DE69401822T2 - Verfahren zur herstellung von einem imidazolderivat - Google Patents
Verfahren zur herstellung von einem imidazolderivatInfo
- Publication number
- DE69401822T2 DE69401822T2 DE69401822T DE69401822T DE69401822T2 DE 69401822 T2 DE69401822 T2 DE 69401822T2 DE 69401822 T DE69401822 T DE 69401822T DE 69401822 T DE69401822 T DE 69401822T DE 69401822 T2 DE69401822 T2 DE 69401822T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- compound
- chemical formula
- reacting
- dimethyl
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 8
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical class C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 52
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 16
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N diisobutylaluminium hydride Substances CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WTCPAFWUNFLPEW-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethylcyclohexa-1,3-diene Chemical compound CC1=CC=C(C)CC1 WTCPAFWUNFLPEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 4
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- 239000011591 potassium Chemical group 0.000 claims 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 2
- 239000011734 sodium Chemical group 0.000 claims 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- MARUHZGHZWCEQU-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-2h-tetrazole Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=NNN=N1 MARUHZGHZWCEQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 imidazole compound Chemical class 0.000 description 6
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 6
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonohydrazide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NN)C=C1 ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 2
- JEHCHYAKAXDFKV-UHFFFAOYSA-J lead tetraacetate Chemical compound CC(=O)O[Pb](OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(C)=O JEHCHYAKAXDFKV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- LOTURENEYGXRNU-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-4-trityl-5h-tetrazole Chemical compound C1N(C=2C=CC=CC=2)N=NN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LOTURENEYGXRNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AICUCPFYWBDDIP-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-1-[(4-iodophenyl)methyl]imidazole-4,5-dicarboxylic acid Chemical compound CCCCC1=NC(C(O)=O)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(I)C=C1 AICUCPFYWBDDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- ARQRPTNYUOLOGH-UHFFFAOYSA-N chcl3 chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl.ClC(Cl)Cl ARQRPTNYUOLOGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFMOORPKBSKROK-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-butyl-1-[(4-iodophenyl)methyl]imidazole-4,5-dicarboxylate Chemical compound CCCCC1=NC(C(=O)OC)=C(C(=O)OC)N1CC1=CC=C(I)C=C1 JFMOORPKBSKROK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XODOWGJPVFJPEU-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-butyl-1h-imidazole-4,5-dicarboxylate Chemical compound CCCCC1=NC(C(=O)OC)=C(C(=O)OC)N1 XODOWGJPVFJPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- ZBRJXVVKPBZPAN-UHFFFAOYSA-L nickel(2+);triphenylphosphane;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ni+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZBRJXVVKPBZPAN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Imidazolderivats. Insbesondere betrifft sie ein komplizierte Stufen vermeidendes Verfahren zur Herstellung eines Imidazolderivats der chemischen Formel [I]:
- welches sich bei Bluthochdruck, dekompensierter Herzinsuffizienz, Nierenversagen, Glaukom, Hyperurikämie und dgl. eignet.
- Die betreffende Verbindung ist ein Angiotensin-II-Antagonist und eignet sich folglich als Mittel zur Verhinderung oder Behandlung von Bluthochdruck, dekompensierter Herzinsuffizienz, Nierenversagen, Glaukom, Hyperurikämie und dgl. Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben gefunden, daß Arzneimittel dieser Klasse eine längere Lagerstabilität, eine höhere Aktivität, eine rasch eintretende Wirkung bei intravenöser Injektion, eine gute Absorbierbarkeit in den Kärper bei oraler Verabreichung, eine geringere Toxizität und eine lang anhaltende Wirkung aufweisen.
