CN103145574B - 一种双氯灭痛的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种双氯灭痛的制备方法，其特征包括如下步骤：将氯化试剂与N‑(2，6‑二氯苯基)苯乙酰胺(IV)反应得到N‑氯‑N‑(2，6‑二氯苯基)苯乙酰胺(III)；将N‑氯‑N‑(2，6‑二氯苯基)苯乙酰胺(III)与一定量的Lewis酸在有机溶剂中反应得到1‑(2，6‑二氯苯基)‑2‑二氢吲哚酮(II)；最后1‑(2，6‑二氯苯基)‑2‑二氢吲哚酮(II)在氢氧化钠溶液中发生水解反应得到双氯灭痛(I)。发明提供的方法操作简单、试剂易得、价格便宜、条件温和等特点，为双氯灭痛的合成提供了一种新的工艺路线。

Description

一种双氯灭痛的制备方法
技术领域
本发明属于化学药物合成领域，更具体说是一种双氯灭痛的制备方法。
背景技术
双氯灭痛(双氯芬酸钠)是第三代非甾体强效消炎镇痛药，我国在20世纪80年代中期上市本品临床用于各类风湿性关节炎、红斑狼疮、神经炎及癌症、手术后引起的疼痛和各种原因引起的发热等。与其它消炎镇痛药相比，其疗效强，比消炎痛强2-2.5倍，比阿司匹林强20-50倍；口服吸收迅速，在2h内可达血药浓度峰值；排泄快，长期服用无积蓄作用；个体差异小，本品在抗风湿性药物中居于领先地位。
关于双氯灭痛的化学合成方法，文献报道主要有以下6条路线：
1)、2-(2，6-二氯苯胺基)苯甲酰氯与丙二酸二乙酯基乙氧基镁经缩合后酸化，得到2-(2，6-二氯苯胺基)-苯乙酮，继而与硫磺、吗啉进行Willgerodt-Kindler反应，再水解得产物。
2)、用邻碘苯乙酸与2，6-二氯苯胺在铜粉、碳酸钾存在下缩合得产物。
3)、用1-(2，6-二氯苯基)-吲哚-2，3-二酮为原料开环得产物。
4)、用2，6-二氯-N-苯基苯胺制成1-(2，6-二氯苯基)-2-二氢吲哚酮，再经碱性水解开环而得产物。
5)、用邻氯苯甲酸与2，6-二氯苯胺经缩合，N-酰化，环合，水解而得产物。
6)、用卤代苯与2，6-二氯苯胺直接缩合得到N-苯基-2，6-二氯苯胺，再经N-氯乙酰化、Fridle-Crafts分子内环化、水解而得产物。
参考文献：[1]魏文珑，温艳珍，杜翠红，等.双氯灭痛合成新工艺的研究.太原理工大学学报，2004，35(6)：710-716；[2]吴培云，张振远.应用Chapman重排制备N-苯基-2，6-二氯苯胺.合肥工业大学学报(自然科学版)，2000，23(3)：447-449；[3]傅建龙，王克柔，曾汉维.双氯芬酸钠合成研究.中国医药工业杂志，1995，26(3)：97-98；[4]傅建龙，杨清国，梁洁红.双氯芬酸钠合成工艺改进.中国医药工业杂志，2000，31(7)：296-297；[5]王尔华.双氯灭痛合成工艺评述.药学进展，1989，13(3)：20-24：[6]唐薰，李筱芳，王家坡，等.制备双氯灭痛的新工艺研究.湖南大学学报(自然科学版)，2000，27(3)：29-33。
上述合成路线中，存在步骤多、操作复杂、原料昂贵、收率低等缺点，有些合成路线中还用到有毒原料等问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种试剂易得、价格便宜、操作简单、条件温和的合成双氯灭痛(I)的方法。
本发明的技术方案概述如下：
一种双氯灭痛的制备方法，包括如下步骤：将氯化试剂与N-(2，6-二氯苯基)苯乙酰胺(IV)反应得到N-氯-N-(2，6-二氯苯基)苯乙酰胺(III)；将N-氯-N-(2，6-二氯苯基)苯乙酰胺(III)与一定量的Lewis酸在有机溶剂中反应得到1-(2，6-二氯苯基)-2-二氢吲哚酮(II)；最后1-(2，6-二氯苯基)-2-二氢吲哚酮(II)在氢氧化钠溶液中发生水解反应得到双氯灭痛(I)。
反应式为：
有机溶剂为：二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、硝基苯、乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环。
