WO2001007426A1 - Verfahren zur herstellung von 4-cyano-2-aminomethylthiazol - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 4-cyano-2-aminomethylthiazol Download PDF

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WO2001007426A1
WO2001007426A1 PCT/EP2000/006563 EP0006563W WO0107426A1 WO 2001007426 A1 WO2001007426 A1 WO 2001007426A1 EP 0006563 W EP0006563 W EP 0006563W WO 0107426 A1 WO0107426 A1 WO 0107426A1
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alkyl
branched
cyano
thiazole
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Monika Knopp
Stefan Koser
Bernd Schäfer
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Definitions

  • the present invention relates to a new process for the preparation of 2-aminomethyl-4-cyanothiazole.
  • the key step in the synthesis sequence is the construction of the thiazole ring.
  • the thiazole ring is obtained by reacting a thioamide with a bromobenzotriene acid derivative (1) G. Videnov, D. Kaiser, C. Kempter, G. Jung, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35, 1503; (2) Y. Naka ura, C. Shin, K. Umemura, J. Yoshimura, Chem. Lett. 1992, 1005;
  • the thioamides used for this are obtained, for example, by reacting an amide with Lawesson's reagent (1), (2), (3) or by reacting an aminonitrile with H S (7) K.P. Moder, F.R. Busch, D.C. Richter, Org. Prep. Proced. Int. 1992, 24.66; G. Li, P.M. Warner, D.J. Jebaratnam, J. Org. Chem. 1961, 61, 778; T. P. Holler, F.Q. Ruan, A. Split Stone, P.B. Hopkins, J. Org. Chem. 1989, 54, 4570; T. P. Culbertson, J.M. Dornagala, P. Peterson, S.
  • 2-Aminomethyl-4-cyano-thiazole would be interesting as an intermediate for the production of serine protease-inhibiting, low-molecular substances (e.g. thrombin inhibitors), if it were technically easily accessible.
  • thrombin inhibitors are e.g. mentioned in WO 9806741.
  • the L-aminomethyl-4-cyanothiazole can be used for the production of further thrombin inhibitors and their prodrugs, e.g. N- (Ethoxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydroprolyl- [2- (4-hydroxyamidino) thiazole] methylamide hydrochloride.
  • An object of the invention is to provide a process for the preparation of 2-aminomethyl-4-cyanothiazole, as a result of which this synthesis building block is available in a cost-effective manner for further syntheses.
  • R 1 is branched or unbranched C ⁇ -C ⁇ rj-alkyl or
  • R 2 is branched or unbranched C 1 -C 1 -alkyl or C 1 -C 4 alkoxy or C ⁇ -C-dialkyl-a ino.
  • Preferred substituents are -OCH 3 OCHCH 3 , N (CH 3 ) 2 , N (C 2 H 5 ) 2 , CH 3 , C 2 H 5 , C 3 H 7 .
  • the thiazole ring is obtained by reacting an aminonitrile with L-cysteine to give the thiazolidine followed by its oxidative aromatization.
  • thiazolidine or thiazolane starting from a cysteine derivative is rarely mentioned in the literature. Examples are known in which a cysteine ester is reacted with amino aldehydes to give the thiazolane (3), (4), which is then converted into the thiazole via the intermediate stage of the thiazolidine.
  • ⁇ -amino aldehydes are not very stable. In addition, they are not commercially available and must therefore be produced from the corresponding amino acids using multi-stage processes.
  • thiazolidine syntheses are known which are obtained by reacting the cysteine derivative with imido esters (3), (4), (10), (13) K. Inami, T. Shiba, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1985, 58, 352.
  • imido esters are not commercially available and must be synthesized, for example, from an aminonitrile using a multistage process. According to the invention, the synthesis of the thiazolidine was successful starting from an aminonitrile with quantitative conversion.
  • the reaction of the cysteine ester hydrochlorides, especially methyl and ethyl esters, with the protected aminoacetonitrile is carried out in an inert solvent, for example in cyclic or open-chain ethers such as THF, dioxane, DME, in acetonitrile, DMF, or chlorinated hydrocarbons such as CH 2 C1, CHC1 3 or in toluene, or in an alcoholic medium (Ci-Cg alcohol, preferably isopropanol, ethanol or methanol) in the presence of a base such as NEt 3 , morpholine, pyridine, lutidine, DMAP, DBU, DBN (preferably triethylamine) carried out.
  • an inert solvent for example in cyclic or open-chain ethers such as THF, dioxane, DME, in acetonitrile, DMF, or chlorinated hydrocarbons such as CH 2 C1, CHC1 3 or in tolu
  • the thiazolidine can then be oxidized with quantitative conversion to the corresponding thiazole.
  • the oxidation also takes place in inert solvents, such as chlorinated hydrocarbons, toluene or cyclic and open-chain ethers.
  • Organic amines such as NEt 3 , morpholine, pyridine, DMAP (dirnethylaminopyridine) and lutidine serve as the base.
  • the raw products can be used directly in the next step without extensive cleaning.
  • the next step in the synthesis sequence according to the invention is the aminolysis of the ester to the amide.
  • Aminolysis can be carried out both in an aqueous medium and in an alcoholic ammonia solution.
  • Alcoholic NH 3 solutions eg in MeOH, EtOH, iPrOH
  • aqueous NH 3 solutions eg 25%
  • the method according to the invention is characterized by simple implementation, without complex cleaning.
  • the reaction steps take place in the essential steps with quantitative or almost quantitative yields.
  • the operating costs are low and there is no need to use toxic substances (especially gases).
