DE2304055A1 - Verfahren zur gewinnung von dpenicillamin - Google Patents
Verfahren zur gewinnung von dpenicillaminInfo
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Description
DEUTSCHE GOLD- UND SILDEH-SCHEIDEANSTALT VORMALS ROESSLER
Prankfurt am Main, Weissfrauengtrasse 9
Verfahren zur Gewinnung von D-Penicillamin
Die Aminosäure D-Penicillamin ist als Wirkstoff bedeutender Arzneimittel zur Behandlung des Morbus Wilson, der Defektschizophrenie,
der Sklerodermie, der Cystinurie und der chronisch aggressiven Hepatitis, sowie zur Basistherapie der Primär
Chronischen Polyarthritis bekannt. D-Penicülamin wird
ferner als Antidot bei Schwermetallintoxikationen eingesetzt. Eine therapeutische Verwendung kann nur das D-Penicillamin
finden; das L-Isomere ist weitaus toxischer als das D-Isomere.
Es ist bekannt, D-Penicillamin in einem aufwendigen Hydrolyse-Prozess
aus dem hochwertigen Ausgangsmaterial Penicillin zu gewinnen. Das auf diesem Wege erzeugte D-Penicillamin hat
einen so hohen Preis, dass es für eine breite medizinische Anwendung, insbesondere als Basistberapeutikum für die Dauerbehandlung
der Primär Chronischen Polyarthritis, nicht in Frage kommt. Aus diesem Grund ist eine Totalsynthese für
D-Penicillamin von besonderer Bedeutung.
Ea ist aber auch bekannt, D,L-Penicillamin synthetisch herzustellen
und daraus das D-Penicillaroin durch Razematspaltung
zu gewinnen. Als optisch aktive Basen werden hierbei d-Pseudoephedrin
und 1-Ephedrin verwendet ("The Chemistry of Penicilline",
Princeton University Press, 19^9; GB-PS 585 413,
US-PS 2 450 78k, BE-PS 738 520). -Zur Razematspaltung muss
das D,L-Penicillamin in geeignete Derivate übergeführt werden;
das heisst es müssen in das Penicillamin-Molekül, wie es bei
der Razematspaltung von Aminosäuren üblich ist, Schutzgruppen eingeführt werden. Als zur Razematspaltung geeignete Derivate
kommen zum Beispiel die N-Acylierungsprodukte des D,L-Penicillamins
beziehungsweise des S-Benzyl-D,L-penicillamins sowie die Acylierungsp'rodukte der Umsetzungsprodukte von D,L-
409831/1037 " 2 '
Penicillamin mit Carbony!verbindungen in Frage.
Diese Verfahren zur Razematspaltung des D,L-Penicillanins
sind jedoch wenig befriedigend, da bei der Umsetzung des
DjL-Penicillamin-Derivates mit den genannten Spaltbasen das
unerwünschte Salz aus dem L-Penicillamin-Derivat und der
optisch aktiven Hilfsbase ausfällt. Es ist aber bekannt,
dass prinzipiell der aus der Reaktionslösung auskristallisierende Antipode die grössere Reinheit besitzt (H.D.Jakubke
und H. Jeschkeit, "Aminosäuren, Peptide, Proteine1*, Akademie-Verlag,
Berlin, 1969j L.F. Fieser und M. Fieser, "Lehrbuch
der Organischen Chemie", Verlag Chemie, Veinbeim, 1957)·
Es wurde nun gefunden, dass es besonders vorteilhaft ist,
für die Gewinnung von D-Penicillamin aus J),L-Penicil"lamin
als optisch aktive Base 1-Pseudonorcphedrin
OH H
I. f
I. f
C6n5~ 9 " C ~ CH3
H NH2
zu verwenden. Bei der Razematspaltung des D.L-Penicillamins
mit Hilfe dieser optisch aktiven Base werden sehr gute Ausbeuten erzielt. Bas D-Penicillamin fällt in hoher Reinheit an,
da es mit der Base ein sehr viel schwerer' lösliches Salz ergibt,
als das L-Penicillaniln.
