JP7037687B2 - [4-(1,3,3-トリメチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1h-キノキサリン-7-イル)フェノキシ]エチルオキシ化合物またはその塩 - Google Patents
[4-(1,3,3-トリメチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1h-キノキサリン-7-イル)フェノキシ]エチルオキシ化合物またはその塩 Download PDFInfo
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Description
[式中、R1は、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、カルボキシ基、カルボキシ基のエステル、カルボキシ基のアミドまたはシアノ基を示し;
R2は、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキルカルボニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルカルボニル基、置換基を有してもよいアリールカルボニル基、置換基を有してもよい複素環カルボニル基、カルボキシ基のエステル、カルボキシ基のアミド、リン酸基またはリン酸基のエステルを示す。]
[式中、R1は、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、カルボキシ基、カルボキシ基のエステル、カルボキシ基のアミドまたはシアノ基を示し;
R2は、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキルカルボニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルカルボニル基、置換基を有してもよいアリールカルボニル基、置換基を有してもよい複素環カルボニル基、カルボキシ基のエステル、カルボキシ基のアミド、リン酸基またはリン酸基のエステルを示す。]
R1が、水素原子、低級アルキル基、カルボキシ基、カルボキシ基のエステル、カルボキシ基のアミドまたはシアノ基を示し;
R1が低級アルキル基の場合、該低級アルキル基はハロゲン原子、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、低級アルコキシ基、ハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、複素環オキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級シクロアルキルアミノ基、アリールアミノ基、複素環アミノ基、アミノ基のアミド、低級アルキルアミノ基のアミド、低級シクロアルキルアミノ基のアミド、アリールアミノ基のアミド、複素環アミノ基のアミド、低級アルキルカルボニル基、低級シクロアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、複素環カルボニル基、カルボキシ基、カルボキシ基のエステル、カルボキシ基のアミドおよびシアノ基から選択される1または複数個の基を置換基として有してもよく;
R2が、水素原子、低級アルキルカルボニル基、低級シクロアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、複素環カルボニル基、カルボキシ基、カルボキシ基のエステル、カルボキシ基のアミド、リン酸基またはリン酸基のエステルを示し;
R2が低級アルキルカルボニル基、低級シクロアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基または複素環カルボニル基の場合、該低級アルキルカルボニル基、該低級シクロアルキルカルボニル基、該アリールカルボニル基または該複素環カルボニル基はハロゲン原子、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、低級アルコキシ基、ハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、複素環オキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級シクロアルキルアミノ基、アリールアミノ基、複素環アミノ基、アミノ基のアミド、低級アルキルアミノ基のアミド、低級シクロアルキルアミノ基のアミド、アリールアミノ基のアミド、複素環アミノ基のアミド、低級アルキルカルボニル基、低級シクロアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、複素環カルボニル基、カルボキシ基、カルボキシ基のエステル、カルボキシ基のアミドおよびシアノ基から選択される1または複数個の基を置換基として有してもよい項1に記載の化合物またはその塩。
R1が、水素原子、低級アルキル基、カルボキシ基またはカルボキシ基のエステルを示し;
R1が低級アルキル基の場合、該低級アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキルカルボニル基、カルボキシ基、カルボキシ基のエステル、カルボキシ基のアミドおよびシアノ基から選択される1または複数個の基を置換基として有してもよく;
R2が、水素原子、低級アルキルカルボニル基、複素環カルボニル基、リン酸基またはリン酸基のエステルを示し;
R2が低級アルキルカルボニル基の場合、該低級アルキルカルボニル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、低級アルコキシ基、ハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルカルボニル基、カルボキシ基、カルボキシ基のエステル、カルボキシ基のアミドおよびシアノ基から選択される1または複数個の基を置換基として有してもよい項1に記載の化合物またはその塩。
R1が低級アルキル基の場合、該低級アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、カルボキシ基のエステル、カルボキシ基のアミドおよびシアノ基から選択される1または複数個の基を置換基として有してもよく;
R2が、水素原子、低級アルキルカルボニル基、複素環カルボニル基またはリン酸基を示し;
R2が低級アルキルカルボニル基の場合、該低級アルキルカルボニル基はヒドロキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基およびカルボキシ基から選択される1または複数個の基を置換基として有してもよい項1に記載の化合物またはその塩。
該低級アルキル基は1または複数個のヒドロキシ基を置換基として有してもよく;
R2が、水素原子または低級アルキルカルボニル基を示し;
R2が低級アルキルカルボニル基の場合、該低級アルキルカルボニル基は1または複数個の低級アルキルアミノ基を置換基として有してもよい項1に記載の化合物またはその塩。
R2が、水素原子またはジメチルアミノメチルカルボニルを示す項1に記載の化合物またはその塩。
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・(S)-8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-7-[4-(2-ヒドロキシブチル)オキシ-2-メトキシフェニル]-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン、
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・(S)-7-[4-(3-シアノ-2-ホスホノヒドロキシプロピル)オキシ-2-メトキシフェニル]-8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オンからなる群より選択される化合物またはその塩。
一般式(1)において、
(a1)R1が、水素原子、低級アルキル基、カルボキシ基、カルボキシ基のエステル、カルボキシ基のアミドまたはシアノ基を示し;
R1が低級アルキル基の場合、該低級アルキル基はハロゲン原子、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、低級アルコキシ基、ハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、複素環オキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級シクロアルキルアミノ基、アリールアミノ基、複素環アミノ基、アミノ基のアミド、低級アルキルアミノ基のアミド、低級シクロアルキルアミノ基のアミド、アリールアミノ基のアミド、複素環アミノ基のアミド、低級アルキルカルボニル基、低級シクロアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、複素環カルボニル基、カルボキシ基、カルボキシ基のエステル、カルボキシ基のアミドおよびシアノ基から選択される1または複数個の基を置換基として有してもよく;およびまたは、