氯化试剂为：NaOCl、t-BuOCl、NaOCl/HAc、NaOCl/HAc/t-BuOH、Ca(OCl)2/HAc、Ca(OCl)2/Al2O3(wet)、TCCA、NaCl/H2O。
Lewis酸为：无水三氯化铝、三氯化铁、四氯化钛、氯化锌。
Lewis酸催化剂与所用N-氯-N-(取代芳基)取代苯基乙酰胺(II)的摩尔比：0.3-1∶1。
温度为：0℃-回流温度。
本发明具有原料价廉易得，成本较低，操作简单，条件温和，收率高，后处理简单等特点。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。
本发明双氯灭痛的制备方法的总反应方程式如下：
实施例1
(a)N-(2，6-二氯苯基)苯乙酰胺(IV)的制备
向装有温度计、恒压滴液漏斗、回流冷凝管和无水氯化钙干燥管的250ml三口烧瓶中依次加入16.20g(0.1mol)2，6-二氯苯胺、9.49g(0.12mol)吡啶和100ml丙酮。搅拌，冰水浴冷却，缓慢滴加15.45g(0.1mol)苯乙酰氯。滴加结束后，移走冰水浴。加热，回流4h。停止反应。
趁热将反应液倒入250ml 1.5mol/L的盐酸溶液中，大量黄色块状固体出现。将固体滤出，依次用100ml×2的3mol/L盐酸溶液、100ml×2的1mol/L NaOH溶液、100ml×2去离子水洗涤。干燥，得黄色固体。95％乙醇重结晶得白色针状晶体26.50g，收率94.6％。熔点：177.0-177.8℃。
(b)N-氯-N-(2，6-二氯苯基)苯乙酰胺(III)的制备
将用铝箔包裹的装有恒压滴液漏斗、无水氯化钙干燥管的250ml三口烧瓶置于冰水浴中，加入28.00g(0.1mol)N-(2，6-二氯苯基)苯乙酰胺(IV)和100ml二氯甲烷。搅拌，将11.39g(0.105mol)新制备的次氯酸叔丁酯(制备方法参考：Teeter H M，Bell E W.tert-Butyl hypochlorite.Organic Syntheses，Coll Vol4：125)逐滴滴加到反应液中。加毕后，反应温度升高至25℃，继续反应10h，停止反应。
反应液减压蒸除溶剂，20℃条件下真空干燥12h。得略带黄色固体31.44g，收率约100％。
(c)1-(2，6-二氯苯基)-2-二氢吲哚酮(II)的制备
将31.46g(0.1mol)的N-氯-N-(2，6-二氯苯基)苯乙酰胺(III)加入到500mL圆底瓶中，加入250mL二氯甲烷，搅拌。在冰水浴冷却。加入33.25g(0.25mol)无水三氯化铝。冰水浴条件下反应4h。而后移至室温下继续反应8h。停止反应。
将反应液在30℃条件下减压蒸除溶剂。得到的固体用50ml×3甲苯提取。合并有机相。向有机相中加入5ml去离子水，出现黄色固体。过滤，用30ml×3甲苯洗涤滤饼。合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得淡黄色固体。甲醇重结晶得淡黄色粒状固体18.41g，收率66.2％。熔点：123.0-123.7℃。ESI-MS m/z 278[M+H]+；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm7.51(2H，s)7.41(1H，t，J＝8.0Hz)，7.38(1H，d，J＝8.0Hz)，7.10(1H，t，J＝8.0Hz)，6.41(1H，d，J＝8.0Hz)，3.79(2H，s)。
(d)双氯灭痛(I)的制备
将27.8g(0.1mol)1-(2，6-二氯苯基)-2-二氢吲哚酮(II)溶于100mL甲苯中，而后加入5g三乙基苄基氯化铵(TEBAC)，50mL 30％的氢氧化钠溶液，搅拌，回流10h。停止反应，补加80mL水，改为蒸馏装置。将甲苯通过共沸蒸除，残余液静置，冷却，析出大量固体。过滤，用100mL水重结晶，活性炭脱色，得白色固体26.6g，收率83.6％。
实施例2
(a)N-(2，6-二氯苯基)苯乙酰胺(IV)的制备
