PT2109616E - Método para reacções de permuta de lítio - Google Patents
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Description
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DESCRIÇÃO "MÉTODO PARA REACÇÕES DE PERMUTA DE LÍTIO" A presente invenção refere-se a um processo para reacções de permuta de lítio num microrreactor.
As reacções de permuta de lítio são reacções muito importantes na química preparativa. EP-A-1500649 divulga reacções com extinção in situ em que num microrreactor um composto de organolítio ("RG") é misturado com um composto de partida ("VP") e um parceiro de parceiro de reacção ("RP"), o material de partida é convertido num intermediário reactivo ("ZP"), que reage in situ dentro do microrreactor com o parceiro de reacção já presente ("RP") até ao produto final.
Um objectivo persistente da indústria química é melhorar e controlar constantemente as reacções químicas. Um maior controlo das reacções pode conduzir, por exemplo, a melhorias na segurança, no aumento do rendimento do produto da reacção e/ou na pureza ou por outras palavras melhorias da selectividade. Isto aplica-se a produtos finais ou intermediários altamente reactivos valiosos. Em particular, é desejável um maior controlo sobre a mistura de reagentes, o fluxo dos fluidos, a eficiência de dissipação/fonte de calor e catalítica.
Um método geral que proporciona tal controlo melhorado das reacções seria portanto vantajoso. Particularmente, são procurados métodos para a realização de reacções exotérmicas em larga escala de um modo eficaz. 2 A Fig. 1 é um desenho esquemático de um microrreactor (6) compreendendo uma via de fluxo (1) através de todo o microrreactor e três regiões de reacção embutidas (2), compreendendo cada região de reacção um ponto de injecção (3) , uma zona de mistura (4) e uma zona de reacção (5), em que um fluido B é alimentado a um fluido A. De acordo com o método para realização da reacção da reivindicação 1 qualquer microrreactor possuindo pelo menos dois pontos de injecção é apropriado. De preferência, o número de pontos de injecção (2) é restrito a 10 ou menos, de preferência a 7 ou menos. A Fig. 2 mostra um desenho esquemático de um microrreactor compreendendo as duas vias de fluxo, em que os sinais de referência A, B, e (1) a (5) são tal como definidos na Fig. 1.
De acordo com a presente invenção, é proporcionado um método para a realização de uma reacção de permuta de litio compreendendo a mistura de pelo menos dois fluidos, compreendendo um dos pelo menos dois fluidos um composto capaz de reagir com um reagente de permuta de litio numa reacção de permuta de litio (Io reagente) e o outro dos pelo menos dois fluidos compreendendo o reagente de permuta de litio (2o reagente). A referida mistura é realizada num microrreactor (6) compreendendo pelo menos uma via de fluxo (1) para um dos pelos menos dois fluidos (A) compreendendo o Io ou o 2o reagente. As referidas vias de fluxo compreendem pelo menos duas regiões de reacção (2), em que cada região de reacção compreende um ponto de injecção (3) para alimentação do outro dos pelo menos dois fluidos (B) compreendendo o 2o ou o Io reagente, uma zona de mistura (4) na qual os pelo menos dois fluidos contactam um com o outro, e uma zona de reacção (5). O referido microrreactor 3 (6) proporciona opcionalmente um ou mais volumes adicionais de tempo de residência ou tem mais volumes de tempo de residência ligados. No método reivindicado um dos pelo menos dois fluidos compreendendo o Io ou o 2o reagente estabelece um primeiro fluxo e o outro dos pelo menos dois fluidos compreendendo o 2o ou o Io reagente é injectado no referido primeiro fluxo em pelo menos dois pontos de injecção (3) ao longo da referida via ou vias de fluxo (1) de um modo que a cada ponto de injecção é injectada apenas uma fracção da quantidade necessária para alcançar o fim da reacção de litiação. A Fig. 1 e Fig. 2 mostram dois exemplos de alimentação de um fluxo B em vários pontos de injecção a um fluxo A. 0 microrreactor (6) da Fig. 1 compreende uma via de fluxo com três pontos de injecção, o microrreactor (6) da Fig. 2 compreende duas vias de fluxo possuindo cada uma três pontos de injecção. Pode haver mais de duas via de fluxo presentes, bem como mais de três pontos de injecção em cada via de fluxo. Assim, o 2o reagente pode ser alimentado nos pontos de injecção a um primeiro fluxo gerado pelo fluido compreendendo o Io reagente. De um ponto de vista económico, vantajosamente o reagente mais caro e/ou mais reactivo é alimentado como 2o fluxo a um Io fluxo compreendendo o reagente mais barato e/ou menos reactivo. Na maioria dos casos o reagente de permuta de litio será, pelo menos, o reagente mais reactivo.