- Bei diesen neuen Verbindungen handelt es sich um Imidazolderivate mit der Hydrazinvernetzungsstruktur der Formel:
- (vgl. japanische Patentanmeldung Nr. 3-277537, Nr. 3-323474, Nr. 4-095191 und Nr. 4-216809 und die veröffentlichte PCT- Anmeldung WO 93/08193 mit dem Veröffentlichungsdatum: 29. April 1993, deren Vorteile hierin beansprucht werden). In den genannten Anmeldungen berichteten wir darüber, daß das Imidazolderivat [I] der chemischen Formel:
- besonders gute wirkungen entfaltet. Wir berichteten in den genannten Patentanmeldungen und in der japanischen Patentan meldung Nr. 5-060067, daß sich dieses Imidazolderivat auf folgendem Weg (Reaktionsschema 1) synthetisieren läßt. Hierbei wird eine Verbindung (1) zunächst mit einer Benzylgruppe geschützt. Nach einigen wenigen Stufen wird die geschützte Verbindung durch Hydrogenolyse zu einer Verbindung (4) debenzyliert. Anschließend wird damit ein Biphenyltetrazolteil verknüpft, um als Endprodukt eine Verbindung [I] zu erhalten. Bei diesem Syntheseweg bilden jedoch der Produktionseffizienzgrad und wirtschaftliche Erwägungen ein Problem. Diesbezüglich berichteten Richard F. Shuman et al. in der US-A-5 039 814 über ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von ein für die Herstellung eines Angiotensin-II-Antagonisten brauchbares Zwischenprodukt darstellenden Biphenyltetrazolen. Reaktionsschema 1
- Verfahren zur Synthese von Verbindungen der Formel I sind in der am 29. April 1993 veröffentlichten WO 93/08193 beschneben. Ein weiteres Verfahren wird in der US-A-5 039 814 diskutiert.
- Durch die Erfindung zu lösende Problexe Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung eines Imidazolderivats mit den (geschilderten) hervorragenden Wirkungen, ohne daß ein komplizierter Syntheseweg durchlaufen werden muß.
- Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben die Probleme untersucht und dabei gefunden, daß die Imidazolverbindung ohne Durchlaufen einer Entschützungsreaktion für die Benzylgruppe hergestellt werden kann, indem man eine p-Halogenben zylgruppe einführt. Die vorliegende Erfindung beruht auf dieser Erkenntnis.
- Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit ein Verfahren zur Herstellung einer Endverbindung [I] (Verfahren A) durch Einführen einer p-Halogenbenzylgruppe in die Verbindung (1) anstelle eines Schutzes der Verbindung (1) durch eine Benzylgruppe, Weiterverarbeiten der geschützten Verbindung nach dem folgenden Syntheseweg (Reaktionsschema 2) zu einer Verbindung (8), Kreuzkuppeln der erhaltenen Verbindung mit Phenyltetrazol oder einem geeignet geschützten Phenyltetrazol zur Konstruktion eines Biphenyltetrazolteus und Reduzieren der erhaltenen Verbindung mit Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAH), sowie ein Verfahren zur Herstellung einer Endverbindung [1] (Verfahren B) durch Reduzieren einer Verbindung (8) mit Diisobutylaluminiumhydrid zu einer Verbindung (9) und Kreuzkuppeln derselben mit Phenyltetrazol oder einem geeignet geschützten Phenyltetrazol zur Konstruktion eines Biphenyltetrazolteils. Diese Verfahren bedürfen keiner komplizierten Verfahrensmaßnahmen, z.B. des Schutzes mit einer Benzylgruppe, einer Entschützung, einer Synthese von Biphenyltetrazol, einer Reaktion mit Imidazol und dgl. Weiterhin besitzen diese Verfahren den Vorteil, daß sämtliche Reaktionen wirksam zur Konstruktion einer Endverbindung ausgenutzt werden und sich die betreffenden Stufen durch eine höhere Ausbeute auszeichnen. Reaktionsschema 2 (Prozeß A)
- Als Alkylgruppe entsprechend einem variablen Substituenten R kommen Methoxymethyl, Methoxyethoxymethyl, Trimethylsilylethoxymethyl und dgl. in Frage. Als gegebenenfalls substituierte Arylgruppe seien Benzyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl, Naphthylmethyl, 9-Anthrylmethyl und dgl. genannt. Diese Arylgruppen sind gegebenenfalls durch eine Niedrigalkyl gruppe, z.B. Methyl, Ethyl und dgl., oder durch eine Niedrigalkoxygruppe, wie Methoxy, Ethoxy und dgl., substituiert.
- Bezüglich der erfindungsgemäß durchgeführten Kreuzkupplungs reaktion ist aus der US-A-5 039 814 ein Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten 1-(Tetrazol-5-yl)benzolen bekannt (Reaktionsschema 3). Diese Beschreibung betrifft jedoch ein Verfahren zur Herstellung eines Zwischenprodukts (12), bei dem es sich um einen Biphenyltetrazolteil handelt, und gibt als Gruppe R am Phenyltetrazol (11) lediglich Wasserstoff und eine Triphenylmethylgruppe an. Folglich konnte man nicht erwarten, daß eine (entsprechende) Reaktion auch bei einer Verbindung mit der komplizierten Struktur und einer stärker reaktionsfähigen Carbonylgruppe und dgl. im Rahmen der vorliegenden Erfindung zu einer höheren Ausbeute führt und selektiv wirkt.