向装有温度计、恒压滴液漏斗、回流冷凝管和无水氯化钙干燥管的250ml三口烧瓶中依次加入16.20g(0.1mol)2，6-二氯苯胺、12.12g(0.12mol)三乙胺和150ml二氯甲烷。搅拌，冰水浴冷却，缓慢滴加15.45g(0.1mol)苯乙酰氯，控制反应液温度不超过25℃。滴加结束后，移走冰水浴。加热，回流6h。停止反应。
反应结束后向反应液中加入50ml去离子水，大量白色固体析出。过滤，滤饼用100ml×3去离子水洗涤。滤液分液，分出有机相。有机相依次用50ml×2的10％ NaOH溶液、50ml×2的3mol/L的盐酸溶液、250ml×2去离子水洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥后减压蒸除溶剂，得浅黄色固体。合并所得固体，干燥，95％乙醇重结晶得白色针状晶体24.50g，收率87.5％。
(b)N-氯-N-(2，6-二氯苯基)苯乙酰胺(III)的制备
将装温度计、恒压滴液漏斗和机械搅拌的500ml三口烧瓶置于冰水浴中，加入28.00g(0.1mol)N-(2，6-二氯苯基)苯乙酰胺(IV)和100ml二氯甲烷。搅拌，将154.00ml次氯酸钠溶液(有效氯含量≥10％)加入到烧瓶中。待温度降到5℃以下时，向反应液中逐滴滴加39.40ml乙酸，温度维持在5℃以下，在2h内匀速滴加完毕。继续搅拌1h，停止反应。
将反应液分液。有机相用50ml×2去离子水洗涤。无水硫酸镁干燥有机相，减压蒸除溶剂，真空干燥12h。得淡黄色固体31.20g，收率99.2％。
(c)1-(2，6-二氯苯基)-2-二氢吲哚酮(II)的制备
将31.46g(0.1mol)的N-氯-N-(2，6-二氯苯基)苯乙酰胺(III)加入到500mL圆底瓶中，加入250mL二氯甲烷，搅拌，加入33.25g(0.25mol)无水三氯化铝。反应4h。停止反应。
将反应液倒入冰水中，产生大量黄色固体。过滤，将滤液分液。水相用50ml二氯甲烷萃取一次。合并有机相，用3ml×2去离子水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得黑色固体。此固体经柱层析分离得略带黄色固体10.80g，收率38.9％。
(d)双氯灭痛(I)的制备
将27.8g(0.1mol)1-(2，6-二氯苯基)-2-二氢吲哚酮(II)溶于100mL乙醇中，而后加入100mL 10％的氢氧化钠溶液，搅拌，回流4h。减压蒸除溶剂，得到棕色固体。将固体溶于100mL水中，加入2g活性炭，回流10min。而后过滤，冷却。洗出片状固体。过滤，水洗，干燥，得白色固体16.1g，收率50.6％。
实施例3
(a)N-(2，6-二氯苯基)苯乙酰胺(IV)的制备
向装有温度计、恒压滴液漏斗、回流冷凝管和无水氯化钙干燥管的250ml三口烧瓶中加入16.20g(0.1mol)2，6-二氯苯胺和80ml吡啶。搅拌，冰水浴冷却，缓慢滴加15.45g(0.1mol)苯乙酰氯。滴加结束后，移走冰水浴。加热，回流4h。停止反应。
反应液减压蒸除溶剂，得黄色固体。依次用100ml×2去离子水、100ml×2的3mol/L盐酸溶液、100ml×2的1mol/L的NaOH溶液、100ml×2去离子水洗涤。干燥，95％乙醇重结晶得白色针状晶体27.53g，收率98.3％。
(b)N-氯-N-(2，6-二氯苯基)苯乙酰胺(III)的制备
方法一：
装温度计、恒压滴液漏斗和电磁搅拌的50ml三口烧瓶置于冰水浴中，依次加入1.40g(5mmol)N-(2，6-二氯苯基)苯乙酰胺(IV)、25ml二氯甲烷和2.50g(2.5equiv，按有效氯计算得到)次氯酸钙。搅拌。当温度降到5℃以下时，向反应液中逐滴滴加3.00g乙酸。温度维持在5℃以下，在30min内匀速滴加完毕。继续搅拌1h，停止反应。
将反应液过滤。滤饼用15ml×2二氯甲烷洗涤。合并有机相。有机相用5ml×2去离子水洗涤。无水硫酸镁干燥有机相，减压蒸除溶剂，真空干燥12h。得白色固体1.51g，收率96.0％。
方法二：