  • the aminolysis of the thiazolecarboxylic acid ester with aqueous ammonia to give the t iazolecarboxamide was equally surprising.
  • An excess of at least 5 molar equivalents of NH 3, in particular values of at least 10 mole equivalents of NH 3 is preferable.
  • Alcohol can also be used as a solubilizer. In the alcohol series, however, the yields with methanol were higher than with iso-propanol. If alcohols are used, small amounts of NH 3 can be used.
  • the thiazolecarboxylic acid ester can be obtained in crystalline form.
  • hydrolysis of the ester with e.g. Sodium hydroxide solution and subsequent pH-controlled addition of acid can also be used in this way to produce the corresponding BOC-protected thiazolecarboxylic acid easily and with good yields.
  • the present invention relates to a process for the preparation of 2-aminomethyl-4-cyano-thiazole and its salts of the formulas Ia and Ib,
  • the intermediate compounds IV and V can advantageously be converted into the respective secondary product by this process, without further work-up.
  • the 4-cyano-thiazole salt VIII which in general
  • Formula la is included, can be reacted with bases under pH-controlled conditions to the salt-free form of formula Ib.
  • the invention further relates to processes for the preparation of 2-aminomethyl-4-cyano-thiazole and its salts of the formulas Ia and Ib
  • R 1 is branched or linear C ⁇ - ⁇ rj alkyl or
  • n 0, 1 or 2 and R 2 is branched or unbranched C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkoxy or C 1 -C 4 dialkylamino, in an inert solvent in the presence of a base -0 ° C to 80 ° C is stirred until the reaction is essentially complete.
  • the cysteine ester is preferably in the form of the hydrochloride.
  • R 1 has the meaning given above, until the reaction is essentially complete in an alcohol R 2 OH, in which R 2 is branched or linear C ⁇ - 8- alkyl, HO-CH 2 -CH 2 -, HO-CH 2 -CH 2 -CH 2 - or C ⁇ - 4 -Alkyi-0-CH 2 -CH 2 - means at 0 ° C to 40 ° C with 1 to
  • the invention further relates to a process for the preparation of the compound of formula V.
  • R 1 is branched or linear C ⁇ - ⁇ rj alkyl or
  • n 0, 1 or 2 and R 2 is branched or unbranched C 1 -C 1 -alkyl or C 1 -C 4 alkoxy or C 1 -C 4 -dialkylamino, in an inert solvent in the presence of a base, at - 0 ° C to 80 ° C until the reaction is essentially complete.
  • the invention further relates to compounds of the formulas Ia and Ib,
  • the mixture was heated to 20 ° C, and 240 ml of methylene chloride and then 310 ml of water.
  • the organic phase was separated, the aqueous phase washed with 200 ml of methylene chloride and the organic phases combined.
  • the collected organic phases were mixed with 200 ml of water and the pH with conc. Hydrochloric acid adjusted to pH 3.
  • the organic phase was separated again and then washed with 200 ml of water.
  • the solvent of the organic phase was distilled off and the residue was taken up in 860 ml of isopropanol. 140 ml (about 2 molar equivalents) of isopropanolic hydrochloric acid were added and the mixture was heated to 40 to 45 ° C.
  • the reaction was monitored by TLC. After the reaction was complete, the solution was warmed to room temperature and 180 ml of water were added. The pH of the mixture 0 was conc. Hydrochloric acid adjusted to pH 3. The organic phase was separated and the aqueous phase extracted again with 120 ml of methylene chloride. The combined organic phases were washed with a further 170 ml of water at pH 3 and then washed with 170 ml of water, dried over magnesium sulfate and the solvent was distilled off in vacuo. 117 g (90% yield) of the title compound were obtained as a colorless solid.

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Abstract

Verfahren zur Herstellung von 2-Aminomethyl-4-cyano-thiazol, enthaltend den Verfahrensschritt, bei dem ein Aminonitril mit einem Cysteinester gerührt wird.

Description

Verfahren zur Herstellung von 4-Cyano-2-aminomethylthiazol
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 2-Aminomethyl-4-cyanothiazol.
Synthesen zur Darstellung von 2-Aminomethylthiazolen, die in 4-Position durch eine elektronenziehende Gruppe, wie eine Carbonsäure oder ein Carbonsäurederivat z.B. einen Ester, ein A id oder ein Thioamid, substituiert sind, sind in der Literatur beschrieben.
Schlüsselschritt der Synthesesequenz ist der Aufbau des Thiazol- rings. Bei den üblichen Literatursynthesen wird der Thiazolring durch Umsetzung eines Thioamids mit einem Brombrenztra bensäure- derivat erhalten (1) G. Videnov, D. Kaiser, C. Kempter, G. Jung, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35, 1503; (2) Y. Naka ura, C. Shin, K. Umemura, J. Yoshimura, Chem. Lett. 1992, 1005;
(3) J.A. Sowinski, P.L. Toogwood, J. Org. Chem. 1996, 61, 7671;
(4) . North, G: Pattenden, Tetrahedron 1990, 46, 8267; (5) U. Schmidt, Synthesis, 1987, 233; (6) WO 98/6741.
