)+.
실시예 46B
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[(1S,4r)-4-({[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)-4-플루오로사이클로헥실]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 5F를 실시예 46A로 대체함으로써 표제 화합물을 실시예 5G에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 8.76-8.69 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.24-7.09 (m, 4H), 6.84 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.17 (d, 1H), 5.83 (d, 1H), 5.10 (q, 2H), 4.89 (s, 1H), 4.44 (d, 2H), 3.73-3.51 (m, 13H), 3.51-3.41 (m, 3H), 3.05-2.87 (m, 3H), 2.68 (t, 3H), 2.36 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.94 (dd, 9H), 1.85-1.78 (m, 2H), 1.72-1.62 (m, 2H). MS (ESI) m/z 1073.1 (M-H)-.
실시예 47
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[(1R,4r)-4-({[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)-4-플루오로사이클로헥실]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 47A
(2-((1R,4r)-4-((((R)-1,4-다이옥산-2-일)메톡시)메틸)-4-플루오로사이클로헥실)피리미딘-4-일)메탄올
실시예 28E를 실시예 39I로 대체함으로써 표제 화합물을 실시예 28F에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 47B
tert-부틸 (7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[(1R,4r)-4-({[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)-4-플루오로사이클로헥실]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
실시예 5E를 실시예 47A로 대체함으로써 표제 화합물을 실시예 5F에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI) m/z 1133.5 (M+H)+.
실시예 47C
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[(1R,4r)-4-({[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)-4-플루오로사이클로헥실]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 5F를 실시예 47B로 대체함으로써 표제 화합물을 실시예 5G에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 8.73 (d, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.24 - 7.09 (m, 4H), 6.85 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.20 (dd, 1H), 5.81 (d, 1H), 5.10 (q, 2H), 4.88 (d, 1H), 4.44 (d, 2H), 3.73-3.38 (m, 5H), 3.01-2.90 (m, 3H), 2.75-2.61 (m, 3H), 2.46 (s, 2H), 2.38 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.97 (d, 9H), 1.82 (d, 2H), 1.66 (q, 2H). MS (ESI) m/z 1075.6 (M+H)+.
실시예 48
(7R,16R)-19,23-다이클로로-1-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-10-({2-[(4R)-4-({[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)-4-플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일]피리미딘-4-일}메톡시)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 48A
tert-부틸 (7R,16R)-19,23-다이클로로-1-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-10-({2-[(4R)-4-({[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)-4-플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일]피리미딘-4-일}메톡시)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
실시예 40B(43㎎) 및 실시예 32P(50㎎)를 톨루엔 및 테트라하이드로퓨란과 함께 3회 공비 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔(160㎕) 및 테트라하이드로퓨란(160㎕) 중에 취하고, 트라이페닐포스핀(50㎎) 및 N,N,N',N'-테트라메틸아조다이카복사마이드(33㎎)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃까지 밤새 가열시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 규조토 상에서 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄 중의 0-7% 메탄올로 용리시키는 Teledyne Isco CombiFlash(등록상표) Rf+ 4g 골드 실리카겔 칼럼 상에서 정상 MPLC로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 48B
(7R,16R)-19,23-다이클로로-1-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-10-({2-[(4R)-4-({[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)-4-플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일]피리미딘-4-일}메톡시)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
다이클로로메탄(270㎕) 중의 실시예 48A(59㎎)의 용액에 트라이플루오로아세트산(270㎕)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 질소 스트림 하에서 농축시키고, 물 및 아세토나이트릴 중에 취하였다. 혼합물을 Luna(등록상표) 칼럼(250×50㎜, 10㎜, 10mM 아세트산암모늄을 함유하는 물 중의 아세토나이트릴을 사용하여 30분에 걸쳐서 30-80%)을 사용하여 Gilson PLC 2020 상의 RP-HPLC로 정제시켜 동결건조 후 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 다이메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 8.72 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.17-7.08 (m, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.77-6.68 (m, 1H), 6.24-6.15 (m, 1H), 5.87-5.80 (m, 1H), 5.79-5.73 (m, 1H), 5.20-5.02 (m, 2H), 4.93-4.81 (m, 1H), 4.57-4.41 (m, 2H), 3.77-3.38 (m, 16H), 3.33-3.23 (m, 1H), 2.93-2.82 (m, 1H), 2.78-2.60 (m, 3H), 2.58-2.26 (m, 8H), 2.21 (s, 3H), 2.07-1.86 (m, 8H), 1.81-1.65 (m, 2H). MS (ESI) m/z 1043.2 (M-H)-.
실시예 49
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[(1S,4r)-4-({[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)사이클로헥실]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 49A
4-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)-2-클로로피리미딘
N,N-다이메틸폼아마이드(40㎖) 중의 (2-클로로피리미딘-4-일)메탄올(5.00g)을 함유하는 플라스크에 tert-부틸클로로다이페닐실란(9.51g), 그 다음 이미다졸(4.71g)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(100㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3×150㎖)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 AnaLogix IntelliFlash280 시스템(100g 실리카겔 카트리지, 0-30% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시킴) 상의 플래시 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI) m/z 383.2 (M+H)+.
실시예 49B
에틸 4-(4-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)피리미딘-2-일)사이클로헥스-3-엔카복실레이트
교반 막대가 구비된 250㎖ 플라스크에, 실시예 49A(4.00g), 에틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)사이클로헥스-3-엔카복실레이트(3.80g), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(0.764gl) 및 인산칼륨(5.54g)을 충전시켰다. 플라스크 마개를 닫고, 이어서 진공화시키고, 질소로 2회 재충전시켰다. 1,4-다이옥산(55㎖)을 첨가하고, 그 다음 물(13.75㎖)을 첨가하고, 교반되는 혼합물을 진공화시키고, 질소로 2회 재충전시켰다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주변 온도까지 냉각시키고, 물 및 염수를 함유하는 분별 깔때기에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기물을 합하고, 농축시켰다. 잔류물을 AnaLogix IntelliFlash280 시스템(100g 실리카겔 카트리지, 0-30% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시킴) 상의 플래시 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI) m/z 501.2 (M+H)+.
실시예 49C
(4-(4-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)피리미딘-2-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)메탄올
테트라하이드로퓨란(5㎖) 중의 실시예 49B(2.081g)의 용액에 0℃에서 리튬 다이아이소부틸-tert-부톡시알루미늄 하이드라이드(테트라하이드로퓨란/헥산 중의 0.25M, 66.5㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 25분 동안 교반하였다. 포화 수성 로셀 염 용액(Rochelle's salt solution)(20㎖)을 서서히 첨가함으로써 반응 혼합물을 0℃에서 반응정지시켰다. 혼합물을 주변 온도에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기물을 농축시켰다. 잔류물을 Teledyne Isco RediSep(등록상표) Rf 골드 100g 실리카겔 칼럼(0-100% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시킴)을 사용하여 AnaLogix IntelliFlash280 시스템 상의 플래시 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI) m/z 459.4 (M+H)+.
실시예 49D
((1r,4r)-4-(4-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)피리미딘-2-일)사이클로헥실)메탄올
실시예 49C(2.095g) 및 테트라하이드로퓨란(14.5㎖)을 25㎖ Hast C 반응기 내의 Ra-Ni 2800 물 슬러리(2.0g)에 첨가하고, 혼합물을 50psi의 수소에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 Teledyne Isco RediSep(등록상표) Rf 골드 100g 실리카겔 칼럼(20-100% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시킴)을 사용하여 AnaLogix IntelliFlash280 시스템 상의 플래시 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 8.75 (d, 1H), 7.64 (dt, 4H), 7.43 (dddd, 7H), 4.72 (s, 2H), 4.37 (s, 1H), 3.28-3.15 (m, 2H), 2.65 (tt, 1H), 1.96-1.77 (m, 4H), 1.58-1.31 (m, 3H), 1.05 (s, 9H), 1.04-0.93 (m, 2H). MS (ESI) m/z 461.3 (M+H)+.
실시예 49E
(S)-(1,4-다이옥산-2-일)메틸 트라이플루오로메탄설포네이트
다이클로로메탄(52.4㎖) 중의 (R)-(1,4-다이옥산-2-일)메탄올(1.5g) 및 피리딘(1.078㎖)의 교반되는 혼합물을 진공화시키고, 질소로 2회 재충전시켰다. 반응 혼합물을 메탄올/얼음 냉각욕을 사용하여 -10℃까지 냉각시켰다. 트라이플루오로메탄설폰산 무수물(3.76g)을 다음에 다이클로로메탄(7.49㎖) 용액으로서 적가로 첨가하였다. 교반을 -10℃에서 2분 동안 계속하였다. 냉각욕을 제거하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석시키고, 1M HCl 수성 용액 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ ppm 4.51-4.40 (m, 2H), 3.97-3.88 (m, 1H), 3.88-3.70 (m, 4H), 3.63 (ddd, 1H), 3.46 (dd, 1H).