向装有温度计和电磁搅拌的50ml三口烧中加入1.40g(5mmol)N-(2，6-二氯苯基)苯乙酰胺(IV)、25ml二氯甲烷。开启搅拌，再加入2.00g(2equiv，按有效氯含量计算得到)次氯酸钙、5.00g湿三氧化二铝。25℃左右反应10h。停止反应。
将反应液过滤，滤饼用15ml×2二氯甲烷洗涤。合并有机相。有机相用5ml×2去离子水洗涤。无水硫酸镁干燥有机相，减压蒸除溶剂，真空干燥12h。得白色固体1.49g，收率94.8％。
方法三：
向装有温度计、恒压滴液漏斗和机械搅拌的25ml的三口烧瓶中依次加入2.80g(10mmol)N-(2，6-二氯苯基)苯乙酰胺(IV)、10ml二氯甲烷和1.85g(10mmol)三氯异氰尿酸(TCCA)。开启搅拌，，在室温下反应24h。停止反应。
将反应液过滤。滤液浓缩后进行柱层析分离。得白色固体2.91g，收率92.5％。
方法四：
将装有温度计、恒压滴液漏斗和机械搅拌的50ml的三口烧瓶置于冰水浴中，依次加入2.80g(10mmol)N-(2，6-二氯苯基)苯乙酰胺(IV)、10ml二氯甲烷和0.37g(5mmol)叔丁醇。开启搅拌，向烧瓶中加入12.30ml次氯酸钠溶液(有效氯含量≥10％)。而后向反应液中逐滴滴加3.15ml乙酸，温度维持在5℃以下，30min内匀速滴加完毕。移走冰水浴，室温下继续搅拌1h。停止反应。
将反应液分液。有机相用50ml×2去离子水洗涤。无水硫酸镁干燥有机相，减压蒸除溶剂，真空干燥12h。得淡黄色固体3.13g，收率99.5％。
方法五：
向装有温度计和机械搅拌的100ml三口烧瓶中依次加入2.80g(10mmol)N-(2，6-二氯苯基)苯乙酰胺(IV)、18.40g(30mmol)1.76g(30mmol)氯化钠、0.5ml水和50ml二氯甲烷。开启搅拌，在室温下反应24h。停止反应。
将反应液过滤。滤液用10ml×2去离子水洗涤。无水硫酸镁干燥有机相，减压蒸除溶剂，真空干燥12h。得白色固体3.14g，收率99.8％。
(c)1-(2，6-二氯苯基)-2-二氢吲哚酮(II)的制备
将3.15g(10mmol)的N-氯-N-(2，6-二氯苯基)苯乙酰胺(III)加入到100mL圆底瓶中，加入50mL三氟乙酸，搅拌。在冰水浴冷却。加入3.32g(20mmol)无水三氯化铝。冰水浴条件下反应8h。停止反应，减压蒸除溶剂。柱层析分离得到淡黄色粒状固体0.87g，收率31.3％。
(d)双氯灭痛(I)的制备
同实施例1(d)。

Claims (4)

1.一种双氯灭痛的制备方法，其特征包括如下步骤：将氯化试剂与N-(2，6-二氯苯基)苯乙酰胺(IV)反应得到N-氯-N-(2，6-二氯苯基)苯乙酰胺(III)；将N-氯-N-(2，6-二氯苯基)苯乙酰胺(III)与一定量的Lewis酸在有机溶剂中反应得到1-(2，6-二氯苯基)-2-二氢吲哚酮(II)；最后1-(2，6-二氯苯基)-2-二氢吲哚酮(II)在氢氧化钠溶液中发生水解反应得到双氯灭痛(I)；反应式为：
所述氯化试剂为：NaOCl、t-BuOCl、NaOCl/HAc、NaOCl/HAc/t-BuOH、Ca(OCl)2/HAc、Ca(OCl)2/Al2O3、TCCA。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述有机溶剂为：二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、硝基苯、乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述有机溶剂为Lewis酸为：无水三氯化铝、三氯化铁、四氯化钛、氯化锌。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述Lewis酸催化剂与所用N-氯-N-(取代芳基)取代苯基乙酰胺(II)的摩尔比：0.3-1∶1。
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