Die hierfür eingesetzten Thioamide werden beispielsweise durch Umsetzung eines Amids mit Lawessons' Reagenz (1), (2), (3) oder durch Umsetzung eines Aminonitrils mit H S erhalten (7) K.P. Moder, F.R. Busch, D.C. Richter, Org. Prep. Proced. Int. 1992, 24,66; G. Li , P.M. Warner, D.J. Jebaratnam, J. Org. Chem. 1961, 61, 778; T.P. Holler, F.Q. Ruan, A. Spaltenstein, P.B. Hopkins, J. Org. Chem. 1989, 54, 4570; T.P. Culbertson, J.M. Dornagala, P. Peterson, S. Bongers, J.B. Nichols, J. Hetero- cycl. Chem. 1987, 24, 1509; H. Moser, A. Flin, A. Steiger, A. Eschenmesser, Helv. Chim. Acta 1986, 69, 1224).
Die in der Literatur beschriebenen Verfahren sind meist nur für kleine Ansätze im Labormaßstab geeignet. Es werden Schutzgruppen verwendet, die im großtechnischen Maßstab die Herstellungskosten aufgrund der hohen Einsatzstoffkosten belasten würden. Weiterhin wird das Verfahren bei der Synthese der Thioamide bei Umsetzung mit H2S bei einer großtechnischen Durchführung aufgrund hoher Umwelt- und Sicherheitsauflagen erschwert. Die Synthese der Thioamide mit Lawesson's Reagenz ist bei einer großtechnischen Durchführung aus wirtschaftliche Gesichtspunkten aufgrund seiner hohen Einsatzstoffkosten unattraktiv. Weiterhin wurde gefunden, daß diese Vorschriften beim Überführen der Reaktion in den Techikums- maßstab nicht die beschriebenen Ausbeuten liefern bzw. nur mit sehr hohem technischen Aufwand realisierbar sind.
Neben den erwähnten intermolekularen Cyclisierungen sind auch intramolekulare Cyclisierungen eines N- (Hydroxyethyl) thioamids unter Mitsunobo-Bedingungen in der Literatur beschrieben (8) C. Shin, A. Ito, K. Okumura, Y. Nakamura, Chem. Lett. 1995, 45. Aber auch diese Methode beinhaltet die oben genannten Nachteile.
2-Aminomethyl-4-cyano-thiazol wäre interessant als Zwischenprodukt zur Herstellung von serinproteaseinhibierenden, niedermolekularen Substanzen (z.B. Thrombininhibitoren) , falls es technisch gut zugänglich wäre. Solche Thrombininhibitoren sind z.B. in WO 9806741 genannt. Außerdem kann das L-Aminomethyl-4- cyanothiazol verwendet werden zur Herstellung von weiteren Thrombininhibitoren und deren Prodrugs, wie z.B. N-(Ethoxy- carbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4-dehydroprolyl- [2-(4-hydroxyamidino)-thiazol]methylamid hydrochlorid.
Eine Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-Aminomethyl-4-cyanothiazol zur Verfügung zu stellen, wodurch dieser Synthesebaustein kosteneffektiv für weitere Synthesen zur Verfügung steht.
Es wurde überraschend ein neuer Weg zum Aufbau des Thiazol- gerüstes gefunden, der den 4-Cyano-2-methylthiazolbaustein technisch zugänglich macht.
Figure imgf000003_0001
dl) (lll) (IV)
Figure imgf000003_0002
(V) (VI)
Figure imgf000003_0003
wobei R1 verzweigtes oder unverzweigtes Cι-Cιrj-Alkyl oder
Figure imgf000004_0001
bedeutet, wobei n = 0, 1 oder 2 ist und R2 verzweigtes oder unverzweigtes Cι-Cιrj-Alkyl oder Cι-C4-Alkoxy oder Cχ-C-Dialkyl- a ino bedeutet. Bevorzugt sind als Substituenten -OCH3 OCHCH3, N(CH3)2, N(C2H5)2, CH3, C2H5, C3H7.
Hierbei wird der Thiazolring durch Umsetzung eines Aminonitrils mit L-Cystein zum Thiazolidin gefolgt von dessen oxidativer Aromatisierung erhalten.
Thiazolsynthesen durch Oxidation von Thiazolidinen oder
Thiazolanen sind in der Literatur bekannt, sie sind jedoch nur im Labormaßstab beschrieben. Häufig werden diese Oxidationen mit Braunstein durchgeführt. Diese Variante liefert jedoch nur mittelmäßige Ausbeuten (9) Y. Hamada, K. Kohda, T. Shioiri, Tetra- edron Lett. 1984, 25, 5303. Bessere Ausbeuten erhält man mit Perbenzoesäureestern in Gegenwart von Kupfersalzen (10) F.X. Tavares, A.I. Meyers, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 6803; (11) A.I. Meyers, F.X. Tavares, J. Org. Chem. 1996, 61, 8207. Nahezu quantitativen Umsatz erhält man in Gegenwart von Brom- Chloroform und DBU (12) D.R. Williams, P.D. Lowder, Y.G. Yu, D.A. Brooks, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 331. Diese Reaktion zeichnet sich durch besonders milde Reaktionsbedingungen aus. Aber auch diese Synthese ist nur im Grammmaßstab durchgeführt worden .
Die Darstellung eines Thiazolidins bzw. Thiazolans ausgehend von einem Cysteinderivat ist in der Literatur selten erwähnt. Es sind Beispiel bekannt, bei denen ein Cysteinester mit Aminoaldehyden zum Thiazolan umgesetzt werden (3), (4), das dann über die Zwischenstufe des Thiazolidins ins Thiazol überführt wird. α-Aminoaldehyde besitzen jedoch keine hohe Stabilität. Außerdem sind sie nicht kommerziell erwerblich und müssen somit über mehrstufige Prozesse aus entsprechenden Aminosäuren hergestellt werden.
