JP3391402B2 - イミダゾール誘導体の製法 - Google Patents
イミダゾール誘導体の製法Info
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- C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
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Description
【発明の詳細な説明】
背景
産業上の利用分野
本発明は、イミダゾール誘導体の製法に関する。さら
に詳しくは、本発明は、高血圧、鬱血性心不全、腎不
全、緑内障および高尿酸血症等に有用な化学式［Ｉ］： で示されるイミダゾール誘導体の煩雑な経路が回避され
た製法に関する。
に詳しくは、本発明は、高血圧、鬱血性心不全、腎不
全、緑内障および高尿酸血症等に有用な化学式［Ｉ］： で示されるイミダゾール誘導体の煩雑な経路が回避され
た製法に関する。
前記化合物は、アンジオテンシンII拮抗剤であり、か
くして、高血圧、鬱血性心不全、腎不全、緑内障および
高尿酸血症等の予防・治療剤として有用である。本発明
者らは、このクラスの薬剤が、長期間の保存に耐えら
れ、高活性でかつ静脈内注射した際の作用発現が速やか
で、また経口投与した際の体内への吸収移行性が良好
で、毒性が低く、作用持続時間が長いことを見い出し
た。これらの新規化合物は、その利益を請求する、特願
平３−277537号、特願平３−323474号、特願平４−0951
91号および特願平４−216809号ならびに1993年４月29日
に公開された公開PCT出願WO/93/08193に記載されている
ごとく、式： で示されるヒドラジン橋かけ構造を有する新規イミダゾ
ール誘導体である。前記出願において、本発明者らは、
特に優れた作用効果を示す化合物として化学式： で示されるイミダゾール誘導体［Ｉ］を報告した。ま
た、本発明者らは、このイミダゾール誘導体は、以下に
示した経路（反応式１）により合成され得ることを上記
特許出願および特願平５−060067号において既に開示し
た。この製法においては、まず化合物（１）をベンジル
基で保護し、数工程の反応の後に、該保護化合物を加水
素分解により脱ベンジル化して化合物（４）とした後
に、ビフェニルテトラゾール部分を結合させて目的化合
物［Ｉ］とするものである。しかしながら、前記経路
は、製造効率および経済性に問題を有する。この点に関
して、リチード・エフ・シューマン（Richard F.Shuma
n）らは、US5039814においてアンジオテンシンII拮抗剤
の製造に有用な中間体となるビフェニルテトラゾール類
の改良された製法を報告している。
くして、高血圧、鬱血性心不全、腎不全、緑内障および
高尿酸血症等の予防・治療剤として有用である。本発明
者らは、このクラスの薬剤が、長期間の保存に耐えら
れ、高活性でかつ静脈内注射した際の作用発現が速やか
で、また経口投与した際の体内への吸収移行性が良好
で、毒性が低く、作用持続時間が長いことを見い出し
た。これらの新規化合物は、その利益を請求する、特願
平３−277537号、特願平３−323474号、特願平４−0951
91号および特願平４−216809号ならびに1993年４月29日
に公開された公開PCT出願WO/93/08193に記載されている
ごとく、式： で示されるヒドラジン橋かけ構造を有する新規イミダゾ
ール誘導体である。前記出願において、本発明者らは、
特に優れた作用効果を示す化合物として化学式： で示されるイミダゾール誘導体［Ｉ］を報告した。ま
た、本発明者らは、このイミダゾール誘導体は、以下に
示した経路（反応式１）により合成され得ることを上記
特許出願および特願平５−060067号において既に開示し
た。この製法においては、まず化合物（１）をベンジル
基で保護し、数工程の反応の後に、該保護化合物を加水
素分解により脱ベンジル化して化合物（４）とした後
に、ビフェニルテトラゾール部分を結合させて目的化合
物［Ｉ］とするものである。しかしながら、前記経路
は、製造効率および経済性に問題を有する。この点に関
して、リチード・エフ・シューマン（Richard F.Shuma
n）らは、US5039814においてアンジオテンシンII拮抗剤
の製造に有用な中間体となるビフェニルテトラゾール類
の改良された製法を報告している。
情報の開示
式Ｉの化合物の合成方法は、1993年４月29日に公開さ
れたWO93/08193に記載されている。もう１つのプロセス
は米国特許第5,039,814号に記載されている。
れたWO93/08193に記載されている。もう１つのプロセス
は米国特許第5,039,814号に記載されている。
発明の概要
発明が解決しようとする課題
本発明の目的は、煩雑な合成経路を経ることなく、優
れた作用効果を示すイミダゾール誘導体を得ることがで
きる製法を提供することにある。
れた作用効果を示すイミダゾール誘導体を得ることがで
きる製法を提供することにある。
本発明者らはかかる課題を解決すべく、鋭意研究を重
ねた結果、ｐ−ハロゲノベンジル基を導入することによ
