MXPA02000716A - Metodo para producir 2-aminometil-4-ciano-tiazol. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a un metodo para producir 2-aminometil-4-ciano-tiazol y las sales de este de las formulas generales (Ia) y (Ib): (ver formula) en donde n es 1 o 2; cuando n es 1, entonces X es cloro, bromo, triflato y sulfato acido; y cuando n es 2, entonces X es sulfato. El metodo incluye la agitacion de la tioamida de la formula IV: (ver formula) con un ester del acido bromopiruvico de la formula (V): en la cual R1 es un C1-4 [sic] lineal o ramificado, en un alcohol R°OH, en donde R° es un alquilo de C1-4 lineal o ramificado, HO-CH2-CH2-, HO-CH2-CH2-CH2- o alquilo de C1-4-O-CH2-CH2-. El proceso de agitacion se realiza a una temperatura de û5°C a 40°C hasta que la reaccion de la tioamida de la formula (IV) es practicamente completa. Esta invencion tambien se refiere a los compuestos de las formulas (Ia) y (Ib).

Description

MÉTODO PARA PRODUCIR 2-AMINOMETIL-4-CIANO-TIAZOL La presente invención se refiere a un proceso novedoso para preparar 2-aminometil-4-cianotiazol.

La sintesis de 2-aminometiltiazoles que contienen un grupo funcional, como puede ser un ácido carboxilico, un éster carboxilico, una carboxamida o una carbotioamida en la posición 4 ha sido descrita en la literatura; literatura (1) : J. -L. Bernier, R. Houssin, J. -P. Henichart, Tetrahedron 4_2 (1986), 2695; literatura (2): U. Schmidt y col., Synthesis (1987), 233; literatura (3): G. Jung. Y col., Angew. Chem. Int. Ed. 35 (1996), 1503; literatura (4): WO 9806741; literatura (5): Kenner y col., J. Chem. Soc. (1963), 2143.

Los procesos antes mencionados conocidos de la literatura han sido descritos para pequeños lotes de laboratorio y, para algunos pasos de reacción, no son particularmente convenientes para una preparación a escala industrial. Por ejemplo, la literatura (2) describe la sintesis del derivado 4-etoxicarboniltiazol utilizando un grupo protector Z (Z = benciloxicarbonilo). No obstante, el grupo protector Z puede, después de Í? ?a¡^ .. -.*.. -J**n?*i?lt?riinr —«-** ---.i-.»....*-*?*t~?* .gl^b??l¡lAÍ conversión de la carboxamida correspondiente en el 2- aminometil-4-cianotiazol protegido con Z, ya no ser removido por los métodos conocidos de la literatura (por ejemplo, hidrogenoliticamente o con HBr) a escala industrial con un grupo ciano quedando intacto.

El 2-benzamidometil-4-etoxicarboniltiazol, que esta descrito en la literatura (5), después de conversión adicional en el 4-cianotiazol protegido con benzoilo, correspondiente, del mismo modo es inadecuado para eliminar el grupo protector con el grupo ciano quedando intacto.

La literatura (3) describe la sintesis del derivado 4-hidroxicarboniltiazol utilizando el grupo protector BOC (BOC = ter-butiloxicarbonilo) que puede ser disociado con el grupo ciano quedando intacto. No obstante, un precursor del derivado tiazol, es decir, la N-BOC- glicintioamida, se sintetiza a partir de BOC-glicinamida utilizando el reactivo de Lawson que, cuando se utiliza a escala industrial, incluirla costos considerablemente mayores que el método del sulfuro ácido descrito en la literatura (2). El reactivo de Lawson también se emplea en la literatura (1). ttijj.il J .A. ± Los autores de la literatura (3) describen la ciclación al ácido 4-carboxilico del tiazol utilizando ácido bromopirúvico. Esta via también es posible a escala industrial; no obstante, tiene la desventaja que el ácido bromopirúvico es menos estable que el bromopiruvato de etilo, el cual se utiliza en la literatura (1), (2) y (5), y que la preparación de la tiazolcarboxamida a través del ácido tiazol carboxilico incluye un costo técnico superior. Más aún, no fue posible lograr el rendimiento del ácido tiazol carboxilico descrito en la literatura (3) a una escala mayor cuando se utiliza CaC03.