Daneben sind Thiazolidinsynthesen bekannt, die durch Umsetzung des Cysteinderivats mit Imidoestern erhalten werden (3), (4), (10), (13) K. Inami, T. Shiba, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1985, 58, 352. Aber auch Imidoester sind nicht kommerziell erwerblich und müssen über einen mehrstufigen Prozeß z.B. aus einem Aminonitril synthetisiert werden. Erfindungsgemäß gelang die Synthese des Thiazolidins ausgehend von einem Aminonitril mit quantitativen Umsatz. Die Umsetzung der Cysteinester-Hydrochloride vor allem Methyl- und Ethylester, mit dem geschützten Aminoacetonitril wird in einem inerten Lösungs- mittel, z.B. in cyclischen oder offenkettigen Ethern, wie THF, Dioxan, DME, in Acetonitril, DMF, oder chlorierten Kohlenwasserstoffen wie CH2C1 , CHC13 oder in Toluol, oder in alkoholischem Medium (Ci-Cg-Alkohol, vorzugsweise Isopropanol, Ethanol oder Methanol) in Gegenwart einer Base wie z.B. NEt3, Morpholin, Pyridin, Lutidin, DMAP, DBU, DBN (vorzugsweise Triethylamin) durchgeführt. Das Thiazolidin kann dann mit quantiativem Umsatz zu dem entsprechenden Thiazol oxidiert werden. Die Oxidation findet ebenfalls in inerten Lösungsmitteln, wie z.B. chlorierte Kohlenwasserstoffe, Toluol oder cyclische und offenkettige Ether statt.
Als Base dienen organische Amine wie NEt3, Morpholin, Pyridin, DMAP (Dirnethylaminopyridin) , Lutidin.
Bei beiden Schritten können die Rohprodukte ohne aufwendige Reinigung direkt in die nächste Stufe eingesetzt werden.
Der nächste Schritt der erfindungsgemäßen Synthesesequenz ist die Aminolyse des Esters zum Amid. Aminolyse können sowohl in wäßrigem Medium als auch in alkoholischer Ammoniaklösung durchgeführt werden. Es können alkoholische NH3-Lösungen (z.B. in MeOH, EtOH, iPrOH) , aber auch wäßrige NH3-Lösungen (z.B. 25%ig) verwendet werden.
In wäßrigen NH3-Lösungen sind höhere NH3-Überschüsse nötig, daher sind alkoholische NH3-Lösungen wegen der höheren Raum-Zeit-Ausbeute bevorzugt. Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich dadurch aus, daß die Umsetzung in sehr konzentrierter Form mit dem Rohthiazolcarbonsäureester gelingt. Daraus resultiert bei einer großtechnischen Durchführung eine gute Raum-Zeit-Ausbeute.
Die Umsetzung zum 2-Aminomethyl-4-cyano-thiazol (VIII) bzw. (Ia) und (Ib) kann dann leicht durch Dehydratisierung mit z.B. Tri- fluoressigsäureanhydrid und anschließender milder Abspaltung der BOC-Schutzgruppe erfolgen.
Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich durch einfache Durchführung, ohne aufwendige Reinigung aus. Die Reaktionsschritte laufen in den wesentlichen Schritten mit quantitativen oder nahezu quantitativen Ausbeuten ab. Die Einsatzkosten sind niedrig und es kann auf den Einsatz toxischer Stoffe (insbesondere Gase) verzichtet werden. Ebenso überraschend war die Aminolyse des Thiazolcarbonsäure- esters mit wäßrigem Ammoniak zum T iazolcarbonsäureamid. Bevorzugt wird ein Überschuß von mindestens 5 Mol-Äquivalenten NH3, insbesondere Werte von mindestens 10 Mol-Äquivalente NH3. Als Lösungsvermittler kann ebenfalls Alkohol eingesetzt werden. In der Reihe der Alkohole waren allerdings hier die Ausbeuten mit Methanol höher als mit iso-Propanol . Falls Alkohole verwendet werden, kann mit geringen Mengen NH3 gearbeitet werden.
Der Thiazolcarbonsaureester kann in kristalliner Form erhalten werden. Durch Hydrolyse des Esters mit z.B. Natronlauge und anschließender pH-kontrollierter Zugabe von Säure läßt sich über diesen Weg auch leicht und mit guten Ausbeuten die entsprechende BOC-geschützte Thiazolcarbonsäure herstellen.
Für die Synthese im technischen Maßstab ist es vorteilhaft, das Thiazolcarbonsäureamid, ohne Isolierung des Esters, im Eintopf- verfahren herzustellen. Ausgehend vom Cysteinester läßt sich so eine Ausbeute von > 50 % an kristallinem Amid mit geringem technischen Aufwand herstellen.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Aminomethyl-4-cyano-thiazol und dessen Salzen der Formeln Ia und Ib,
Figure imgf000006_0001
(la) (ib) in der n = 1 oder 2 bedeutet und für n = 1 X Chlorid, Bromid, Triflat und Hydrogensulfat und für n = 2 X Sulfat bedeutet,
welche durch Einführung der tert. Butyloxycarbonyl-Schutzgruppe (BOC) am Stickstoff des Aminoacetonitrils, einer nachfolgenden Umsetzung mit Cysteinester und Oxidation zum entsprechenden Thiazol-4-carbonsäureester, von dort weiter zum Thiazol-4-carbon- säureamid und letztlich zum 4-Cyano-thiazol Derivat umgesetzt werden kann.
Die 4-Cyano-thiazole VII und VIII sind neu.