Das 1-Pseudonorephedrin kann sowohl als freie Base als auch
als Salz eingesetzt werden. Als Salze des 1-Pseudonorephedrins
kommen vornehmlich Salze mit organischen Säuren, vorzugsweise mit Sulfonsäuren und insbesondere mit Carbonsäuren in Frage.
Bei den Sulfonsäuren handelt es sich beispielsweise um aliphatische
Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Methantrisulfonsäure
und Propan-2-sulfonsäure, oder um aromatische Sulfonsäuren,
wie p-ToluolsUlfonsäure, insbesondere um Benzolsulf
onsäure. Unter den Carbonsäuren
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sind es beispielsweise gesättigte oder ungesättigte,
gegebenenfalls durch OH-, NH3-, NHR-, NR3-, OR-, SH-,
SR- oder Halogen-Gruppen substituierte, aliphatisch^ Mono- und Polycarbonsäuren, wie Isobuttersäure, n-Valeriansäure, Isovaleriansäure,
Trimethylessigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Adipinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure,
Zitronensäure, insbesondere solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, oder araliphatische Carbonsäuren, wie Phenylessigsäure, Mandelsäure, Zimtsäure,
insbesondere 3-Phenylpropionsäure, oder aromatische
Carbonsäuren, wie Phthalsäure, Terephthalsäure, Salicylsäure,
insbesondere Benzoesäure, oder heteroaromatische Carbonsäuren, wie Thiophen-2-carbonsäure, Thiazol==4-carbonsäure, Furan-2-carbonsäure,
Picolinsäure, Isonicotinsäure.
Wie bei den vorbekannten Verfahren zur Razematspaltung muss
auch bei dem Verfahren nach dieser Erfindung das D,L-Penicillamin zunächst in ein für die Razematspaltung besonders
geeignetes Derivat übergeführt werden, bevor die Umsetzung mit dem 1-Pseudonorephedrin erfolgen kann. Es muss mindestens
ein Wasserstoffatom der Aminogruppe geschützt werden. Gleichzeitig kann auch ein Schutz des Wasserstoffatoms der Mercaptogruppe
erfolgen. Für den Schutz der Wasserstoffatome kann man sich aller bekannten Methoden bedienen (unter anderem
J.P.Greenstein und M. Winitz; "Chemistry of the Amino-Acids", J. Wiley und Sons, Inc., New York, I96I; Houben Weyl, Band
11/2, Georg Thieme Verlag, 1958). Ein solcher Schutz kann beispielsweise dadurch erreicht werden, dass man in bekannter
Weise das D,L-Penicillamin in eine Verbindung der allgemeinen Formel
COOH
I
H-C-N-Ac
I
H-C-N-Ac
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überführt, in der Ac eine Acylgruppe, insbesondere eine Benzoyl-,
Tos.yl-, Nitrophenylsulfenyl-, Acetyl- oder vorzugsweise
eine Formylgruppe ist, Z für ein Wasserstoffatom steht,
aber auch zusammen mit Ac einen Diacylrest, insbesondere den Phthalylrest, bedeuten kann und R für ein Wasserstoffatom
oder für den Benzylrest steht und ausserdem dieselbe Bedeutung wie Ac haben kann.
