DE2304055B2 - Verfahren zur Gewinnung von D- Penicillamin - Google Patents
Verfahren zur Gewinnung von D- PenicillaminInfo
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Description
D-Penicillamin ist als Wirkstoff bedeutender Arzneimittel zur Behandlung des Morbus Wilson, der
Defektschizophrenie, der Sklerodermie, der Cystinurie und der chronisch aggressiven Hepatitis, sowie zur
Basistherapie der Primär Chronischen Polyarthritis bekannt D-Penicillamin wird ferner als Antidot bei
Schwermetallintoxikationen eingesetzt. Eine therapeutische Verwendung kann nur das D-Penicillamin finden;
das L-Isomere ist weitaus toxischer als das D-Isomere.
Es ist bekannt, D,L-Penicillamin synthetisch herzustellen und daraus das D-Penicillamin durch Razematspaltung
zu gewinnen. Als optisch aktive Basen werden hierbei d-Pseudoephedrin und 1-Ephedrin verwendet
(»The Chemistry of Penicilline«, Princeton University Press, 1949; GB-PS 5 85 413, US-PS 24 50 784, BE-PS
7 38 520). Zur Razematspaltung muß das D.L-Penicillamin
in geeignete Derivate übergeführt werden.
Diese Verfahren zur Razematspaltung des D,L-Penicillamins sind jedoch wenig befriedigend, da bei der
Umsetzung des D,L-Penicillamin-Derivates mit den genannten Spaltbasen das unerwünschte Salz aus dem
L-Penicillamin-Derivat und der optisch aktiven Hilfsbase ausfällt. Es ist aber bekannt, daß prinzipiell der aus
der Reaktionslösung* auskristallisierende Antipode die größere Reinheit besitzt (H. D. Jakubke und H.
Jeschkeit, »Aminosäuren, Peptide, Proteine«, Akademie-Verlag, Berlin, 1969; L F. Fieser und M. Fieser,
»Lehrbuch der Organischen Chemie«, Verlag Chemie, Weinheim, 1957).
Es wurde nun gefunden, daß es besonders vorteilhaft ist, für die Gewinnung von D-Penicillamin aus
D,L-Penicillamin als optisch aktive Base 1-Pseudonorephedrin
HO H
CnH5-C-C-CH3
CnH5-C-C-CH3
I I
H NH2
zu verwenden. Bei der Razematspaltung des D,L-Penicillamins
mit Hilfe dieser optisch aktiven Base werden sehr gute Ausbeuten erzielt. Das D-Penicillamin fällt in
hoher Reinheit an, da es mit der Base ein sehr viel schwerer lösliches Salz ergibt, als d^s L-Penicillamin.
Das 1-Pseudonorephedrin kann sowohl als freie Base als auch eis Salz eingesetzt werden. Als Salze des
1-Pseudonorephedrins kommen vornehmlich Salze mit organischen Säuren, vorzugsweise mit Sulfonsäuren und
insbesondere mit Carbonsäuren in Frage. Bei den Sulfonsäuren handelt es sich beispielsweise um aliphatische
Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Methantrisulfonsäure und Propan-2-sulfonsäure, oder um aromatische
Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäusen, insbesondere
um Benzolsulfonsäure. Unter den Carbonsäuren sind gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls
durch OH-, NHr oder Halogen-Gruppen substituierte, aliphatische Mono- und Polycarbonsäuren, wie Isobuttersäure,
n-Valeriansäuren, Isovaleriansäure, Trimethylessigsäure,
Michsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Adipinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure,
insbesondere solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Ameisensäure, Essigsäure,
Propionsäure, oder araliphatische Carbonsäuren, wie Phenylessigsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, insbesondere
3-Phenylpropionsäure, oder aromatische Carbonsäuren, wie Phthalsäure, Terephthalsäure, Salicylsäure,
insbesondere Benzoesäure, oder heteroaromatische Carbonsäuren, wie Thiophen-2-carbonsäure, Thiazol-4-carbonsäure,
Furan-2-carbonsäure, Picolinsäure, Isonicotinsäure.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das D,L-Penicillamin zunächst in geeignete
Derivate übergeführt, und zwar entweder in die D.L-S-Formyl-^.S.S-tetramethyl-thiazolidin^-carbonsäure
oder in die D,L-3-Formyl-2,2-pfcntamethylen-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carbonsäure.
Diese Thiazolidin-4-carbonsäuren können in einfacher Weise aus D1L-Penicillamin
durch Umsetzung mit den entsprechenden
Carbonylverbindungen und Überführung in die N-Formyl-Verbindungen
hergestellt werden (The Chemistry of Penicilline, Princeton University Press, 1949).