(a2)R2が、水素原子、低級アルキルカルボニル基、低級シクロアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、複素環カルボニル基、カルボキシ基、カルボキシ基のエステル、カルボキシ基のアミド、リン酸基またはリン酸基のエステルを示し;
R2が低級アルキルカルボニル基、低級シクロアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基または複素環カルボニル基の場合、該低級アルキルカルボニル基、該低級シクロアルキルカルボニル基、該アリールカルボニル基または該複素環カルボニル基はハロゲン原子、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、低級アルコキシ基、ハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、複素環オキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級シクロアルキルアミノ基、アリールアミノ基、複素環アミノ基、アミノ基のアミド、低級アルキルアミノ基のアミド、低級シクロアルキルアミノ基のアミド、アリールアミノ基のアミド、複素環アミノ基のアミド、低級アルキルカルボニル基、低級シクロアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、複素環カルボニル基、カルボキシ基、カルボキシ基のエステル、カルボキシ基のアミドおよびシアノ基から選択される1または複数個の基を置換基として有してもよい化合物またはその塩。
すなわち、一般式(1)で示される化合物において、上記(a1)および(a2)の各組合せからなる化合物またはその塩。
一般式(1)において、
(b1)R1が、水素原子、低級アルキル基、カルボキシ基またはカルボキシ基のエステルを示し;
R1が低級アルキル基の場合、該低級アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキルカルボニル基、カルボキシ基、カルボキシ基のエステル、カルボキシ基のアミドおよびシアノ基から選択される1または複数個の基を置換基として有してもよく;および/または、
(b2)R2が、水素原子、低級アルキルカルボニル基、複素環カルボニル基、リン酸基またはリン酸基のエステルを示し;
R2が低級アルキルカルボニル基の場合、該低級アルキルカルボニル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、低級アルコキシ基、ハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルカルボニル基、カルボキシ基、カルボキシ基のエステル、カルボキシ基のアミドおよびシアノ基から選択される1または複数個の基を置換基として有してもよい化合物またはその塩。
すなわち、一般式(1)で示される化合物において、上記(b1)および(b2)の各組合せからなる化合物またはその塩。
一般式(1)において、
(c1)R1が、水素原子、低級アルキル基またはカルボキシ基のエステルを示し;
R1が低級アルキル基の場合、該低級アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、カルボキシ基のエステル、カルボキシ基のアミドおよびシアノ基から選択される1または複数個の基を置換基として有してもよく;および/または、
(c2)R2が、水素原子、低級アルキルカルボニル基、複素環カルボニル基またはリン酸基を示し;
R2が低級アルキルカルボニル基の場合、該低級アルキルカルボニル基はヒドロキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基およびカルボキシ基から選択される1または複数個の基を置換基として有してもよい化合物またはその塩。
すなわち、一般式(1)で示される化合物において、上記(c1)および(c2)の各組合せからなる化合物またはその塩。
一般式(1)において、
(d1)R1が、低級アルキル基を示し;該低級アルキル基は1または複数個のヒドロキシ基を置換基として有してもよく;および/または、
(d2)R2が、水素原子または低級アルキルカルボニル基を示し;
R2が低級アルキルカルボニル基の場合、該低級アルキルカルボニル基は1または複数個の低級アルキルアミノ基を置換基として有してもよい化合物またはその塩。
すなわち、一般式(1)で示される化合物において、上記(d1)および(d2)の各組合せからなる化合物またはその塩。
一般式(1)において、
(e1)R1が、メチルまたは1-ヒドロキシエチルを示し;および/または、
(e2)R2が、水素原子またはジメチルアミノメチルカルボニルを示す化合物またはその塩。
すなわち、一般式(1)で示される化合物において、上記(e1)および(e2)の各組合せからなる化合物またはその塩。
・(S)-8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-7-[4-(2-ヒドロキシプロピル)オキシ-2-メトキシフェニル]-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン、
・8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-7-[4-(2-ヒドロキシ-3,3,3-トリフルオロプロピル)オキシ-2-メトキシフェニル]-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン、
・(R)-8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-7-[4-(2-ヒドロキシプロピル)オキシ-2-メトキシフェニル]-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン、
・(R)-8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-7-[4-(2-ヒドロキシブチル)オキシ-2-メトキシフェニル]-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン、
・(S)-8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-7-[4-(2-ヒドロキシブチル)オキシ-2-メトキシフェニル]-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン、
・(R)-7-[4-(2-エトキシカルボニル-2-ヒドロキシエチル)オキシ-2-メトキシフェニル]-8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン、
・(S)-7-[4-(2,4-ジヒドロキシブチル)オキシ-2-メトキシフェニル]-8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン、
・(R)-7-[4-(2,4-ジヒドロキシブチル)オキシ-2-メトキシフェニル]-8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン、
・(S)-8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-7-[4-(2-ヒドロキシアセトキシプロピル)オキシ-2-メトキシフェニル]-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン、
・8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-7-[4-(2-ヒドロキシエチル)オキシ-2-メトキシフェニル]-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン、
・7-[4-(2,3-ジヒドロキシプロピル)オキシ-2-メトキシフェニル]-8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン、
・(S)-7-[4-(2,3-ジヒドロキシプロピル)オキシ-2-メトキシフェニル]-8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン、
・(R)-7-[4-(2,3-ジヒドロキシプロピル)オキシ-2-メトキシフェニル]-8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン、
・(R)-7-[4-(3-シアノ-2-ヒドロキシプロピル)オキシ-2-メトキシフェニル]-8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン、