Die Zwischenverbindungen IV und V können nach diesem Verfahren vorteilhaft, ohne weitere Aufarbeitung, zum jeweiligen Folgeprodukt umgesetzt werden. Das 4-Cyano-thiazol-Salz VIII, welches in der allgemeinen
Formel la enthalten ist, kann unter pH-kontrollierten Bedingungen mit Basen zur salzfreien Form der Formel Ib umgesetzt werden.
Weiterhin betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung von 2-Aminomethyl-4-cyano-thiazol und dessen Salze der Formeln la und Ib
Figure imgf000007_0001
(la) (Ib) in der n = 1 oder 2 bedeutet und für n = 1 X Chlorid, Bromid, Triflat und Hydrogensulfat und für n = 2 X Sulfat bedeutet. Beim erfindungsgemäßen Verfahren wird das Aminonitril der Formel II BocHN^^CN (II)
mit einem Cysteinester der Formel III,
Figure imgf000007_0002
worin R1 verzweigtes oder lineares Cι-ιrj-Alkyl oder
Figure imgf000007_0003
bedeutet, wobei n = 0, 1 oder 2 ist und R2 verzweigtes oder unverzweigtes Cι-Cι0-Alkyl oder Cι-C -Alkoxy oder Cι-C4-Dialkyl- amino bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base, bei -0°C bis 80°C bis zur im wesentlichen vollständigen Umsetzung gerührt wird.
Der Cysteinester liegt bevorzugt als Hydrochlorid vor.
Außerdem kann erfindungsgemäß der entstandene Thiazolidin IV
Figure imgf000007_0004
in einem inerten Lösungsmittel oxidiert wird. Der entstandene Thiazolcarbonsaureester der Formel V,
Figure imgf000008_0001
worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat, bis zur im wesentlichen vollständigen Umsetzung in einem Alkohol R2OH, worin R2 verzweigtes oder lineares Cχ-8-Alkyl, HO-CH2-CH2-, HO-CH2-CH2-CH2- oder Cι-4-Alkyi-0-CH2-CH2- bedeutet, bei 0°C bis 40°C mit 1 bis
50 Mol-Äquivalent NH3 gerührt wird.
Das Verfahren nach obigen Schritten kann ohne Isolation der Zwischenprodukte durchgeführt werden.
Das Thiazolcarbonsäureamid der Formel VI
Figure imgf000008_0002
kann als Feststoff abfiltriert werden.
Weiterhin kann anschließend das Amid VI zum BOC-geschützten 4-Cyano-thiazoi der Formel VII
Figure imgf000008_0003
dehydratisiert und die BOC-Schutzgruppe abspaltet werden.
Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel V
(V)
Figure imgf000008_0004
wobei das Aminonitril der Formel II
BocHN^^CN (II)
mit einem Cysteinester der Formel III,
Figure imgf000008_0005
worin R1 verzweigtes oder lineares Cι-ιrj-Alkyl oder
Figure imgf000009_0001
bedeutet, wobei n = 0, 1 oder 2 ist und R2 verzweigtes oder unverzweigtes Cι-Cιo-Alkyl oder Cι-C4-Alkoxy oder Ci-Cj-Dialkyl- amino bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base, bei -0°C bis 80°C bis zur im wesentlichen vollständigen 10 Umsetzung gerührt wird.
Gegebenenfalls wird bei der Herstellung der Verbindung der Formel IV
Figure imgf000009_0002
gemäß vorigem Verfahren der entstandene Thiazolcarbonsaureester der Formel V,
20
Figure imgf000009_0003
25 worin R1 die oben angegebenen Bedeutungen hat, bis zur im wesentlichen vollständigen Umsetzung in einem Alkohol R2OH bei 0°C bis 40°C mit 1 bis 50 Mol-Äquivalent NH3 einer wäßrigen Ammoniaklösung gerührt .
30 Weiterhin betrifft die Erfindung Verbindung der Formeln la und Ib,
Figure imgf000009_0004
da) (Ib) in der n = 1 oder 2 bedeutet und 40 für n = 1 X Chlorid, Bromid, Triflat und Hydrogensulfat und für n = 2 X Sulfat bedeutet,
und Verbindung der Formel VII
Figure imgf000009_0005
Beispiel 1 Thiazolidin (IV)
205,1 g (1,31 mol) BOC-Acetonitril werden in 1160 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 23,2 g (0,23 mol) Triethylamin mit 244,7 g L-Cysteinethylester versetzt. Es wird 20 h auf 60 bis 65°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit 700 ml Toluol und 300 ml Wasser versetzt. Es wird 1 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird zweimal mit 200 m Wasser gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Phasen werden mit Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden bei 60°C im Vakuum eingeengt . Ausbeute 366,3 g (>97 %)
iH-NMR (DMSO-d6) : δ - 7,4 (t, 1H, NH) , 5,1 (t, 1H, CHCOOEt) , 4,2 (q, 2H, OCH2OCH3), 3,9 (s, 2H, CH2NH) , 3,5 (d/d, 1H, SCHHCH) , 3,4 (d/d, 1H, SCHHCH) , 1,4 (s, 9H, tert.Butyl), 1,2 (t, 3H, OCH2CH3) ppm.
Beispiel 2 Thiazolcarbonsäureethylester (V)
464 g (1,61 mmol) Thiazolidin werden in 2 1 Methylenchlorid gelöst und bei -5 bis 0°C mit 277 g DBU versetzt. Anschließend werden bei -5 bis 0°C 364 g Bromtrichlormethan innerhalb einer Stunde zugetropft und 20 h bei dieser Temperatur nachgerührt. Es wird 1 1 Wasser zugegeben, wobei die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur aufwärmen darf. Die organische Phase wird mit 1 1 Wasser und 1 1 wäßriger Ammoniumchloridlösung gewaschen und bei 50°C im Vakuum eingeengt.