Con el uso del procedimiento descrito en la literatura (1), la preparación de tiazolcarboxilato de etilo con bromopiruvato de etilo en dietil éter fue mucho más incompleta. En lugar del tiempo de reacción establecido de 3 horas, nuestros propios estudios mostraron que incluso después de 20 horas solo habia reaccionado algo de la materia prima (tioamida) . El tiazol carboxilato de etilo deseado en realidad habia sido formado además de numerosos subproductos; no obstante, en ninguno de los experimentos fue posible incluso acercarse al rendimiento mencionado. ÍÍÍAM <. ,. „ _._J_ .. i ír¡li?t? i ?< ri f??n???Ílrl*r?l? ??Hf???íftli íi????iÉ i?r ? ? ni ¡iiiiti [iifniítuí lÉHIÉIiiltt tul Del mismo modo, no fue posible emplear con buenos resultados el procedimiento, descrito en la literatura (2), para la ciclación al éster tiazol carboxilico. El uso de etanol a 65°C en presencia de tamices moleculares condujo a la rápida disociación del grupo protector BOC, debido a la formación de HBr. Incluso a 40°C en etanol y con otros alcoholes (por ejemplo metanol o isopropanol) no fue posible realizar el procedimiento de la literatura (2) con rendimientos mayores que 70%. La adición de la solución básica del mismo modo no condujo a rendimientos superiores .

El 2-aminometil-4-cianotiazol seria un intermediario interesante para preparar sustancias de peso molecular bajo inhibidoras de la serina proteasa (por ejemplo, inhibidores de trombina) , si fuera fácilmente disponible para un proceso industrial. Tales inhibidores de trombina se mencionan, por ejemplo, en WO 9806741. El 2-aminometil-4-cianotiazol también pueden emplearse para preparar otros inhibidores de trombina y profármacos de estos, por ejemplo, el clorhidrato de N- (etoxicarbonil- metilen) - (D) -ciclohexilalanil-3, 4-dehidroprolil- [2- (4- hidroxiamidino) -tiazol] metilamida.

?Aéá Un objetivo de la presente invención es proporcionar un proceso para la preparación de 2-aminometil-4- cianotiazol, haciendo asi disponible este bloque constructivo de sintesis para otras sintesis, en un modo 5 eficaz en costos.

Hemos encontrado que este objetivo se logra ciclando la tioamida con el bromopiruvato sin adición de bases y sin adición de tamices moleculares en alcohol a 10 temperatura ambiente con un rendimiento de casi 90%. El rendimiento depende altamente de la dilución de las materias primas en el alcohol y llega a su máximo después de un tiempo de reacción de aproximadamente 5 horas. La • reacción en solución alcohólica de preferencia se realiza 15 en un intervalo de concentración de menos que 0.75 mol/L, con base en la tioamida (IV) . Se da preferencia particular a una concentración desde más de 0.25 mol/L a 0.55 mol/L, con base en IV. A concentraciones de 1 mol/L la reacción ya no procede con rendimientos 20 satisfactorios. De acuerdo con la invención, la ?k temperatura de reacción es en el intervalo desde -5°C hasta 40°C, de preferencia en el intervalo desde 5°C hasta 30°C y, en particular, desde 10°C hasta 25°C. A 65°C, como en la literatura (2), poco éster tiazol 25 carboxilico protegido con BOC, si es que alguno, se puede t¡j jmáMit*-~^- *¡?a*. *.í.-j,^ ...^^fcjMi ?.»'^^^J^'^">'^^*^»^»»*^''*^**.*'M aislar después de menos de 5 horas, incluso con una dilución relativamente alta. En la serie de los alcoholes, fue posible obtener mayores rendimientos con isopropanol que con metanol. Cantidades pequeñas de agua 5 no afectan negativamente la ciclación, de modo que es posible omitir ventajosamente los agentes deshidratantes como los tamices moleculares.

También inesperada fue la aminólisis del éster 10 tiazol carboxilico con amoniaco acuoso para obtener la tiazolcarboxamida . La reacción se observó solo con adición de substancialmente más que dos equivalentes molares de NH3. Se da preferencia a un exceso de cuando menos 5 equivalentes molares de NH3, en particular a 15 valores de cuando menos 10 equivalentes molares de NH3. El solubilizador o solvente utilizado del mismo modo puede ser alcohol. No obstante, en la serie de los alcoholes, los rendimientos con metanol fueron mayores que con isopropanol. 20 (H El éster tiazol carboxilico puede obtenerse en forma cristalina. Para eliminar el solvente, es necesario arrastrar el HBr formado utilizando bases. Bajo control del pH es posible usar solución acuosa diluida de 25 hidróxido de sodio o incluso amoniaco para este IttJiiíÉiá Ir ¿lite» m i * . •. "'•'- -3., ...J..^,.n,?^aa^,MtjMlá ^iiÉ1???>^j¿^Éi¡ aM¿Mfcj&Jk » i propósito. Al hidrolizar el éster con, por ejemplo, una solución acuosa de hidróxido de sodio y posteriormente adicionar ácido en un modo con control de pH, también es posible preparar el ácido tiazol carboxilico protegido con BOC correspondiente en un modo sencillo y con buenos rendimientos por esta via.