・(S)-7-[4-(3-シアノ-2-ヒドロキシプロピル)オキシ-2-メトキシフェニル]-8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン、
・7-[4-(3-フルオロ-2-ヒドロキシプロピル)オキシ-2-メトキシフェニル]-8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン、
・7-[4-(3-エトキシカルボニル-2-ヒドロキシプロピル)オキシ-2-メトキシフェニル]-8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン、
・7-[4-(3-t-ブトキシカルボニル-2-ヒドロキシプロピル)オキシ-2-メトキシフェニル]-8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン、
・7-[4-(3,3-ジメチル-2-ヒドロキシブチル)オキシ-2-メトキシフェニル]-8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン、
・7-[4-(3-カルボキシ-2-ヒドロキシプロピル)オキシ-2-メトキシフェニル]-8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン、
・8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-7-[4-[3-(N-ピロリジルカルボニル)-2-ヒドロキシプロピル]オキシ-2-メトキシフェニル]-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン、
・8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-7-[4-[3-(N-モルホリノ)カルボニル-2-ヒドロキシプロピル]オキシ-2-メトキシフェニル]-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン、
・8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-7-[4-[3-(N-ピペリジノ)カルボニル-2-ヒドロキシプロピル]オキシ-2-メトキシフェニル]-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン、
・(S)-7-[4-[2-(N,N-ジメチルアミノアセトキシ)プロピル]オキシ-2-メトキシフェニル]-8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン、
・8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-7-[4-[(2S)-[(2S)-ピロリジルカルボニルオキシ]プロピル]オキシ-2-メトキシフェニル]-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン、
・(R)-7-[4-[2-(N,N-ジメチルアミノアセトキシ)プロピル]オキシ-2-メトキシフェニル]-8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン、
・(S)-7-[4-(2-アミノアセトキシプロピル)オキシ-2-メトキシフェニル]-8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン、
・7-[4-[(2S)-[(2S)-アミノ-3-メチルブタノイルオキシ]プロピル]オキシ-2-メトキシフェニル]-8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン、
・(S)-7-[4-[2-(3-カルボキシプロパノイルオキシ)プロピル]オキシ-2-メトキシフェニル]-8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン、
・(S)-7-[4-[2-(2,3-ジヒドロキシプロパノイル)オキシプロピル]オキシ-2-メトキシフェニル]-8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン、
・7-[4-[(2S)-[(2S)-アミノ-3-ヒドロキシプロパノイルオキシ]プロピル]オキシ-2-メトキシフェニル]-8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン、
・(S)-8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-7-[4-(2-ホスホノヒドロキシプロピル)オキシ-2-メトキシフェニル]-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン、
・(S)-8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-7-[4-(2-ホスホノヒドロキシブチル)オキシ-2-メトキシフェニル]-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン、
・(S)-7-[4-(3-シアノ-2-ホスホノヒドロキシプロピル)オキシ-2-メトキシフェニル]-8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン。
参考例1
メタンスルホン酸(S)-4-ベンジルオキシ-2-ヒドロキシブチルエステル(参考化合物1-1)
(S)-4-ベンジルオキシ-1,2-ブタンジオール(10.0g、51.0mmol)と2,6-ルチジン(59mL、507mmol)の塩化メチレン(200mL)溶液に、-20℃で塩化メタンスルホニル(4.1mL,53.0mmol)の塩化メチレン(50mL)溶液を30分間で滴下し、室温で24時間撹拌した。さらに室温で塩化メタンスルホニル(1.3mL,16.8mmol)の塩化メチレン(30mL)溶液を30分間で滴下し、1.5時間撹拌した。その混合物を0.5N塩酸(200mL×4)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL×3)、飽和食塩水(100mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製することにより、標記参考化合物(12.3g)を得た(収率88%)。
(S)-4-ベンジルオキシ-1,2-エポキシブタン(参考化合物2-1)
メタンスルホン酸(S)-4-ベンジルオキシ-2-ヒドロキシブチルエステル(参考化合物1-1、12.3g、44.8mmol)、炭酸カリウム(12.3g、89.0mmol)およびメタノール(100mL)の混合物を、室温で75分撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、0.5N水酸化ナトリウム(450mL)と酢酸エチル(200mL)を加えた。混合物を分配し、水層を酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水(100mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮することにより、標記参考化合物(8.0g)を得た(定量的)。
氷冷下、(R)-4-ベンジルオキシ-1,2-ブタンジオール(1.24g、6.3mmol)のピリジン(25mL)溶液に塩化p-トルエンスルホニル(1.45g、7.6mmol)を加えて5時間撹拌後に、室温で終夜撹拌した。その混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、1N塩酸(50mL、30mL)、飽和食塩水(50mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン(60mL)に溶解し、室温で水素化ナトリウム(0.38g、9.5mmol)を加え、50℃で終夜撹拌した。室温で放冷後、水(200mL)を加えて酢酸エチル(200mL)で抽出し、有機層を飽和食塩水(100mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、標記参考化合物(0.99g)を得た(収率89%)。
(S)-7-[4-(4-ベンジルオキシ-2-ヒドロキシブチル)オキシ-2-メトキシフェニル]-8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン(参考化合物3-1)
8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-7-[4-(2-テトラヒドロピラン-2-イルオキシエチル)オキシ-2-メトキシフェニル]-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン(参考化合物4-1)
7-[4-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イルメチル)オキシ-2-メトキシフェニル]-8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン(参考化合物5-1)