Ausbeute 458 g (100 %), [reinheitskorr. Ausbeute: 96 %] iH-NMR (DMSO-d6): δ = 8,4 (s, 1H, SCHCOOEt), 7,8 (s, 1H, NH) , 4,4 (d, 2H, CH2NH) , 4,3 (q, 2H, OCH2CH3, 1,4 (s, 9H, tert.Butyl), 1,3 (t, 3H, OCH2CH3) ppm.
Beispiel 3 Thiazoicarbonsäureethylamid (VI)
33,5 g (0,18 mol) Thiazolylester werden in 140 ml Methanol und 3 ml Wasser gelöst und bei 5 bis 10°C wird bis zur Sättigung Ammoniak eingeleitet. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur nachgerührt. Das Lösungsmittel wird eingeengt und der Rückstand bei 80°C in 100 ml n-Butanol aufgenommen. Es wird auf 0°C abgekühlt. Der Niederschlag wird abgesaugt, zweimal mit je 35 ml n-Butanol, zweimal mit je 35 ml MTBE gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 17,3 g (58 %), reinheitskorr. Ausbeute: 55 % bezogen auf eingesetztes Thiazolidin
!H-NMR (DMSO-d6): δ = 8,2 (s, 1H, SCHCOOEt) , 7,6, 7,7, 7,8 (3x s, 3x 1H, 3x NH), 4,4 (s, 2H, CH2NH) , 1,4 (s, 9H, tert.Butyl) ppm.
Beispiel 4
Herstellung von 2-Aminomethyl-4-cyano-thiazol Hydrochlorid (VIII)
75,0 g (0,29 Mol) BOC-geschütztes Thiazolcarbonsäureamid (VI) wurden in 524 ml Dichlormethan suspendiert und bei -5° bis 0°C mit 78,9 g (0,78 Mol) Triethylamin und 79,5 g (0,38 Mol) Trifluor- essigsäureanhydrid versetzt. Man rührte 1 h nach, ließ die Mischung auf 20 bis 25°C erwärmen, gab 1190 ml Wasser hinzu und trennte die Phasen. Zur organischen Phase gab man 160 ml 5 bis 6 N isopropanolische HCl, erwärmte für 3 h zum Sieden, ließ bei 20 bis 25°C über Nacht nachrühren, kühlte für 2,5 h auf -5 bis 0°C ab und filtrierte den Feststoff. Dieser wurde mit Dichlormethan gewaschen und getrocknet. Man erhielt 48,1 g 2-Aminomethyl-4- cyano-thiazol mit einer HPLC-Reinheit von 99,4 Fl.-%, das ent- spricht einer Ausbeute über diese zwei Stufen von 94,3 %. i-H-NMR (DMSO-d6, in ppm) : 8,98 (s, breit, 2H, NH2) , 8,95 (s, 1H, Ar-H), 4,50 (S, 2H, CH2)
Beispiel 5 Herstellung von N- (Ethoxycarbonyl-methylen)- (D)-cyclohexylalanyl- 3, 4-dehydroprolyl- [2- (4-hydroxyamidino) -thiazol]methylamid hydrochlorid
Das in Beispiel 4 erhaltene 2-Aminomethyl-4-cyano-thiazol hydro- chlorid wird wie folgt weiterverarbeitet:
a) 3 , 4-Dehydroprolyl- [2- (4-cyano) -thiazolmethyl]amid hydrochlorid
Zu einer Lösung von Boc-3 , 4-dehydroprolin (77,5 g, 349 mmol) in Methylenchlorid (150 ml) wurden wurde 2-Aminomethyl-4- cyano-thiazol hydrochlorid (64 g, 364 mmol) gegeben. Unter Rühren wurde zu der Suspension bei Temperaturen von 0 bis 10°C Diisopropylethylamin (157 g, 1,2 mol) zugetropft. Bei einer Temperatur von -2 bis -5°C wurde anschließend Propan- phosphonsäureanhydrid (50%ig in Essigester, 290 g, 456 mmol) in 2 h zugetropft . 'Nach 13 h wurde der Ansatz auf 20°C erwärmt, sowie 240 ml Methylenchlorid und anschließend 310 ml Wasser zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, die wäßrige Phase mit 200 ml Methylenchlorid gewaschen und die organischen Phasen vereint. Die gesammelten organischen Phasen wurden mit 200 ml Wasser versetzt und der pH-Wert mit konz. Salzsäure auf pH 3 eingestellt. Die organische Phase wurde wieder abgetrennt und anschließend mit 200 ml Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel der organische Phase wurde abdestilliert und der Rückstand in 860 ml Isopropanol auf- 5 genommen. 140 ml (ca 2 Moläquivalente) isopropanolische Salzsäure wurden zugegeben und auf 40 bis 45°C erhitzt. Nach ca 12 Stunden war die Schutzgruppenabspaltung-Abspaltung vollständig (DC-Kontrolle) . Es wurden weitere 140 ml Isopropanol zugegeben und die Lösung für eine Stunde auf 80°C erhitzt. 0 Anschließend wurde langsam auf 0°C abgekühlt und 18 Stunden bei 0°C gerührt, wobei die Titel erbindung als Salz ausfiel. Das Produkt wurde abfiltriert und das Kristallisat mit vorgekühltem Isopropanol und danach mit Diisopropylether gewaschen. Es wurden 680 g (Ausbeute 72%) der Titelverbindung 5 als weißes kristallines Produkt isoliert.