Para una sintesis a escala industrial, es conveniente preparar la tiazolcarboxamida sin aislar el éster en un proceso en un recipiente. Comenzando con la tioamida, entonces es posible obtener un rendimiento de >60% de la amida cristalina con poco gasto técnico.

La conversión en el 2-aminometil-4-cianotiazol entonces puede efectuarse fácilmente mediante la deshidratación con, por ejemplo, anhídrido trifluoroacético y la eliminación suave ulterior del grupo protector BOC.

La presente invención se refiere a un proceso para preparar 2-aminometil-4-cianotiazol y sus sales de las fórmulas la y Ib, (la) (Ib) en las cuales n = 1 ó 2, y para n = 1, X es cloruro, bromuro, triflato y sulfato ácido, y para n = 2, X es sulfato, el cual puede realizarse introduciendo el grupo protector ter-butiloxicarbonilo (BOC) en el nitrógeno del aminoacetonitrilo, adicionando después sulfuro ácido al grupo nitrilo, ciclando esta N-BOC-glicintioamida con bromopiruvato de acuerdo con el Esquema A para obtener el éster tiazol-4-carboxilico correspondiente y luego la tiazol-4-carboxamida y por último el derivado 4- cianotiazol .

Mostrado en el Esquema A, un proceso ventajoso que puede realizarse fácilmente a escala industrial se describe como sigue: Esquema A BOC, -0O H »f> II HY H2NS ,CN i*. BOC-NH CN •- BOC-NH^^U^ NH. (lll) (IV) (») 15 (IX) (VIII) El aminoacetonitrilo II esta disponible en el comercio como sal (sulfato, sulfato ácido, cloruro) o 20 como base libre.

Los intermediarios III a VII se mencionan en las referencias de la literatura (1) y (3) (V y VI en cada caso como el etil éster) . 25 -"*' — '—'-*-*• ^.^tlt^o^.

Los 4-cianotiazoles VIII y IX son novedosos.

De acuerdo con este proceso, los intermediarios III, VI y VIII pueden ser convertidos convenientemente, sin tratamiento posterior, en el producto subsiguiente respectivo. La sal 4-cianotiazol IX, que esta comprendida por la fórmula la, puede reaccionar en condiciones con control de pH con bases para obtener una forma sin sal de la fórmula Ib.

La invención además proporciona los procesos para preparación de 2-aminometil-4-cianotiazol y sus sales de las fórmulas la y Ib. (la) (Ib) en las cuales n = 1 ó 2, y para n = 1, X es cloruro, bromuro, triflato y sulfato ácido, y para n = 2, X es sulfato. En el proceso de acuerdo con la invención, la tioamida de la fórmula IV: S BOC-NH^X^ (IV) se agita con un bromopiruvato de la fórmula V. en la cual, R es alquilo de C?-4 lineal o ramificado en 10 un alcohol R 2OH en el cual R2 es alquilo de C?-8 lineal o ramificado, HO-CH2-CH2-, HO-CH2-CH2-CH2- ó alquil de C?_4- 0-CH2-CH2- a una temperatura desde 5°C hasta 40°C, hasta que la conversión de la tioamida IV es prácticamente • completa. 15 Además, de acuerdo con la invención el éster tiazol carboxilico resultante de la fórmula VI: en la cual R es alquilo de C?_4 lineal o ramificado puede 2 ser agitado en un alcohol R OH a una temperatura desde 25 0°C hasta 40°C con desde 5 hasta 50 equivalentes molares ' ' —"" - - «.*»- ..^.^,., ,^^ . ..A.^~~?^l-^^-^^ ** l^ jM?kÍ .t?.. de NH3 de una solución acuosa de amoniaco hasta que la reacción haya ido completamente a su término.

El proceso de acuerdo con los pasos anteriores puede efectuarse sin aislar el intermediario VI.

La tiazolcarboxamida de la fórmula VII puede filtrarse como un sólido.

Más aún, la amida VII posteriormente puede ser deshidratada al 4-cianotiazol protegido con BOC de la fórmula VIII: y el grupo protector BOC puede ser retirado.