り、ベンジル基の脱保護反応を経ることなくイミダゾー
ル化合物の製造が可能であることを見い出し、本発明を
完成するに至った。
ねた結果、ｐ−ハロゲノベンジル基を導入することによ
り、ベンジル基の脱保護反応を経ることなくイミダゾー
ル化合物の製造が可能であることを見い出し、本発明を
完成するに至った。
すなわち、本発明は、化合物（１）をベンジル基によ
り保護する代わりとしてｐ−ハロゲノベンジル基を化合
物（１）に導入し、該保護化合物を以下に示した経路
（反応式２）に付して化合物（８）とし、得られた化合
物をフェニルテトラゾールまたは適当に保護基されたフ
ェニルテトラゾールとクロスカップリングすることによ
りビフェニルテトラゾール部分を構築し、得られた化合
物をジイソブチルアルミニウムヒドリド（DIBAH）還元
反応に付すことよりなる目的化合物［Ｉ］の製法（Ａ
法）、あるいは化合物（８）をジイソブチルアルミニウ
ムヒドリド還元反応に付して化合物（９）とし、それを
フェニルテトラゾールまたは適当に保護されたフェニル
テトラゾールとクロスカップリングすることによりビフ
ェニルテトラゾール部分を構築することよりなる目的化
合物［Ｉ］の製法（Ｂ法）を提供するものである。これ
らの方法は、ベンジル基による保護、脱保護、ビフェニ
ルテトラゾールの合成、イミダゾールとの反応等のごと
き煩雑な操作を必要としない。さらに、これらのプロセ
スは、全ての反応が目的化合物の構築に有用に活用さ
れ、かつ各工程とも高収率であるという利点を有する。
り保護する代わりとしてｐ−ハロゲノベンジル基を化合
物（１）に導入し、該保護化合物を以下に示した経路
（反応式２）に付して化合物（８）とし、得られた化合
物をフェニルテトラゾールまたは適当に保護基されたフ
ェニルテトラゾールとクロスカップリングすることによ
りビフェニルテトラゾール部分を構築し、得られた化合
物をジイソブチルアルミニウムヒドリド（DIBAH）還元
反応に付すことよりなる目的化合物［Ｉ］の製法（Ａ
法）、あるいは化合物（８）をジイソブチルアルミニウ
ムヒドリド還元反応に付して化合物（９）とし、それを
フェニルテトラゾールまたは適当に保護されたフェニル
テトラゾールとクロスカップリングすることによりビフ
ェニルテトラゾール部分を構築することよりなる目的化
合物［Ｉ］の製法（Ｂ法）を提供するものである。これ
らの方法は、ベンジル基による保護、脱保護、ビフェニ
ルテトラゾールの合成、イミダゾールとの反応等のごと
き煩雑な操作を必要としない。さらに、これらのプロセ
スは、全ての反応が目的化合物の構築に有用に活用さ
れ、かつ各工程とも高収率であるという利点を有する。
変数置換基Ｒで表されるアルキル基としては、メトキ
シメチル、メトキシエトキシメチル、トリメチルシリル
エトキシメチル等が挙げられる。置換されていてもよい
アリール基としては、ベンジル、ジフェニルメチル、チ
オフェニルメチル、ナフチルメチル、９−アンスリルメ
チル等が挙げられ、該アリールは、所望により、メチ
ル、エチル等の低級アルキル基またはメトキシ、エトキ
シ等の低級アルコキシ基で置換されていてもよい。
シメチル、メトキシエトキシメチル、トリメチルシリル
エトキシメチル等が挙げられる。置換されていてもよい
アリール基としては、ベンジル、ジフェニルメチル、チ
オフェニルメチル、ナフチルメチル、９−アンスリルメ
チル等が挙げられ、該アリールは、所望により、メチ
ル、エチル等の低級アルキル基またはメトキシ、エトキ
シ等の低級アルコキシ基で置換されていてもよい。
本発明で使用するクロスカップリング反応について
は、US5039814において開示された２−置換−１−（テ
トラゾール−５−イル）ベンゼン類の製法が知られてい
る（反応式３）。しかしながら、この開示はビフェニル
テトラゾール部分である中間体（12）の製法に関するも
のであり、また、フェニルテトラゾール（11）のＲ基と
して水素またはトリフェニルメチル基が報告されている
だけである。従って、本発明のような複雑な構造で反応
性に富むカルボニル基等を有する化合物においても、反
応が高収率かつ選択的に進行することは予測できないこ
とであった。
は、US5039814において開示された２−置換−１−（テ
トラゾール−５−イル）ベンゼン類の製法が知られてい
る（反応式３）。しかしながら、この開示はビフェニル
テトラゾール部分である中間体（12）の製法に関するも
のであり、また、フェニルテトラゾール（11）のＲ基と
して水素またはトリフェニルメチル基が報告されている
だけである。従って、本発明のような複雑な構造で反応
性に富むカルボニル基等を有する化合物においても、反
応が高収率かつ選択的に進行することは予測できないこ
とであった。
本発明で使用される不活性溶媒としては、反応に悪影
響を与えないものであればいずれも使用でき、例えば、
DMF、ジクロルメタン、テトラヒドロフラン等を挙げる
ことができる。反応は反応式２に示す。化合物（１）を
まずDMF等の適当な溶媒に溶解し、例えば、水素化ナト
リウム等の塩基存在下、４−ハロゲノベンジルブロミド
と反応させ、反応物をヒドラジン一水和物と共に加熱還
流するこにとより化合物（６）が得られる。次いで、化