) N- ( tert . Butoxycarbonyl-methylen) - (Boc ) - (D) -cyclohexylalanyl- 3, 4-dehydroprolyl- [2- (4-cyano) -thiazol ]methylamid
^ Zu einer Lösung von N- (tert .Butoxycarbonyl-methylen)- (Boc) - (D)-cyclohexylalanin (Darstellung in WO 9806741 beschrieben; 79 g, 206 mmol) in Methylenchlorid (640 ml) wurden 3 , 4-De- hydroprolyl- [2-(4-cyano) -thiazolmethyl]amid-hydrochlorid (59 g, 218 mmol) gegeben. Bei 0 bis 10°C wurden nacheinander 5 Diisopropylethylamin (112 g, 867 mmol) und Propanphosphon- säureanhydrid-Lösung (50%ig in Essigester, 193 g, 303 mmol) zugetropft. Die Reaktion wurde per DC verfolgt. Nach vollständiger Umsetzung wurde die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt und 180 ml Wasser zugegeben. Der pH-Wert des Gemischs 0 wurde mit konz. Salzsäure auf pH 3 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase nochmals mit 120 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit weiteren 170 ml Wasser bei pH 3 gewaschen und anschließend mit 170 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Es wurden 117 g (90 % Ausbeute) der Titelverbindung als farblose Festsubstanz erhalten.
c) N- (tert . Butoxycarbonyl-methylen) - (Boc) - (D) -cyclohexylalanyl- 0
3, 4-dehydroprolyl- [2- (4-hydroxyamidino) -thiazoljmethylamid
N- (tert . Butoxycarbonyl-methylen) - (Boc) - (D) -cyclohexylalanyl-
3, 4-dehydroprolyl- [2- (4-cyano) -thiazoljmethylamid (22,2 g,
36,7 mmol) wurde in Ethanol (250 ml) gelöst, mit Hydroxyl- amin-hydrochlorid (6,41 g, 92,2 mmol) versetzt und zu dieser
Suspension langsam unter Kühlung (Wasserbad) Diisopropylethylamin (23,8 g, 31,6 ml, 184,5 mmol) getropft. Nach 3 h Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung im Vakuum einrotiert, in Methylenchlorid/ Wasser aufgenommen, die wäßrige Phase mit 2N-Salzsäure auf pH 3 eingestellt und extrahiert. Die organische Phase wurde mehrfach mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum einrotiert. Der Rückstand wurde mit n-Hexan ausgerührt, wobei 22 , 5 g der TitelVerbindung als fast reiner weißer Feststoff erhalten wurden.
N- (Ethoxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4-dehydro- prolyl- [2- (4-hydroxyamidino) -thiazolJmethylamid hydrochlorid
N- (tert. Butoxycarbonyl-methylen) - (Boc) - (D) -cyclohexylalanyl- 3, 4-dehydroprolyl- [2- (4-hydroxyamidino) -thiazolJmethylamid (2,0 g, 3,15 mmol) wurden in Et anol (25 ml) gelöst, mit 10 ml 5 N Salzsäure in Ether versetzt und 3 h bei 60°C gerührt .
Da laut DC (Methylenchlorid/Methanol/Essigsäure: 100/20/5) der Umsatz noch nicht vollständig war wurden nochmals 10 ml 5N Salzsäure in Ether nachgegeben und erneut 3 h bei 60°C gerührt. Nach Einrotieren des Reaktionsgemisches im Vakuum wurde mehrfach mit Ethanol und Ether kodestilliert um anhaftende Salzsäure zu entfernen. Das Produkt wurde anschließend in wenig Methylenchlorid gelöst, mit Ether ausgefällt, der Rückstand abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Es wurden 1,65 g der Titelverbindung als weiße, hygroskopische Festsubstanz erhalten. FAB-MS (M+H+) : 507

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von 2-Aminomethyl-4-cyano-thiazol und dessen Salze der Formeln la und Ib
Figure imgf000014_0001
da) (Ib) in der n = 1 oder 2 bedeutet und für n = 1 X Chlorid, Bromid, Triflat und Hydrogensulfat und für n = 2 X Sulfat bedeutet, enthaltend den Verfahrensschritt, bei dem das Aminonitril der Formel II
BocHN^^CN (II)
mit einem Cysteinester der Formel III ,
Figure imgf000014_0002
worin R1 verzweigtes oder lineares Cι_10-Alkyl oder ^ ( H2 ) n. ^
bedeutet, wobei n = 0, 1 oder 2 ist und R2 verzweigtes oder unverzweigtes Ci-Cirj-Alkyl oder Cι-C4-Alkoxy oder Cι~C-Di- alkylamino bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base, bei -0°C bis 80°C bis zur im wesentlichen vollständigen Umsetzung gerührt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das entstandene Thiazolidin IV
Figure imgf000014_0003
in einem inerten Lösungsmittel oxidiert wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 , wobei der entstandene Thiazolcarbonsaureester der Formel V,
COOR1 BOCHN W (V)
worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat, bis zur im wesentlichen vollständigen Umsetzung in einem Alkohol R2OH, worin R2 verzweigtes oder lineares Ci-β-Alkyl, HO-CH2-CH2-, HO-CH2-CH2-CH2- oder Cι_ -Alkyl-0-CH2-CH2- bedeutet, bei 0°C bis 40°C mit 1 bis 50 Mol-Äquivalent NH3 gerührt wird.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2 , wobei die beiden Verfahrensschritte ohne Isolation des Zwischenproduktes IV durchgeführt werden.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Zwischenprodukte nicht isoliert werden.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 , wobei das Thiazolcarbonsäureamid der Formel VI
Figure imgf000015_0001
als Feststoff abfiltriert wird.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Amid VI zum BOC-geschützten 4-Cyano-thiazol der Formel VII
Figure imgf000015_0002
dehydratisiert und die BOC-Schutzgruppe abspaltet wird.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel V
Figure imgf000015_0003
wobei das Aminonitril der Formel II
BocHN^ N («) mit einem Cysteinester der Formel III,
Figure imgf000016_0001
worin R1 verzweigtes oder lineares Cι-ιo-Alkyl oder
Figure imgf000016_0002
bedeutet, wobei n = 0, 1 oder 2 ist und R2 verzweigtes oder unverzweigtes Ci-Cirj-Alkyl oder d-C4-Alkoxy oder Cι~C-Di- alkylamino bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel in Gegen¬
15 wart einer Base, bei -0°C bis 80°C bis zur im wesentlichen vollständigen Umsetzung gerührt wird.