- Als inertes Lösungsmittel kann im Rahmen der vorliegenden Erfindung jedes Lösungsmittel verwendet werden, das eine Reaktion nicht beeinträchtigt, beispielsweise DMF, Dichlormethan, Tetrahydrofuran und dgl. Die Reaktion ist in Reak tionsschema 2 dargestellt. Eine Verbindung (1) wird zunächst in einem geeigneten Lösungsmittel, wie DMF und dgl., gelöst. Die Lösung wird beispielsweise in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid und dgl., mit einem 4-Halogenbenzylbromid umgesetzt und das Reaktionsprodukt wird dann mit Hydrazinmono hydrat zur Bildung einer Verbindung (6) auf Rückflußtemperatur erwärmt. Anschließend wird die Verbindung (6) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan und dgl., gelöst. Die Lösung wird beispielsweise in Gegenwart eines Oxidationsmittels, wie Bleitetraacetat und dgl., mit 1,4-Dimethyl-1,3-cyclohexandien zu einer Verbindung (7) umgesetzt. Die C-Ring-Doppelbindung der Verbindung (7) wird anschließend mit einem durch Eintropfen von Natriumacetat unter Erwärmen auf Rückflußtemperatur in Gegenwart von p-Toluolsulfonylhydrazin und Dimethoxymethan erzeugten Diimid zu einer Verbindung (8) reduziert. Weiterhin wird beispielsweise das mit einer geeigneten Schutzgruppe, wie zum Beispiel der Triphenylmethylgruppe und dgl., geschützte Phenyltetrazol (10) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran und dgl., gelöst. Die Lösung wird unter Kühlen mit n-Butyllithium zur Reaktion gebracht. Anschließend wird Zinkchlorid zur Bildung von Arylzinkchlorid zugegeben. Dieses Arylzinkchlorid wird mit der Verbindung (8) in Gegenwart von Nickel zur Konstruktion eines Biphenyltetrazolteils umgesetzt. Die erhaltene Verbindung wird anschließend in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran und dgl., gelöst und tropfenweise unter Kühlen zur selektiven Reduktion des Carbonyls in 4-Stellung mit Diisobutylaluminiumhydrid versetzt. Weiter wird eine Schutzgruppe, z.B. die Triphenylmethylgruppe und dgl., mit einer Säure, z.B. verdünnter Schwefelsäure, entfernt, um eine Endverbindung (I) zu gewinnen. Darüber hinaus kann erforderlichenfalls die jeweilige Verbindung in jeder Reaktionsstufe durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt werden.
- Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung detailliert veranschaulichen. Beispiel 1 Synthese von 2-Butyl-1-(4-iodbenzyl)imidazol-4,5- dicarbonsäure der chemischen Formel:
- Dimethyl-2-butylimidazol-4,5-dicarbonsäure (7,12 g, 29,6 mmol) und 4-Iodbenzylcromid (10,56 g, 35,5 mmol) wurden in DMF (50 ml) gelöst, worauf unter Rühren bei Raumtemperatur 60%iges öliges Natriumhydrid (1,3 g, 32,5 mmol) in kleinen Anteilen zugegeben wurde. Die Reaktionslösung wurde bei Raumtemperatur 2 h lang verrührt und dann zur Behandlung von überschüssigem Natriumhydrid mit Methanol versetzt. Anschließend wurde die Reaktionslösung mit 2N HCl neutralisiert. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die extrahierte Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Ethylacetat:Hexan = 1:1) gereinigt, wobei die Titelverbindung (11,1 g, 82%) als lohfarbener Feststoff (Fp: 98-99ºC; Rf- Wert: 0,60, Silicagel, Ethylacetat/Hexan = 1/1). Die Verbindung besaß folgendes NMR-Spektrum:
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm: 0,88 (3H,t,J=7,4 Hz), 1,34 (2H,sex, J=7,4 Hz), 1,66 (2H,qui,J=7,4Hz), 2,63 (2H,t,J=7,4Hz), 3,81 (3H,s), 3,92 (3H,s), 5,35 (2H,s), 6,74 (2H,d,J=8,6Hz), 7,64 (2H,d,J=8,6Hz). Beispiel 2 Synthese von 2-Butyl-1-(4-iodbenzyl)imidazo[4,5-d]pyridazin-4,(5H),7,(6H)-dion der chemischen Formel:
