JPS62286979A - チアジアゾリル酢酸の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の目的〕 本発明は抗菌剤の中間体の製造方法に関するものである
。

特開昭５７−１５８７６９号公報には、７−アシルアミ
ノセファロスポリン化合物を製造するためのアシル化剤
として有用なチアジアゾリル酢酸誘導体の製造方法が示
されている。この方法は、対応するアセトニトリル体を
塩基の存在下に加水分解する方法であるが、副反応物が
生成して収率が３０％以下と非常に低（、工業的に満足
できる方法とはいえない。

そこで１本発明者等は、チアジアゾリル酢酸誘導体の工
業的製造方法について研究した結果、対応する新規チア
ジアゾリルアセトアミド誘導体を加水分解することによ
り収率より目的物が得られることを見い出し９本発明を
完成した。

したがって９本発明の目的は抗菌剤の中間体として有用
なチアジアゾリル酢酸誘導体の新規な製造方法を提供す
ることにある。

〔発明の構成〕

本発明は一般式： 〔式中Ｉ　Ｒ１は低級アルキル基、Ｒ２は保護基で保護
されていてもよいアミノ基を示す〕で表わされる化合物
またはその塩を塩基の存在下で加水分解し、必要により
保護基を脱離することを特徴とする一般式： 〔式中＋Ｒ１およびＲ２は前記の定義に同じ〕で表わさ
れるチアジアゾリル酢酸またはその塩の製造方法である
。

ができる。保護基の脱離は、保護基の種類に応じて、常
法１例えば加水分解、還元などの方法により行うことが
できる。

塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭
酸水素カリウム、酢酸ナトリウム。

酢酸カリウムなどを用いることができる。

水性溶媒としては、水、緩衝液、あるいはこれらとメタ
ノール、エタノールなどの低級アルコールとの混合溶媒
を用いることができる。

一般式（Ｉｔおよび（ＩＩＩの化合物のＲ１の低級アル
キル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル。

ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、池−ブチルな
どがあげられる。また、Ｒ２の「保護基で保護されてい
てもよいアミノ基」における保護基の種類としては９通
常アミノ基の保護基として知られているものを使用する
ことができる。例えば。

ホルミル、アセチル、クロロアセチル、ジクロルアセチ
ル、プロピオニル、フェノキシアセチルなどの置換また
は非置捗の低級アルカノイル基；ベンジルオキシカルボ
ニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルナトノ置換または非置換の低級アルコキ
シカルボニル基；トリチル、ｐ−メトキシベンジル、ジ
フェニルメチルなどの置換低級アルキル基；トリメチル
シリル、ｔ−ブチルジメチルシリルなどの置換シリル基
；ベンジリデン、サリチリデン、３．５−ジ（ｔ−ブチ
ル）−４−ハイドロキシベンジリデンなどの置換または
非置換のベンジリデン基等があげられる。

一般式（Ｉｌの化合物の塩としては、上記の反応を妨げ
ないものであれば使用することができる。例えば塩酸塩
、硫酸塩、炭酸塩１重炭酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素
酸塩などの無機酸塩；酢酸塩。

マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩
などの有機カルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホンｍ塩、）ルエンスルホン酸塩などの有機スル
ホン酢酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などの
アミノ酸塩等があげられる。

また、一般式ｆＩＩｌの化合物の塩としては１例えばナ
トリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシ
ウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ア
ンモニウム塩；塩酸塩、硫酸塩。

炭酸塩９重炭酸塩、臭化水素塩、沃化水素酸塩などの無
機酸塩；酢酸塩、マレイン酸塩９乳酸塩。

酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩などの有機カルボン酸塩
；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエ
ンスルホン酸塩などの有機スルホン酸塩；トリメチルア
ミン塩、トリエチルアミン塩。

ピリジン塩、プロ力イン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキ
シルアミン塩、　Ｎ、　Ｎ’−ジベンジルエチレンジア
ミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジェタノールアミン
塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチ
ルアミノ）メタン塩などのアミン塩；アルギニン塩、ア
スパラギン酸塩、リジン塩、グルタミン酸塩、セリン塩
などのアミノ酸塩等があげられる。

本発明の原料化合物である一般式（Ｉ）の化合物は対応
するチアジアゾリルアセトニトリル誘導体を過酸化水素
等の酸化剤および塩基の存在下で加水分解して得ること
ができる。したがってチアジアゾリルアセトニトリル誘
導体から出発するとすれば、チアジアゾリルアセトニト
リル誘導体よりチアジアゾリルアセトアミド誘導体を得
、ついで加水分解してチアジアゾリル酢酸誘導体を得る
という２段階反応であるが、前に示したチアジアゾリル
アセトニトリル誘導体より直接にチアジアゾリル酢酸誘
導体を得る従来法に比べて高収率であり。

工業的に優れた方法である。

次に実施例および実験例を示し１本発明をさらに詳しく
説明する。

実験例１（原料化合物の製造） ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−
イル）−（Ｚｌ−２−メトキシイミノアセトアミド 水４００ｍＬ、水酸化ナトリウム１０　ｇ　、　３５９
６過酸化水素水１６０　ｍＬの混合液に２−（５−アミ
ノ−１゜２．４−チアジアゾール−３−イル）−（２１
−２＝メトキシイミノアセトニトリル８０ｇを加え、水
冷下で５時間撹拌した。析出物を戸数し、水、アセトン
で洗浄した後、乾燥して目的物７７．７　ｙ　（収率８
８．４％）を得た。