Verbindung der Formeln la und Ib,
Figure imgf000016_0003
da) (Ib)
25 in der n = 1 oder 2 bedeutet und für n = 1 X Chlorid, Bromid, Triflat und Hydrogensulfat und für n = 2 X Sulfat bedeutet.
30 10. Verbindung der Formel VII
Figure imgf000016_0004
35
40
5
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MXPA02000773A MXPA02000773A (es) 1999-07-23 2000-07-11 Preparacion de 4-ciano-2-aminometiltiazol.
BR0012710-8A BR0012710A (pt) 1999-07-23 2000-07-11 Processos para a preparação de 2-aminometil-4-cianotiazol e seus sais, e para a preparação de um composto, e, composto
BG106332A BG106332A (bg) 1999-07-23 2002-01-21 Метод за получаване на 4-циано-2-аминометилтиазол
NO20020328A NO20020328L (no) 1999-07-23 2002-01-22 Fremgangsmåte for fremstilling av 4-cyano-2-aminometyltiazol
IL147804A IL147804A (en) 1999-07-23 2002-01-23 Method for producing 4-cyano-2-aminomethylthiazol
HK03100002.3A HK1047931A1 (zh) 1999-07-23 2003-01-02 4-氰基-2-氨基甲基噻唑的製備方法

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6642388B1 (en) * 1999-07-23 2003-11-04 Abbott Gmbh & Co. Kg Method for producing 2-aminomethyl-4-cyano-thiazol

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050027128A1 (en) * 2003-07-30 2005-02-03 Robbins Timothy A. Substituted thiazoles
WO2012007426A1 (en) 2010-07-13 2012-01-19 Basf Se Azoline substituted isoxazoline benzamide compounds for combating animal pests

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000039124A1 (en) * 1998-12-29 2000-07-06 Lg Ci Ltd. Thrombin inhibitors

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19933861A1 (de) * 1999-07-23 2001-01-25 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Aminomethyl-4-cyano-thiazol

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000039124A1 (en) * 1998-12-29 2000-07-06 Lg Ci Ltd. Thrombin inhibitors

Non-Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 109, no. 15, 10 October 1988, Columbus, Ohio, US; abstract no. 129623, XP002152701 *
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 126, no. 18, 5 May 1997, Columbus, Ohio, US; abstract no. 235986, ZOOK, MICHAEL ET AL: "Origin of the thiazole ring of camalexin, a phytoalexin from Arabidopsis thaliana" XP002152702 *
H.P. KRIMMER ET AL., CHEM.-ZTG, vol. 111, no. 12, 1987, pages 357 - 361 *
M.A. BARTON ET AL., JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, SECTION C: ORGANIC CHEMISTRY., 1966, CHEMICAL SOCIETY. LETCHWORTH., GB, pages 1061 - 1065, XP000960929, ISSN: 1470-4358 *
N.A. FULLER ET AL., JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, SECTION C: ORGANIC CHEMISTRY, 1968, LETCHWORTH GB, pages 1526 - 1529, XP000960928 *
PLANT PHYSIOL. (1997), 113(2), 463-468, 1997 *
SCHMIDT U ET AL: "Amino acids and peptides;59. Synthesis of biologically active cyclopeptides; 9. Synthesis of 16 isomers of dolastatin 3; I. Synthesis of the 2-(1-aminoalkyl)-thiazole-4-carboxylic acids", SYNTHESIS,GEORG THIEME VERLAG. STUTTGART,DE, no. 3, March 1987 (1987-03-01), pages 233 - 236, XP002149649, ISSN: 0039-7881 *
VIDENOV G ET AL: "Synthesis of naturally occuring, conformationally restricted oxazole- and thiazole-containing di- and tripeptide mimetics", ANGEWANDTE CHEMIE. INTERNATIONAL EDITION,VERLAG CHEMIE. WEINHEIM,DE, vol. 35, no. 13/14, 26 July 1996 (1996-07-26), pages 1503 - 1506, XP002149648, ISSN: 0570-0833 *
Y. HIROTSU ET AL., BULLETIN OF THE CHEMICAL SOCIETY OF JAPAN., vol. 40, 1967, JAPAN PUBLICATIONS TRADING CO. TOKYO., JP, pages 2945 - 2949, XP000960927, ISSN: 0009-2673 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6642388B1 (en) * 1999-07-23 2003-11-04 Abbott Gmbh & Co. Kg Method for producing 2-aminomethyl-4-cyano-thiazol

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