Además, la invención se refiere a un proceso para la preparación del compuesto de la fórmula VI: JAÜjhiiiÉHt*-'-*-*-«**»--- -^¿^¿^^^^^tí^^^^Éj?im^áá 5 donde la tioamida de la fórmula IV : se agita con un bromopiruvato de la fórmula V: 10 -nr COOR1 (V) en la cual, R es alquilo de C?_4 lineal o ramificado en • un alcohol R 2OH en el cual R2 es alquilo de C?_g lineal o 15 ramificado, HO-CH2-CH2-, HO-CH2-CH2-CH2- ó alquil de C?_4- 0-CH2-CH - a una temperatura desde 5°C hasta 40°C, hasta que la conversión de la tioamida IV ha ido prácticamente a su término. 20 Si es adecuado, en la preparación del compuesto de la fórmula VII: 25 de acuerdo con el proceso anterior, el éster tiazol carboxilico resultante de la fórmula VI: en la cual R es alquilo de C?_ lineal o ramificado, se agita en un alcohol R OH a temperatura desde 0°C hasta 10 40°C con desde 5 hasta 50 equivalentes molares de NH3 de una solución acuosa de amoniaco hasta que la conversión haya ido prácticamente a su término De otro modo, la preparación de un compuesto de la 15 fórmula VI: se realiza adicionado, después de la conversión de la 20 tioamida de la fórmula IV: • BOC-NH (IV) 25 desde 0.9 hasta 3 equivalentes molares de una base, por ¿i af ....^.^.-j>^^t^?J»ji>^-».^¿A-^<.-j^..J«t^ia¿^t i ejemplo una amina, un carbonato de metal alcalino, un bicarbonato de metal alcalino o hidróxido de metal alcalino, disuelto en agua o no disuelto, al solvente y, después de la adición del agua, si es adecuado, destilando el solvente R OH hasta el punto donde el éster VI comienza a precipitar, y llevando la precipitación, si es adecuado a su término enfriando la mezcla y adicionando más agua, y filtrando el éster tiazol carboxilico.

Además, la reacción de la tioamida de la fórmula IV: con el bromopiruvato de la fórmula V: puede efectuarse en el solvente R 2OH en el cual R2 de preferencia es alquilo de C_5, en presencia desde 1 hasta 3 equivalentes molares de bicarbonato de metal alcalino sólido, seguido por el tratamiento como ya se describió.

Más aún, el proceso puede efectuarse adicionando, en la preparación de un compuesto de la fórmula VII: ..«*... .-* M*^^a~ ?im ¿???i???i Ut- 5 después de la conversión de la tioamida de la fórmula IV: 10 desde 1 hasta 5 equivalentes molares de NH3 en la forma de una solución acuosa de amoniaco al solvente, destilando desde 30% hasta 60% del alcohol R OH en el 2 cual R de preferencia es alquilo de C15, adicionando • otros 5 a 50 equivalentes molares de NH en la forma de 15 amoniaco acuoso y filtrando el precipitado tiazolcarboxamida resultante, si es adecuado, después de enfriar la mezcla.

Además, la invención se refiere a los compuestos de 20 las fórmulas la y Ib: (la) (Ib) 25 en las cuales n = 1 ó 2, y para n = 1, X es cloruro, bromuro, triflato y sulfato ácido, y para n = 2, X es sulfato, y a los compuestos de la fórmula X: • en la cual R es un radical benciloxicarbonilo, 9- fluorenilmetoxicarbonilo, trifluorometilacetilo, acetilo, • o benzoilo. La preparación de los intermediarios y el 15 producto final: Ejemplo 1 Preparación de clorhidrato de 2-aminometil-4- 20 cianoatiazol y 2- (N-ter-butiloxicarbonilaminometil) -4- cianotiazol • Boc-2-aminometiltiazol-4-carboxamida 25 A 10 °C, se adicionó gota a gota bromopiruvato de etilo (386 g, 1.98 mol) a una solución de Boc- glicintioamida (370 g, 1.94 mol) en 3.9 litros de etanol, y la mezcla entonces se agitó a 20-25°C durante 5 horas, después de lo cual se adicionaron 5 299 mL de una solución acuosa al 25% de amoniaco.