実験例２（原料化合物の製造） ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−
イル’）−（Ｚ）−２−エトキシイミノアセトアミド 水１５０　ｍＬ　、　　水酸化ナトリウム６、Ｏ，、お
よび３５％過酸化水素水３０　ｍｌの混合溶液にメタノ
ール７５ｍＬを加え、室温まで冷却した。ついでこの溶
液に２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−
３−イル’）−（Ｚ）−２−エトキシイミノアセトニト
リル１５．０．を加え、室温下で約６時間撹拌した。反
応液を１０°Ｃまで冷却後、析出物を戸数し、水、イソ
プロピルアルコール、エチルエーテルで洗浄シタ。

これを乾燥して目的物１３．２．　（収率８０．６９６
）を得た。

実験例３（原料化合物の製造） ２−（５−クロロアセトアミド−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル’）−（Ｚｌ−２−メトキシイミノア
セトアミド 水１００　ｍｌ　、水酸化ナトリウム２．０ｇおよび３
５％過酸化水素水１０．ＯｒｎＬの混合溶液に２−（５
−クロロアセトアミド−１，２，４−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚｌ−２−メトキシイミノアセトニトリ
ル５．０ｇを加え、３０分間撹拌した。反応液を一２°
Ｃまで冷却し、析出物を戸数した。これを氷水、エチル
エーテルで洗浄後、乾燥して目的物２．０ｇを得た。

さらに、上記の炉液を酢酸エチル抽出した。これに無水
硫酸マグネシウムを加えて乾燥した後。

酢酸エチルを留去した。残渣にイソプロピルエーテルを
加えて結晶化を行い、目的物２．２ｇを得た。

目的物として合計４．２ｇ（収率７８．６５％）を得た
。

実施例１ ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−
イル）−（Ｚｌ−２−メトキシイミノ酢酸２Ｎ水酸化す
）ＩＪウム水溶液８０耐および２−（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−メ
トキシイミノアセトアミド４．０２　ｇの混合物を５０
°Ｃで５時間撹拌した。反応液を１０℃まで冷却し、濃
塩酸にて溶液のｐＨを１に調整した。これを酢酸エチル
で抽出し、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。つ
いでこれを減圧濃縮した後、濃縮液にイソプロピルエー
テル１００ｍＬを滴下した。不溶物を炉取し、イソプロ
ピルエーテルで洗浄後、乾燥して目的物３．２ｇ（収率
７９．２９６）を白色粉末として得た。純度は、　　Ｈ
ＰＬＣ分析で９８．２９６であった。

実験例４（従来法） ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジブ−ルー３−イ
ル’）−（Ｚ）−２−メトキシイミノ酢酸２−（５−ア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ
ｌ−２−メトキシイミノアセトニトリル７．５０Ｑ、水
４０鼎りの懸濁液に、４０°Ｃにて。

４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液９５ｍＬを滴下し、　５０
″Ｃ〜５５℃にて５時間撹拌した。反応液を１０°Ｃに
冷却した後、６Ｎ塩酸を滴下して溶液のｐＨを２．４に
調整した。これ１ζ酢酸エチル５０　ａｔを加えて不純
物を抽出、除去した。水層に６Ｎ塩酸を加えてｐＨ０，
８に調整した後、活性炭０．５ｇを加えて濾過した。

Ｐ液を酢酸エチルで抽出し、抽出液に無水硫酸マグネシ
ウムを加えて乾燥した。酢酸エチルを減圧留去し、残渣
にイソプロピルエーテル１００　ｍＬを加して得た。

ついで、この粗製物３．５ｇに酢酸エチル−メチルエチ
ルケトン（１：１）７０ｍＬを加え、４５°Ｃ〜５０’
Ｃに１５分間加熱した。同温度で濾過し、酢酸エチル７
１！ＬＬで洗浄し、乾燥して目的物１．６ｇ（収率１９
．７９６）を白色粉末として得た。ＨＰＬＣ分析による
純度は９７．５５％であった。

実施例２ ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−
イル）−４Ｚ）−２−エトキシイミノ酢酸２Ｎ水酸化ナ
トリウム８０ｒｎｔおよび２−（５−アミノ−１，２，
４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚｌ−２−エトキ
シイミノアセトアミド４．０ｇの混合物を５０℃で８時
間撹拌した。反応液を１０°Ｃまで冷却し、濃塩酸にて
溶液のｐＨを１に調整した。

これを酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムを加
えて乾燥した。ついで減圧濃縮した後、０縮液にイソプ
ロピルエーテル１００　ｍＬを滴下した。

不溶物を炉底し、イソプロピルエーテルで洗浄後。

乾燥して目的物３．２ｇ（収率８０．２％）を白色粉末
として得た。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１は低級アルキル基、Ｒ＿２は保護基で保
   護されていてもよいアミノ基を示す〕で表わされる化合
   物またはその塩を塩基の存在下で加水分解し、必要によ
   り保護基を脱離することを特徴とする一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は前記の定義に同じ〕で表
   わされるチアジアゾリル酢酸またはその塩の製造方法。