合物（６）をジクロルメタン等の適当な溶媒に溶解し、
例えば、四酢酸鉛等の酸化剤存在下、該溶液を1,4−ジ
メチル−1,3−シクロヘキサジエンを反応させることに
より化合物（７）が得られる。次いで、化合物（７）の
Ｃ環二重結合を、ｐ−トルエンスルホニルヒドラジンと
ジメトキシメタン中、加熱還流しながら酢酸ナトリウム
を滴下することによって発生させたジイミドで還元し
て、化合物（８）を得る。さらに、例えば、トリフェニ
ルメチル基等の適当な保護基にて保護したフェニルテト
ラゾール（10）をテトラヒドロフラン等の適当に溶媒に
溶解し、冷却下、該溶液をｎ−ブチルリチウムと反応さ
せ、さらに塩化亜鉛を加えてアリール亜鉛クロリドを得
る。このアリール亜鉛クロリドをニッケル存在下にて化
合物（８）と反応させて、ビフェニルテトラゾール部分
を構築する。次いで、得られた化合物をテトラヒドロフ
ラン等の適当な溶媒に溶解し、冷却下、ジイソブチルア
ルミニウムヒドリドを滴下して４位のカルボニルを選択
的に還元する。さらに、希塩酸等の酸によりトリフェニ
ルメチル基等の保護基を除去することにより目的化合物
［Ｉ］を得る。なお、各反応段階における化合物は必要
に応じて、カラムクロマトグラフィー等により精製する
ことができる。
響を与えないものであればいずれも使用でき、例えば、
DMF、ジクロルメタン、テトラヒドロフラン等を挙げる
ことができる。反応は反応式２に示す。化合物（１）を
まずDMF等の適当な溶媒に溶解し、例えば、水素化ナト
リウム等の塩基存在下、４−ハロゲノベンジルブロミド
と反応させ、反応物をヒドラジン一水和物と共に加熱還
流するこにとより化合物（６）が得られる。次いで、化
合物（６）をジクロルメタン等の適当な溶媒に溶解し、
例えば、四酢酸鉛等の酸化剤存在下、該溶液を1,4−ジ
メチル−1,3−シクロヘキサジエンを反応させることに
より化合物（７）が得られる。次いで、化合物（７）の
Ｃ環二重結合を、ｐ−トルエンスルホニルヒドラジンと
ジメトキシメタン中、加熱還流しながら酢酸ナトリウム
を滴下することによって発生させたジイミドで還元し
て、化合物（８）を得る。さらに、例えば、トリフェニ
ルメチル基等の適当な保護基にて保護したフェニルテト
ラゾール（10）をテトラヒドロフラン等の適当に溶媒に
溶解し、冷却下、該溶液をｎ−ブチルリチウムと反応さ
せ、さらに塩化亜鉛を加えてアリール亜鉛クロリドを得
る。このアリール亜鉛クロリドをニッケル存在下にて化
合物（８）と反応させて、ビフェニルテトラゾール部分
を構築する。次いで、得られた化合物をテトラヒドロフ
ラン等の適当な溶媒に溶解し、冷却下、ジイソブチルア
ルミニウムヒドリドを滴下して４位のカルボニルを選択
的に還元する。さらに、希塩酸等の酸によりトリフェニ
ルメチル基等の保護基を除去することにより目的化合物
［Ｉ］を得る。なお、各反応段階における化合物は必要
に応じて、カラムクロマトグラフィー等により精製する
ことができる。
好ましい具体例の記載
以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明す
る。
る。
実施例１
化学式：
で表されるジメチル ２−ブチル−１−（４−ヨードベ
ンジル）イミダゾール−4,5−ジカルボン酸の合成 ジメチル ２−ブチルイミダゾール−4,5−ジカルボ
ン酸（7.12g、29.6mmol）と、４−ヨードベンジルブロ
ミド（10.56g、35.5mmol）をDMF（50ml）に溶解し、室
温で撹拌しながら、60％油状水素化ナトリウム（1.3g、
32.5mmol）を少量ずつ加えた。反応溶液を室温で２時間
撹拌した後、メタノールを加えて過剰の水素化ナトリウ
ムを処理した。次いで、2N HClで反応溶液を中和し、生
成物をジクロルメタンで抽出した。抽出液を硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1:1）
にて精製し、標題化合物（11.1g、82％）を黄褐色固体
物質（mp:98〜99℃、Rf:0.60 シリカゲル−酢酸エチル
／ヘキサン＝1/1）として得た。このものの核磁気共鳴
スペクトルは以下の通りである。
ンジル）イミダゾール−4,5−ジカルボン酸の合成 ジメチル ２−ブチルイミダゾール−4,5−ジカルボ
ン酸（7.12g、29.6mmol）と、４−ヨードベンジルブロ
ミド（10.56g、35.5mmol）をDMF（50ml）に溶解し、室
温で撹拌しながら、60％油状水素化ナトリウム（1.3g、
32.5mmol）を少量ずつ加えた。反応溶液を室温で２時間
撹拌した後、メタノールを加えて過剰の水素化ナトリウ
ムを処理した。次いで、2N HClで反応溶液を中和し、生
成物をジクロルメタンで抽出した。抽出液を硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1:1）
にて精製し、標題化合物（11.1g、82％）を黄褐色固体
物質（mp:98〜99℃、Rf:0.60 シリカゲル−酢酸エチル
／ヘキサン＝1/1）として得た。このものの核磁気共鳴
スペクトルは以下の通りである。
1H−NMR（CDCl3） δppm:0.88（3H,t,J＝7.4Hz）,1.