- Ein Gemisch aus Dimethyl-2-butyl-1-(4-iodbenzyl)imidazol- 4,5-dicarbonsäure (8,68 g, 19,0 mmol) und Hydrazinmonohydrat (20 ml) wurde 1,5 h auf Rückflußtemperatur erhitzt. Über schüssiges Hydrazin wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, worauf Wasser (40 ml) zugegeben wurde. Danach wurde die Reaktionslösung durch Zusatz von 12N HCl auf einen pH- Wert von 1 angesäuert und auf Eis gekühlt. Der hierbei ausgefallene Niederschlag wurden abfiltriert und sukzessive mit Ethanol (2 x 40 ml) und Ether (2 x 40 ml) gewaschen. Das 5 abfiltrierte Material wurde bei 50ºC unter Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung (8,4 g, 100%) als weißes Pulver (Fp > 250ºC; Rf-Wert: 0,58, Silicagel, Chloroform/Methanol = 10/1) erhalten wurde. Diese besaß das folgende NMR- Spektrum:
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δppm: 0,86 (3H,t,J=7,5Hz), 1,33 (2H,sex, J=7,5Hz), 1,66 (2H,qui,J=7,5Hz), 2,70 (2H,t,J=7,5Hz), 5,70 (2H,s), 6,97 (2H,d,J=8,4Hz), 7,66 (2H,d,J=8,4Hz). Beispiel 3 Synthese von 2-Butyl-5,8-dimethyl-5,8-dihydro- 5,8-ethano-1-(4-iodbenzyl)-1H-1,3,4a,8a-tetraazacyclopentanaphthalin-4,9-dion der chemischen Formel:
- 2-Butyl-1-(4-iodbenzyl)imidazo[4,5-d]pyridazin- 4,(5H),7,(6H)-dion (7,64 g, 18,0 mmol) und 1,4-Dimethyl-1,3- cyclohexadien (Reinheit: 64%, 4,6 g, 27,3 mmol) wurden in Dichlormethan (150 ml) suspendiert, worauf die Suspension auf -25 ºC gekühlt wurde. Dann wurde Bleitetraacetat (Reinheit: 91%, 26,3 g, 54,0 mmol) in kleinen Anteilen zugesetzt. Die Temperatur des Reaktionsgemischs wurde langsam auf 0ºC zurückgeführt. Nach 2,5stündiger Reaktion wurde Toluol (100 ml) zugegeben und der hierbei ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Ethylacetat) gereinigt, wobei die Titelverbindung (7,65 g, 80%) als fahlgelbes Pulver (Fp: 157-158ºC, Rf-Wert: 0,51, Silicagel, Ethylacetat) erhalten wurde. Diese besaß das folgende NMR-Spektrum.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm: 0,86 (3H,t,J=7,5Hz), 1,31 (2H,sex, J=7,5Hz), 1,61 (2H,m), 1,69 (2H,qui,J=7,5Hz), 2,13 (3H,s), 2,21 (3H,s), 2,61 (2H,t,J=7,5Hz), 5,59 (2H,AB,JAB=16Hz), 6,36 (2H,AB,JAB=16Hz), 6,81 (2H,d,J=8,4Hz), 7,64 (2H,d,J=8,4Hz)
- 2-Butyl-5,8-dimethyl-5,8-dihydro-5,8-ethano-1-(4-iodbenzyl)- 1H-1,3,4a,8a-tetraazacyclopentanaphthalin-4,9-dion (3 g, 5,66 mmol) und p-Toluolsulfonylhydrazin (8,4 g, 45,1 mmol) wurden in DMF (16 ml) gelöst, worauf die Lösung auf Rück flußtemperatur erwärmt wurde. Eine durch Auflösen von Natriumacetat (7,4 g, 90,2 mmol) in Wasser (16 ml) erhaltene Lösung wurde langsam über 3 h hinweg zugetropft. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Destillationsrückstand in Dichlormethan gelöst, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde mit Hexan gewaschen und bei 45ºC unter Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung (2,6 g, 87%) als weißes Pulver (Fp: 208-209ºC, Rf-Wert: 0,51, Silicagel, Ethylacetat) erhalten wurde. Diese besaß das folgende NMR- Spektrum:
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm: 0,87 (3H,t,J=7,5Hz), 1,33 (2H,sex, J=7,5Hz), 1,61-1,76 (6H,m), 1,81 (3H,s), 1,89 (3H,s), 2,17 (4H,m), 2,64 (2H,t,J=7,5HZ), 5,61 (2H,s), 6,83 (2H,d,J=7, 1Hz), 7,65 (2H,d,J=7,1Hz)
- 4-Phenyl-1-triphenylmethyl-1H-tetrazol (365 mg, 0,94 mmol) wurde in THF (2 ml) gelöst, worauf die Lösung auf -20 ºC gekühlt und tropfenweise unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre mit einer 1,6M Lösung von n-Butyllithium in Hexan (0,7 ml, 1,12 mmol) versetzt wurde. Die Temperatur dieser Lösung wurde innerhalb von 1 h von -20ºC auf -10ºC erhöht. Nachdem die Lösung weitere 30 min gerührt worden war, wurde sie mit einer Suspension von Zinkchlorid (153 mg, 1,12 mmol) in THF (1 ml) versetzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch zur Bildung von Arylzinkchlorid auf 0ºC erwärmt.