실시예 49F
2-((1R,4r)-4-((((R)-1,4-다이옥산-2-일)메톡시)메틸)사이클로헥실)-4-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)피리미딘
무수 테트라하이드로퓨란(2.90㎖) 중의 실시예 49D(200㎎)의 교반되는 혼합물에 수소화나트륨(26.0㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 그 다음 빙욕으로 0℃까지 냉각시켰다. 테트라하이드로퓨란(0.97㎖) 중의 실시예 49E(272㎎)의 혼합물을 적가로 첨가하였다. 교반을 0℃에서 5분 동안 계속하고, 냉각욕을 제거하고, 혼합물을 주변 온도에서 질소 하에서 5시간 동안 교반하였다. 포화 수성 염화암모늄 용액(15방울)을 첨가하여 수소화나트륨을 반응정지시켰다. 혼합물을 실리카겔 상에서 농축시키고, Teledyne Isco RediSep(등록상표) Rf 골드 12g 실리카겔 칼럼(20-100% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시킴)을 사용하여 CombiFlash(등록상표) Teledyne Isco 시스템 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 8.76 (d, 1H), 7.69-7.61 (m, 4H), 7.52-7.39 (m, 7H), 4.73 (d, 2H), 3.69 (dd, 2H), 3.66-3.58 (m, 2H), 3.55 (td, 1H), 3.43 (td, 1H), 3.36 (dd, 1H), 3.29 (dd, 1H), 3.25 (dd, 1H), 3.22 (d, 2H), 2.73-2.61 (m, 1H), 1.97-1.87 (m, 2H), 1.84-1.74 (m, 2H), 1.59-1.44 (m, 3H), 1.06 (s, 9H), 1.05-0.96 (m, 2H). MS (APCI) m/z 561.4 (M+H)+.
실시예 49G
(2-((1R,4r)-4-((((R)-1,4-다이옥산-2-일)메톡시)메틸)사이클로헥실)피리미딘-4-일)메탄올
테트라하이드로퓨란(1.12㎖) 중의 실시예 49F(198㎎)의 교반되는 혼합물에 테트라-N-부틸암모늄 플루오라이드(테트라하이드로퓨란 중의 1.0M, 1.06㎖)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카겔 상에서 농축시키고, Teledyne Isco RediSep(등록상표) Rf 골드 24g 실리카겔 칼럼(용매 A: 2:1 에틸 아세테이트: 에탄올; 용매 B: 헵탄, 10-100% A에서 B로 용리시킴)을 사용하여 CombiFlash(등록상표) Teledyne Isco 시스템 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 8.69 (d, 1H), 7.36 (dt, 1H), 5.56 (t, 1H), 4.51 (dd, 2H), 3.76-3.67 (m, 2H), 3.67-3.60 (m, 2H), 3.56 (td, 1H), 3.44 (td, 1H), 3.37 (dd, 1H), 3.32-3.26 (m, 2H), 3.26-3.22 (m, 2H), 2.70 (tt, 1H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.87-1.78 (m, 2H), 1.62-1.47 (m, 3H), 1.05 (qd, 2H). MS (APCI) m/z 323.2 (M+H)+.
실시예 49H
tert-부틸 (7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[(1S,4r)-4-({[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)사이클로헥실]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
교반 막대가 구비된 4㎖ 바이알에 실시예 1Z(120㎎), 실시예 49G(96㎎) 및 트라이페닐포스핀(82㎎)을 충전시켰다. 바이알을 셉텁으로 닫고, 진공화시키고, 질소로 2회 재충전시켰다. 톨루엔(1.48㎖)을 첨가하고, 혼합물을 빙욕으로 냉각시켰다. (E)-다이-tert-부틸 다이아젠-1,2-다이카복실레이트(68.2㎎)를 1회 고체 분획으로 첨가하고, 바이알을 셉텁으로 닫고, 진공화시키고, 질소로 2회 다시 재충전시켰다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 냉각욕을 제거하고, 혼합물을 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, Teledyne Isco RediSep(등록상표) Rf 골드 25g 실리카겔 칼럼(1-20% 메탄올/다이클로로메탄으로 35분에 걸쳐서 용리시킴)을 사용하여 AnaLogix IntelliFlash280 시스템 상의 플래시 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI) m/z 1113.3 (M+H)+.
실시예 49I
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[(1S,4r)-4-({[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)사이클로헥실]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
다이클로로메탄(0.6㎖) 중의 실시예 49H(107㎎)의 용액에 트라이플루오로아세트산(0.9㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 Phenomenex(등록상표) Luna(상표명) C-18 250×50㎜ 칼럼, 70㎖/분 유동, 물 중의 10mM 아세트산암모늄 중의 10에서 95% 아세토나이트릴을 35분에 걸쳐서 사용하여 역상 정제용 LC로 정제시켰다. 동결건조 후 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (501 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.23-7.16 (m, 2H), 7.16-7.11 (m, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.21 (dd, 1H), 5.81 (d, 1H), 5.17-4.98 (m, 2H), 4.92-4.84 (m, 1H), 4.46 - 4.40 (m, 2H), 7.72 - 3.68 (m, 2H), 3.67-3.17 (m, 12H), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.79-2.60 (m, 3H), 2.48-2.32 (m, 6H), 2.21 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.94-1.92 (m, 2H), 1.86-1.77 (m, 2H), 1.62-1.49 (m, 3H), 1.12-0.98 (m, 2H), 교환 가능한 CO2H는 관찰되지 않음. MS (ESI) m/z 1157.6 (M+H)+.
실시예 50
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[(1S,4s)-4-({[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)사이클로헥실]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 50A
1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일메틸 4-메틸벤젠설포네이트
100㎖의 다이클로로메탄 중의 1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일메탄올(5.0g), 4-다이메틸아미노피리딘(0.177g) 및 트라이에틸아민(8.09㎖)의 교반되는 용액에 0℃에서 파라-톨루엔설포닐 클로라이드(6.64g)를 한번에 첨가하였다. 교반을 0℃에서 5분 동안 계속하고, 냉각욕을 제거하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 그 후 실리카겔 상에서 농축시켰다. Teledyne Isco RediSep(등록상표) Rf 골드 220g 실리카겔 칼럼(10-60% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용리시킴)을 사용하여 CombiFlash(등록상표) Teledyne Isco 시스템 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. MS (APCI) m/z 327.3 (M+H)+.
실시예 50B
(S)-8-(((1,4-다이옥산-2-일)메톡시)메틸)-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸
15㎖의 N,N-다이메틸폼아마이드 중의 (S)-(1,4-다이옥산-2-일)메탄올(2.71g)의 교반되는 혼합물에 수소화나트륨(0.55g)을 한번에 첨가하였다. 플라스크를 셉텁으로 닫고, 15분 동안 교반하였다. 실시예 50A(2.5g)를 2㎖의 N,N-다이메틸폼아마이드 중의 용액으로서 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 30㎖의 포화 수성 염화암모늄을 첨가함으로써 혼합물을 반응정지시켰다. 혼합물을 분별 깔때기에 붓고, 물로 희석시키고, 3개 분획의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 2회 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 실리카겔 상에서 여과 및 농축시켰다. Teledyne Isco RediSep(등록상표) Rf 골드 220g 실리카겔 칼럼(20-100% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용리시킴)을 사용하여 CombiFlash(등록상표) Teledyne Isco 시스템 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. MS (APCI) m/z 273.6 (M+H)+.
실시예 50C
(S)-4-(((1,4-다이옥산-2-일)메톡시)메틸)사이클로헥산온
20㎖의 테트라하이드로퓨란 중의 실시예 50B(1.8g)의 용액에 30㎖의 HCl 6몰 수성 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 125㎖ 분별 깔때기에 붓고, 50㎖의 물로 희석시켰다. 수성층을 3개 분획의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 실리카겔 상에서 여과 및 농축시켰다. Teledyne Isco RediSep(등록상표) Rf 골드 40g 실리카겔 칼럼(0-60% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용리시킴)을 사용하여 CombiFlash(등록상표) Teledyne Isco 시스템 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. MS (APCI) m/z 229.3 (M+H)+.
실시예 50D
(S)-4-((((S)-1,4-다이옥산-2-일)메톡시)메틸)사이클로헥스-1-엔-1-일 트라이플루오로메탄설포네이트
35㎖의 테트라하이드로퓨란 중의 실시예 50C(1.31g)의 교반되는 용액에, -78℃에서, 테트라하이드로퓨란 중의 리튬 다이아이소프로필아마이드 2몰 용액 4.3㎖를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 18㎖의 테트라하이드로퓨란 중의 N,N-비스(트라이플루오로메틸설포닐)아닐린(2.67g)의 용액을 20분에 걸쳐서 서서히 첨가하였다. 냉각욕으로부터의 드라이아이스를 꺼내어 반응물을 서서히 실온까지 가온시켰다. 실온에서 16시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 다시 냉각시키고, 추가의 20㎖의 포화 수성 중탄산나트륨으로 반응정지시켰다. 혼합물을 250㎖ 분별 깔때기에 붓고, 물로 희석시키고, 3개 분획의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 실리카겔 상에서 여과 및 농축시켰다. Teledyne Isco RediSep(등록상표) Rf 골드 80g 실리카겔 칼럼(10-60% 에틸 아세테이트/헵탄, 이어서 100% 에틸 아세테이트로 용리시킴)을 사용하여 CombiFlash(등록상표) Teledyne Isco 시스템 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. MS (APCI) m/z 360.6 (M+H)+.
실시예 50E
2-(4-((((S)-1,4-다이옥산-2-일)메톡시)메틸)사이클로헥스-1-엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란
교반 막대가 구비된 100㎖ 둥근 바닥 플라스크에, 실시예 50D(1.260g), 비스(피나콜레이토)다이보론(1.154g), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(0.256g) 및 아세트산칼륨(0.686g)을 충전시켰다. 플라스크 마개를 닫고, 진공화시키고, 질소로 2회 재충전시켰다. 다이옥산(30㎖)을 첨가하고, 교반되는 혼합물을 진공화시키고, 질소로 2회 재충전시키고, 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 규조토 패드로 여과시키고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 이어서 혼합물을 실리카겔 상에서 농축시켰다. Teledyne Isco RediSep(등록상표) Rf 골드 80g 실리카겔 칼럼(0-60% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용리시킴)을 사용하여 CombiFlash(등록상표) Teledyne Isco 시스템 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. MS (APCI) m/z 338.1 (M+H)+.
실시예 50F
2-(4-((((S)-1,4-다이옥산-2-일)메톡시)메틸)사이클로헥스-1-엔-1-일)-4-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)피리미딘
교반 막대가 구비된 100㎖ 플라스크에, 실시예 14A(525㎎), 실시예 50E(556㎎), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(100㎎) 및 인산칼륨(727㎎)을 충전시켰다. 플라스크를 셉텁으로 닫고, 진공화시키고, 질소로 2회 재충전시켰다. 다이옥산(7.3㎖)을 첨가하고, 그 다음 물(1.8㎖)을 첨가하고, 교반되는 혼합물을 진공화시키고, 질소로 2회 다시 재충전시키고, 그 후 이것을 80℃에서 4시간 동안 가열시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 물 및 염수를 함유하는 분별 깔때기에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 실리카겔 상에서 여과 및 농축시켰다. Teledyne Isco RediSep(등록상표) Rf 골드 40g 실리카겔 칼럼(10-70% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용리시킴)을 사용하여 CombiFlash(등록상표) Teledyne Isco 시스템 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. MS (APCI) m/z 559.4 (M+H)+.
실시예 50G
시스-4-((((S)-1,4-다이옥산-2-일)메톡시)메틸)사이클로헥실)-4-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)피리미딘
실시예 50F(675㎎)를 2.5㎖의 테트라하이드로퓨란 중에 용해시키고, RS10 고압 반응기 상에 로딩하였다. 탄소 상의 팔라듐(5%, 100㎎, 습식)을 첨가하고, 반응기를 아르곤으로 퍼징시켰다. 혼합물을 1200RPM에서 45psi의 수소 하에서 40℃에서 24시간 동안 교반하였다. 실온으로 다시 냉각시킨 후, 얻은 용액을 실리카겔 상에서 농축시키고, Teledyne Isco RediSep(등록상표) Rf 골드 80g 실리카겔 칼럼(10-100% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용리시킴)을 사용하여 CombiFlash(등록상표) Teledyne Isco 시스템 상에서 플래시 크로마토그래피에 의한 정제시켜 시스 이성질체이고, 더 빨리 용리되는 이성질체인 표제 화합물을 제공하였다. 실시예 50H를 용리시켰는데, 이것은 트랜스 이성질체였고, 더 느리게 용리되는 이성질체였다. MS (APCI) m/z 561.4 (M+H)+.
실시예 50H
트랜스-4-((((S)-1,4-다이옥산-2-일)메톡시)메틸)사이클로헥실)-4-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)피리미딘
표제 화합물을 또한 실시예 50G에 기재된 바와 같이 얻었다. MS (APCI) m/z 561.4 (M+H)+.
실시예 50I
시스-4-((((S)-1,4-다이옥산-2-일)메톡시)메틸)사이클로헥실)피리미딘-4-일)메탄올
테트라하이드로퓨란(0.4㎖) 중의 실시예 50G(68㎎)의 교반되는 혼합물에 테트라하이드로퓨란 중의 1몰 테트라-N-부틸암모늄 플루오라이드 용액 0.4㎖를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 그것을 실리카겔 상에서 농축시켰다. Teledyne Isco RediSep(등록상표) Rf 골드 12g 실리카겔 칼럼(용매 A: 2:1 에틸 아세테이트: 에탄올; 용매 B: 헵탄, 10-80% A에서 B로 용리시킴)을 사용하여 CombiFlash(등록상표) Teledyne Isco 시스템 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. MS (APCI) m/z 323.4 (M+H)+.
실시예 50J
tert-부틸 (7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[(1S,4s)-4-({[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)사이클로헥실]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
실시예 11H를 실시예 50I로 대체하여 실시에 11I에 대해서 기재된 절차에 따라서 실시예 50J를 합성하였다. MS (APCI) m/z 1114.1 (M+H)+.
실시예 50K
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[(1S,4s)-4-({[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)사이클로헥실]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 11I를 실시예 50J로 대체하여 실시에 11J에 대해서 기재된 절차에 따라서 실시예 50K를 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 8.76-8.64 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.22-7.05 (m, 4H), 6.81 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.19 (dd, 1H), 5.77 (d, 1H), 5.06 (q, 2H), 4.83 (p, 1H), 4.40 (d, 2H), 3.68-3.47 (m, 6H), 3.30-3.15 (m, 5H), 3.00-2.86 (m, 2H), 2.74-2.57 (m, 2H), 2.53-2.34 (m, 9H), 2.19 (s, 3H), 2.03-1.88 (m, 8H), 1.82-1.71 (m, 1H), 1.71-1.56 (m, 2H), 1.58-1.44 (m, 2H), 1.44-1.32 (m, 2H). MS (APCI) m/z 1058.0 (M+H)+.
실시예 51
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[(1R,4r)-4-({[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)사이클로헥실]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 51A
트랜스-4-((((S)-1,4-다이옥산-2-일)메톡시)메틸)사이클로헥실)피리미딘-4-일)메탄올
실시예 50G를 실시예 50H로 대체하여 실시에 50I에 대해서 기재된 절차에 따라서 실시예 51A를 합성하였다. MS (APCI) m/z 323.4 (M+H)+.
실시예 51B
tert-부틸 (7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[(1R,4r)-4-({[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)사이클로헥실]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
실시예 11H를 실시예 51A로 대체하여 실시에 11l에 대해서 기재된 절차에 따라서 실시예 51B를 합성하였다. MS (APCI) m/z 1114.3 (M+H)+.
실시예 51C
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-({2-[(1R,4r)-4-({[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}메틸)사이클로헥실]피리미딘-4-일}메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 11I를 실시예 51B로 대체하여 실시에 11J에 대해서 기재된 절차에 따라서 실시예 51C를 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.24-7.16 (m, 2H), 7.16-7.10 (m, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.22 (dd, 1H), 5.80 (d, 1H), 5.19-5.02 (m, 2H), 4.86 (p, 1H), 4.44 (d, 2H), 3.70 (dt, 2H), 3.66-3.61 (m, 2H), 3.61-3.52 (m, 1H), 3.47-3.41 (m, 2H), 3.39-3.34 (m, 2H), 3.28-3.22 (m, 2H), 2.99-2.91 (m, 1H), 2.80-2.60 (m, 3H), 2.56-2.35 (m, 9H), 2.23 (s, 3H), 2.03-1.91 (m, 7H), 1.88-1.77 (m, 2H), 1.65-1.48 (m, 4H), 1.15-0.97 (m, 2H). MS (APCI) m/z 1060.0 (M+H)+.
실시예 52
(7R,16R)-19,23-다이클로로-1-사이클로부틸-10-({2-[(1R,4r)-4-{[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}사이클로헥실]피리미딘-4-일}메톡시)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 52A
(R)-tert-부틸 2-((5-(4-(((R)-1-(알릴옥시)-3-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)프로판-2-일)옥시)-3,5-다이클로로-2,6-다이메틸페닐)-6-브로모티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-3-(5-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-2-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)페닐)프로판오에이트
실시예 1L을 실시예 17D로 대체하고, 실시예 1Q를 실시예 32C로 대체함으로써 표제 화합물을 실시예 1R에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 52B
(R)-tert-부틸 2-((5-(4-(((S)-1-(알릴옥시)-3-하이드록시프로판-2-일)옥시)-3,5-다이클로로-2,6-다이메틸페닐)-6-브로모티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-3-(5-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-2-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)페닐)프로판오에이트
실시예 1R를 실시예 52A로 대체함으로써 실시예 1S에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 1012.8 (M-H)-.
실시예 52C
(R)-tert-부틸 2-((5-(4-(((R)-1-(알릴옥시)-3-(토실옥시)프로판-2-일)옥시)-3,5-다이클로로-2,6-다이메틸페닐)-6-브로모티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-3-(5-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-2-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)페닐)프로판오에이트
실시예 1S를 실시예 52B로 대체함으로써 실시예 1T에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 1185.0 (M+NH4)+.