Vorzugsweise geschieht der Schutz solcher Gruppen aber dadurch,
dass man in bekannter Weise das D,L-Penicillamin in eine Thiazolidin-Jf-carbonsäure
der allgemeinen Formel
COOH
I
H-C-N -..Ac
I
H-C-N -..Ac
C ^Cv 2 (J1)
^ SR KXJ-'
1 2
überführt, in der R und R verschieden oder vorzugsweise gleich sind und für ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen stehen und Ac die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat. Besonders vorteilhaft ist es, das D,L-Penicillamin in ein N-Acetyl- oder insbesondere in ein N-Formylderivat einer 2, 2-Dialkyl-5 , 5-ditnethyl-thiazolidin-4-carbonsäure, namentlich in die 3-Formyl-2,2,5f5-tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure (N-Formyl-isopropyliden-D,L-penicillamin) oder die 3-Formyl-2,2-pentamethylen-SiS-dimethyl-thiazolidin-^-carbonsäure, zu überführen. Diese Thiazolidin-4-carbonsäuren können in einfacher Weise aus D,L-Penicillamin und den entsprechenden Carbonylverbindungen hergestellt werden ("The Chemistry of Penicilline", Princeton University Press, 19^9). Die Überführung in die N-Acyl-Verbindungen sowie in die Verbindungen mit geschützter Mercaptogruppe ist in derselben Literaturstelle beschrieben.
überführt, in der R und R verschieden oder vorzugsweise gleich sind und für ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen stehen und Ac die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat. Besonders vorteilhaft ist es, das D,L-Penicillamin in ein N-Acetyl- oder insbesondere in ein N-Formylderivat einer 2, 2-Dialkyl-5 , 5-ditnethyl-thiazolidin-4-carbonsäure, namentlich in die 3-Formyl-2,2,5f5-tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure (N-Formyl-isopropyliden-D,L-penicillamin) oder die 3-Formyl-2,2-pentamethylen-SiS-dimethyl-thiazolidin-^-carbonsäure, zu überführen. Diese Thiazolidin-4-carbonsäuren können in einfacher Weise aus D,L-Penicillamin und den entsprechenden Carbonylverbindungen hergestellt werden ("The Chemistry of Penicilline", Princeton University Press, 19^9). Die Überführung in die N-Acyl-Verbindungen sowie in die Verbindungen mit geschützter Mercaptogruppe ist in derselben Literaturstelle beschrieben.
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Als Lösungsmittel können bei der Razemattrennung ausser Wasser
vor allem organische Lösungsmittel, zum Beispiel Alkohole, aliphatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte aliphatische
Kohlenwasserstoffe, Äther, Ketone, Ester und aromatische Kohlenwasserstoffe
verwendet werden; vorzugsweise werden Isopropanol und Dioxan eingesetzt.
Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens kann
man zweckmässigerweise so vorgehen, dass man das D,L-Penicillämin
in an sich bekannter Weise in die für die Razematspaltung
geeigneten Derivate (geschütztes D,L-Penicillamin) überführt
und diese in Wasser oder vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch löst und diese Lösung,
gegebenenfalls unter Erwärmen, mit 1-Pseudonorephedrin oder seinen Salzen, gegebenenfalls gelöst in einem organischen Lösungsmittel,
versetzt, wobei häufig sofort, unter Umständen erst nach längerem Stehen, gegebenenfalls bei niedriger Temperatur
und nach Animpfen, das schwerer lösliche Salz aus dem D-Penicillamin-Derivat und 1-Pseudonorephedrin ausfällt,
während das diastereoisomere Salz, der optische Antipode oder das razemische Gemisch beziehungsweise Gemische hiervon
in der Mutterlauge verbleiben. Das schwerer lösliche Salz kann in an sich bekannter Weise, zum Beispiel durch Behandeln
mit verdünnten Mineralsäuren, in die mineralsauren Salze des D-Penicillamins übergeführt werden. Aus den mineralsauren Salzen
kann das freie D-Penicillamin ebenfalls in an sich bekannter Weise, zum Beispiel durch Behandeln mit Basen, in Freiheit
gesetzt werden.
Man kann aber auch umgekehrt vorgehen und die Lösung des 1-Pseudonorephedrins oder seiner Salze mit dem Derivat des
razemischen Penicillamine, das vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel gelöst ist, versetzen.