- In einem getrennten Gefäß wurde Bis(triphenylphosphin)nickel(II)dichlorid (62,9 mg, 0,096 mmol) unter Stickstoffatmosphäre in THF (1 ml) suspendiert und bei Raumtemperatur mit einer 1M Lösung von Methylmagnesiumchlorid in THF (0,2 ml, 0,2 mmol) versetzt. Danach wurden die wie beschriebenen Lösungen von 2-Butyl-5,8-dimethyl-5,8-ethano-1-(iodbenzyl)- 5,6,7,8-tetrahydro-1H-1,3,4a,8a-tetraazacyclopentanaphthalin-4,9-dion (250 mg, 0,47 mmol) in THF (6 ml) und von Aryl zinkchlorid in THF nacheinander zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 10 h lang gerührt, mit Essigsäure (0,2 ml) versetzt und 30 min gerührt, mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid (2 ml) versetzt, weitere 30 min lang gerührt und schließlich stehengelassen, wobei sich die THF-Schicht von der wäßrigen Schicht trennte. Die THF-Schicht wurden entnommen. Die wäßrige Schicht wurde mit THF (5 ml) extrahiert. Die THF-Flüssigkeiten wurden vereinigt, mit 28%igem wäßrigem Ammoniak (3 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, wobei die Titelverbindung (289 mg, 77,4%) als weißes Pulver erhalten wurde. Beispiel 6 Synthese von 2-Butyl-5,8-dimethyl-5,8-ethano-5,6,7,8-tetrahydro-1-[[2'-(1-triphenylmethyl- 1H-tetrazol-5-yl)-4-biphenyl]methyl]-1H,4H- 1,3,4a,8a-tetraazacyclopentanaphthalin-9-on der chemischen Formel:
- 2-Butyl-5,8-dimethyl-5,8-ethano-5,6,7,8-tetrahydro-1-[[2'- (1-triphenylmethyl-1H-tetrazol-5-yl)-4-biphenyl)methyl]-1H- 1,3,4a,8a-tetraazacyclopentanaphthalin-4,9-dion (93,1 g, 0,12 mmol) wurde unter Erwärmen in THF (1,2 l) gelöst. Nach dem Abkühlen der Lösung auf -45ºC wurde langsam tropfenweise unter Stickstoffatmosphäre eine Lösung von DIBAH (1,5M Lösung in Toluol, 230 ml, 0,35 mol) zugegeben. Das Gemisch wurde bei derselben Temperatur 1 h lang gerührt, dann mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung versetzt und auf Raumtemperatur erwärmt. Die organische Schicht wurde dekantiert. Der Niederschlag wurde mit Ethylacetat gewaschen und mit der zuvor dekantierten organischen Schicht vereinigt. Danach wurde das Gemisch über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei die Titelverbindung (96,6 g) als fahlgelber Feststoff erhalten wurde. Dieser besaß das folgende NMR- Spektrum:
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm: 0,82 (3H,t,J=7,2Hz), 1,14 (3H,s), 1,20- 1,31 (2H,m), 1,49-1,68 (6H,m), 1,71 (3H,s), 2,04-2,14 (4H,m), 2,43 (2H,t,J=8,0HZ), 3,98 (2H,s), 5,46 (2H,s), 6,89- 7,51 (22H,m), 7,88 (1H,dd,J=1,5, 7,5Hz). Beispiel 7 Synthese von 2-Butyl-5,8-dimethyl-5,8-ethano- 5,6,7,8-tetrahydro-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-4- biphenyljmethyl]-1H,4H-1,3,4a,8a-tetraazacyclopentanaphthalin-9-on der chemischen Formel:
- 2-Butyl-5,8-dimethyl-5,8-ethano-5,6,7,8-tetrahydro-1-[[2'- (1-triphenylmethyl-1H-tetrazol-5-yl)-4-biphenyl)methyl]- 1H,4H-1,3,4a,8a-tetraazacyclopentanaphthalin-9-on (96,3 g) wurde in Aceton (720 ml) gelöst. Nach Zugabe von 2N HCl (220 ml) wurde das Gemisch unter Rühren 30 min auf 55ºC erwärmt. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf 0ºC abgekühlt. Nach Zugabe einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung zur Einstellung des pH-Werts auf 4, wurde das Aceton unter vermindertem Druck abdestilliert. Die hierbei angefallene wäßrige Schicht wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde sukzessive mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungs mittels unter vermindertem Druck wurde der Destillationsrückstand durch Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform- Chloroform/Methanol = 50/1) gereinigt, wobei die Titelverbindung (53,5 g, 91%, 2 Stufen) als fahigelber Feststoff erhalten wurde. Diese besaß das folgende NMR-Spektrum:
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm: 0,84 (3H,t,J=7,2Hz), 1,01 (3H,s), 1,22- 1,36 (2H,m), 1,51-1,69 (6H,m), 1,58 (3H,s), 1,89-2,01 (4H,m), 2,41 (2H,t,J=7,7Hz), 3,63 (2H,s), 5,43 (2H,s), 6,91 (2H,d,J=8,0HZ), 7,05 (2H,d,J=8,0HZ), 7,44-7,65 (3H,m), 7,87 (1H,d,J=6,8Hz).
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der
chemischen Formel:
oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes derselben
durch
Umsetzen einer Verbindung der chemischen Formel:
mit einem 4-Halogenbenzylbromid und anschließend
Hydrazin zur Bildung einer Verbindung der chemischen Formel:
worin X für Brom oder Iod steht,
Umsetzen der erhaltenen Verbindung mit 1,4-Dimethyl-
1,3-cyclohexandien in Gegenwart eines
Oxidationsmittels,
Unterwerfen der neu erzeugten Doppelbindung einer
katalytischen oder Diimid-Reduktion und danach einer
Diisobutylaluminiumhydrid-Reduktion zur Bildung einer
Verbindung der chemischen Formel:
worin X für Brom oder Iod steht, und
Reagierenlassen der erhaltenen Verbindung mit einer
Verbindung der allgemeinen Formel:
worin R für Wasserstoff, Natrium, Kalium, eine
Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte
Arylgruppe steht.
2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der
chemischen Formel:
oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes derselben
durch
Umsetzen einer Verbindung der chemischen Formel:
mit einem 4-Halogenbenzylbromid und anschließend Hydra
zin zur Bildung einer Verbindung der chemischen Formel:
worin X für Brom oder Iod steht,
Umsetzen der erhaltenen Verbindung mit 1,4-Dimethyl-
1,3-cyclohexandien in Gegenwart eines
Oxidationsmittels,
Unterwerfen der neu erzeugten Doppelbindung einer
katalytischen oder Diimid-Reduktion zur Bildung einer
Verbindung der chemischen Formel:
worin X für Brom oder bd steht,
Umsetzen der erhaltenen Verbindung mit einer Verbindung
der chemischen Formel:
worin R für Wasserstoff, Natrium, Kalium, eine
Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte
Arylgruppe steht, und
Unterwerfen der erhaltenen Verbindung einer
Diisobutylaluminiumhydrid-Reduktion.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5149132A JPH0710879A (ja) | 1993-06-21 | 1993-06-21 | イミダゾール誘導体の製法 |
| PCT/US1994/006028 WO1995000517A1 (en) | 1993-06-21 | 1994-06-02 | Process for producing imidazole derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE69401822D1 DE69401822D1 (de) | 1997-04-03 |
| DE69401822T2 true DE69401822T2 (de) | 1997-07-03 |
Family
ID=15468443
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE69401822T Expired - Fee Related DE69401822T2 (de) | 1993-06-21 | 1994-06-02 | Verfahren zur herstellung von einem imidazolderivat |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0705266B1 (de) |
| JP (2) | JPH0710879A (de) |
| AT (1) | ATE149168T1 (de) |
| AU (1) | AU7096794A (de) |
| DE (1) | DE69401822T2 (de) |
| DK (1) | DK0705266T3 (de) |
| ES (1) | ES2099621T3 (de) |
| GR (1) | GR3023031T3 (de) |
| WO (1) | WO1995000517A1 (de) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH06107661A (ja) * | 1991-10-24 | 1994-04-19 | Upjohn Co:The | イミダゾール誘導体およびこれを有効成分とする医薬組成物 |
-
1993
- 1993-06-21 JP JP5149132A patent/JPH0710879A/ja active Pending