34（2H,sex,J＝7.4Hz）,1.66（2H,qui,J＝7.4Hz）,2.63
（2H,t,J＝7.4Hz）,3.81（3H,s）,3.92（3H,s）,5.35
（2H,s）,6.74（2H,d,J＝8.6Hz）,7.64（2H,d,J＝8.6H
z） 実施例２ 化学式： で表される２−ブチル−１−（４−ヨードベンジル）イ
ミダゾ［4,5−ｄ］ピリダジン4,（5H）,7,（6H）−ジオ
ンの合成 ジメチル ２−ブチル−１−（４−ヨードベンジル）
イミダゾール−4,5−ジカルボン酸（8.68g、19.0mmol）
とヒドラジン一水和物（20ml）の混合物を1.5時間加熱
還流した。過剰のヒドラジンを減圧下留去し、水（40m
l）を加え、さらに12N HClを加えて反応溶液を酸性（pH
＝１）にし、溶液を氷上で冷却した。生成した沈殿を濾
別して、エタノール（40ml×２）、エーテル（40ml×
２）で順次洗浄し、濾過物を50℃で真空乾燥して、標題
化合物（8.4g、100％）を白色粉末（mp＞250℃、Rf:0.5
8 シリカゲル−クロロホルム／メタノール＝10/1）と
して得た。このものの核磁気共鳴スペクトルは以下の通
りである。
34（2H,sex,J＝7.4Hz）,1.66（2H,qui,J＝7.4Hz）,2.63
（2H,t,J＝7.4Hz）,3.81（3H,s）,3.92（3H,s）,5.35
（2H,s）,6.74（2H,d,J＝8.6Hz）,7.64（2H,d,J＝8.6H
z） 実施例２ 化学式： で表される２−ブチル−１−（４−ヨードベンジル）イ
ミダゾ［4,5−ｄ］ピリダジン4,（5H）,7,（6H）−ジオ
ンの合成 ジメチル ２−ブチル−１−（４−ヨードベンジル）
イミダゾール−4,5−ジカルボン酸（8.68g、19.0mmol）
とヒドラジン一水和物（20ml）の混合物を1.5時間加熱
還流した。過剰のヒドラジンを減圧下留去し、水（40m
l）を加え、さらに12N HClを加えて反応溶液を酸性（pH
＝１）にし、溶液を氷上で冷却した。生成した沈殿を濾
別して、エタノール（40ml×２）、エーテル（40ml×
２）で順次洗浄し、濾過物を50℃で真空乾燥して、標題
化合物（8.4g、100％）を白色粉末（mp＞250℃、Rf:0.5
8 シリカゲル−クロロホルム／メタノール＝10/1）と
して得た。このものの核磁気共鳴スペクトルは以下の通
りである。
1H−NMR（DMSO−d6） δppm:0.86（3H,t,J＝7.5H
z）,1.33（2H,sex,J＝7.5Hz）,1.66（2H,qui,J＝7.5H
z）,2.70（2H,t,J＝7.5Hz）,5.70（2H,s）,6.97（2H,d,
J＝8.4Hz）,7.66（2H,d,J＝8.4Hz） 実施例３ 化学式： で表される２−ブチル−5,8−ジメチル−5,8−ジヒドロ
−5,8−エタノ−１−（４−ヨードベンジル）−1H−1,
3,4a,8a−テトラアザシクロペンタナフタレン−4,9−ジ
オンの合成 ２−ブチル−１−（４−ヨードベンジル）イミダゾ
［4,5−ｄ］ピンタジン−4,（5H）,7,（6H）−ジオン
（7.64g、18.0mmol）と1,4−ジメチル−1,3−シクロヘ
キサジエン（純度64％、4.6g、27.3mmol）をジクロルメ
タン（150ml）に懸濁し、懸濁液を−25℃まで冷却し
た。四酢酸鉛（純度91％、26.3g、54.0mmol）を数回に
分けて加えた。反応混液の温度をゆっくりと０℃にまで
戻して、2.5時間反応させた。トルエン（100ml）を加
え、生成する沈殿を濾別し、ジクロルメタンで洗浄し
た。濾液と洗液を一緒にして減圧下濃縮し、残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し
て、標題化合物（7.65g、80％）を淡黄色粉末（mp:157
〜158℃、Rf:0.51 シリカゲル−酢酸エチル）として得
た。このものの核磁気共鳴スペクトルは以下の通りであ
る。
z）,1.33（2H,sex,J＝7.5Hz）,1.66（2H,qui,J＝7.5H
z）,2.70（2H,t,J＝7.5Hz）,5.70（2H,s）,6.97（2H,d,
J＝8.4Hz）,7.66（2H,d,J＝8.4Hz） 実施例３ 化学式： で表される２−ブチル−5,8−ジメチル−5,8−ジヒドロ
−5,8−エタノ−１−（４−ヨードベンジル）−1H−1,
3,4a,8a−テトラアザシクロペンタナフタレン−4,9−ジ
オンの合成 ２−ブチル−１−（４−ヨードベンジル）イミダゾ