Als Lösungsmittel können bei der Razemattrennung
außer Wasser vor allem organische Lösungsmittel, zum Beispiel Alkohole, aliphatische Kohlenwasserstoffe,
halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, Äther, Ketone, Ester und aromatische Kohlenwasserstoffe
verwendet werden; vorzugsweise werden Isopropanol und Dioxan eingesetzt.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann man zweckmäßigerweise so vorgehen, daß
man das D,L-Penicillamin in an sich bekannter Weise in die genannten Derivate überführt und diese in Wasser
oder vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel
w oder Lösungsmittelgemisch löst und diese Lösung, gegebenenfalls unter Erwärmen, mit 1-Pseudonorephedrin
oder seinen Salzen, gegebenenfalls gelöst in einem organischen Lösungsmittel, versetzt, wobei häufig
sofort, unter Umständen erst nach längerem Stehen, gegebenenfalls bei niedriger Temperatur und nach
Animpfen, das schwerer lösliche Salz aus dem D-Penicillamin-Derivat und 1-Pseudonorephedrin ausfällt,
während das diastereoisomere Salz, der optische Antipode oder das razemische Gemisch beziehungsweise
se Gemische hiervon in der Mutterlauge verbleiben. Das schwerer lösliche Salz kann in an sich bekannter Weise,
zum Beispiel durch Behandeln mit verdünnten Mineralsäuren, in die mineralsauren Salze des D-Penicillamins
übergeführt werden. Aus den mineralsauren Salzen
br> kann das freie D-Penicillamin ebenfalls in an sich
bekannter Weise, zum Beispiel durch Behandeln mit Basen, in Freiheit gesetzt werden.
Man kann aber auch umgekehrt vorgehen und die
Man kann aber auch umgekehrt vorgehen und die
Lösung des 1-Pseudonorephedrins oder seiner Salze mit
dem Derivat des razemischen Penicillamins, das vorzugsweise in. einem organischen Lösungsmittel
gelöst ist, versetzen.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorteilhaft unter Einsatz von 0,1 bis 3 Mol, vorzugsweise 0,5 bis 1,1
Mol, 1-Pseudonorephedrin je Mol Razemat durchgeführt.
In allen Bereichen fällt das schwerer lösliche Salz aus D-PenicUlamin-Derivat und 1-Pseudonorephedrin
aus. Diese Fällung ist bei Einhaltung etwa stöchiometrischer Mengen nahezu quantitativ. Bei Anwendung von
weniger als 0,5 Mol 1-Pseudonorephedrin verbleiben in der Mutterlauge Razemat und optischer Antipode
verwendet man je Mol Razemat 0,5 bis weniger als 1 Mol Spaltbase, enthält die Mutterlauge außer dem
optischen Antipoden noch diastereomeres Salz. Setzt man je Mol Razemat mehr als 1 Mol optisch aktive
Hilfsbase ein, so enthält die Mutterlauge neben diastereomerem Satz noch Spaltbase.
Die bei der Umsetzung anfallenden Salze aus Penicillamin-Derivat und 1-Pseudonorephedrin können
auf Grund der sehr günstigen Löslichkeitsverhältnisse in an sich bekannter Weise, zum Beispiel durch Filtration,
Eindampfen und Mutterlaugen und Reinigung durch Umkristallisation, in reiner Form gewonnen werden.
In jedem Fall fällt bei der Razematspaltung zunächst
das schwerer lösliche Salz aus D-Penicillamin-Derivat und 1-Pseudonorephedrin aus, während das andere
Diastereomere in Lösung bleibt Dies war durchaus überraschend, da sowohl bei Verwendung von d-Pseudoephedrin
als auch 1-Ephedrin das Salz aus L-Penicillamin-Derivat
und Spaltbase schwerer löslich ist.
Die Spaltung des schwerer löslichen Salzes wird ebenfalls in an sich bekannter Weise durch Behandeln
mit vorzugsweise wäßrigen Mineralsäuren, zum Beispiel verdünnter Salzsäure, vorgenommen, wobei zunächst
die Spaltbase in Form des mineralsäuren Salzes zurückgewonnen und das D-Penicillamin-Derivat erhalten
wird.
Die Spaltung des D-Penicillamin-Derivates erfolgt wiederum in an sich bekannter Weise durch Abspaltung
der Schutzgruppen, zum Beispiel Entbenzylierung oder saure Hydrolyse.
In analoger Weise kann aus der Mutterlauge der Razematspaltung L-Penicillamin gewonnen werden. Als
besonders vorteilhaft erweist es sich jedoch, das L-Penicillamin-Derivat, gegebenenfalls gewonnen
durch mineralsaure Spaltung seines Salzes mit der optisch aktiven Spaltbase, in an sich bekannter Weise zu
razemisieren, wodurch eine Kreislaufführung des therapeutisch nicht verwendbaren L-Penicillamins möglich
ist
In den folgenden Beispielen ist das Drehvermögen der Substanzen stets als spezifische Drehung [«]?" in
Grad · cm3/dm · g angegeben. Prozentangaben bedeuten Gewichtsprozente.