8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-7-[4-(メトキシカルボニルメチル)オキシ-2-メトキシフェニル]-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン(参考化合物6-1)
2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸(参考化合物7-1)
(S)-7-[4-(2-ベンジルオキシアセトキシプロピル)オキシ-2-メトキシフェニル]-8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン(参考化合物8-1)
(S)-8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-7-[4-(2-ヒドロキシプロピル)オキシ-2-メトキシフェニル]-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン(化合物1-1)
(S)-7-[4-(2,4-ジヒドロキシブチル)オキシ-2-メトキシフェニル]-8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン(化合物2-1)
8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-7-[4-(2-ヒドロキシエチル)オキシ-2-メトキシフェニル]-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン(化合物3-1)
7-[4-(2,3-ジヒドロキシプロピル)オキシ-2-メトキシフェニル]-8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン(化合物4-1)
(R)-7-[4-(3-シアノ-2-ヒドロキシプロピル)オキシ-2-メトキシフェニル]-8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン(化合物5-1)
7-[4-(3-フルオロ-2-ヒドロキシプロピル)オキシ-2-メトキシフェニル]-8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン(化合物6-1)
7-[4-(3-エトキシカルボニル-2-ヒドロキシプロピル)オキシ-2-メトキシフェニル]-8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン(化合物7-1)
7-[4-(3,3-ジメチル-2-ヒドロキシブチル)オキシ-2-メトキシフェニル]-8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン(化合物8-1)
7-[4-(3-カルボキシ-2-ヒドロキシプロピル)オキシ-2-メトキシフェニル]-8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン(化合物9-1)
7-[4-(3-エトキシカルボニル-2-ヒドロキシプロピル)オキシ-2-メトキシフェニル]-8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン(化合物7-1、1.9g、3.3mmol)、4N水酸化ナトリウム水溶液(10mL)およびメタノール(15mL)の混合物を50℃で終夜撹拌した。室温で放冷後、その混合物に1N塩酸(45mL)を加えた。析出した固体をろ取し、水(50mL)で洗浄した。得られた固体を40℃で4時間減圧下乾燥することにより、標記化合物(1.6g)を赤褐色固体として得た(収率88%)。
8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-7-[4-[3-(N-ピロリジルカルボニル)-2-ヒドロキシプロピル]オキシ-2-メトキシフェニル]-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン(化合物10-1)
(S)-7-[4-[2-(N,N-ジメチルアミノアセトキシ)プロピル]オキシ-2-メトキシフェニル]-8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン(化合物11-1)
(S)-7-[4-[2-(3-カルボキシプロパノイルオキシ)プロピル]オキシ-2-メトキシフェニル]-8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン(化合物12-1)
(S)-7-[4-[2-(2,3-ジヒドロキシプロパノイル)オキシプロピル]オキシ-2-メトキシフェニル]-8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン(化合物13-1)
(S)-8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-7-[4-(2-ホスホノヒドロキシプロピル)オキシ-2-メトキシフェニル]-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン(化合物14-1)
薬理試験を実施する上で、本発明化合物との効果の比較として、前記の特許文献2(特開2008-74829号公報)を参考に、対照化合物B、対照化合物C、対照化合物D、対照化合物Eおよび対照化合物Fを調製し、試験に使用した。
を有する8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-7-(5-ヒドロキシメチル-2-メトキシフェニル)-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オンである。
を有する8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-7-(5-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル)-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オンである。
を有する7-(4-ブチリルオキシ-2-メトキシフェニル)-8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オンである。
を有する7-(2,4-ジメトキシフェニル)-8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オンである。
を有する8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-7-(2-メトキシ-4-メトキシメトキシフェニル)-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オンである。
1.GR結合活性評価試験
本発明化合物のGRに対する結合活性を評価するために、偏光蛍光法によるGR受容体競合アッセイを実施した。アッセイにはGR競合アッセイキット(Invitrogen社製、Cat No.P2816)を使用して、本キットに添付のプロトコールに準じて行った。以下にその具体的な方法を記載する。
GRスクリーニング緩衝液:10mMリン酸カリウム(pH7.4)、20mMモリブデン酸ナトリウム(Na2MoO4)、0.1mMエチレンジアミン四酢酸(EDTA)、5mMジチオスレイトール(DTT)、0.1mM安定化ペプチドおよび2%ジメチルスルホキシドの緩衝液を調製した。
被験化合物をジメチルスルホキシドに溶解した後、この溶液をGRスクリーニング緩衝液で希釈し、20μMの被験化合物溶液を調製した。また、DEXを同様に溶解して200μM濃度のDEX溶液を調製し、この溶液をGRスクリーニング緩衝液で希釈し、2mMのDEX溶液を調製した。DEXは陽性対照として用いた。
1)384穴プレートに被験化合物溶液を10μL/wellずつ添加した。
2)4×GS1溶液および4×GR溶液を各々5μL/wellずつ添加した。
3)被験化合物溶液の代わりにGRスクリーニング緩衝液を10μL/wellずつ添加したものを陰性対照とした。
4)被験化合物溶液の代わりに2mMのDEXを10μL/wellずつ添加したものを陽性対照とした。
5)暗所かつ室温で2時間インキュベートし、蛍光偏光を測定した。
GR結合率(%)は以下の式により算出した。
GR結合率(%)=100×{1-(各被験化合物溶液の蛍光偏光-陽性対照溶液の蛍光偏光平均値)/(陰性対照溶液の蛍光偏光平均値-陽性対照溶液の蛍光偏光平均値)}
被験化合物として、化合物1-1、化合物1-3、化合物1-4、化合物1-6、化合物2-1、化合物2-2、化合物3-1、化合物4-1、化合物4-2、化合物4-3、化合物5-1、化合物5-2、化合物7-1、化合物7-2、化合物9-1、化合物10-1、化合物10-2、化合物10-3、化合物11-1、化合物11-5、化合物14-1、対照化合物B、対照化合物C、対照化合物D、対照化合物Eおよび対照化合物Fを使用した場合のGR結合率(%)を表Iに示す。