［4,5−ｄ］ピンタジン−4,（5H）,7,（6H）−ジオン
（7.64g、18.0mmol）と1,4−ジメチル−1,3−シクロヘ
キサジエン（純度64％、4.6g、27.3mmol）をジクロルメ
タン（150ml）に懸濁し、懸濁液を−25℃まで冷却し
た。四酢酸鉛（純度91％、26.3g、54.0mmol）を数回に
分けて加えた。反応混液の温度をゆっくりと０℃にまで
戻して、2.5時間反応させた。トルエン（100ml）を加
え、生成する沈殿を濾別し、ジクロルメタンで洗浄し
た。濾液と洗液を一緒にして減圧下濃縮し、残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し
て、標題化合物（7.65g、80％）を淡黄色粉末（mp:157
〜158℃、Rf:0.51 シリカゲル−酢酸エチル）として得
た。このものの核磁気共鳴スペクトルは以下の通りであ
る。
1H−NMR（CDCl3） δppm:0.86（3H,t,J＝7.5Hz）,1.
31（2H,sex,J＝7.5Hz）,1.61（2H,m,）,1.69（2H,qui,J
＝7.5Hz）,2.13（3H,s）,2.21（3H,s）,2.61（2H,t,J＝
7.5Hz）,5.59（2H,AB,JAB＝16Hz）,6.36（2H,AB,JAB＝1
6Hz）,6.81（2H,d,J＝8.4Hz）,7.64（2H,d,J＝8.4Hz） 実施例４ ２−ブチル−5,8−ジメチル−5,8−エタノ−１−（４−
ヨードベンジル）−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−1,3,4
a,8a−テトラアザシクロペンタナフタレン−4,9−ジオ
ンの合成 ２−ブチル−5,8−ジメチル−5,8−ジヒドロ−5,8−
エタノ−１−（４−ヨードベンジル）−1H−1,3,4a,8a
−テトラアザシクロペンタナフタレン−4,9−ジオン（3
g、5.66mmol）とｐ−トルエンスルホニルヒドラジン
（8.4g、45.1mmol）をDMF（16ml）に溶解し、溶液を加
熱還流した。酢酸ナトリウム（7.4g、90.2mmol）を水
（16ml）に溶かすことによって得られた溶液を３時間か
けてゆっくりと滴下した。溶媒を減圧下留去し、残渣を
ジクロルメタンに溶かし、水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥、減圧下濃縮した。残渣をヘキサンで洗浄して、
45℃で真空乾燥し、標題化合物（2.6g、87％）を白色粉
末（mp:208〜209℃、Rf:0.51 シリカゲル−酢酸エチ
ル）として得た。このものの核磁気共鳴スペクトルは以
下の通りである。
31（2H,sex,J＝7.5Hz）,1.61（2H,m,）,1.69（2H,qui,J
＝7.5Hz）,2.13（3H,s）,2.21（3H,s）,2.61（2H,t,J＝
7.5Hz）,5.59（2H,AB,JAB＝16Hz）,6.36（2H,AB,JAB＝1
6Hz）,6.81（2H,d,J＝8.4Hz）,7.64（2H,d,J＝8.4Hz） 実施例４ ２−ブチル−5,8−ジメチル−5,8−エタノ−１−（４−
ヨードベンジル）−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−1,3,4
a,8a−テトラアザシクロペンタナフタレン−4,9−ジオ
ンの合成 ２−ブチル−5,8−ジメチル−5,8−ジヒドロ−5,8−
エタノ−１−（４−ヨードベンジル）−1H−1,3,4a,8a
−テトラアザシクロペンタナフタレン−4,9−ジオン（3
g、5.66mmol）とｐ−トルエンスルホニルヒドラジン
（8.4g、45.1mmol）をDMF（16ml）に溶解し、溶液を加
熱還流した。酢酸ナトリウム（7.4g、90.2mmol）を水
（16ml）に溶かすことによって得られた溶液を３時間か
けてゆっくりと滴下した。溶媒を減圧下留去し、残渣を
ジクロルメタンに溶かし、水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥、減圧下濃縮した。残渣をヘキサンで洗浄して、
45℃で真空乾燥し、標題化合物（2.6g、87％）を白色粉
末（mp:208〜209℃、Rf:0.51 シリカゲル−酢酸エチ
ル）として得た。このものの核磁気共鳴スペクトルは以
下の通りである。
1H−NMR（CDCl3） δppm:0.87（3H,t,J＝7.5Hz）,1.