실시예 52D
(R)-tert-부틸 2-((5-(4-(((R)-1-(알릴옥시)-3-(토실옥시)프로판-2-일)옥시)-3,5-다이클로로-2,6-다이메틸페닐)-6-브로모티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-3-(5-하이드록시-2-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)페닐)프로판오에이트
실시예 1T를 실시예 52C로 대체함으로써 실시예 1U에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 1051.4 (M-H)-.
실시예 52E
tert-부틸 (7R,16R)-1-브로모-19,23-다이클로로-20,22-다이메틸-16-{[(프로프-2-엔-1-일)옥시]메틸}-10-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메톡시}-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
실시예 1U를 실시예 52D로 대체함으로써 실시예 1V에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 880.8 (M-H)-.
실시예 52F
tert-부틸 (7R,16R)-1-브로모-19,23-다이클로로-16-(하이드록시메틸)-20,22-다이메틸-10-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메톡시}-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
실시예 1V를 실시예 52E로 대체함으로써 실시예 1W에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 843.1 (M+H)+.
실시예 52G
tert-부틸 (7R,16S)-1-브로모-19,23-다이클로로-20,22-다이메틸-16-{[(4-메틸벤젠-1-설포닐)옥시]메틸}-10-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메톡시}-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
실시예 1W를 실시예 52F로 대체함으로써 실시예 1X에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 997.0 (M+H)+.
실시예 52H
tert-부틸 (7R,16R)-1-브로모-19,23-다이클로로-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-10-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메톡시}-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
실시예 1X를 실시예 52G로 대체함으로써 실시예 1Y에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 925.4 (M+H)+.
실시예 512I
tert-부틸 (7R,16R)-1-브로모-19,23-다이클로로-10-하이드록시-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
실시예 32P를 실시예 52H로 대체함으로써 실시예 32Q에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 796.0 (M+H)+.
실시예 52J
tert-부틸 (7R,16R)-19,23-다이클로로-1-브로모-10-({2-[(1R,4r)-4-{[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}사이클로헥실]피리미딘-4-일}메톡시)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
글러브 박스 내의 마이크로웨이브 바이알에 실시예 52I(200㎎) 및 실시예 9D(116㎎)를 충전시켰다. 탈기된 테트라하이드로퓨란(1㎖) 및 톨루엔(1㎖)을 첨가하였다. 별도의 바이알 내에서 N,N,N',N'-테트라메틸아조다이카복사마이드(152㎎) 및 트라이페닐포스핀(231㎎)을 탈기된 테트라하이드로퓨란(1㎖) 및 톨루엔(1㎖) 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 5분 동안 교반하였다. 용액을 합하고, 혼합물을 4시간 동안 주변 온도에서, 그리고 20시간 동안 50℃에서 교반하였다. 조 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 ISCO CombiFlash(등록상표) Companion MPLC(12g RediSep(등록상표) 골드 칼럼, 0-20% 다이클로로메탄/메탄올로 용리시킴)를 사용하여 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. MS (APCI) m/z 1083.3 (M+H)+.
실시예 52K
tert-부틸 (7R,16R)-19,23-다이클로로-1-사이클로부틸-10-({2-[(1R,4r)-4-{[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}사이클로헥실]피리미딘-4-일}메톡시)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
마이크로웨이브 바이알 내에서 실시예 52J(45㎎) 및 다이클로로[1,3-비스(2,6-다이-3-펜틸페닐)-이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)팔라듐(II)(3㎎)을 질소로 10분 동안 탈기시켰다. 톨루엔(1㎖, 질소로 탈기됨)을 첨가하였다. 혼합물을 5℃까지 냉각시키고, 다이사이클로부틸징크(0.5㎖, 테트라하이드로퓨란 중의 0.25몰)를 첨가하고, 혼합물을 20시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 물(5㎖)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(20㎖)로 2회 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에서 농축시켰다. ISCO CombiFlash(등록상표) Companion MPLC(4g Chromabond(등록상표) 실리카겔 칼럼, 0-10% 다이클로로메탄/메탄올로 용리시킴)를 사용한 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의한 정제는 표제 화합물을 제공하였다. MS (APCI) m/z 1059.4 (M+H)+.
실시예 52L
(7R,16R)-19,23-다이클로로-1-사이클로부틸-10-({2-[(1R,4r)-4-{[(2R)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}사이클로헥실]피리미딘-4-일}메톡시)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-13,9-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 18R를 실시예 52K로 대체함으로써 표제 화합물을 실시예 18S에 기재된 바와 같이 제조하였다. HPLC(Waters XBridge C8 150×19㎜ 5㎛ 칼럼, 물 + 0.2% 수산화암모늄 중의 구배 5-100% 아세토나이트릴+0.2% 수산화암모늄)로의 정제는 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 8.70 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.15 (bs, 1H), 5.92 (bs, 1H), 5.11 (d, 1H), 5.03 (d, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.48 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.63-3.54 (m, 2H), 3.44-3.24 (m, 6H), 2.83 (d, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.74-2.67 (m, 2H), 2.55-2.30 (m, 9H), 2.18 (s, 3H), 2.11-1.93 (m, 8H), 1.86 (m, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.73 (m, 1H), 1.63-1.54 (m, 2H), 1.31-1.21 (m, 5H). MS (APCI) m/z 1003.4 (M+H)+.
실시예 53
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-{[3-{[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}-6-(2-메톡시페닐)피리딘-2-일]메톡시}-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-9,13-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 53A
3-하이드록시-6-(2-메톡시페닐)피콜린산
2-(2-메톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(524㎎), 메틸 6-클로로-3-하이드록시피콜리네이트(400㎎) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 착물(139㎎)을 합하고, 아르곤으로 5분 동안 플러싱시켰다. 1,4-다이옥산(11㎖, 아르곤으로 탈기됨) 및 수성 탄산나트륨 용액(2M, 3.20㎖, 아르곤으로 탈기)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 Biotage(등록상표) Initiator 마이크로웨이브 반응기 내에서 4시간 동안 120℃에서 가열시켰다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석시키고, 물로 세척하였다. 수성층을 다이클로로메탄(2회)으로 세척하고, 수성 염산(1M)으로 pH 2로 산성화시켰다. 수성층을 다이클로로메탄(3회)으로 추출하였다. 유기층을 PTS-카트리지에 의해서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI) m/z 246.4 (M+H)+.
실시예 53B
메틸 3-하이드록시-6-(2-메톡시페닐)피콜리네이트
실시예 53B(600㎎)를 메탄올(5.0㎖)에 첨가하였다. 황산(3.0㎖)을 조심스럽게 적가로 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 CEM 마이크로웨이브 반응기 내에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 조심스럽게 빙수에 부었다. 수성상을 다이클로로메탄(7회)으로 추출하였다. 유기층을 PTS-카트리지로 건조시켰다. 실리카겔 칼럼(12g, 다이클로로메탄 중의 0-30% 메탄올) 상에서 정제를 수행하였다. 순수한 분획을 합하고, 용매를 감압 하에서 제거하여 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI) m/z 260.2 (M+H)+.
실시예 53C
메틸 (S)-3-((1,4-다이옥산-2-일)메톡시)-6-(2-메톡시페닐)피콜리네이트
실시예 53B(150㎎) 및 탄산세슘(566㎎)을 N, N-다이메틸 폼아마이드(5.0㎖) 중에 현탁시켰다. (S)-(1,4-다이옥산-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(284㎎)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2일 동안 교반하였다. 추가의 (S)-(1,4-다이옥산-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(284㎎) 및 탄산세슘(566㎎)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 상을 분리하였다. 수성층을 다이클로로메탄(3회) 및 에틸 아세테이트(3회)로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 실리카겔 칼럼(4g, 다이클로로메탄 중의 0-23% 메탄올) 상에서 정제를 수행하고, 그 다음 제2 정제(4g, n-헵탄 중의 0-50% 에틸 아세테이트)를 수행하였다. 목적하는 분획을 합하고, 용매를 감압 하에서 제거하여 표제 화합물을 제공하였다. MS (APCI) m/z 360.2 (M+H)+.
실시예 53D
(S)-(3-((1,4-다이옥산-2-일)메톡시)-6-(2-메톡시페닐)피리딘-2-일)메탄올
실시예 53C(67㎎)를 테트라하이드로퓨란(2.0㎖) 중에 용해시키고, 빙욕으로 0℃까지 냉각시켰다. 리튬 알루미늄 하이드라이드(테트라하이드로퓨란 중의 1M, 0.38㎖)를 적가로 첨가하였다. 실온까지 가온시키면서 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄 및 물로 희석시켰다. 상을 분리하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물의 정제를 실리카겔 칼럼(4g, 다이클로로메탄 중의 0-30% 메탄올) 상에서 수행하였다. 순수한 분획을 합하고, 용매를 감압 하에서 제거하여 표제 화합물을 제공하였다. MS (APCI) m/z 332.1 (M+H)+.