本発明化合物のGRアゴニストとしての作用を評価するために、LPS刺激後のヒト角膜上皮細胞株におけるIL-6産生抑制作用を検討した。IL-6産生量の測定にはHTRF法(Cisbio Bioassays社製、Cat No.62IL6PEB)を使用し、添付のプロトコールに準じて行った。以下にその具体的な方法を記載する。
LPS調製液:LPSをPBS(-)に溶解後、培養液で希釈して1μg/mL濃度のLPS溶液を調製した。
被験化合物をジメチルスルホキシドに溶解した後、この溶液を10%FBS-DMEM/Ham’s F12培地で希釈して100μMの被験化合物溶液を調製した。IC50値を算出する場合は、100μM溶液を1%ジメチルスルホキシド含有10%FBS-DMEM/Ham’s F12培地で希釈し、10μM、3μM、1μM、0.3μM、0.1μMおよび0.01μMの被験化合物溶液をそれぞれ調製した。また、DEXを同様に溶解して100μM濃度のDEX溶液を調製し、DEXのIL-6産生抑制率を測定し、Efficacy(%DEX)の算出に用いた。
使用細胞:ヒト角膜上皮細胞株(HCE-T)(理化学研究所)
培養方法:
1)サブコンフルエントな状態まで増殖したHCE-TをPBS(-)で洗浄し、trypsin-EDTA処理により細胞を剥離した。
2)SHEM培地(supplemented hormone epithelial medium:15%FBS、5μg/mL insulin、10ng/mL human EGF、40μg/mL gentamicin含有DMEM/Ham’s F12)を添加し、trypsinを不活性化した。
3)上記懸濁液を回収し、1000rpmで5分間遠心後の細胞沈渣を得た。
4)細胞沈渣をSHEM培地で懸濁し、培養フラスコに播種後、CO2インキュベーター(温度:37℃、CO2濃度:5%)内で培養した。本方法により、継代培養を続けた細胞を試験に使用した。
1)継代培養したHCE-Tを回収し、96穴平底培養プレートに細胞を2.0×104cells/0.1mL/wellずつ播種した。
2)一晩培養した後、培地を除去し、10%FBS-DMEM/Ham’s F12培地を80μL/wellずつ添加した。
3)各被験化合物溶液を10μL/wellずつ添加した。
4)LPS溶液を10μL/wellずつ添加した。
5)各被験化合物溶液の代わりに1%ジメチルスルホキシド含有10%FBS-DMEM/Ham’s F12培地を10μL/wellずつ添加し、LPS溶液の代わりに10%FBS-DMEM/Ham’s F12培地を添加したものを陰性対照とした。
6)各被験化合物溶液の代わりに1%ジメチルスルホキシド含有10%FBS-DMEM/Ham’s F12培地を10μL/wellずつ添加したものを陽性対照とした。
7)4時間の培養終了後、上清を回収し、上清中に遊離しているIL-6量をHTRF human IL-6 Kitを用いて測定した。
8)以下の計算式に従いIL-6産生抑制率を算出した。
IL-6産生抑制率(%)は以下の式により算出した。
IL-6産生抑制率(%)=100×{1-(各被験化合物溶液のIL-6産生量-陰性対照群のIL-6産生量平均値)/(陽性対照群のIL-6産生量平均値-陰性対照群のIL-6産生量平均値)}(%)
Efficacy(%DEX)=100×{(各被験化合物溶液のIL-6産生抑制率の平均値)/(DEX処置群IL-6産生抑制率の平均値)}(%)
被験化合物として、化合物1-1、化合物1-4、化合物1-6、化合物2-1、化合物5-1、化合物5-2、化合物7-2、化合物11-4、化合物11-5、対照化合物B、対照化合物C、対照化合物D、対照化合物Eおよび対照化合物Fを使用した場合のIL-6産生抑制率(%DEX)およびIC50(μM)を表IIに示す。
本発明化合物のGRアゴニストとしての作用を評価するために、ex vivoでLPS刺激したラット全血におけるTNFα産生抑制作用を検討した。TNFα産生量の測定にはELISA法(R&D systems社製、Cat No.RTA00)を使用し、添付のプロトコールに従って行った。以下にその具体的な方法を記載する。
LPS調製液:LPSをPBS(-)に溶解後、RPMI1640で希釈して2μg/mL濃度のLPS溶液を調製した。
被験化合物をジメチルスルホキシドに溶解した後、この溶液をPBS(-)で希釈して200μMの被験化合物溶液を調製した。また、DEXを同様に溶解して200μMのDEX溶液を調製し、DEXのTNFα産生抑制率を測定し、Efficacy(%DEX)の算出に用いた。
1)3~5匹のラットより、イソフルラン麻酔下にて腹部大動脈よりヘパリン処理した注射筒を用いて採血した。ラットは全採血致死させた後、死亡を確認した。
2)96穴丸底培養プレートに3~5匹分をプールした血液を180μL/wellずつ播種した。
3)約1時間、培養した(37℃、5%CO2、95% air)。
4)各被験化合物溶液を10μL/wellずつ添加し、1時間培養した。
5)LPS溶液を10μL/wellずつ添加した。
6)各被験化合物溶液の代わりに2%ジメチルスルホキシド含有PBS(-)を10μL/wellずつ添加し、LPS溶液の代わりにRPMI1640を10μL/wellずつ添加したものを陰性対照とした。
7)各被験化合物溶液の代わりに2%ジメチルスルホキシド含有PBS(-)を10μL/wellずつ添加したものを陽性対照とした。
8)20時間の培養終了後、上清を回収し、上清中に遊離しているTNFα量をELISA Kitを用いて測定した。
9)以下の計算式に従いTNFα産生抑制率を算出した。
TNFα産生抑制率(%)は以下の式により算出した。
TNFα産生抑制率(%)=100×{1-(各被験化合物溶液のTNFα産生量―陰性対照群のTNFα産生量平均値)/(陽性対照群のTNFα産生量平均値―陰性対照群のTNFα産生量平均値)}(%)
Efficacy(%DEX)=100×{(各被験化合物溶液のTNFα産生抑制率の平均値)/(DEX処置群TNFα産生抑制率の平均値)}(%)
被験化合物として、化合物1-1、化合物1-2、化合物1-3、化合物1-4、化合物2-1、化合物2-2、化合物5-2、化合物10-2、化合物14-1、対照化合物B、対照化合物Eおよび対照化合物Fを使用した場合のTNFα産生抑制率(Efficacy(%DEX))を表IIIに示す。
本発明化合物のGRアゴニストとしての作用を評価するために、抗CD3/CD28抗体刺激後の正常ヒトCD4+T細胞におけるIL-2およびIL-4産生抑制作用を検討した。IL-2およびIL-4産生量の測定にはELISA法(R&D systems社製、Cat No.D2050、HS400)を使用し、添付のプロトコールに従って行った。以下にその具体的な方法を記載する。
Dynabeads(登録商標) Human T-Activator CD3/CD28(4×107 beads/mL)(Dynabeads)を使用し、添付されたプロトコールに従って調製した。
被験化合物をジメチルスルホキシドに溶解した後、この溶液をRPMI培地で希釈して400μMの被験化合物溶液を調製した。この溶液を4%ジメチルスルホキシド含有RPMI培地で希釈して40μMの被験化合物溶液を調製した。
使用細胞:正常末梢血ヒトCD4+T細胞(ヒトCD4+T細胞)(Lonza)
培養方法:
1)凍結ヒトCD4+T細胞を37℃温水槽にて融解し、RPMI培地(10%FBS、100U/mL Penicillin、100μg/mL Streptomycin含有RPMI1640)に添加した。
2)上記懸濁液を回収し、900rpmで10分間遠心後の細胞沈渣を得た。
3)細胞沈渣をRPMI培地で懸濁し、2)の操作を行った。
4)細胞沈渣をRPMI培地で4×105cells/mLに調製した。
5)上記懸濁液をCO2インキュベーター(温度:37℃、CO2濃度:5%)内で1時間以上培養した。
1)培養したヒトCD4+T細胞を回収し、96穴平底培養プレートに細胞を8.0×104cells/0.2mL/wellずつ播種した。
2)各被験化合物溶液を5μL/wellずつ添加した。
3)調製したDynabeadsを2μL/wellずつ添加した。
4)各被験化合物溶液の代わりに4%ジメチルスルホキシド含有RPMI培地を5μL/wellずつ添加し、Dynabeadsの代わりにRPMI培地を2μL/wellずつ添加したものを陰性対照とした。
5)各被験化合物溶液の代わりに4%ジメチルスルホキシド含有RPMI培地を5μL/wellずつ添加したものを陽性対照とした。
6)24時間の培養終了後、上清を回収し、上清中に遊離しているIL-2およびIL-4量をELISA Kitを用いて測定した。
7)以下の計算式に従いIL-2およびIL-4産生抑制率をそれぞれ算出した。
IL-2およびIL-4産生抑制率(%)は以下の式によりそれぞれ算出した。
IL-2、IL-4産生抑制率(%)=100×{1-(各被験化合物溶液のIL-2、IL-4産生量-陰性対照群のIL-2、IL-4産生量平均値)/(陽性対照群のIL-2、IL-4産生量平均値-陰性対照群のIL-2、IL-4産生量平均値)}(%)