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230A055
Das erfindungsgemässe Verfahren kann vorteilhaft unter Verwendung
von 0,1 bis 3 Mol, vorzugsweise 0,5 t>is 1,1 Mol,
1-Pseudonorephedrin je Mol Razemat durchgeführt werden. In
allen Bereichen fällt das schwerer lösliche Salz aus D-Penicillamin-Derivat
und 1-Pseudonorephedrin aus. Diese Fällung ist bei Einhaltung etwa ötöchiometrischer Mengen nahezu quantitativ.
Bei Anwendung von weniger als 0,5 Mol 1-Psendonorephedrin
verbleiben in der Mutterlauge Razemat und optischer Antipode verwendet man je Mol Razemat 0,5 bis weniger
als 1 Mol Spaltbase, enthält die Mutterlaup ausser dem optischen
Antipoden noch diastereomeres Salz. Setzt man je Mol Razemat mehr als 1 Mol optisch aktive Hilfsbase ein, so enthält
die Mutterlauge neben diaster<?,oaierem Salz noch Spaltbase.
Die bei der Umsetzung anfallenden Salze aus Penicillamin-D^rivat
und 1-Pseudonorepheärin können auf Grund der sehr günstigen Löslichkeitsverhältnisse in an sich bekannter Weise,
zum Beispiel durch Filtration, Eindampfen der Mutterlaugen und Reinigung durch Umkristallisation, in reiner Form gewonnen
werden.
In jedem Fall fällt bei der Razematspaltung zunächst das
schwerer lösliche Salz aus D-Penicillamin-Derivat und 1-Pseudonorephedrin
aus, während das andere Diastereomere in Lösung bleibt. Dies war durchaus überraschend, da sowohl bei Verwendung
von d-Pseudoephedrin als auch 1-Ephedrin das Salz aus
L-Penicillamin-Derivat und Spaltbase schwerer löslich ist.
Die Spaltung des schwerer löslichen Salzes wird ebenfalls in an sich bekannter Weise durch Behandeln mit vorzugsweise
wässrigen Mineralsäuren, zum Beispiel verdünnter Salzsäure, vorgenommen, wobei zunächst die Spaltbase in Form des mineralsauren
Salzes zurückgewonnen und das D-Penicillamin-Derivat erhalten wird.
Die Spaltung des D-Penicillamin-Derivates erfolgt wiederum
in an sich bekannter Weise durch Abspaltung der Schutzgruppen, zum Beispiel Entbenzylxerung oder saure Hydrolyse.
In analoger Weise kann aus der Mutterlauge der Razematspaltung L-Penicillamin gewonnen werden. Als besonders vorteilhaft
erweist es sich jedoch, das L-Penicillamin-Derivat,
gegebenenfalls gewonnen durch mineralsäure Spaltung seines Salzes mit der optisch aktiven Spaltbase, in an sich bekannterWeise
zu razemisieren, wodurch eine Kreislaufführung des
therapeutisch nicht verwendbaren L-Penicillamins möglich ist.
In den folgenden Beispielen ist das Drehvermögen der Substanzen
stets als spezifische Drehung[o(J in Grad . cm /dm . g
angegeben. Prozentangaben bedeuten Gewichtsprozente."
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1>9 kg (Ίυ Mol) rohes D,L-Penicillamin-hydrochlorid wurden
durch Umsetzung mit Aceton und anschliessende Fortnylierung
mit einem Gemisch aus Ameisensäure und Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Natriumacetat in 1,5 kg (6,9 Mol) D,L-3-Formyl-2,2,5,5-tetrametbyl-thiazolidin-4-carbonsäure
übergeführt. Diese Substanz wurde bei 60 bis 70° C in 6 1 n-Butylacetat
gelöst, Die Lösung wurde mit 1,u5 kg (7 Mol) 1-Pseudonorephedrin
versetzt und 30 Miruten lang auf 80 bis 9^° C gehalten..
Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und noch eine Stunde lang gerührt. Hierbei fiel das Salz aus D-3-Formyl-2,2,5,5-tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure
und 1-Pseudonorephedrin aus. Dieses wurde abgesaugt, mit 1 1 n-Butylacetat
gewaschen und bei etwa 50° C unter vermindertem Druck getrocknet.
Die Ausbeute betrug 0,9^ kg, entsprechend 75 $· Das
Sa-Lz wies eine spezifische Drehung von +26 und einen Schmelzpunkt
von 18ü bis 182° C auf.
Das gewonnene Salz wurde bei Raumtemperatur in 3 1 Wasser
suspendiert. Die Suspension wurde mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 1 gebracht und dann etwa 3U
Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Der abgeschiedene Feststoff wurde abgesaugt, mit 1 1 Wasser gewaschen und bei etwa
50 C unter vermindertem Druck getrocknet. Es wurden 50° g»
entsprechend 92 % Ausbeute, D-3-Formyl-2,2,5,5-tetramethylthiazolidin-4-carbonsäure
gewonnen. Diese wies eine spezifische Drehung von +53 und einen Schmelzpunkt von 182 bis
183° C auf.
Aus der Mutterlauge wurden nach Zugabe von konzentrierter
Natronlauge bis zur stark alkalischen Reaktion und mehrfaches Ausschütteln mit Methylenchlorid 3^0 g, entsprechend 90 $,
1-Pseudonorephedrin zurückgewonnen. Dieses wies eine spezifische Drehung von -31° und einen Schmelzpunkt von 75 bis
76° C auf.
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230Λ055
500 g D-3-Formyl-2,2,5,5-tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure
wurden in einer Mischung aus 2 1 Wasser und 1 1 konzentrierter Salzsäure unter Rückfluss erhitzt, wobei Ameisensäure
und Aceton fortlaufend abdestilliert wurden.Nach zwei
Stunden wurde die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Es wurden ^30 g rohes D-Penicillamin-hydrochlorid
gewonnen. Dieses wurde in 2 1 96prozentigem Äthanol gelöst. Die Lösung wurde mit Triäthylamin auf einen pH-Wert von etwa
6 bis 7 eingestellt, wobei das freie D-Penicillamin ausfiel.
Dieses wurde abgesaugt, mit Alkohol gewaschen und unter vermindertem Druck bei etwa 50 C getrocknet. Es wies eine spezifische
Drehung von -630 und einen Schmelzpunkt von 202 bis 204° C auf. Die Ausbeute betrug 260 g, entsprechend 75 %.
Es wurde wie nach Beispiel 1 verfahren, jedoch wurde Toluol als Lösungsmittel verwendet. Aus ^3,5 g (0,2 Mol) D,L-3-Formyl-2,2,5»5-tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure
und 30,2 g (0,2 Mol) 1-Pseudonorephedrin wurden 26,5 g» entsprechend
72 $ Ausbeute, des Salzes aus D-3-Formyl-2,2,5,5-tetramethylthiazolidin-4-carbonsäure
und 1-Pseudonorephedrin erhalten. Dieses hatte eine spezifische Drehung von +25° und einen
Schmelzpunkt voni82 bis I830 C. Die Verarbeitung des Salzes
zu D-Penicillamin erfolgte wie nach Beispiel 1. Es wurden
6,5 g D-Penicillamin gewonnen. Dieses hatte eine spezifische
Drehung von -63 und einen Schmelzpunkt von 202 bis 205 C.
Es wurde wie nach Beispiel 1 verfahren, jedoch wurde von **3»5 g
(0,2 Mol) D,L-3-Pormyl-2,2,5»5-tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure
und 16,6 g (0,11 Mol) l-Pseudonorephedrin ausgegangen. Als Lösungsmittel wurde Essigsäureäthylester verwendet.
- 10 -
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Das gewonnene Salz aus D-3-Formyl-2,2,5»5-tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure
und 1-Pseudonorephedrin hatte eine spezifische Drehung von +25 und einen Schmelzpunkt von
180 bis 182° C. Die Ausbeute betrug 28 g, entsprechend 76 <fo.