-
1994
- 1994-06-02 ES ES94920047T patent/ES2099621T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-02 AU AU70967/94A patent/AU7096794A/en not_active Abandoned
- 1994-06-02 JP JP50283395A patent/JP3391402B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-02 AT AT94920047T patent/ATE149168T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-06-02 DK DK94920047.1T patent/DK0705266T3/da active
- 1994-06-02 DE DE69401822T patent/DE69401822T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-02 EP EP94920047A patent/EP0705266B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-02 WO PCT/US1994/006028 patent/WO1995000517A1/en active IP Right Grant
-
1997
- 1997-04-03 GR GR970400698T patent/GR3023031T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU7096794A (en) | 1995-01-17 |
| ES2099621T3 (es) | 1997-05-16 |
| EP0705266B1 (de) | 1997-02-26 |
| ATE149168T1 (de) | 1997-03-15 |
| JP3391402B2 (ja) | 2003-03-31 |
| JPH0710879A (ja) | 1995-01-13 |
| GR3023031T3 (en) | 1997-07-30 |
| JPH08512029A (ja) | 1996-12-17 |
| WO1995000517A1 (en) | 1995-01-05 |
| DE69401822D1 (de) | 1997-04-03 |
| DK0705266T3 (da) | 1997-09-01 |
| EP0705266A1 (de) | 1996-04-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3750913T2 (de) | Karbostyrilderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung. | |
| EP0112987B1 (de) | Imidazolylalkylthienyl-tetrahydropyridazine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE3788385T2 (de) | Pyrimidin-Derivate. | |
| DE3784401T2 (de) | Karbostyril-derivate und ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende kardiotonische zusammensetzung. | |
| EP0700905A1 (de) | Tricyclische Pyrazol-Derivate | |
| DD282912A5 (de) | Verfahren zur herstellung eines substituierten imidazols | |
| DE4330959A1 (de) | Neue Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung | |
| DE69028990T2 (de) | Produktion von triazolinonen | |
| EP0282502B1 (de) | Imidazol-derivate | |
| EP0071059B1 (de) | 6-(5-(Omega-(1-Imidazolyl)-alkyl)-thien-2-yl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazine und deren Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| DE69401822T2 (de) | Verfahren zur herstellung von einem imidazolderivat | |
| DE2248477A1 (de) | Imidazolinverbindungen | |
| DE4316117A1 (de) | Cycloheptimidazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende, therapeutische Mittel | |
| EP0298921B1 (de) | 1,2-Benzisoxazole und 1,2-Benzisothiazole | |
| DE2841644C2 (de) | ||
| DE68910593T2 (de) | Chinolinoncarbonsäuren. | |
| DE2550959A1 (de) | Neue imidazolverbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| EP0519291A1 (de) | Aminomethyl-substituierte 2,3-Dihydropyrano(2,3-b)pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| DD143608A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 4'-substituierten 2,4-dichlor-alpha-(imidazol-n-ylmethyl)-dibenzylaethern | |
| US6005105A (en) | Process for producing imidazole derivative | |
| EP0129509B1 (de) | Triazol(2,3-c)(1,3)benzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen, sowie ihre therapeutische Verwendung | |
| DE2935359A1 (de) | 6-imidazolyl-3-hydrazino-pyridazine | |
| DD237509A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-(1h)-chinolonen | |
| DD261788A5 (de) | Verfahren zur herstellung von tetradydroimidazochinazolinon-herzstimulantien | |
| DE68903465T4 (de) | Tricyclische Aromatasehemmer. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |