CN106946740B - 一种制备Crebinostat中间体7-肼基-N-羟基-7-氧代庚酰胺的方法 - Google Patents

一种制备Crebinostat中间体7-肼基-N-羟基-7-氧代庚酰胺的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及有机中间体的制备技术领域，具体涉及一种制备Crebinostat中间体7‑肼基‑N‑羟基‑7‑氧代庚酰胺的方法，包括：(1)酰氨化：以庚二酸二甲酯、水合肼、碱为原料，制备7‑肼基‑7‑氧代庚己酸盐；(2)酯化、羟胺取代：将7‑肼基‑7‑氧代庚己酸盐经过酸化后得到7‑肼基‑7‑氧代庚己酸，将7‑肼基‑7‑氧代庚己酸进行酯化，然后与盐酸羟胺反应制备7‑肼基‑N‑羟基‑7‑氧代庚酰胺。该合成路线原料易得、反应条件温和、后处理简单方便、绿色环保、溶剂可回收利用，方便中试、放大，而且收率高。

Description

一种制备Crebinostat中间体7-肼基-N-羟基-7-氧代庚酰胺 的方法
技术领域
本发明涉及有机合成和有机中间体的制备技术领域，具体涉及一种制备Crebinostat中间体7-肼基-N-羟基-7-氧代庚酰胺的方法。
背景技术
Crebinostat包含E/Z异构体，是一种组蛋白去乙酰化酶(HDACs)分子抑制剂，可调节激活CREB结合蛋白，具有增强认知能力的药理活性，可用于治疗外周性T细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤等疾病。Crebinostat结构如式I所示：
7-肼基-N-羟基-7-氨基庚烷为制备Crebinostat的关键中间体原料，7-肼基-N-羟基-7-氨基庚烷化学结构如式II所示。目前7-肼基-N-羟基-7-氨基庚烷的制备主要有两种方法：
方法一(Journal of Molecular Biology,2014,426(20),3442-3453)，合成路线如式III所示。该方法以庚二酸(2)为起始原料，O-三苯甲基羟胺和叔丁氧羰基肼作为保护基，制备得到的化合物3和4都要经过柱层析纯化，后续反应包括脱去保护基得到化合物4。该路线中经过五步反应得到化合物4，总收率21.6％。反应中间得到的化合物3和4需要采用柱层析的方法来分离纯化产物，柱层析需要大量的硅胶和大量的洗脱溶剂，成本明显增加，限制了其放大制备。
方法二(Synthesis,2016,48(09):1318-1321)，合成路线如式IV所示，步骤包括：以庚二酸(2)为起始原料，经硫酸酯化得到化合物7，经与水合肼反应得到化合物8，但是在加入水合肼的过程中，很容易得到副产物庚烷二酰肼，影响中间体的收率和纯化。因此，水合肼要多批投料，以降低副反应；并且最终产物需要通过多次重结晶纯化，操作复杂。该合成路线中酯化反应、与水合肼的反应可以避免各种活性基团的保护，原料利用率高，但与水合肼的反应容易产生杂质，并且该路线总收率较低，不超过60％。
因此，需要针对现有技术中所存在的缺陷，对现有技术加以改进，提供一种原料易得、工艺简洁、操作方便、绿色环保、收率更高的制备方法，以降低成本。
发明内容
本发明旨在提供一种制备Crebinostat中间体7-肼基-N-羟基-7-氧代庚酰胺的方法。
本发明技术方案为：
一种制备Crebinostat中间体7-肼基-N-羟基-7-氧代庚酰胺的方法，步骤包括：
(1)酰氨化：以庚二酸二甲酯(化合物7)、水合肼、碱为原料，制备7-肼基-7-氧代庚己酸盐(化合物10)；
(2)酯化、羟胺取代：将7-肼基-7-氧代庚己酸盐进行酸化，然后将生成的7-肼基-7-氧代庚己酸进行酯化，然后与盐酸羟胺反应制备7-肼基-N-羟基-7-氧代庚酰胺(化合物5)。
步骤(1)的反应如式VI所示，包括：
将碱溶解于溶剂后，加入庚二酸二甲酯(化合物7)在10～40℃温度下反应1～18h(优选为10～13h)，水解掉庚二酸二甲酯(化合物7)分子中的一个酯基，得到庚二酸单甲酯(化合物9)；然后加入水合肼并加热至50～80℃，反应2～16h，优选的反应温度为60～65℃、优选的反应时间为9～11h；反应结束后降温至0～25℃，过滤取析出的产物并洗涤、干燥得到7-肼基-7-氧代庚己酸盐(化合物10)。
所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，优选为氢氧化钾；所述溶剂选自甲醇、乙醇、二氧六环或四氢呋喃，优选为乙醇；庚二酸二甲酯与碱和水合肼的摩尔比为1：0.9～1.1：1.0～1.3，优选为1：0.95～1.05：1.05～1.15，更优选为1：1：1.1；庚二酸二甲酯与溶剂的用量比为0.01mol～2:1L，优选为0.8～1.2mol：1L；水合肼浓度为40wt％～90wt％，优选为85wt％。
步骤(2)的反应如式VII所示，包括：
(A)制备溶液A和溶液B：
溶液A的制备：将7-肼基-7-氧代庚己酸盐(化合物10)溶于甲醇，生成7-肼基-7-庚己酸(化合物12)，然后降温至0～5℃，加入二氯亚砜后，在保护性气体保护下升温至20～30℃反应6～18h，优选的反应时间为10～14h，得到溶液A，溶液A中主要含有7-肼基-7-庚己酸甲酯(化合物11)；
溶液B的制备：将盐酸羟胺、碱和甲醇在0～30℃下反应0.2～1h得到溶液B；优选的反应时间为0.3～0.6h，优选的反应温度为20～30℃。
(B)将溶液A与溶液B混合后在50～70℃下反应0.5～8h，优选的反应条件为55～65℃下反应1～4h；热过滤除去析出的无机盐固体，
(C)然后加入乙醇并加热至50～80℃反应1～5h，优选的反应条件为，在65～75℃下反应1～3h；热过滤除去析出的无机盐固体；冷却至0～25℃并搅拌1～5h(优选为1.5～2.5h)，过滤得到7-肼基-N-羟基-7-氨基庚烷(化合物5)。
所述溶液A中7-肼基-7-氧代庚己酸盐与二氯亚砜的摩尔比为1：1～1.8，优选为1：1.1～1.5；所述溶液A中7-肼基-7-氧代庚己酸盐与甲醇的用量比为1mol：1～5L，优选为1mol：1.5～3L。
所述溶液B中盐酸羟胺与碱的摩尔比为1：1.5～2.0，优选为1：1.6～1.8，所述溶液B中盐酸羟胺与甲醇的用量比为1mol：0.2～2L，优选为1mol：0.2～0.8L，更优选为1mol：0.3～0.5L；所述碱选自氢氧化钠或氢氧化钾，优选为氢氧化钠。
所述7-肼基-7-氧代庚己酸盐、盐酸羟胺的摩尔比为1：1.8～2.2，优选为1：1.9～2.1，更优选为1：2；所述乙醇与甲醇总量的体积比为1：1.5～5，优选为1：2～3；所述保护性气体为氮气或氩气，优选为氩气。
本发明的有益效果在于，以庚二酸二甲酯为起始原料，中间体7-肼基-N-羟基-7-氨基庚烷收率不低于55％；制备Crebinostat的收率不低于45％。并且该合成路线反应条件温和、操作方便，后处理工艺简单；且初始原料及消耗的试剂常见、价格便宜，能够适用于百克级Crebinostat的投料制备及放大生产。
具体实施方式
以下结合具体的实施例来对本发明的技术方案加以说明。
实施例1 7-肼基-7-氧代庚己酸钾的制备(1)
取氢氧化钾(11.2g，0.20mol)加入500ml茄形瓶中，然后加入乙醇200mL，待氢氧化钾充分溶解后，将庚二酸二甲酯(37.5g,0.20mol)加入到该茄形瓶中，在室温(25℃)下搅拌反应12h后溶液变浑浊。再加入85wt％水合肼溶液(13.0g,0.22mol)，并加热到63℃，在该温度下搅拌反应10h，反应完成后溶液中析出固体，将反应液降温至室温后待固体充分结晶析出，抽滤得到白色固体，然后将白色固体在48℃干燥，得到7-肼基-7-氧代庚己酸钾33.3g，产率79％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.15–1.24(m,2H),1.43–1.51(m,4H),1.97–2.01(m,4H),4.14(s,2H),8.91(s,1H).ESI-MS(m/z)212.1。
实施例2 7-肼基-7-氧代庚己酸钾的制备(2)
取氢氧化钾(50.5g，0.9mol)加入2000ml茄形瓶中，然后加入乙醇800mL并开启搅拌。待氢氧化钾充分溶解后，将庚二酸二甲酯(175g,0.9mol)加入到该茄形瓶中，在室温(25℃)下搅拌反应14h后溶液变浑浊。再加入85wt％水合肼溶液(49.6g,0.99mol)，加热到63℃，搅拌反应10h，反应完成后溶液中有固体析出，将反应液降温至室温，待固体充分结晶析出后，抽滤得到白色固体，然后将白色固体在48℃干燥，得到7-肼基-7-氧代庚己酸钾148.5g，产率78％。
谱图检测结果同实施例1。
实施例3 7-肼基-N-羟基-7-氧代庚酰胺的制备(1)
溶液A：取7-肼基-7-氧代庚己酸钾(21.3g,0.1mol)加入到500mL的茄形瓶中，加入250mL甲醇，并通入氩气保护，然后在冰浴条件下加入氯化亚砜(15.5g,0.13mol)，最后在室温(25℃)下搅拌反应12h，得到溶液A。
溶液B：向250mL的茄形瓶中加入盐酸羟胺(13.9g,0.2mol)、氢氧化钠(13.2g,0.33mol)和100mL甲醇，搅拌0.5h得到溶液B。
将溶液A与溶液B混合，并加热至60℃继续搅拌反应2h，热过滤掉反应生成的无机盐固体，然后蒸掉溶液中的甲醇溶剂，再加入200mL乙醇，加热到70℃搅拌2h得到白色浑浊液，热过滤除掉残留在白色浑浊液中的无机盐固体，冷却至室温后继续搅拌2h直至白色固体析出完全，过滤出白色固体并烘干，得到12.9g的7-肼基-N-羟基-7-氧代庚酰胺，产率为68％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.16–1.24(m,2H),1.43–1.51(m,4H),1.91–2.01(m,4H),4.26(brs,2H),8.66(s,1H),8.92(s,1H),10.32(s,1H).ESI-MS(m/z)189.2[M]+,401.2[2M+H]+，211.2[M+Na]+。
实施例4 7-肼基-N-羟基-7-氧代庚酰胺的制备(2)
溶液A：取7-肼基-7-氧代庚己酸钾(106.5g,0.5mol)到2000mL的茄形瓶中，加入1000mL甲醇，并通入氩气保护，然后在冰浴条件下加入氯化亚砜(77.3g,0.65mol)，最后在室温(25℃)下搅拌反应12h，得到溶液A。
溶液B：向500mL的茄形瓶中加入盐酸羟胺(69.5g,1.0mol)、氢氧化钠(66.0g,1.65mol)和300mL甲醇，搅拌0.5h得到溶液B。
将溶液A与溶液B混合后加热至60℃继续搅拌反应3h，热过滤掉反应生成的无机盐固体，然后蒸掉甲醇溶剂，再加入800mL乙醇并加热到70℃搅拌2h得到一个白色浑浊液，热过滤除掉残留在白色浑浊液中的无机盐固体，冷却至室温后继续搅拌2h直至白色固体析出完全，过滤出白色固体并烘干，得到134.4g的7-肼基-N-羟基-7-氨基庚烷，产率为70％。
谱图检测结果同实施例3。
为了得出本发明中所提供的之类路线用于制备Crebinostat的总收率，本实施例给出了实施例5和实施例6，采用实施例3和实施例4制备的7-肼基-N-羟基-7-氨基庚烷合成Crebinostat。
实施例5 Crebinostat的合成(1)
将7-肼基-N-羟基-7-氧代庚酰胺(18.9g,0.1mol)和4-联苯甲醛(18.2g,0.1mol)加到500mL的茄形瓶中，加入280mL乙醇并加热到73℃，反应1至2h内固体完全溶解，反应12h后将反应液冷却到室温，然后继续搅拌4h使固体充分析出，抽滤出固体，并用乙醇(100mL×2)清洗滤饼，在40℃条件下干燥后得到Crebinostat29.3g，产率83％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.24–1.62(m,2H),1.48–1.62(m,4H),1.96(t,J＝7.2Hz,2H),2.21(t,J＝7.6Hz,0.87H,Z-),2.64(t,J＝7.6Hz,1.15H,E-),7.39(t,J＝7.6Hz,1.06H,Z-),7.49(t,J＝7.6Hz,2.06H,E-),7.70–7.76(m,6H),8.02(s,0.57H,E-),8.21(s,0.45H,Z-),11.25(s,0.48H,E-),11.38(s,0.39H,Z-).
实施例6 Crebinostat的合成(2)
将7-肼基-N-羟基-7-氧代庚酰胺(189g,1.0mol)和4-联苯甲醛(182g,1.0mol)加到2000mL的茄形瓶中，加入900mL乙醇，加热到73℃，在反应开始的1～2h内固体完全溶解，反应12h后，将反应液冷却到室温，然后继续搅拌4h使固体充分析出，抽滤出固体，并用乙醇(300mL×2)清洗滤饼，在40℃条件下干燥得到293g的Crebinostat，产率83％。所得Crebinostat谱图检测结果同实施例3。
根据实施例5和实施例6可以看出，以庚二酸二甲酯为起始原料制备Crebinostat的反应总收率达45％。
需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项目技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.Crebinostat中间体7-肼基-N-羟基-7-氧代庚酰胺的制备方法，其特征在于，步骤包括：
(1)酰氨化：以庚二酸二甲酯、水合肼、碱为原料，制备7-肼基-7-氧代庚己酸盐；
所述步骤(1)包括：将碱、庚二酸二甲酯与溶剂混合，在10～40℃下反应1～18h，然后加入水合肼在50～80℃下反应2～16h；
所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，所述溶剂选自甲醇、乙醇、二氧六环或四氢呋喃；庚二酸二甲酯与碱、水合肼的摩尔比为1：0.9～1.1：1.0～1.3；庚二酸二甲酯与溶剂的用量比为0.01～2mol：1L；
(2)酯化、羟胺取代：将7-肼基-7-氧代庚己酸盐经过酸化后得到7-肼基-7-庚己酸，将7-肼基-7-庚己酸进行酯化，然后与盐酸羟胺和碱反应制备7-肼基-N-羟基-7-氧代庚酰胺；步骤(2)包括：
(A)制备溶液A和溶液B：
溶液A的制备：将7-肼基-7-氧代己酸盐、二氯亚砜与甲醇混合，在20～30℃下反应6～18h得到溶液A；
溶液B的制备：将盐酸羟胺、碱和甲醇混合，在0～30℃下反应0.2～1h得到溶液B；
(B)将溶液A与溶液B混合后在50～70℃下反应0.5～8h，热过滤除去析出的无机盐固体后蒸出甲醇；
(C)然后加入乙醇并加热至50～80℃反应1～5h，热过滤除去析出的无机盐固体；冷却取固体得到7-肼基-N-羟基-7-氧代庚酰胺；
所述溶液A中，7-肼基-7-氧代庚己酸盐与二氯亚砜的摩尔比为1：1～1.8，7-肼基-7-庚己酸盐与甲醇的用量比为1mol：1～5L；
所述溶液B中，盐酸羟胺与碱的摩尔比为1：1.5～2.0，盐酸羟胺与甲醇的用量比为1mol：0.2～2L；所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾；
所述7-肼基-7-庚己酸盐、盐酸羟胺的摩尔比为1：1.8～2.2；乙醇与甲醇总量的体积比为1：1.5～5。
2.如权利要求1所述的Crebinostat中间体7-肼基-N-羟基-7-氧代庚酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)包括：将碱、庚二酸二甲酯与乙醇混合，在10～40℃下反应10～13h，然后加入水合肼并加热至60～65℃，反应9～11h，反应结束后降温析出7-肼基-7-氧代庚己酸盐；
所述庚二酸二甲酯与碱、水合肼的摩尔比为1：0.95～1.05：1.05～1.15；所述庚二酸二甲酯与乙醇的用量比为0.8～1.2mol：1L；所述水合肼浓度为40wt％～90wt％。
3.如权利要求1所述的Crebinostat中间体7-肼基-N-羟基-7-氧代庚酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)包括：
溶液A的制备：将7-肼基-7-氧代庚己酸盐溶于甲醇，然后降温至0～5℃，加入二氯亚砜后，升温至20～30℃反应10～14h得到溶液A；
溶液B的制备：将盐酸羟胺、氢氧化钠和甲醇在20～30℃下反应0.3～0.6h得到溶液B；
将溶液A与溶液B混合后在55～65℃下反应1～4h，热过滤除去析出的无机盐并蒸出甲醇，然后加入乙醇并加热至65～75℃反应1～3h，热过滤除去析出的无机盐，冷却至0～25℃并搅拌1.5～2.5h，过滤取固体得到7-肼基-N-羟基-7-氧代庚酰胺；
所述溶液A中7-肼基-7-氧代庚己酸盐与二氯亚砜的摩尔比为1：1.1～1.5；所述溶液A中7-肼基-7-氧代庚己酸盐与甲醇的用量比为1mol：1.5～3L；所述溶液B中盐酸羟胺与氢氧化钠的摩尔比为1：1.6～1.8，所述溶液B中盐酸羟胺与甲醇的用量比为1mol：0.2～0.8L；所述7-肼基-7-氧代庚己酸盐、盐酸羟胺的摩尔比为1：1.9～2.1；所述步骤(2)中乙醇与甲醇总量的体积比为1：2～3。
4.如权利要求1所述的Crebinostat中间体7-肼基-N-羟基-7-氧代庚酰胺的制备方法，其特征在于，
所述步骤(1)包括：将氢氧化钾、乙醇和庚二酸二甲酯在10～40℃下反应10～13h，然后加入水合肼并加热至60～65℃，反应9～11h，反应结束后降温析出7-肼基-7-庚己酸钾；
所述庚二酸二甲酯与氢氧化钾、水合肼的摩尔比为1：0.9～1.1：1.0～1.3；庚二酸二甲酯与乙醇的用量比为0.01～2mol:1L；
所述步骤(2)包括：
溶液A的制备：将7-肼基-7-庚己酸钾溶于甲醇，然后降温至0～5℃，加入二氯亚砜后，在保护性气体保护下升温至20～30℃反应10～14h，得到溶液A；
溶液B的制备：将盐酸羟胺、氢氧化钠和甲醇在20～30℃下反应0.3～0.6h得到溶液B；
将溶液A与溶液B混合后在55～65℃下反应1～4h，热过滤除去析出的无机盐并蒸出甲醇，然后加入乙醇并加热至65～75℃反应1～3h，热过滤除去析出的无机盐，冷却至0～25℃并搅拌1.5～2.5h，过滤出7-肼基-N-羟基-7-氨基庚烷；
所述溶液A中，7-肼基-7-庚己酸钾与二氯亚砜的摩尔比为1：1.1～1.5，7-肼基-7-庚己酸钾与甲醇的用量比为1mol：1.5～3L；
所述溶液B中，盐酸羟胺与氢氧化钠的摩尔比为1：1.6～1.8，盐酸羟胺与甲醇的用量比为1mol：0.2～0.8L；
所述7-肼基-7-庚己酸钾、盐酸羟胺的摩尔比为1：1.9～2.1；所述步骤(2)中乙醇与甲醇总量的体积比为1：2～3。
5.如权利要求4所述的制备Crebinostat中间体7-肼基-N-羟基-7-氧代庚酰胺的方法，其特征在于，所述保护性气体为氮气或氩气。
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