被験化合物として、化合物1-1、化合物2-1、化合物11-1、対照化合物B、対照化合物C、対照化合物D、対照化合物Eおよび対照化合物Fを使用した場合のIL-2およびIL-4産生抑制率(%of1μM)を表IVに示す。
本発明化合物のGRアゴニストとしての作用を評価するために、LPS刺激後のヒト単球細胞におけるMCP-1産生抑制作用を検討した。サンプル中のMCP-1産生量の測定にはELISA法(R&D systems社製、Cat No.DCP00)を使用し、添付のプロトコールに従って行った。以下にその具体的な方法を記載する。
LPS調製液:LPSをPBS(-)に溶解後、10%FBS含有RPMI1640で希釈して40μg/mL濃度のLPS溶液を調製した。
被験化合物をジメチルスルホキシドに溶解した後、この溶液をRPMI培地で希釈して400μMの被験化合物溶液を調製した。この溶液を4%ジメチルスルホキシド含有RPMI1640培地で希釈して40μMの被験化合物溶液を調製した。
使用細胞:ヒト単球細胞(THP-1)(ATCC)
培養方法:
1)継代培養したTHP-1を回収し、1100rpmで5分間遠心後の細胞沈渣を得た。
2)RPMI培地(10%FBS、100U/mL penicillin、100μg/mL streptomycin、55μM 2-Mercaptoethanol、10ng/mL human EGF、40μg/mL gentamicin含有RPMI1640)を添加した。
3)上記懸濁液を培養フラスコに播種後、CO2インキュベーター(温度:37℃、CO2濃度:5%)内で培養した。本方法により、継代培養を続けた細胞を試験に使用した。
1)継代培養したTHP-1を回収し、96穴丸底培養プレートに細胞を1.9×105cells/0.19mL/wellずつ播種した。
2)各被験化合物溶液を5μL/wellずつ添加し、2時間培養した。
3)LPS溶液を5μL/wellずつ添加した。
4)各被験化合物溶液の代わりに4%ジメチルスルホキシド含有RPMI培地を5μL/wellずつ添加し、LPS溶液の代わりに10%FBS-RPMI1640を各5μL/wellずつ添加したものを添加したものを陰性対照とした。
5)各被験化合物溶液の代わりに4%ジメチルスルホキシド含有RPMI培地を5μL/wellずつ添加したものを陽性対照とした。
6)18時間の培養終了後、上清を回収し、上清中に遊離しているMCP-1量をELISA Kitを用いて測定した。
7)以下の計算式に従いMCP-1産生抑制率を算出した。
MCP-1産生抑制率(%)は以下の式により算出した。
MCP-1産生抑制率(%)=100×{1-(各被験化合物溶液のMCP-1産生量-陰性対照群のMCP-1産生量平均値)/(陽性対照群のMCP-1産生量平均値-陰性対照群のMCP-1産生量平均値)}(%)
被験化合物として、化合物1-1、化合物2-1、化合物11-1、対照化合物B、対照化合物C、対照化合物Eおよび対照化合物Fを使用した場合のMCP-1産生抑制率(% of 1 μM)を表Vに示す。
本発明化合物の結膜炎に対する抗炎症作用を評価するため、ラットのカラゲニン惹起結膜炎モデルにおける浮腫形成に対する抑制効果を検討した。なお、本効果は基剤投与群(コントロール群)の浮腫重量と被験化合物投与群の浮腫重量から浮腫形成抑制率を算出した。
被験化合物に一般的な添加剤を含む基剤を加えて、0.001%(W/V)、0.003%(W/V)、0.01%(W/V)および1%(W/V)の被験化合物懸濁液を調製した。
雄性Wistar/STラットを用い、ウレタン溶液を投与して全身麻酔を施した後、カラゲニン1.0%(W/V)を溶解した生理食塩液を両眼の上眼瞼結膜内にそれぞれ50μL/眼ずつ注射することにより、炎症を惹起した。
基剤投与群(コントロール群)の浮腫重量の平均値を基準にして下記計算式により被験化合物懸濁液点眼群の浮腫形成抑制率を算出した。
被験化合物として、化合物1-1、対照化合物B、対照化合物C、既存の点眼液である市販薬A(有効成分:エタボン酸ロテプレドノール0.5%)および市販薬B(有効成分:フルオロメトロン0.1%)を使用した場合の浮腫形成抑制率(%)を表VIに示す。なお、浮腫重量の平均値は各8-10眼(4-5匹)である。
本発明化合物の前眼部炎症に対する抗炎症作用を評価するため、ウサギの前房穿刺眼炎症モデルにおける房水中浸潤細胞数に対する抑制効果を検討した。なお、本効果は基剤投与群(コントロール群)の房水中浸潤細胞数と被験化合物投与群の房水中浸潤細胞数から抑制率を算出した。
被験化合物に一般的な添加剤を含む基剤を加えて、3%(W/V)の被験化合物懸濁液を調製した。
1)雄性JWウサギに0.4%オキシブプロカイン塩酸塩(商品名:ベノキシール点眼液0.4%)で局所麻酔を施し、ツベルクリン用シリンジを用いて虹彩に触れないように前房水を約0.1mL採取して1次穿刺し、炎症反応を惹起した。
2)1次穿刺の30分前に、ヘパリンを約50単位/kgになるように静脈内投与した。
3)被験化合物懸濁液を1次穿刺210分前、60分前、15分後および90分後の計4回、両眼に点眼(点眼量:50μL/回)した。基剤投与群(コントロール群)には、基剤を同様に点眼した。
4)1次穿刺120分後、ウサギ耳静脈より約1.5mL/kgのペントバルビタールナトリウム(商品名:ソムノペンチル)を静脈内投与した。その後、ツベルクリン用シリンジを用いて、約0.1mLの前房水を採取し、サンプルは氷中で保存した。
5)TC10全自動セルカウンター(Bio-Rad)を用いて房水中浸潤細胞数を計測した。
被験化合物投与群の房水中細胞浸潤抑制率(%)=100×{1-(被験化合物点眼群の房水中浸潤細胞数の平均値)/(基剤投与群(コントロール群)の房水中浸潤細胞数の平均値)}(%)
被験化合物として、化合物11-1を使用した場合の房水中浸潤細胞数抑制率(%)は37%を示した。なお、スコアの平均値は各7眼(14匹)である。
本発明化合物の眼球乾燥症候群(ドライアイ)に伴う角膜障害の治療効果を評価するため、眼窩外涙腺摘出ラットドライアイモデルにおける角膜障害に対する治療効果を検討した。本モデルは、Fujiharaらの方法(Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,42(1):96-100(2001))に準じて作製した。なお、本効果は村上らの方法(あたらしい眼科 21(1):87-90(2004))に準じて、角膜障害の程度をスコア化し、基剤投与群(コントロール群)の角膜障害スコア、被験化合物投与群の角膜障害スコアおよび正常ラットの角膜障害スコアから改善率を算出した。
被験化合物に一般的な添加剤を含む基剤を加えて、0.03%(W/V)および0.1%(W/V)の被験化合物懸濁液を調製した。また、市販薬Aに基剤を加えて、0.05%(V/V)の希釈溶液を調製した。
1)雄性SDラットを用い、ソムノペンチルを投与して全身麻酔を施した後、眼窩外涙腺を摘出し、その後8週間かけて角膜障害を誘発させた。
2)被験化合物懸濁液を両眼に1日4回、14日間点眼(点眼量:5μL/回)した。なお、基剤投与群(コントロール群)には基剤を同様に点眼し、市販薬Aおよびその希釈液も同様に点眼した。
3)点眼開始14日後、角膜をフルオレセインにて染色した。角膜の上部、中間部および下部のそれぞれについて、フルオレセインによる染色の程度を下記の基準に従ってスコア判定し、それらのスコアの合計の平均値を算出した。なお、0、1、2、3の各スコア間に中間値として0.5を設けた。
0:染色されていない
1:染色が疎であり、各点状の染色部分は離れている
2:染色が中程度であり、点状の染色部分の一部が隣接している
3:染色が密であり、各点状の染色部分はほとんど隣接している
被験化合物投与群の角膜障害改善率(%)=(Ao-Ax)/(Ao-An)×100
Ao:基剤投与群(コントロール群)の角膜障害スコア平均値
Ax:被験化合物投与群の角膜障害スコア平均値
An:正常ラットの角膜障害スコア平均値
被験化合物として、化合物1-1、化合物2-1、化合物11-1、化合物12-1、化合物13-1、既存の点眼液である市販薬A(有効成分:エタボン酸ロテプレドノール 0.5%)およびその市販薬Aの希釈溶液を使用した場合の角膜障害改善率(%)を表VIIに示す。なお、スコアの平均値は各8眼(4匹)である。
本発明化合物のアレルギー性結膜炎に対する抗アレルギー作用を評価するため、ウサギのオボアルブミン能動感作アレルギー性結膜炎モデルにおける充血に対する抑制効果を検討した。なお、本効果は基剤投与群(コントロール群)のスコアと被験化合物投与群のスコアから抑制率を算出した。
被験化合物に一般的な添加剤を含む基剤を加えて、1%(W/V)および3%(W/V)の被験化合物懸濁液を調製した。
雄性JWウサギを用い、水酸化アルミニウムゲルに吸着したオボアルブミン(200μg/mL/生理食塩液)を、ウサギの両眼の眼球結膜下にそれぞれ200μL/眼ずつ注射し、能動感作を行った。
0:所見なし
1:眼球上直筋または角膜輪部の一部に、細い血管の拡張が数本認められる状態