33（2H,sex,J＝7.5Hz）,1.61−1.76（6H,m）,1.81（3H,
s）,1.89（3H,s）,2.17（4H,m）,2.64（2H,t,J＝7.5H
z）,5.61（2H,s）,6.83（2H,d,J＝7.1Hz）,7.65（2H,d,
J＝7.1Hz） 実施例５ ２−ブチル−5,8−ジメチル−5,8−エタノ−5,6,7,8−
テトラヒドロ−１−［［2'−（１−トリフェニルメチル
−1H−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニル］メ
チル］−1H−1,3,4a,8a−テトラアザシクロペンタナフ
タレン−4,9−ジオンの合成 ４−フェニル−１−トリフェニルメチル−1H−テトラ
ゾール（365mg、0.94mmol）をTHF（2ml）に溶かし、溶
液を−20℃に冷却し、窒素雰囲気下にこの溶液を撹拌し
ながら1.6M ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（0.7m
l、1.12mmol）を滴下した。この溶液の温度を−20℃か
ら−10℃に１時間かけて昇温させ、溶液をさらに30分間
撹拌した。ここにTHF（1ml）中の塩化亜鉛（153mg、1.1
2mmol）の懸濁液を加え、反応物を０℃に加温してアリ
ール亜鉛クロリドを得た。
33（2H,sex,J＝7.5Hz）,1.61−1.76（6H,m）,1.81（3H,
s）,1.89（3H,s）,2.17（4H,m）,2.64（2H,t,J＝7.5H
z）,5.61（2H,s）,6.83（2H,d,J＝7.1Hz）,7.65（2H,d,
J＝7.1Hz） 実施例５ ２−ブチル−5,8−ジメチル−5,8−エタノ−5,6,7,8−
テトラヒドロ−１−［［2'−（１−トリフェニルメチル
−1H−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニル］メ
チル］−1H−1,3,4a,8a−テトラアザシクロペンタナフ
タレン−4,9−ジオンの合成 ４−フェニル−１−トリフェニルメチル−1H−テトラ
ゾール（365mg、0.94mmol）をTHF（2ml）に溶かし、溶
液を−20℃に冷却し、窒素雰囲気下にこの溶液を撹拌し
ながら1.6M ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（0.7m
l、1.12mmol）を滴下した。この溶液の温度を−20℃か
ら−10℃に１時間かけて昇温させ、溶液をさらに30分間
撹拌した。ここにTHF（1ml）中の塩化亜鉛（153mg、1.1
2mmol）の懸濁液を加え、反応物を０℃に加温してアリ
ール亜鉛クロリドを得た。
別の容器において、窒素雰囲気下、ビス（トリフェニ
ルホスフィン）ニッケル（II）ジクロリド（62.9mg、0.
096mmol）をTHF（1ml）に懸濁し、これに室温にて1M
メチルマグネシウムクロリドのTHF溶液（0.2ml、0.2mmo
l）を加えた。次いで、２−ブチル−5,8−ジメチル−5,
8−エタノ−１−（４−ヨードベンジル）−5,6,7,8−テ
トラヒドロ−1H−1,3,4a,8a−テトラアザシクロペンタ
ナフタレン−4,9−ジオン（250mg、0.47mmol）のTHF溶
液（6ml）を添加し、また先に調製したアリール亜鉛ク
ロリドのTHF溶液を順次加えた。反応混液を室温で10時
間撹拌し、酢酸（0.2ml）を加えてから30分間撹拌し、
飽和食塩水（2ml）を加えてさらに30分間撹拌し、混合
物を静置してTHF層と水層を分離させた。THF層を取り、
水層をさらにTHF（5ml）で抽出し、THF層を合わせ、28
％アンモニア水（3ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥した後、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー（酢酸エチル）によって精製して、標題
化合物（289mg、77.4％）を白色粉末として得た。
ルホスフィン）ニッケル（II）ジクロリド（62.9mg、0.