Es wurde wie nach Beispiel 1 verfahren, jedoch wurde von 250 g (1,0 Mol) D,L-3~Formyl-2,2-pentat/«etuylen-5,5-dinjethyltbiazolidin-4-carbonsäure,
hergestellt durch Kondensation von D^-Penicillamin-hydrochlorid mit Cyclohexanon und anschliessende
Pormylierung, und 75 g (0,5 Mol) 1-Pseudonorephedrin
ausgegangen. Das gewonnene Salz aus D-3-EOrmyl-2,2-pentamethylen-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carbonsäure
und 1-Pseudonorephedrin hatte eine spezifische Drehung von
+30 und einen Schmelzpunkt von 151 bis 153 C. Die Ausbeute
betrug 1^5 g, entsprechend 71 dp. Die Spaltung des Salzes
erfolgte wie nach Beispiel 1. Es fielen 82 g, entsprechend 90 $ Ausbeute, D-3-Forrayl-2,2-pentamethylen-5,5-dimethylthiazolidin-4-carbonsäure
an. Diese wies eine spezifische Drehung von +63 und einen Schmelzpunkt von I89 bis I9I C
auf.
^3,5 g (0,2 Mol) D,L-3-Formyl-2,2,5,5~tetrametbyl-thiazolidin-4-carbonsäure
wurden bei 60 bis 70° C in I60 ml n-Butylacetat
gelöst. Die Lösung wurde unter Rühren mit 21,6 g (0,11 Mol) 1-Pseudonörephedrin-formiat versetzt, 30 Minuten
lang auf 80 bis 90° C gehalten und dann auf Raumtemperatur abgekühlt.
Bs wurden 30 g, entsprechend 73 i° Ausbeute, des Salzes
aus D -3 -Formyl-2,2,5» 5-tetramethyl-tbiazolidin-4-carbonsäure
und l-Pseudonorephedrin erhalten. Dieses Salz hatte eine spezifische
Drehung -von +25° und einen Schmelzpunkt von 180 bis
183° C. - 11 -
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Es wurde wie nach Beispiel 5 verfahren, jedoch von ^3»5 g
(0,2 Mol) D,L-3-Forrayl-2,2,5,5-tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure
und k2 g (0,2 Mol) 1-Pseudonorephedrin-acetat
ausgegangen. Das gewonnene Salz aus D-3-Formyl-2,2,5, 5-tetrametbyl-thiazolidin-4-carbonsäure
und 1-Pseudonorephedrin hatte eine spezifische Drehung von +26° und einen Schmelzpunkt
von 180 bis I830 C. Die Ausbeute betrug 28 g, entsprechend
69 #.
Es wurde wie nach Beispiel 5 verfahren, jedoch von 51»^g
(0,2 Mol) D,L-3-Formyl-2,2-pentaraethylen-5,5-diniethyl-thiazolidin-^-carbonsäure
und 23 g (0,05 Mol) 1-Pseudonorepbediin-maleat
ausgegangen. Das gewonnene Salz aus D-3-Formyl-2,2-pentamethylen-5
>5-dimethyl-thiazolidin-^-carbonsäure
und l-Peeudonorephedrin hatte eine spezifische Drehung von
+29 und einen Schmelzpunkt
betrug 30 g, entsprechend 73
betrug 30 g, entsprechend 73
+29 und einen Schmelzpunkt von 152 bis 15^ C. Die Ausbeute
Es wurde wie nach Beispiel 5 verfahren, jedoch von ^3,5 g
(0,2 Mol) D.L^-Formyl^^.S.S-tetratnethyl-thiazolidin-^-
carbonsäure und 30 g (0,1 Mol) 1-Pseudonorephedrin-benzolsulfonat
ausgegangen. Das gewonnene Salz aus D-3-Formyl-2,2,5,5-tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure
und 1-Pseudonorephedrin hatte eine spezifische Drehung von +26° und einen
Schmelzpunkt von 182 bis I830 C. Die Ausbeute betrug 29 g,
entsprechend 70 $.