2:眼球上直筋に拡張した血管が多数認められる状態。または、眼球上直筋に細い血管が数本拡張及び角膜輪部の一部に、細い血管の拡張が数本認められる状態
3:眼球上直筋及び角膜輪部の一部に、拡張した血管が多数認められる状態
4:眼球上直筋及び角膜輪部の全周に、拡張した血管が多数認められる状態
5:眼球上直筋、角膜輪部の全周及びこれら以外の眼球結膜上に、拡張した血管が認められる状態
被験化合物投与群の充血抑制率(%)={(Ao-Ap1)-(Ax-Ap2)}/(Ao-Ap1)×100
Ao:基剤投与群(コントロール群)の充血スコア平均値
Ax:被験化合物投与群の充血スコア平均値
Ap1:基剤投与群のpre値の充血スコア平均値
Ap2:被験化合物投与群のpre値の充血スコア平均値
被験化合物として、化合物1-1、化合物2-1、化合物5-2、化合物11-1および化合物14-1を使用した場合の充血抑制率(%)を表VIIIに示す。なお、スコアの平均値は各8眼(8匹)である。
本発明化合物のVEGF惹起網膜血管透過性亢進に対する抑制効果を評価するため、ウサギのVEGF惹起網膜血管透過性亢進モデルにおける本発明化合物の網膜血管透過性亢進抑制効果を検討した。なお、本効果は基剤投与群(非惹起群)の蛍光色素漏出量、基剤投与群(コントロール群)の蛍光色素漏出量および被験化合物投与群の蛍光色素漏出量とから算出した。
被験化合物に0.01%ポリソルベート80/0.5%カルボキシメチルセルロースナトリウム/PBS(以下「基剤A」という。)を加えて、2%(W/V)または8%(W/V)の被験化合物懸濁液を調製した。または被験化合物にPEG400(以下「基剤B」という。)を加えて、6%(W/W)の被験化合物溶液を調製した。
VEGF投与液:humanVEGF165をPBSで溶解して、50μg/mL VEGF投与液を調製した。
1)ウサギ(Dutch雄性ウサギ)に5%塩酸ケタミン注射液と2%塩酸キシラジン注射液の7:1混合液(1mL/kg)を筋肉内投与し、全身麻酔した。
2)トロピカミド・塩酸フェニレフリン点眼液(商品名:ミドリンP)を点眼して散瞳させた後、VEGF投与液を硝子体内投与した。なお、基剤投与群(非惹起群)にはPBSを硝子体内投与した。
3)VEGFを硝子体内投与の2日後にフルオレセインを静脈内投与した。フルオレセイン静脈内投与の2時間後にフルオロフォトメーターを用いて硝子体内の漏出蛍光色素量を測定した。
1)VEGF惹起の1週間前もしくは4週間前に、被験化合物懸濁液(基剤Aによる調製)は1回50μLを、被験化合物溶液(基剤Bによる調製)は1回5μLを硝子体内投与した。なお、基剤投与群(非惹起群)および基剤投与群(コントロール群)には被験化合物懸濁液に代えて基剤Aを、または被験化合物溶液に代えて基剤Bを用いた。
2)以下の計算式に従って、網膜血管透過性亢進の抑制率を算出した。
被験化合物投与群の網膜血管透過性亢進抑制率(%)=100×{1-(被験化合物投与群の漏出蛍光色素量平均値-基剤投与群(非惹起群)の漏出蛍光色素量平均値)/(基剤投与群(コントロール群)の漏出蛍光色素量平均値-基剤投与群(非惹起群)の漏出蛍光色素量平均値)}
被験化合物として、化合物1-1、化合物2-1、化合物5-2、化合物11-2、化合物14-3、対照化合物B、対照化合物Dおよび対照化合物Eを使用した場合の血管透過性亢進抑制率(%)を表IXに示した。なお、漏出蛍光色素量の平均値は各4-6眼(2-3匹)である。
本発明化合物の一般的な製剤例を以下に示す。
(製剤例1:錠剤)
150mg中
本発明化合物 1mg
乳糖 100mg
トウモロコシデンプン 40mg
カルボキシメチルセルロースカルシウム 4.5mg
ヒドロキシプロピルセルロース 4mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
150mg中
本発明化合物 5mg
乳糖 135mg
カルボキシメチルセルロースカルシウム 4.5mg
ヒドロキシプロピルセルロース 4mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg
100mL中
本発明化合物 100mg
塩化ナトリウム 900mg
ポリソルベート80 500mg
水酸化ナトリウム 適量
塩酸 適量
滅菌精製水 適量
100mL中
本発明化合物 1000mg
ポリエチレングリコール400 適量
Claims (13)
- 下記一般式(1)で表される化合物またはその塩。
[式中、R1が、水素原子、低級アルキル基または-COORfを示し;
R1が低級アルキル基の場合、該低級アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、-COORf、-CONRgRhおよびシアノ基から選択される1または複数個の基を置換基として有してもよく;
R2が、水素原子、低級アルキルカルボニル基、複素環カルボニル基またはリン酸基を示し;
R2が低級アルキルカルボニル基の場合、該低級アルキルカルボニル基はヒドロキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基およびカルボキシ基から選択される1または複数個の基を置換基として有してもよく、
Rfが低級アルキル基を示し;
RgおよびRhが同一または異なって、水素原子、低級アルキル基を示し、またはRgおよびRhが一緒になって複素環を示し;
前記低級アルキル基は、炭素原子数が1~8個の直鎖または分枝のアルキル基であり、
前記低級アルキルカルボニル基および低級アルキルアミノ基は、それぞれ、炭素原子数が1~8個の直鎖または分枝のアルキル基を有するカルボニル基およびアミノ基である。] - 一般式(1)において、R1が、低級アルキル基を示し;
該低級アルキル基は1または複数個のヒドロキシ基を置換基として有してもよく;
R2が、水素原子または低級アルキルカルボニル基を示し;
R2が低級アルキルカルボニル基の場合、該低級アルキルカルボニル基は1または複数個の低級アルキルアミノ基を置換基として有してもよい請求項1に記載の化合物またはその塩。 - 一般式(1)において、R1が、メチルまたは1-ヒドロキシエチルを示し;
R2が、水素原子またはジメチルアミノメチルカルボニルを示す請求項1に記載の化合物またはその塩。 - ・(S)-8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-7-[4-(2-ヒドロキシプロピル)オキシ-2-メトキシフェニル]-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン、
・8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-7-[4-(2-ヒドロキシ-3,3,3-トリフルオロプロピル)オキシ-2-メトキシフェニル]-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン、
・(R)-8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-7-[4-(2-ヒドロキシプロピル)オキシ-2-メトキシフェニル]-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン、
・(R)-8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-7-[4-(2-ヒドロキシブチル)オキシ-2-メトキシフェニル]-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン、
・(S)-8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-7-[4-(2-ヒドロキシブチル)オキシ-2-メトキシフェニル]-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン、
・(R)-7-[4-(2-エトキシカルボニル-2-ヒドロキシエチル)オキシ-2-メトキシフェニル]-8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン、
・(S)-7-[4-(2,4-ジヒドロキシブチル)オキシ-2-メトキシフェニル]-8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン、
・(R)-7-[4-(2,4-ジヒドロキシブチル)オキシ-2-メトキシフェニル]-8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン、
・(S)-8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-7-[4-(2-ヒドロキシアセトキシプロピル)オキシ-2-メトキシフェニル]-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン、
・8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-7-[4-(2-ヒドロキシエチル)オキシ-2-メトキシフェニル]-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン、