096mmol）をTHF（1ml）に懸濁し、これに室温にて1M
メチルマグネシウムクロリドのTHF溶液（0.2ml、0.2mmo
l）を加えた。次いで、２−ブチル−5,8−ジメチル−5,
8−エタノ−１−（４−ヨードベンジル）−5,6,7,8−テ
トラヒドロ−1H−1,3,4a,8a−テトラアザシクロペンタ
ナフタレン−4,9−ジオン（250mg、0.47mmol）のTHF溶
液（6ml）を添加し、また先に調製したアリール亜鉛ク
ロリドのTHF溶液を順次加えた。反応混液を室温で10時
間撹拌し、酢酸（0.2ml）を加えてから30分間撹拌し、
飽和食塩水（2ml）を加えてさらに30分間撹拌し、混合
物を静置してTHF層と水層を分離させた。THF層を取り、
水層をさらにTHF（5ml）で抽出し、THF層を合わせ、28
％アンモニア水（3ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥した後、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー（酢酸エチル）によって精製して、標題
化合物（289mg、77.4％）を白色粉末として得た。
実施例６
化学式：
で表される２−ブチル−5,8−ジメチル−5,8−エタノ−
5,6,7,8−テトラヒドロ−１−［［2'−（１−トリフェ
ニルメチル−1H−テトラゾール−５−イル）−４−ビフ
ェニル］メチル］−1H,4H−1,3,4a,8a−テトラアザシク
ロペンタナフタレン−９−オンの合成 ２−ブチル−5,8−ジメチル−5,8−エタノ−5,6,7,8
−テトラヒドロ−１−［［2'−（１−トリフェニルメチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニル］
メチル］−1H−1,3,4a,8a−テトラアザシクロペンタナ
フタレン−4,9−ジオン（93.1g、0.12mol）をTHF（1.2
l）に加温しながら溶解し、溶液を−45℃に冷却し、窒
素雰囲気下DIBAH（1.5Mトルエン溶液、230ml、0.35mo
l）を徐々に滴下した。同温にて混合物を１時間撹拌し
た後、飽和食塩水を加え、混合物を徐々に室温まで昇温
した。有機層をデカントし、沈殿物を酢酸エチルで洗浄
し、先ほどの有機層と合わせて無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。減圧下溶媒を留去することにより標題化合物
（96.6g）を淡黄色固体として得た。このものの核磁気
共鳴スペクトルは以下の通りである。
5,6,7,8−テトラヒドロ−１−［［2'−（１−トリフェ
ニルメチル−1H−テトラゾール−５−イル）−４−ビフ
ェニル］メチル］−1H,4H−1,3,4a,8a−テトラアザシク
ロペンタナフタレン−９−オンの合成 ２−ブチル−5,8−ジメチル−5,8−エタノ−5,6,7,8
−テトラヒドロ−１−［［2'−（１−トリフェニルメチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニル］
メチル］−1H−1,3,4a,8a−テトラアザシクロペンタナ
フタレン−4,9−ジオン（93.1g、0.12mol）をTHF（1.2
l）に加温しながら溶解し、溶液を−45℃に冷却し、窒
素雰囲気下DIBAH（1.5Mトルエン溶液、230ml、0.35mo
l）を徐々に滴下した。同温にて混合物を１時間撹拌し
た後、飽和食塩水を加え、混合物を徐々に室温まで昇温
した。有機層をデカントし、沈殿物を酢酸エチルで洗浄
し、先ほどの有機層と合わせて無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。減圧下溶媒を留去することにより標題化合物
（96.6g）を淡黄色固体として得た。このものの核磁気
共鳴スペクトルは以下の通りである。
1H−NMR（CDCl3） δppm:0.82（3H,t,J＝7.2Hz）,1.
14（3H,s）,1.20−1.31（2H,）m,1.49−1.68（6H,m）,
1.71（3H,s）,2.04−2.14（4H,m）,2.43（2H,t,J＝8.0H
z）,3.98（2H,s）,5.46（2H,s）,6.89−7.51（22H,m）,
7.88（1H,dd,J＝1.5,7.5Hz） 実施例７ 化学式： で表される２−ブチル−5,8−ジメチル−5,8−エタノ−
5,6,7,8−テトラヒドロ−１−［［2'−（1H−テトラゾ
ール−５−イル）−４−ビフェニル］メチル］−1H,4H
−1,3,4a,8a−テトラアザシクロペンタナフタレン−９
−オンの合成 ２−ブチル−5,8−ジメチル−5,8−エタノ−5,6,7,8
−テトラヒドロ−１−［［2'−（１−トリフェニルメチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニル］
メチル］−1H,4H−1,3,4a,8a−テトラアザシクロペンタ
ナフタレン−９−オン（96.3g）をアセトン（720ml）に
溶解し、2N HCl（220ml）を加え、混合物を55℃で30分
間加熱撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を加えてpHを４に調整し、減圧
下アセトンを留去し、生じた水層を塩化メチレンで抽出
した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られる
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−
クロロホルム／メタノール＝50/1）にて精製して、標題
化合物（53.5g、91％ 2st eps）を淡黄色固体として
得た。このものの核磁気共鳴スペクトルは以下の通りで
ある。
14（3H,s）,1.20−1.31（2H,）m,1.49−1.68（6H,m）,
1.71（3H,s）,2.04−2.14（4H,m）,2.43（2H,t,J＝8.0H
z）,3.98（2H,s）,5.46（2H,s）,6.89−7.51（22H,m）,
7.88（1H,dd,J＝1.5,7.5Hz） 実施例７ 化学式： で表される２−ブチル−5,8−ジメチル−5,8−エタノ−
5,6,7,8−テトラヒドロ−１−［［2'−（1H−テトラゾ
ール−５−イル）−４−ビフェニル］メチル］−1H,4H
−1,3,4a,8a−テトラアザシクロペンタナフタレン−９
−オンの合成 ２−ブチル−5,8−ジメチル−5,8−エタノ−5,6,7,8
−テトラヒドロ−１−［［2'−（１−トリフェニルメチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニル］
メチル］−1H,4H−1,3,4a,8a−テトラアザシクロペンタ
ナフタレン−９−オン（96.3g）をアセトン（720ml）に
溶解し、2N HCl（220ml）を加え、混合物を55℃で30分
間加熱撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を加えてpHを４に調整し、減圧
下アセトンを留去し、生じた水層を塩化メチレンで抽出
した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られる
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−
クロロホルム／メタノール＝50/1）にて精製して、標題
化合物（53.5g、91％ 2st eps）を淡黄色固体として
得た。このものの核磁気共鳴スペクトルは以下の通りで
ある。
1H−NMR（CDCl3） δppm:0.84（3H,t,J＝7.2Hz）,1.
01（3H,s）,1.22−1.36（2H,m）,1.51−1.69（6H,m）,
1.58（3H,s）,1.89−2.01（4H,m）,2.41（2H,t,J＝7.7H
z）,3.63（2H,s）,5.43（2H,s）,6.91（2H,d,J＝8.0H
z）,7.05（2H,d,J＝8.0Hz）,7.44−7.65（3H,m）,7.87
（1H,d,J＝6.8Hz）
01（3H,s）,1.22−1.36（2H,m）,1.51−1.69（6H,m）,
1.58（3H,s）,1.89−2.01（4H,m）,2.41（2H,t,J＝7.7H
z）,3.63（2H,s）,5.43（2H,s）,6.91（2H,d,J＝8.0H
z）,7.05（2H,d,J＝8.0Hz）,7.44−7.65（3H,m）,7.87
（1H,d,J＝6.8Hz）
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 続木 一夫
茨城県つくば市谷田部1054―19
(72)発明者 谷口 幹雄
茨城県つくば市下広岡668―34
(72)発明者 藤田 芳司
千葉県我孫子市並木６丁目８―６―302
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 487/22
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (2)
- 【請求項１】化学式： で示される化合物を４−ハロゲノベンジルブロミドを反
応させ、続いてヒドラジンと反応させて化学式： ［式中、Ｘは臭素またはヨウ素を表す］ で示される化合物が得られ、 前記化合物を酸化剤存在下で1,4−ジメチル−1,3−シク
ロヘキサンジエンと反応させ、 新たに生成した二重結合を、接触還元またはジイミド還
元、続いてのジイソブチルアルミニウムヒドリド還元に
付して、化学式： ［式中、Ｘは臭素またはヨウ素を表す］ で示される化合物が得られ、次いで、 前記化合物を一般式： ［式中、Ｒは水素、ナトリウム、カリウム、アルキル基
または置換されていてもよいアリール基を表す］ で示される化合物と反応させることを特徴とする化学
式： で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩の
製法。 - 【請求項２】化学式： で示される化合物を４−ハロゲノベンジルブロミドと反
応させ、続いてヒドラジンと反応させて、化学式： ［式中、Ｘは臭素またはヨウ素を表す］ で示される化合物が得られ、 前記化合物を酸化剤存在下で1,4−ジメチル−1,3−シク
ロヘキサンジエンを反応させ、 新たに生成した二重結合を接触還元に付すか、かあるい
はジイミド還元に付して化学式： ［式中、Ｘは臭素またはヨウ素を表す］ で示される化合物が得られ、 前記化合物を、一般式： ［式中、Ｒは水素、ナトリウム、カリウム、アルキル基
または置換されていてもよいアリール基を表す］ で示される化合物と反応させ、次いで、 得られた化合物をジイソブチルアルミニウムヒドリド還
元反応に付すことを特徴とする化学式： で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩の
製法。
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|---|---|---|---|
| JP5149132A JPH0710879A (ja) | 1993-06-21 | 1993-06-21 | イミダゾール誘導体の製法 |
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| JP5-149132 | 1993-06-21 | ||
| PCT/US1994/006028 WO1995000517A1 (en) | 1993-06-21 | 1994-06-02 | Process for producing imidazole derivative |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5149132A Pending JPH0710879A (ja) | 1993-06-21 | 1993-06-21 | イミダゾール誘導体の製法 |
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- 1994-06-02 JP JP50283395A patent/JP3391402B2/ja not_active Expired - Fee Related
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