실시예 53E
tert-부틸 (7R,16R)-19,23-다이클로로-10-{[3-{[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}-6-(2-메톡시페닐)피리딘-2-일]메톡시}-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-9,13-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실레이트
실시예 53D(20㎎), 실시예 1Z(25㎎), 트라이페닐포스핀(28㎎) 및 N,N,N',N'-테트라메틸아조다이카복사마이드(19㎎)를 합하고, 아르곤으로 15분 동안 플러싱시켰다. 톨루엔(0.7㎖, 아르곤으로 플러싱시킴)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 실리카겔 칼럼(4g, 다이클로로메탄 중의 0-30% 메탄올) 상에서 정제를 수행하였다. 순수한 분획을 합하고, 용매를 감압 하에서 제거하여 표제 화합물을 제공하였다. MS (APCI) m/z 1122.2 (M+H)+.
실시예 53F
(7R,16R)-19,23-다이클로로-10-{[3-{[(2S)-1,4-다이옥산-2-일]메톡시}-6-(2-메톡시페닐)피리딘-2-일]메톡시}-1-(4-플루오로페닐)-20,22-다이메틸-16-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7,8,15,16-테트라하이드로-18,21-에테노-9,13-(메테노)-6,14,17-트라이옥사-2-티아-3,5-다이아자사이클로노나데카[1,2,3-cd]인덴-7-카복실산
실시예 53E(57㎎)를 다이클로로메탄 중에 용해시키고, 트라이플루오로아세트산(0.39㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 모든 휘발성 물질을 증발시키고, 조물질을 HPLC(Waters XSelect CSH C18 30×150㎜ 5㎛ 칼럼, 물+0.1% TFA 중의 구배 5-100% 아세토나이트릴+0.1% TFA)로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, 다이메틸설폭사이드-d 6) δ ppm 8.71 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.34 (ddd, 1H), 7.21-7.18 (m, 2H), 7.14-7.11 (m, 3H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.74 (dd, 1H), 6.17 (dd, 1H), 5.78 (b, 1H), 5.14 (d, 1H), 5.08 (d, 1H), 4.95-4.91 (m, 1H), 4.48-4.40 (m, 2H), 4.10 (qd, 2H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.81-3.80 (m, 1H), 3.75-3.72 (m, 1H), 3.63-3.57 (m, 2H), 3.48-3.40 (m, 3H), 2.88 (dd, 1H), 2.71-2.63 (m, 2H), 2.52-2.29 (m, 8H), 2.18 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.92 (s, 3H). MS (APCI) m/z 1066.1 (M+H)+.
생물학적 실시예
예시적인 MCL-1 저해제는 MCL-1에 결합한다
MCL-1에 결합하는 실시예 1 내지 151의 예시적인 MCL-1 저해제의 능력을 시분해 형광 공명 에너지 전달(TR-FRET) 검정을 사용하여 입증하였다. Tb-항-GST 항체를 인비트로젠사(Invitrogen)(카탈로그 번호 PV4216)로부터 구입하였다.
프로브 합성
시약
달리 제시되지 않는 한 모든 시약을 공급원으로부터 입수된 그대로 사용하였다. 다이아이소프로필에틸아민(DIEA), 다이클로로메탄(DCM), N-메틸피롤리돈 (NMP), 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), N-하이드록시벤조트라이아졸(HOBt) 및 피페리딘을 비롯한 펩타이드 합성 시약을 어플라이드 바이오시스템즈사(Applied Biosystems, Inc. (ABI)(미국 캘리포니아주 포스터 시티 소재, 또는 어메리칸 바이오어날리티컬사(American Bioanalytical)(미국 매사추세츠주 나티크 소재)로부터 입수하였다.
사전 로딩된 9-플루오렌일메틸옥시카보닐(Fmoc) 아미노산 카트리지(Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(tBu)-OH, Fmoc-Glu(tBu)-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys(BOC)-OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmor-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Trp(BOC)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH)를 ABI 또는 아나스펙사(Anaspec)(미국 캘리포니아주 산호세 소재)로부터 입수하였다.
펩타이드 합성 수지(Fmoc-Rink 아마이드 MBHA 수지) 및 Fmoc-Lys(Mtt)-OH를 노바바이오켐사(Novabiochem)(미국 캘리포니아주 샌디에고 소재)로부터 입수하였다.
단일-이성질체 6-카복시플루오레세인 석신이미딜 에스터(6-FAM-NHS)를 아나스펙사로부터 입수하였다.
트라이플루오로아세트산(TFA)은 오크우드 프로덕츠사(Oakwood Products)(미국 사우쓰캐롤라이나주 웨스트 콜럼비아 소재)로부터 입수하였다.
티오아니솔, 페놀, 트라이아이소프로필실란(TIS), 3,6-다이옥사-1,8-옥탄다이티올(DODT) 및 아이소프로판올은 알드리치 케미컬사(Aldrich Chemical Co.)(미국 위스콘신주 밀워키 소재)로부터 입수하였다.
매트릭스-보조 레이저 탈착 이온화 질량-스펙트럼(MALDI-MS)을 Applied Biosystems Voyager DE-PRO MS 상에서 기록하였다.
전자분무 질량-스펙트럼(ESI-MS)을 Finnigan SSQ7000(피니간사(Finnigan Corp.)(미국 캘리포니아주 산호세 소재) 상에서 포저티브 및 네거티브 이온 모드로 기록하였다.
고체상 펩타이드 합성(Solid-Phase Peptide Synthesis: SPPS)에 대한 일반적인 절차
250μ㏖ 규모의 Fastmoc(상표명) 커플링 사이클을 사용하여 ABI 433A 펩타이드 합성기 상에서 최대 250μ㏖의 사전로딩된 Wang 수지/용기를 사용하여 펩타이드를 합성하였다. 형광단의 부착 위치를 제외하고, 1m㏖의 표준 Fmoc-아미노산을 함유하는 사전로딩된 카트리지(1m㏖의 Fmoc-Lys(Mtt)-OH가 카트리지에 존재함)를 전도도 피드백을 모니터링하면서 사용하였다. 표준 커플링 조건 하에서 카트리지 내의 1m㏖ 아세트산을 사용함으로써 N-말단 아세틸화를 달성하였다.
라이신으로부터의 4-메틸트라이틸(Mtt)의 제거
합성기로부터의 수지를 다이클로로메탄으로 3회 세척하고, 젖은 상태로 유지시켰다. 150㎖의 95:4:1 다이클로로메탄:트라이아이소프로필실란:트라이플루오로아세트산을 수지층을 통해서 30분에 걸쳐서 유동시켰다. 혼합물은 진한 황색이 되었고, 이어서 연한 황색으로 흐려졌다. 100㎖의 N,N-다이메틸폼아마이드(DMF)를 15분에 걸쳐서 층을 통해서 유동시켰다. 이어서 수지를 DMF로 3회 세척하고, 여과시켰다. 닌하이드린 시험은 1차 아민에 대해서 강한 신호를 나타내었다.
6-카복시플루오레세인-NHS(6-FAM-NHS)로의 수지 표지
수지를 1% DIEA/DMF 중에서 2당량의 6-FAM-NHS로 처리하고, 주변 온도에서 밤새 교반 및 진탕하였다. 완결되면, 수지를 배수시키고, DMF로 3회 세척하고, (1×다이클로로메탄 및 1×메탄올)로 3회 세척하고, 건조시켜 닌하이드린 시험에 의해서 음성인 오렌지색 수지를 제공하였다.
수지-결합된 펩타이드의 절단 및 탈보호를 위한 일반적인 절차
80% TFA, 5% 물, 5% 티오아니솔, 5% 페놀, 2.5% TIS 및 2.5% EDT(1㎖/0.1g 수지)로 이루어진 절단 칵테일 중에서 3시간 동안 주변 온도에서 진탕함으로써 펩타이드를 수지로부터 절단하였다. 여과하고, TFA로 2회 헹궈서 수지를 제거하였다. TFA를 여과액으로부터 증발시키고, 생성물을 에터(10㎖/0.1g 수지)로 침전시키고, 원심분리에 의해서 회수하고, 에터(10㎖/0.1g 수지)로 2회 세척하고, 건조시켜 조 펩타이드를 제공하였다.
펩타이드의 정제를 위한 일반적인 절차
100Å 기공 크기를 갖는 Delta-Pak(상표명) C18 15㎛ 입자가 패킹된 2개의 25×100㎜ 부분을 함유하고, 하기에 열거된 구배 방법 중 하나로 용리시키는 방사상 압축 칼럼 상에서 Unipoint(등록상표) 분석 소프트웨어(길슨사(Gilson, Inc.)(미국 위스콘신주 미들톤 소재)가 구동되는 Gilson 정제용 HPLC 시스템 상에서 조 펩타이드를 정제시켰다. 1 내지 2밀리리터의 조 펩타이드 용액(90% DMSO/물 중의 10㎎/㎖)을 주입당 정제시켰다. 각각의 전개액으로부터의 생성물(들)을 함유하는 피크를 풀링 및 동결건조시켰다. 모든 정제용 전개는 완충제 A: 0.1% TFA-물 및 완충제 B: 아세토나이트릴로서 용리액을 사용하여 20㎖/분에서 전개시켰다.
분석용 HPLC를 위한 일반적인 절차
120Å 기공 크기를 갖는 ODS-AQ 5㎛ 입자가 패킹되고, 7분 동안 출발 조건에서 사전평형화된 후 하기에 열거된 구배 방법 중 하나로 용리시키는 4.6×250㎜ YMC 칼럼 상에서 다이오드-어레이 검출기 및 HPLC 3D ChemStation 소프트웨어 버전 A.03.04(휴렛 패커드사(Hewlett-Packard.)(미국 캘리포니아주 팔로 알토 소재))가 구동되는 Hewlett-Packard 1046A 형광 검출기가 구비된 Hewlett-Packard 1200 시리즈 시스템에서 분석용 HPLC를 수행하였다. 용리액은 완충제 A: 0.1% TFA-물 및 완충제 B: 아세토나이트릴이었다. 모든 구배에 대한 유량은 1㎖/분이었다.
프로브 F-Bak의 합성
MCL-1에 결합하는 펩타이드 프로브 F-bak을 하기에 기재된 바와 같이 합성하였다. Probe F-Bak을 N-말단에서 아세틸화시키고, C-말단에서 아마이드화시키고, 이것은 아미노산 서열 GQVGRQLAIIGDKINR(서열번호 1)을 갖는다. 그것을 라이신 잔기(K)에서 6-FAM을 사용하여 플루오레세인화시킨다. 프로브 F-Bak은 하기와 같이 약칭될 수 있다: 아세틸-GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)INR-NH2.
프로브 F-Bak을 제조하기 위해서, Fmoc-Rink 아마이드 MBHA 수지를 일반적인 펩타이드 합성 절차를 사용하여 연장시켜 보호된 수지-결합된 펩타이드(1.020g)를 제공할 수 있다. 상기 본 명세서에 기재된 바와 같이 Mtt기를 제거하고, 6-FAM-NHS로 표지하고, 절단하고, 탈보호시켜 조생성물을 제공하였다. 이러한 생성물을 RP-HPLC로 정제시켰다. 주 피크 전체의 분획을 분석용 RP-HPLC에 의해서 시험하고, 순수한 분획을 단리 및 동결건조시키고, 주 피크는 표제 화합물(0.0802g)을 제공하였다; MALDI-MS m/z = 2137.1 [(M+H)+].
펩타이드 프로브 F-Bak의 대안적인 합성
대안적인 방법에서, 플루오레세인(6-FAM)-표지된 라이신을 제외하고, 사전로딩된 1m㏖ 아미노산 카트리지(여기서 1m㏖의 Fmoc-Lys(4-메틸트라이틸)이 카트리지 내에 존재함)를 사용하여 Fastmoc(상표명) 커플링 사이클을 수행하는 어플라이드 바이오시스템즈 433A 자동화 펩타이드 합성기에서 0.25m㏖ Fmoc-Rink 아마이드 MBHA 수지(노바바이오켐사(Novabiochem)) 상에서 보호된 펩타이드를 조립하였다. 1m㏖의 아세트산을 카트리지에 넣고, 상기 본 명세서에 기재된 바와 같이 커플링시킴으로써 N-말단 아세틸기를 혼입시켰다. 95:4:1 DCM:TIS:TFA(v/v/v)의 용액을 15분에 걸쳐서 수지를 통해 통과시키고, 그 다음 다이메틸폼아마이드의 유동으로 반응정지시킴으로써 4-메틸트라이틸기의 선택적인 제거를 달성하였다. 단일-이성질체 6-카복시플루오레세인-NHS를 DMF 중의 1% DIEA에서 라이신 측쇄와 반응시키고, 닌하이드린 시험에 의해서 완결을 확인하였다. 펩타이드를 수지로부터 절단하고, 80:5:5:5:2.5:2.5 TFA/물/페놀/티오아니솔/트라이아이소프로필실란: 3,6-다이옥사-1,8-옥탄다이티올(v/v/v/v/v/v)로 처리함으로써 측쇄를 탈보호시키고, 다이에틸 에터로의 침전에 의해서 조 펩타이드를 회수하였다. 조 펩타이드를 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 정제시키고, 이의 순도 및 아이덴티티를 분석용 역상 고성능 액체 크로마토그래피 및 매트릭스-보조 레이저-탈착 질량-분광법(m/z = 2137.1 ((M+H)+)에 의해서 확인하였다.
시분해 형광 공명 에너지 전달(TR-FRET) 검정
MCL-1에 대한 결합에 대해서 프로브 F-Bak와 경쟁하는 예시적인 MCL-1 저해제 실시예 1 내지 실시예 3의 능력을 시분해 형광 공명 에너지 전달(TR-FRET) 결합 검정을 사용하여 입증하였다.
방법
검정을 위해서, 어코스틱 디스펜서를 사용하여 100% DMSO 중의 10mM의 시험 화합물로부터 연속 희석물을 제조하였고, 즉시 작은 부피의 384-웰 검정 플레이트에 160nL로 옮겼다. 이어서 8㎕의 단백질/프로브/항체 혼합물을 각각의 웰에 첨가하였고, 하기에 열거된 최종 농도를 생성시켰다:
시험 화합물: 25μM에서 시작한 11개의 3배 희석물
Figure pct00047
이어서 샘플을 진탕기 상에서 1분 동안 혼합하고, 추가로 2시간 동안 실온에서 인큐베이션시켰다. 각각의 검정 플레이트의 경우, 프로브/항체 및 단백질/항체/프로브 혼합물은 각각 음성 대조군 및 양성 대조군으로서 포함되었다. 340/35㎚ 여기 필터 및 520/525(F-Bak) 및 495/510㎚(Tb-표지된 항-his 항체) 여기 필터를 사용하여 Envision(퍼킨 엘머사(Perkin Elmer)) 상에서 형광을 측정하였다. 왕 방정식(Wang, 1995, FEBS Lett. 360:111-114)을 사용하여 해리 상수(Ki)를 결정하였다. 다양한 농도의 인간 혈청(HS) 또는 우태아 혈청(FBS)의 존재 하에서 TR-FRET 검정을 수행할 수 있다. HS 없이 그리고 10%　HS의 존재 하에서 화합물을 시험하였다.
결과
결합 검정의 결과(나노몰 단위의 Ki)를 하기 표 2에 제공하고, 이것은 MCL-1 단백질에 결합하는 본 개시내용의 화합물의 능력을 입증한다.
Figure pct00048
Figure pct00049
예시적인 MCL-1 저해제는 종양 세포 생존력 검정에서 시험관내 효능을 나타낸다
예시적인 MCL-1 저해제의 시험관내 효능을 다양한 세포주 및 마우스 종양 모델을 사용하여 세포-기반 사멸 검정에서 결정할 수 있다. 예를 들어, 배양된 종양생성 세포주 및 비종양생성 세포주의 패널뿐만 아니라 1차 마우스 또는 인간 세포 집단의 패널 상에서 세포 생존력에 대한 활성도를 평가할 수 있다. 예시적인 MCL-1 저해제의 MCL-1 저해성 활성도를 AMO-1 및 NCI-H929 인간 다발성 골수종 종양 세포주를 사용하여 세포 생존력 검정으로 확인하였다.
방법
조건의 일 예시적인 세트에서, NCI-H929 또는 AMO-1(ATCC, 미국 버지니아주 매너서스 소재)을 10% 우태아 혈청(시그마 알드리치사(Sigma-Aldrich)(미국 미주리주 세인트 루이스 소재)이 보충된 총 25㎕ 부피의 RPMI 조직 배양 배지 중에서 384-웰 조직 배양 플레이트(코닝사(Corning)(미국 뉴욕주 코닝 소재) 내에 웰당 4,000개 세포로 플레이팅하고, 10μM 내지 0.0005μM의 최종 농도로부터 Labcyte Echo와 함께 관심대상 화합물의 3배 연속 희석물로 처리하였다. 각각의 농도를 적어도 3회의 독립적인 횟수로 2개 반복물에서 시험하였다. 24시간의 화합물 처리 후 살아있는 세포의 수에 비례하는 발광 신호를 제조사(프로메가사(Promega Corp.)(미국 위스콘신주 매디슨 소재)의 설명서에 따라서 CellTiter-Glo(등록상표) 발광 세포 생존력 검정을 사용하여 결정하였다. 플레이트를 발광 프로토콜을 사용하여 Perkin Elmer Envision에서 판독하였다. 용량 반응 곡선을 생성시키기 위해서, 스타우로스포린(10uM) 및 DMSO 단독 대조군 웰의 평균을 각각 0% 및 100% 생존력으로 설정함으로써 데이터를 생존력 백분율에 정규화시켰다. 정규화된 데이터를 Accelrys Assay Explorer 3.3을 사용하여 선형 회귀를 사용하는 s자형 곡선 모델에 피팅시킴으로써 화합물에 대한 IC50 값을 생성시켰다: Y =(100*xn)/(Kn + xn)(식 중, Y는 측정된 반응이고, x는 화합물 농도이고, n은 힐 슬로프(Hill Slope)이고, K는 IC50이고, 상단 및 하단 점근선은 각각 0 및 100에 제한됨).
결과
예시적인 MCL-1 저해제에 대한 10% FBS의 존재 하에서 수행된 AMO-1 및 H929 세포 생존력 검정(나노몰 단위의 IC50)을 하기 표 3에 제공한다. 이러한 결과는, 인간 종양 세포의 성장을 시험관내에서 잠재적으로 저해하는 본 개시내용의 화합물의 능력을 입증한다.
Figure pct00050
Figure pct00051
마우스에서 종양 세포의 성장을 저해하는 본 개시내용의 특정 예시적인 화합물의 능력을 인간 다발성 골수종 세포주, AMO-1로부터 유래된 이종이식 모델에서 입증하였다.
이종이식 모델 방법에서의 효능의 평가
AMO-1 세포를 Deutsche Sammlung von Microorganismen und Zellkulturen(DSMZ, 독일 브라운슈바이크 소재)로부터 입수하였다. 세포를 10% 우태아 혈청(FBS, 하이클론사(Hyclone)(미국 유타주 로간 소재))이 보충된 RPMI-1640 배양 배지(인비트로젠사, 미국 캘리포니아주 칼스배드 소재) 중에서 단층으로서 배양시켰다. 이종이식을 생성시키기 위해서, 5×106개의 살아있는 세포를 각각 면역 결핍 암컷 SCID/bg 마우스(찰스 리버 래버러토리즈사(Charles River Laboratories)(미국 매사추세츠주 윌밍톤 소재)의 우측 옆구리에 피하로 접종하였다. 주입 부피는 0.2㎖였고, 이것은 S MEM 및 Matrigel(BD)(미국 뉴저지주 플랭클린 레이크스 소재)의 1:1 혼합물로 구성되었다. 종양은 대략 200㎣에 매칭되는 크기였다. MCL-1 저해제를 주사를 위해서 5% DMSO, 20% 크레마포 EL 및 75% D5W 중에서 제형화하고, 복강내로 주사하였다. 주입 부피는 200㎕를 초과하지 않았다. 대안적으로, MCL-1 저해제를 주사를 위해서 5% DMSO, 10% 크레마포 및 85% D5W 중에서 제형화하고, 정맥내로 주사하였다. 주입 부피는 200㎕를 초과하지 않았다. 요법은 종양의 크기 매칭 후 24시간 이내에 시작하였다. 마우스는 요법 시작 시에 대략 21g으로 칭량되었다. 종양 부피를 주 단위로 2 내지 3회 추정하였다. 종양의 길이(L) 및 폭(W)의 측정은 전자 캘리퍼를 통해서 수행하였고, 부피는 하기 식에 따라서 계산하였다: V = L×W2/2. 종양 부피가 3,000㎣에 도달하거나 피부 궤양이 일어난 경우 마우스를 안락사시켰다. 케이지당 8마리의 마우스를 넣었다. 음식 및 물을 자유식(ad libitum)으로 제공하였다. 실험 시작 전에 적어도 1주의 기간 동안 마우스를 동물 설비에 순응시켰다. 동물을 12-시간 명:12-시간 암 스케줄(06:00시에 전등을 켬)의 광 단계에서 시험하였다.
치료제의 효능과 관련하여, 치료 반응의 폭(TGImax), 기간(TGD)의 파라미터를 사용하였다. TGImax는 실험 동안 최대 종양 성장 저해이다. 종양 성장 저해를 100*(1-Tv/Cv)(식 중, Tv 및 Cv는 각각 치료군의 평균 종양 부피 및 대조군의 평균 종양 부피임)로 계산한다. TGD 또는 종양 성장 지연은 대조군과 비교할 때, 1㎤의 부피에 도달하는 데 필요한 치료된 종양의 연장된 시간이다. TGD를 100*(Tt/Ct-1)(식 중, Tt 및 Ct는 각각 치료군 및 대조군이 1㎤에 도달하는 데 있어서의 중위 시간 기간임)로 계산한다.
결과
하기 표 4 내지 6에 나타낸 바와 같이, 본 개시내용의 화합물은 다발성 골수종의 AMO-1 이종이식 모델에서 효능이 있고, 약물을 복강내(IP) 또는 정맥내(IV) 투여한 후 유의한 종양 성장 저해 및 종양 성장 지연을 나타낸다.
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
상기 상세한 설명 및 첨부된 실시예는 단지 예시이며, 첨부된 청구범위 및 이의 등가물에 의해서만 정의되는 본 개시내용의 범주를 제한하는 것으로 간주되지 않는다는 것이 이해된다. 당업자에게 개시된 실시형태에 대한 다양한 변화 및 개질은 자명할 것이다. 본 명세서에 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위해서 이들의 전문이 참조에 의해 포함된다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00055

    식 중,
    A2는 CR2이고, A3은 N이며, A4는 CR4a이고, A6은 C이거나; 또는
    A2는 CR2이고, A3은 N이며, A4는 O 또는 S이고, A6은 C이거나; 또는
    A2는 CR2이고, A3은 C이며, A4는 O 또는 S이고, A6은 C이거나;
    A2는 N이고, A3은 C이며, A4는 O 또는 S이고, A6은 C이거나; 또는
    A2는 N이고, A3은 C이며, A4는 CR4a이고, A6은 N이고;
    RA는 수소, CH3, 할로겐, CN, CH2F, CHF2 또는 CF3이며;
    X는 O 또는 N(Rx2)이되; Rx2는 수소, C1-C3 알킬 또는 비치환된 사이클로프로필이고;
    Y는 (CH2)m, -CH=CH-(CH2)n-, -(CH2)p-CH=CH- 또는 -(CH2)q-CH=CH-(CH2)r-이되; 0, 1, 2 또는 3개의 CH2기는 각각 독립적으로 O, N(Rya), C(Rya)(Ryb), C(O), NC(O)Rya 또는 S(O)2에 의해서 대체되며;
    m은 2, 3, 4 또는 5이고;
    n은 1, 2 또는 3이며;
    p는 1, 2 또는 3이고;
    q는 1 또는 2이며;
    r은 1 또는 2이되; q와 r의 합은 2 또는 3이고;
    Rya는, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, G1, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이되; 상기 C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬은 옥소, -N(Ryd)(Rye), G1, -ORyf, -SRyg, -S(O)2N(Ryd)(Rye) 및 -S(O)2-G1로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
    Ryb는 C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, G1, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이되; 상기 C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬은 옥소, -N(Ryd)(Rye), G1, -ORyf, -SRyg, -S(O)2N(Ryd)(Rye) 및 -S(O)2-G1로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되거나; 또는
    Rya와 Ryb는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, C3-C7 단환식 사이클로알킬, C4-C7 단환식 사이클로알켄일 또는 4 내지 7원의 단환식 헤테로사이클을 형성하되; 상기 C3-C7 단환식 사이클로알킬, C4-C7 단환식 사이클로알켄일 및 4 내지 7원의 단환식 헤테로사이클은 각각 1개의 -ORm 및 0, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rs기로 선택적으로 치환되고;
    Ryd, Rye, Ryf 및 Ryg는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 수소, G1, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이되; 상기 C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬은 G1, -ORyh, -SRyh, -SO2Ryh 및 -N(Ryi)(Ryk)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 치환체로 선택적으로 치환되며;
    G1은, 각각의 경우에, 피페라진일, 피페리딘일, 피롤리딘일, 티오몰폴린일, 테트라하이드로피란일, 몰폴린일, 옥세탄일, 1,3-다이옥솔란일, 1,3-다이옥산일, 1,4-다이옥산일, 1,3-다이옥세판일 또는 1,4-다이옥세판일이되; 각각의 G1은 1개의 -ORm 및 G2, -(C1-C6 알킬렌일)-G2 및 Rs로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    G2는, 각각의 경우에, C3-C7 단환식 사이클로알킬, C4-C7 단환식 사이클로알켄일, 옥세탄일, 몰폴린일, 1,3-다이옥솔란일, 1,3-다이옥산일, 1,4-다이옥산일, 1,3-다이옥세판일 또는 1,4-다이옥세판일이되; 각각의 G2는 1개의 -ORm 및 0, 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 Rt기로 선택적으로 치환되며;
    R2는 독립적으로 수소, 할로겐, CH3 또는 CN이고;
    R4a는, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, 할로겐, CN, C2-C4 알켄일, C2-C4 알킨일, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, GA, C1-C4 알킬-GA 또는 C1-C4 알킬-O-GA이되; 각각의 GA는 독립적으로 C6-C10 아릴, C3-C7 단환식 사이클로알킬, C4-C7 단환식 사이클로알켄일 또는 4 내지 7원의 헤테로사이클이고; 각각의 GA는 1, 2 또는 3개의 Ru기로 선택적으로 치환되며;
    R5는 독립적으로 수소, 할로겐, G3, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일 또는 C2-C6 알킨일이되; 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일 및 C2-C6 알킨일은 각각 하나의 G3으로 선택적으로 치환되고;
    G3은, 각각의 경우에, 독립적으로 C6-C10 아릴, 5 내지 11원의 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알켄일, 옥세탄일, 2-옥사스피로[3.3]헵탄일, 1,3-다이옥솔란일, 1,3-다이옥산일, 1,4-다이옥산일, 1,3-다이옥세판일, 2,3-다이하이드로-1,4-다이옥신일 또는 1,4-다이옥세판일이되; 각각의 G3은 1, 2 또는 3개의 Rv기로 선택적으로 치환되며;
    A7은 N 또는 CR7이고;
    A8은 N 또는 CR8이며;
    A15는 N 또는 CR15이고;
    R7, R12 및 R16은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, -CN, -OR7a, -SR7a 또는 -N(R7b)(R7c)이며;
    R8, R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, -CN, -OR8a, -SR8a, -N(R8b)(R8c) 또는 C3-C4 단환식 사이클로알킬이되; 상기 C3-C4 단환식 사이클로알킬은 할로겐, C1-C3 알킬 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되거나; 또는
    R8 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, -CN, -OR8a, -SR8a, -N(R8b)(R8c) 또는 C3-C4 단환식 사이클로알킬이되; 상기 C3-C4 단환식 사이클로알킬은 할로겐, C1-C3 알킬 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
    R14와 R15는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 벤젠, 사이클로부탄, 사이클로펜탄 및 피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 단환식 고리를 형성하되; 상기 단환식 고리는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, -CN, -OR8a, -SR8a 및 -N(R8b)(R8c)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    R9는 -OH, -O-C1-C4 알킬, -O-CH2-OC(O)(C1-C6 알킬), -NHOH,
    Figure pct00056
    ; 또는 -N(H)S(O)2-(C1-C6 알킬)이며;
    R10A 및 R10B는 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이거나; 또는 R10A와 R10B는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필을 형성하되; 상기 사이클로프로필은 할로겐 및 CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    W는 -CH=CH-, C1-C4 알킬, -O-CHF-, -L1-CH2- 또는 -CH2-L1-이되; L1은 각각의 경우에, 독립적으로 O, S, S(O), S(O)2, S(O)2N(H), N(H) 또는 N(C1-C3 알킬)이며;
    R11은 C6-C10 아릴 또는 5 내지 11원의 헤테로아릴이되; 각각의 R11은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rw기로 선택적으로 치환되고;
    Rw는, 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -CN, NO2, -OR11a, -SR11b, -S(O)2R11b, -S(O)2N(R11c)2, -C(O)R11a, -C(O)N(R11c)2, -N(R11c)2, -N(R11c)C(O)R11b, -N(R11c)S(O)2R11b, -N(R11c)C(O)O(R11b), -N(R11c)C(O)N(R11c)2, G4, -(C1-C6 알킬렌일)-OR11a, -(C1-C6 알킬렌일)-OC(O)N(R11c)2, -(C1-C6 알킬렌일)-SR11a, -(C1-C6 알킬렌일)-S(O)2R11b, -(C1-C6 알킬렌일)-S(O)2N(R11c)2, -(C1-C6 알킬렌일)-C(O)R11a, -(C1-C6 알킬렌일)-C(O)N(R11c)2, -(C1-C6 알킬렌일)-N(R11c)2, -(C1-C6 알킬렌일)-N(R11c)C(O)R11b, -(C1-C6 알킬렌일)-N(R11c)S(O)2R11b, -(C1-C6 알킬렌일)-N(R11c)C(O)O(R11b), -(C1-C6 알킬렌일)-N(R11c)C(O)N(R11c)2, -(C1-C6 알킬렌일)-CN 또는 -(C1-C6 알킬렌일)-G4이며;
    R11a 및 R11c는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C1-C6 할로알킬, G4, -(C2-C6 알킬렌일)-OR11d, -(C2-C6 알킬렌일)-N(R11e)2 또는 -(C2-C6 알킬렌일)-G4이고;
    R11b는, 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C1-C6 할로알킬, G4, -(C2-C6 알킬렌일)-OR11d, -(C2-C6 알킬렌일)-N(R11e)2 또는 -(C2-C6 알킬렌일)-G4이며;
    G4는, 각각의 경우에, 독립적으로 페닐, 단환식 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알켄일, 옥세탄일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 2,6-다이옥사-9-아자스피로[4.5]데칸일, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄일, 피페리딘일, 피페라진일, 아제티딘일, 몰폴린일, 다이하이드로피란일, 테트라하이드로피리딘일, 다이하이드로피롤릴, 피롤리딘일, 2,3-다이하이드로다이옥신일, 1,3-다이옥솔란일, 1,3-다이옥산일, 1,4-다이옥산일, 1,3-다이옥세판일 또는 1,4-다이옥세판일이되; 각각의 G4는 1개의 -ORm 및 G5, Ry, -(C1-C6 알킬렌일)-G5, -(C1-C6 알킬렌일)-L2-(C1-C6 알킬렌일)-G5 및 -L2-(C1-C6 알킬렌일)s-G5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    L2는 O, C(O), N(H), N(C1-C6 알킬), NHC(O), C(O)O, S, S(O) 또는 S(O)2이며;
    s는 0 또는 1이고;
    G5는, 각각의 경우에, 독립적으로 페닐, 단환식 헤테로아릴, C3-C7 단환식 사이클로알킬, C4-C7 단환식 사이클로알켄일, 피페라진, 1,3-다이옥솔란일, 1,3-다이옥산일, 1,4-다이옥산일, 1,3-다이옥세판일 또는 1,4-다이옥세판일이되; 각각의 G5는 1개의 독립적으로 선택된 -ORm 또는 0, 1, 2 또는 3개의 Rz기로 선택적으로 치환되며;
    Rs, Rt, Ru, Rv, Ry 및 Rz는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -CN, 옥소, NO2, P(O)(Rk)2, -OC(O)Rk, -OC(O)N(Rj)2, -SRj, -S(O)2Rk, -S(O)2N(Rj)2, -C(O)Rj, -C(O)N(Rj)2, -N(Rj)2, -N(Rj)C(O)Rk, -N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)C(O)O(Rk), -N(Rj)C(O)N(Rj)2, -(C1-C6 알킬렌일)-ORj, (C1-C6 알킬렌일)-OC(O)N(Rj)2, -(C1-C6 알킬렌일)-SRj, -(C1-C6 알킬렌일)-S(O)2Rk, -(C1-C6 알킬렌일)-S(O)2N(Rj)2, -(C1-C6 알킬렌일)-C(O)Rj, -(C1-C6 알킬렌일)-C(O)N(Rj)2, -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rj)2, -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rj)C(O)Rk, -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rj)S(O)2Rk, -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rj)C(O)O(Rk), -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rj)C(O)N(Rj)2 또는 -(C1-C6 알킬렌일)-CN이고;
    Rm은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -(C2-C6 알킬렌일)-ORj 또는 -(C2-C6 알킬렌일)-N(Rj)2이며;
    Ryh, Ryi, Ryk, R7a, R7b, R7c, R8a, R8b, R8c, R11d, R11e 및 Rj는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
    Rk는, 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이되;
    G1, G2, G3, G4 및 G5 중 적어도 하나는 2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란일, 2,3-다이하이드로-1,4-다이옥신일, 1,3-다이옥솔란일, 1,3-다이옥산일, 1,4-다이옥산일, 1,3-다이옥세판일 또는 1,4-다이옥세판일이다.
  2. 제1항에 있어서, RA는 수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, R9는 -OH인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, R10A 및 R10B는 각각 독립적으로 수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서, R7, R12 및 R16은 각각 독립적으로 수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항에 있어서, X는 O인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    RA는 수소이고;
    X는 O이며;
    R9는 -OH이고;
    R10A 및 R10B는 각각 독립적으로 수소이며;
    R7, R12 및 R16은 각각 독립적으로 수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제7항에 있어서,
    A2는 CH이고;
    A3은 N이며;
    A4는 CH이고;
    A6은 C인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제7항에 있어서,
    A2는 N이고;
    A3은 C이며;
    A4는 O이고;
    A6은 C인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제7항에 있어서,
    A2는 N이고;
    A3은 C이며;
    A4는 S이고;
    A6은 C인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제10항에 있어서,
    Y는 (CH2)m이되; 1개의 CH2기는 N(Rya)에 의해서 독립적으로 대체되며;
    m은 3인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제10항에 있어서,
    Y는 (CH2)m이되; 2개의 CH2기는 각각 O에 의해서 독립적으로 대체되고, 1개의 CH2기는 C(Rya)(Ryb)에 의해서 대체되며;
    m은 4인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제11항에 있어서, G1은 1개의 Rs로 치환된 피페라진일인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제12항에 있어서, G1은 1개의 Rs로 치환된 피페라진일인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제13항에 있어서,
    W는 -L1-CH2-이고;
    L1은 독립적으로 O인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제14항에 있어서,
    W는 -L1-CH2-이고;
    L1은 독립적으로 O인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  17. 제16항에 있어서,
    W는 -O-CH2-이고,
    R11은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rw기로 선택적으로 치환된 피리미딘일인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  18. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 표 1의 실시예 1 내지 실시예 53으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  19. 약제학적으로 허용 가능한 담체와 조합하여 치료적 유효량의 제1항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 약제학적 조성물.
  20. 대상체에서 다발성 골수종을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 다발성 골수종의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 다발성 골수종을 치료하는 방법.
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