A partir de 940 mL de esta mezcla (corresponde a • 19.9% del volumen total), 380 mL de etanol fueron destilados, se adicionó otros 908 mL de una solución 10 acuosa de amoniaco al 25% y la mezcla se agitó a 20- 25°C durante 110 horas. La mezcla se enfrió a 0°C y se filtró el sólido, se lavó dos veces con agua y se secó. Esto produjo 60.1 g de la tiazolcarboxamida • protegida con BOC de una pureza HPLC de 97.9% de 15 área, que correspondió a un rendimiento sobre estos dos pasos de 60.5%. 1H-NMR (DMSO-d6 en ppm): 8.16 (s, 1H, Ar-H), 7.86 (t, amplio, 1H, NH) , 7.71 y 7.59 (2x s, amplio, cada 1H, NH2), 4.42 (d, 2H, CH2) , 1.41 (s, 9H, ter-butilo). 20 • b) Clorhidrato de 2-aminometil-4-cianotiazol Se suspendió Boc-2-aminometiltiazol-4-carboxamida (75.0 g, 0.29 mol) en 524 mL de cloruro de metileno 25 y, a una temperatura desde -5 hasta 0°C, se mezcló i rtiatltl iinAa. i.ii iinr l j • • V.^a.¿^«^.?? r , ,r iiiiiiiii^É .tii*. !», i ¡¿ i-iai.nirlÉiai i.iiáian?iM iiÁt lintnil con trietilamina (78.9 g, 0.78 mol) y 79.5 g (0.38 mol) de anhídrido trifluoroacético. Se agitó la mezcla durante otra hora y luego se dejó calentar a 20-25°C, se adicionó 1190 mL de agua y las fases fueron separadas. Se adicionaron 160 mL de ácido clorhídrico isopropanólico 5-6 N a la fase orgánica, la mezcla se calentó hasta ebullición durante 3 horas, se agitó a 20-25°C durante la noche y se enfrió a una temperatura de -5 a 0°C durante 2.5 10 horas, y el sólido se filtró, se lavó con cloruro de metileno y se secó. Esto produjo 48.1 g de 2- aminometil-4-cianotiazol de una pureza HPLC de 99-4% de área, que corresponde a un rendimiento sobre • estos dos pasos de 94.3%. 15 XH-NMR (DMSO-dß, en ppm): 8.98 (s, amplio, 2H, NH2) 95 (s, 1H, Ar-H), 4.50 (s, 2H, CH2) Ejemplo 2 20 Preparación de 2- (N-ter-butiloxicarbonilaminometil) -4- • cianotiazol A partir de otro lote de sintesis, el 2-aminometil- 25 4-cianotiazol protegido con BOC fue aislado en rendimiento casi cuantitativo de acuerdo con el procedimiento de sintesis antes descrito. 1H-NMR (DMSO-dß, en ppm): 8.75 (s, Ar-H), 7.90 (t, 5 amplio, NH) , 4.42 (d, CH2) , 1.40 (s, ter-butilo) Ejemplo 3 Preparación de 2- (N-ter-butiloxicarbonilaminometil) -4- 10 etoxicarboniltiazol Método A: • A 20-25°C, fueron adicionados 24.6 mmol de 15 bromopiruvato de etilo a 5.0 g (24.2 mmol) de tioamida en 47 mL de isopropanol, y la mezcla se agitó durante 5 horas. Entonces se adicionaron 24.0 mmol de NaOH como una solución acuosa al 20% de hidróxido de sodio, el producto se extrajo con metil terbutil éter, la fase orgánica se 20 lavó con agua y solución saturada de cloruro de sodio y ^B se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se destiló por completo. Esto produjo 6.2 g de tiazolcarboxilato de etilo correspondiente a un rendimiento de 89.6%. 25 2H-NMR (DMSO-d6, en ppm) : 8.41 (s, 1H, Ar-H), 7.86 (t, amplio, NH) , 4.41 (d, 2H, CH2) , 4.30 (q, 2H, CH2) , 1.40 (s, 9H, ter-butilo), 1.30 (t, 3H, CH3) Método B A 20°C-25°C, fueron adicionados 1.07 mol de bromopiruvato de etilo a 200 g (1.05 mol) de tioamida en 2.0 L de etanol y 105 g de KHC03 en polvo, y la mezcla se 10 agitó durante la noche. Entonces se adicionó 225 mL de agua y 50 g de una solución acuosa al 20% de hidróxido de sodio, se destiló aproximadamente 600 mL de etanol, se adicionaron 500 mL de agua y la mezcla se enfrió a 0°C. El • sólido precipitado se filtró y se secó. Esto produjo 246 g 15 de tiazolcarboxilato de etilo que, de acuerdo con NMR, era puro. Esto corresponde a un rendimiento de 81.7%. Ejemplo 4 Preparación de 2- (N-benciloxicarbonilaminometil) -4- 20 cianotiazol • A una temperatura desde -5-0°C, 101 g de trietilamina y 103 g de anhídrido trifluoroacético fueron adicionados a 110 g (0.38 mol) de 2-aminometil-4- 25 aminocarboniltiazol protegido con Z (Z = benciloxicarbonilo) . La mezcla se agitó durante una hora y luego se calentó a 20-25°C y se agitó durante la noche. La fase orgánica se extrajo dos veces con 1760 mL de agua y se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se destiló por completo. Esto produjo 102.9 g del producto con una pureza de aproximadamente 95%, correspondiente a un rendimiento de aproximadamente 94%. 1H-NMR (DMSO-d6, en ppm): 8.77 (s, 1H, Ar-H), 8.32 (t, amplio, NH) , 7.43-7.20 (m, 5H, Ar-H), 5.10 (s, 2H, OCH2) , 4.52 (d, 2H, CH2) Ejemplo 5 Preparación del clorhidrato de N- (etoxicarbonilmetilen) (D) -ciclohexilalanil-3, -dehidroprolil- [2- (4- hidroxiamidino) -tiazol] metilamida El clorhidrato de 2-aminometil-4-cianotiazol obtenido en b) en el Ejemplo 1 además se procesó como sigue: Clorhidrato de 3, 4-dehidroprolil- [2- (4-ciano) - tiazolmetil] amida -- 23 Clorhidrato de 2-aminometil-4-cianotiazol (64 g, 364 mmol) fueron adicionados a una solución de Boc-3,4-dehidroprolina (77.5 g, 349 mmol) en cloruro de metileno (150 mL) . Con agitación y a una temperatura desde 0 hasta 10°C, se adicionó gota a gota a la suspensión diisopropiletilamina (157 g, 1.2 mol). A una temperatura desde -2 hasta -5°C entonces se adicionó anhídrido propanfosfónico (50% de concentración en acetato de etilo, 290 g, 456 mmol) gota a gota durante un periodo de 2 horas. Después de 13 horas, la mezcla se calentó a 20°C y luego fueron adicionados 240 mL de cloruro de metileno y luego 310 mL de agua. La fase orgánica fue separada, la fase acuosa se lavó con 200 mL de cloruro de metileno y las fases orgánicas fueron combinadas. Las fases orgánicas combinadas se mezclaron con 200 mL de agua y se ajustó el pH a 3 utilizando ácido clorhídrico concentrado. La fase orgánica una vez más se separó y luego se lavó con 200 mL de agua. El solvente de la fase orgánica se destiló y el residuo se tomó en 860 mL de isopropanol. Se adicionó 140 mL (aproximadamente 2 equivalentes molares) de ácido clorhídrico isopropanólico, y la mezcla se calentó a 40-45°C. Después de aproximadamente 12 horas, el grupo protector habia sido eliminado por completo i «iMtjMt.jfajateiii. AiAtilwti T .tUé ^^^, -tM i¡?»ítult¡^^u¿ei á.jhiá?t jJ (control TLC) . Se adicionó otros 140 mL de isopropanol y la solución se calentó a 80°C durante una hora. Después la solución se enfrió lentamente a 0°C y se agitó a 0°C durante 18 horas, durante las cuales el compuesto del titulo precipitó como una sal. El producto se filtró y los cristales fueron lavados con isopropanol pre-enfriado y luego con diisopropil éter. Se aislaron 680 g (rendimiento 72%) del compuesto del titulo como un producto 10 cristalino blanco. d) N- (ter-butoxicarbonilmetilen) - (Boc) - (D) - ciclohexilalanil-3, 4-dehidroprolin- [2- (4-ciano) - • tiazol] metilamida 15 Se adicionó clorhidrato de 3, 4-dehidroprolil- [2- (4- ciano) -tiazolmetil] amida (59 g, 218 mmol) a una solución de N- (ter-butoxicarbonilmetilen) - (Boc) - (D) - ciclohexilalanina (preparación descrita en WO 20 9806741; 79 g, 206 mmol) en cloruro de metileno (640 mL) . A una temperatura de 0-10°C, • diisopropiletilamina (122 g, 867 mmol) y una solución de anhídrido propanfosfónico (50% de concentración en acetato de etilo, 193 g, 303 mmol) 25 fueron adicionados gota a gota uno después del otro.

La reacción fue supervisada por TLC. Después de que la reacción habia terminado, la solución se calentó a temperatura ambiente y se adicionó 180 mL de agua. El pH de la mezcla se ajustó a pH 3 utilizando ácido clorhídrico concentrado. Se separó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo una vez más con 120 mL de cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con otros 170 mL de agua a pH 3 y luego con 170 mL de agua y secados sobre sulfato de magnesio, y el solvente se destiló a presión reducida. Esto produjo 117 g (rendimiento 90%) del compuesto del titulo como una sustancia sólida incolora. e) N- (ter-butoxicarbonilmetilen) - (Boc) - (D) - ciclohexilalan?l-3, 4-dehidroprolil- [2- (4- hidroxiamidino) -tiazol] metilamida Se disolvió en etanol (250 mL) N- (ter- butoxicarbonilmetilen) - (Boc) - (D) -ciclohexilalanil- 3, 4-dehidroprolin- [2- (4-ciano) -tiazol]metilamida (22.2 g, 36.7 mmol) y se mezcló con clorhidrato de hidroxiamina (6.41 g, 92.2 mmol) y se adicionó diisopropiletilamina (23.8 g, 31.6 mL, 184.5 mmol) lentamente, gota a gota con enfriamiento (baño de agua (a esta suspensión) . Después de 3 horas de agitación a temperatura ambiente, la solución de reacción se concentró a presión reducida utilizando un evaporador rotatorio, el residuo se tomó el 5 cloruro de metileno/agua y la fase acuosa se ajustó a pH 3 utilizando ácido clorhídrico 2N y se extrajo. La fase orgánica se lavó repetidas veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida utilizando un evaporador rotatorio. 10 El residuo se saturó con n-hexano, produciendo 22.5 g del compuesto del titulo como un sólido blanco casi puro. • f) Clorhidrato de N- (etoxicarbonilmetilen) - (D) - 15 ciclohexilalanil-3, 4-dehidroprolin- [2- (4- hidroxiamidino) -tiazol] metilamida N- (ter-butoxicarbonilmetilen) - (Boc) - (D) - ciclohexilalanil-3, 4-dehidroprolil- [2- (4- 20 hidroxiamidino) -tiazol]metilamida (2.0 g, 3.15 mmol) w? se disolvió en etanol (25 mL) y se mezcló con 10 mL de ácido clorhídrico 5N en éter, y la mezcla se agitó a 60°C durante 3 horas. 25 Dado que de acuerdo con TLC (cloruro de tíh^ ii ?Maa tiu t u^^mtie^mißA?má mt i1^--^ ^.^»_^-j^ metileno/metanol/ácido acético 100/20/5), la conversión era todavia incompleta, se adicionó otros 10 mL de ácido clorhídrico 5N en éter y la mezcla una vez más se agitó a 60 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida utilizando un evaporador rotatorio, y el residuo luego se co-destiló repetidas veces con etanol y éter para eliminar el ácido clorhídrico adherente. El producto posteriormente se disolvió en poco cloruro de metileno y se precipitó con éter, y el residuo se filtró con succión y se secó a presión reducida. Esto produjo 1.65 g del compuesto del titulo como una sustancia sólida higroscópica.

FAB-MS (M+H ) : 507

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Un proceso para la preparación de 2-aminometil-4- cianotiazol y sus sales de las fórmulas la y Ib: (la) (Ib) en las cuales n = 1 ó 2, y para n = 1, X es cloruro, bromuro, triflato y sulfato ácido, y para n = 2, X es sulfato. En el proceso de acuerdo con la invención, la tioamida de la fórmula IV: reacciona con un bromopiruvato de la fórmula V. en la cual , R es alquilo de C?_ lineal o ramificado felÍflÍ?¿Í?^ÍÍg^^^^^^-i ^r t í?^^^^^^^g^^^^B^^É^ ^-^^^I ífeiÉ £Uj en un alcohol R2OH en el cual R2 es alquilo de C?_8 lineal o ramificado, HO-CH2-CH2-, HO-CH2- CH2-CH2- ó alquil de C?- -0-CH2-CH2- a una temperatura desde 5°C hasta 40°C. El proceso como se reclama en la reivindicación 1, donde el éster tiazol carboxilico resultante de la fórmula VI: en la cual R es alquilo de C?~C4 lineal o ramificado 2 reacciona en un alcohol R OH a una temperatura desde 0o hasta 40°C con desde 5 hasta 50 equivalentes molares de NH3 de una solución acuosa de amoniaco. El proceso como se reclama en la reivindicación 1 ó 2, donde los dos pasos del proceso se efectúan sin aislar el intermediario VI. El proceso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la tiazol carboxamida de la fórmula VII: se filtra como un sólido. El proceso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde la amida VII posteriormente se deshidrata al 4-cianotiazol 10 protegido con BOC de la fórmula VIII: 15 y se elimina el grupo protector BOC. 6. Un proceso para preparar el compuesto de la fórmula VI: donde la tioamida de la fórmula IV 25 ^¿^¿¿¡¿j^ajjij^ ^jj reacciona con un bromopiruvato de la fórmula V en la cual R es alquilo de C1-C4 lineal ramificado, en un alcohol R 2OH en el cual R 2 es alquilo de U-Cs lineal o ramificado, HO-CH2-CH2-, HO-CH2-CH2-CH2- ó alquil de C?-C4-0-CH2-CH2- a una temperatura desde -5°C hasta 40°C. Un proceso para preparar el compuesto de la fórmula VII como se reclama en la reivindicación 6, donde el éster tiazol carboxilico resultante de la fórmula VI: 11 iHi í" ?i? 1 r?iÉn-*"°-"f..>-~».—.1*^.1_*-~.J. ^.^.^... en la cual R es alquilo de C1-C4 lineal o ramificado 2 reacciona con un alcohol R OH a una temperatura desde 0°C hasta 40°C con desde 5 hasta 50 equivalentes molares de NH3 de una solución acuosa de amoniaco. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde, durante la preparación de un compuesto de la fórmula VI: después de la conversión de la tioamida de la fórmula IV: desde 0.9 hasta 3 equivalentes molares de una base, aibiriftH ^ . iJ^.Aa disuelta en agua o no disuelta, se adicionan al solvente y, después de adición de agua, si es 2 adecuado, el solvente R OH se destila hasta el punto donde el éster VI comienza a precipitar, y la precipitación, si es adecuado, se lleva hasta su término enfriando la mezcla y adicionando más agua, y se filtra el éster tiazol carboxilico. El proceso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde la reacción de la tioamida de la fórmula IV: con el bromopiruvato de la fórmula V: se realiza en el solvente R 2OH en el cual R2 de preferencia es alquilo de C2-C5 en presencia desde 1 hasta 3 equivalentes molares de bicarbonato de metal alcalino sólido, seguido por el tratamiento como ya se describió. ^gtt^^^ ¡^u^_É?^^^ 10. El proceso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde, durante la preparación de un compuesto de la fórmula VII: después de la conversión de la tioamida de la fórmula IV: desde 1 hasta 5 equivalentes molares de NH3 se adicionan al solvente en la forma de una solución acuosa de amoniaco, se destila desde 30 hasta 70% de alcohol R 2OH en el cual R2 es de preferencia alquilo de C1-C5, se adicionan otros 5 a 50 equivalentes molares de NH3 en la forma de amoniaco acuoso y el precipitado de tiazol carboxamida resultante se filtra, si es adecuado, después de enfriar la mezcla . ítHt - rt-tfhi->trtiit-? 11. Un compuesto de las fórmulas la y Ib (la) (Ib) en las cuales n = 1 ó 2, y para n = 1, X es cloruro, bromuro, triflato y sulfato ácido, y para n = 2, X es sulfato. 12. Un compuesto de a fórmula X: en la cual R es un radical benciloxicarbonilo, 9- fluoreniÍmetoxi-carbonilo, trifluorometilacetilo, acetilo o benzoilo. ^te^tí *-•"- *- --—»"•—•" ....-».-..»«..<* «*..».' RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un método para producir 2-aminometil-4-ciano-tiazol y las sales de éste de las fórmulas generales (la) y (Ib): (la) (Ib) en donde n es 1 ó 2; cuando n es 1, entonces X es cloro, bromo, triflato y sulfato ácido; y cuando n es 2, entonces X es sulfato. El método incluye la agitación de la tioamida de la fórmula IV: con un éster del ácido bromopirúvico de la fórmula (V) : en la cual R es un C?_4 [sic] lineal o ramificado, en un alcohol R 2OH, en donde R2 es un alquilo de C?_4 lineal o H"tf"t" f- faH?iikfc ^.... ramificado, HO-CH2-CH2-, HO-CH2-CH2-CH2- ó alquilo de C?_ -0-CH -CH -. El proceso de agitación se realiza a una temperatura de -5°C a 40°C hasta que la reacción de la tioamida de la fórmula (IV) es prácticamente completa. Esta invención también se refiere a los compuestos de las fórmulas (la) y (Ib).