- 12 -
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Claims (1)
- PatentansprücheVerfahren zur Gewinnung von D-Penicillamin aus D,L-Penicillamin unter Verwendung einer optisch aktiven Base, dadurch gekennzeichnet, dass man als optisch aktive Base 1-Pseudonorephedrin verwendet.2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das D,L-Penicillamin in eine Verbindung der allgemeinen FormelCOOH
H-C-N-Ac3/C Z (I)CHI? küberführt, in der Ac eine Acylgruppe, insbesondere eine Benzoyl-, Tosyl-, Nitrophenylsulfenyl-, Acetyl- oder vorzugsweise eine Formylgruppe ist, Z für ein Wasserstoffatom steht, aber auch zusammen mit Ac einen Diacylrest, insbesondere den Phthalylrest, bedeuten kann und R für ein Wasserstoffatom oder für den Benzylrest steht und ausserdem dieselbe Bedeutung wie Ac haben kann, und als optisch aktive Base 1-Pseudonorephedrin verwendet.3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in bekannter Weise das D,L-Penicillamin in eine Thiazolidin-4-carbonsäure der allgemeinen FormelCOOH
I
H-C-N -.,AcCH;jJ 'Χ
C CCH^ \^ ^2 (II)12 überführt, in der R und R verschieden oder vorzugsweise gleich sind und für ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest- 13 -409831 / 1037mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen stehen und Ac die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung hat, und als optisch aktive.Base 1-Pseudonorephedrin verwendet.4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das D,L-Penicillamin in ein N-Acetyl- oder vorzugsweise N-Formylderivat einer 2,2-Dialkyl-5f5-dimethylthiazolidin-4-carbonsäure überführt jnd als optisch aktive Base 1-Pseudonorephedrin verwendet.5. Verfahren nach den Ansprüchen 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man das D,L-Penicillatnin in die 3-Formyl-2,2,5,5-tetramethyl-thiazolidin-4~carbonsäure oder die 3-Formyl-2,2-pentamethylen-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carbonsäuro überführt und als optisch aktive Base 1-Pseudonorephedrin verwendet.6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5» dadurch gekennzeichnet, dass man das geschützte D,L-Penicillamin in Wasser oder vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel löst und die Lösung, gegebenenfalls unter Erwärmen, mit 1-Pseudonorephedrin , vorzugsweise gelöst in einem organischen Lösungsmittel,versetzt.7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5» dadurch gekennzeichnet, dass man das, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel gelöste, 1-Pseudonorephedrin mit einer Lösung des geschützten D,L-Penicillamins in Wasser oder vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel versetzt.8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 7t dadurch gekennzeichnet, dass man je Mol Razemat 0,1 bis 3 Mol, Vorzugsweise 0,5 bis 1,1 Mol, 1-Pseudonorephedrin verwendet.- 14 -409831 /10379· Verwendung von l-Pseudonorephedrin oder von Salzen des 1-Pseudonorephedrins zur Gewinnung von D-Penicillamin durch Racematspaltung von D,L-Penic illam in.26.1.73
Dr.Bie-Ta409831/1037
Priority Applications (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2304055A DE2304055C3 (de) | 1973-01-27 | 1973-01-27 | Verfahren zur Gewinnung von D- Penicillamin |
| CH1598573A CH592617A5 (de) | 1973-01-27 | 1973-11-14 | |
| CA190,265A CA1042902A (en) | 1973-01-27 | 1974-01-16 | Process for producing d-penicillamine |
| JP968374A JPS5534795B2 (de) | 1973-01-27 | 1974-01-22 | |
| NL7401062A NL7401062A (de) | 1973-01-27 | 1974-01-25 | |
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