1,9 kg (10 Mol) rohes D.L-Penicillamin-hydrochlorid
wurden durch Umsetzung mit Aceton und anschließende Formylierung mit einem Gemisch aus Ameisensäure
und Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Natriumacetat in 1,5 kg (6,9 MoI) D,L-3-Formyl-2,2,5,5-tetramethylthiazolidin-4-carbonsäure
übergeführt. Diese Substanz wurde bei 60 bis 700C in 6 1 n-Butylacetat gelöst. Die
Lösung wurde mit 1,05 kg (7 Mol) 1-Pseudonorephedrin versetzt und 30 Minuten lang auf 80 bis 9O0C gehalten.
Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und noch eine Stunde lang gerührt Hierbei fiel das Salz
aus D-3-Formyl-2£5,5-tetraniethyl-thiazolidin-4-carbonsäure
und I-Pseudonorephedrin aus. Dieses wurde abgesaugt mit 11 n-Butylacetat gewaschen und bei etwa
50° C unter vermindertem Druck getrocknet Die Ausbeute betrug 034 kg, entsprechend 75%. Das Salz
wies eine spezifische Drehung von +26° und einen Schmelzpunkt von 180 bis 182° C auf.
ίο Das gewonnene Salz wurde bei Raumtemperatur in
31 Wasser suspendiert Die Suspension wurde mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 1
gebracht und dann etwa 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt Der abgeschiedene Feststoff
is wurde abgesaugt, mit 11 Wasser gewaschen und bei
etwa 50° C unter vermindertem Druck getrocknet Es wurden 500 g, entsprechend 92% Ausbeute, D-3-FormyI-2Ä5,5-tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure
gewonnen. Diese wies eine spezifische Drehung von +53"
und einen Schmelzpunkt von 182 bis 183° C auf.
Aus der Mutterlauge wurden nach Zugabe von konzentrierter Natronlauge bis zur stark alkalischen
Reaktion und mehrfaches Ausschütteln mit Methylenchlorid 340 g, entsprechend 90%, 1-Pseudonorephedrin
zurückgewonnen. Dieses wies eine spezifische Drehung von — 31 ° und einen Schmelzpunkt von 75 bis 76° C auf.
500 g D-3-Formyl-2,2,5,5-tetramethyl-thiazolidin-4-
carbonsäure wurden in einer Mischung aus 2 1 Wasser und 11 konzentnerter Salzsäure unter Rückfluß erhitzt
wobei Ameisensäure und Aceton fortlaufend abdestilliert wurden. Nach zwei Stunden wurde die Lösung
unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft Es wurden 430 g rohes D-Penicillamin-hydrochlorid
gewonnen. Dieses wurde in 21 96prozentigem Äthanol gelöst. Die Lösung wurde mit Triäthylamin auf einen
pH-Wert von etwa 6 bis 7 eingestellt, wobei das freie D-Penicillamin ausfiel. Dieses wurde abgesaugt, mit
Alkohol gewaschen und unter vermindertem Druck bei etwa 500C getrocknet. Es wies eine spezifische Drehung
von -63° und einen Schmelzpunkt von 202 bis 2040C
auf. Die Ausbeute betrug 260 g entsprechend 75%.
Es wurde wie nach Beispiel 1 verfahren, jedoch wurde Toluol als Lösungsmittel verwendet Aus 43,5 g (0,2 Mol)
D.L-S-Formyl^^.S.S-tetramethyl-thiazolidin^-carbonsäure
und 30,2 g (0,2 Mol) 1-Pseudonorephedrin wurden 26,5 g entsprechend 72% Ausbeute, des Salzes aus
D-S-Formyl^^S.S-tetramethyl-thiazolidin^-carbonsäure
und 1-Pseudonorephedrin erhalten. Dieses hatte eine spezifische Drehung von +25° und einen
Schmelzpunkt von 182 bis 183° C. Die Verarbeitung des
Salzes zu D-Penicillamin erfolgte wie nach Beispiel 1. Es wurden 6,5 g D-Penicillamin gewonnen. Dieses hatte
eine spezifische Drehung von —63° und einen Schmelzpunkt von 202 bis 205° C.
Es wurde wie nach Beispiel 1 verfahren, jedoch wurde von 43,5 g (0,2 Mol) D,L-3-Formyl-2,2,5,5-tetramethylthiazolidin-4-carbonsäure
und 16,6 g (0,11 Mol) 1-Pseudonorephedrin ausgegangen. Als Lösungsmittel wurde
Essigsäureäthylester verwendet. Das gewonnene Salz aus D-3-Formyl-2,2,5,5-tetramethyl-thiazolidin-4-carfc>5
bonsäure und 1-Pseudonorephedrin hatte eine spezifische Drehung von +25° und einen Schmelzpunkt von
180 bis 182° C. Die Ausbeute betrug 28 g, entsprechend
76%.