・7-[4-(2,3-ジヒドロキシプロピル)オキシ-2-メトキシフェニル]-8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン、
・(S)-7-[4-(2,3-ジヒドロキシプロピル)オキシ-2-メトキシフェニル]-8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン、
・(R)-7-[4-(2,3-ジヒドロキシプロピル)オキシ-2-メトキシフェニル]-8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン、
・(R)-7-[4-(3-シアノ-2-ヒドロキシプロピル)オキシ-2-メトキシフェニル]-8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン、
・(S)-7-[4-(3-シアノ-2-ヒドロキシプロピル)オキシ-2-メトキシフェニル]-8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン、
・7-[4-(3-フルオロ-2-ヒドロキシプロピル)オキシ-2-メトキシフェニル]-8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン、
・7-[4-(3-エトキシカルボニル-2-ヒドロキシプロピル)オキシ-2-メトキシフェニル]-8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン、
・7-[4-(3-t-ブトキシカルボニル-2-ヒドロキシプロピル)オキシ-2-メトキシフェニル]-8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン、
・7-[4-(3,3-ジメチル-2-ヒドロキシブチル)オキシ-2-メトキシフェニル]-8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン、
・7-[4-(3-カルボキシ-2-ヒドロキシプロピル)オキシ-2-メトキシフェニル]-8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン、
・8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-7-[4-[3-(N-ピロリジルカルボニル)-2-ヒドロキシプロピル]オキシ-2-メトキシフェニル]-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン、
・8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-7-[4-[3-(N-モルホリノ)カルボニル-2-ヒドロキシプロピル]オキシ-2-メトキシフェニル]-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン、
・8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-7-[4-[3-(N-ピペリジノ)カルボニル-2-ヒドロキシプロピル]オキシ-2-メトキシフェニル]-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン、
・(S)-7-[4-[2-(N,N-ジメチルアミノアセトキシ)プロピル]オキシ-2-メトキシフェニル]-8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン、
・8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-7-[4-[(2S)-[(2S)-ピロリジルカルボニルオキシ]プロピル]オキシ-2-メトキシフェニル]-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン、
・(R)-7-[4-[2-(N,N-ジメチルアミノアセトキシ)プロピル]オキシ-2-メトキシフェニル]-8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン、
・(S)-7-[4-(2-アミノアセトキシプロピル)オキシ-2-メトキシフェニル]-8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン、
・7-[4-[(2S)-[(2S)-アミノ-3-メチルブタノイルオキシ]プロピル]オキシ-2-メトキシフェニル]-8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン、
・(S)-7-[4-[2-(3-カルボキシプロパノイルオキシ)プロピル]オキシ-2-メトキシフェニル]-8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン、
・(S)-7-[4-[2-(2,3-ジヒドロキシプロパノイル)オキシプロピル]オキシ-2-メトキシフェニル]-8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン、
・7-[4-[(2S)-[(2S)-アミノ-3-ヒドロキシプロパノイルオキシ]プロピル]オキシ-2-メトキシフェニル]-8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン、
・(S)-8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-7-[4-(2-ホスホノヒドロキシプロピル)オキシ-2-メトキシフェニル]-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン、
・(S)-8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-7-[4-(2-ホスホノヒドロキシブチル)オキシ-2-メトキシフェニル]-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オンおよび、
・(S)-7-[4-(3-シアノ-2-ホスホノヒドロキシプロピル)オキシ-2-メトキシフェニル]-8-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシメチル)-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オンからなる群より選択される化合物またはその塩。 - 請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物またはその塩を含有する医薬組成物。
- 請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物またはその塩を有効成分とするグルココルチコイド受容体アゴニスト。
- 請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物またはその塩を有効成分として含有するグルココルチコイド受容体活性化剤。
- 請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物またはその塩を有効成分として含有する、グルココルチコイド受容体が関与する疾患の予防または治療剤であって、グルココルチコイド受容体が関与する疾患が、炎症性の骨・関節疾患、眼炎症性疾患、喘息、気管支炎、鼻炎、皮膚炎および炎症性腸疾患からなる群より選択される少なくとも1種である、予防または治療剤。
- 炎症性の骨・関節疾患が、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症および脊椎関節炎からなる群より選択される少なくとも1種である、請求項8に記載の予防または治療剤。
- 眼炎症性疾患が、前眼部炎症性疾患である、請求項8に記載の予防または治療剤。
- 眼炎症性疾患が、後眼部炎症性疾患である、請求項8に記載の予防または治療剤。
- 前眼部炎症性疾患が、角膜炎、角結膜炎、結膜炎、眼瞼炎、眼球乾燥症候群、アレルギー性結膜炎、ぶどう膜炎、前眼部の手術後炎症および眼組織移植拒絶反応による炎症からなる群より選択される少なくとも1種である、請求項10に記載の予防または治療剤。
- 後眼部炎症性疾患が、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、血管新生黄斑症、増殖性硝子体網膜症、網膜中心静脈閉塞症、網膜中心動脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、網膜動脈分枝閉塞症、外傷を起因とした後眼部の炎症や変性、網膜炎、ぶどう膜炎、強膜炎および視神経炎からなる群より選択される少なくとも1種である、請求項11に記載の予防または治療剤。
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