Es wurde wie nach Beispiel 1 verfahren, jedoch wurde
von 250 g (1,0 Mol) D,L-3-FormyI-2£-pemameshylen-5,5-dimethyl-thiazoIidin-4-carbonsäure,
hergestellt durch Kondensation von D.L-Penicillamin-hydrochlorid
mit Cyclohexanon und anschließende Formylierung, und 75 g (0,5 Mol) 1-Pseudonorephedrin ausgegangen. Das
gewonnene Salz aus D-3-Formyl-2^>-pentamethylen-53-dimethyl-thiazolidin-4-carbonsäure
und 1-Pseudonorephedrin hatte eine spezifische Drehung von +30°
und einen Schmelzpunkt von 151 bis 153° C Die Ausbeute betrug 145 g, entsprechend 71 %. Die Spaltung
des Salzes erfolgte wie nach Beispiel 1. Es fielen 82 g, entsprechend 90% Ausbeute, D-3-Formyl-2^-pentamethylen-5,5-dimethy!-thiazolidin-4-carbonsäure
an. Diese wies eine spezifische Drehung von +63° und einen Schmelzpunkt von 189 bis 191° C auf.
43,5 g (0,2 Mol) D,L-3-Formyl-2^4^-tetramethylthiazolidin-4-carbonsäure
wurden bei 60 bis 7O0C in 160 m! n-Butylacetat gelöst Die Lösung wurde unter
Rühren mit 21,6 g (0,11 Mol) l-Pseudonorephedrin-formiat
versetzt, 30 Minuten lang auf 80 bis 90° C gehalten und dann auf Raumtemperatur abgekühlt Es wurden
30 g, entsprechend 73% Ausbeute, des Salzes aus
D-3-Formyl-2^,5,5-tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure
und 1-Pseudonorephedrin erhalten. Dieses Salz hatte eine spezifische Drehung von +25° und einen
Schmelzpunkt von 180 bis 183° C.
Es wurde wie nach Beispiel 5 verfahren, jedoch von
43,5 g (0,2 Mol) D,L-3-Formyl-23A5-tetraniethyl-thiazolidin-4-carbonsäure
und 42 g (0,2 Mol) 1-Pseudonorephedrin-acetat ausgegangen. Das gewonnene Salz aas
D-3- Formyl-2^5^-tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure
und 1-Pseudonorephedrin hatte eine spezifische Drehung von + 26° und einen Schmelzpunkt von 180 bis
ίο 183°C. Die Ausbeute betrug 28 g, entsprechend 69%.
Es wurde wie nach Beispiel 5 verfahren, jedoch von 51,4 g (0,2 Mol) D,L-3-Formyl-2£-pcntamethylen-5,5-d!-
methyl-thiazolidin-4-carbonsäure und 23 g (0,05 Mol)
1-Pseudonorephedrin-maleat ausgegangen. Das gewonnene
Salz aus D-3-Formyl-2^-pentamethylen-53-dimethyl-thiazolidin-4-carbonsäure
und I-Pseudonorephedrin hatte eine spezifische Drehung von +29° und
einen Schmelzpunkt von 152 bis 154°C Die Ausbeute betrug 30 g, entsprechend 73%.
Es wurde wie nach Beispiel 5 verfahren, jedoch von 43,5 g (0,2 Mol) D,L-3-Formyl-2Z5,5-tetramethyl-thia-
zolidin-4-carbonsäure und 30 g (0,1 Mol) I-Pseudonorephedrin-benzolsulfonat
ausgegangen. Das gewonnene Salz aus D-3-Formyl-2^^^-tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure
und 1-Pseudonorephedrin hatte eine spezifische Drehung von + 26° und einen Schmelzpunkt
von 182 bis 183° C. Die Ausbeute betrug 29 g,
entsprechend 70%.
Claims (2)
- Patentansprüche:L Verfahren zur Gewinnung von D-Penicillamin aus D.L-Penicillamin durch Razemaispaltung mittels einer optisch aktiven Hilfsbase ausgehend von Thiazolidin-4-carbonsäuren als D,L-Penicillamin-Derivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man D,L-3-Formyl-2,2,5,5-tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure oder D.L-S-Formyl-^-pentamethylen-S.S-dimethyi-thiazolidin^-carbonsäure einsetzt und die Razematspaltung mittels 1-Pseudonorephedrin oder dessen Salzen ausführt
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man je Mol Razemat 0,1 bis 3 Mol, vorzugsweise 0,5 bis 1,1 Mol, 1-Pseudonorephedrin einsetzt
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