Além disso, não existem limites estruturais em relação aos pontos de injecção, às zonas de mistura e/ou às zonas de reacção. Apenas pela razão de melhor compreensão das partes do microrreactor utilizadas na presente invenção, os microrreactores na Fig. 1 e Fig. 2 são representados como um espaço oco continuo linear. No entanto, a via ou vias de fluxo (1) podem ser dobradas tortuosamente tal como é 4 conhecido na arte. Além disso, não é necessário manter as mesmas dimensões de largura ou comprimento das diferentes zonas de mistura e/ou zonas de reacção. Também não é necessário utilizar um microrreactor que contenha todas as caracteristicas mencionadas acima numa entidade física. É também possível ligar pontos de injecção, zonas de mistura, zonas de reacção a uma via de fluxo, externamente, opcionalmente arrefecida ou aquecida. A alimentação de apenas uma fracção da quantidade necessária para alcançar o fim da reacção de permuta de lítio enquanto se utiliza mais que um ponto de injecção conduz a um aumento dos pontos quentes no microrreactor ao mesmo tempo que em paralelo o aumento da temperatura em cada ponto é reduzido em comparação com os microrreactores típicos com apenas uma zona de mistura e de reacção. Adicionalmente, uma vez que um dos dois compostos é diluído no primeiro fluxo compreendendo o outro composto, a formação de produtos secundários é reduzida e os rendimentos são aumentados. Assim, o método da invenção conduz directamente a um melhor controlo das reacções.
Na presente invenção, independentemente, cada um dos pelo menos dois fluidos pode ser um líquido, um gás ou um fluido supercrítico. Dependendo das propriedades de mistura da zona de mistura não é necessário que os pelo menos dois fluidos sejam miscíveis. De preferência são miscíveis.
Para além de pelo menos uma via de fluxo geral, pelo menos um ponto de injecção, pelo menos uma zona de mistura e pelo menos uma zona de reacção, um microrreactor adequado para o método da invenção pode compreender elementos estruturais adicionais tais como volumes de retenção de temperatura 5 ajustável, volumes de pré-mistura de temperatura ajustável e outros conhecidos no estado da arte.
Verificou-se que a utilização de um designado "microrreactor" que é um reactor cujos volumes de reacção têm dimensões perpendiculares à direcção do fluxo de cerca de 10000 pm e menos, é particularmente vantajosa para reacções de permuta de litio se for utilizado com múltiplos pontos de injecção. De acordo com o presente método, pode ser alcançado um melhor controlo da reacção de permuta de litio de fluidos, que pode resultar em melhorias significativas no rendimento e/ou pureza do produto da reacção, bem como noutros benefícios. A reacção começa após contacto dos fluidos reactivos A e B na zona de mistura (4) e continua a reagir numa zona de reacção (5). Numa forma de realização preferida a via ou vias de fluxo (1) tem/têm uma largura no intervalo de 10-10000 pm e uma secção transversal de 0,1 cm2 ou menos. De preferência, a largura da via de fluxo está num intervalo de 10-500 pm, ou ainda de maior preferência num intervalo de 10-200 pm.
Noutra forma de realização preferida é fornecido independentemente aquecimento ou arrefecimento aos reservatórios dos agentes, ponto (s) de injecção (3), zona(s) de mistura (4) e/ou zona(s) de reacção (5) ou qualquer outra entidade estrutural do microrreactor utilizado. De preferência, o aquecimento ou arrefecimento é fornecido por uma fonte externa. O referido aquecimento ou arrefecimento pode ser fornecido para iniciar, manter e/ou atrasar a reacção. De preferência, o aquecimento é fornecido para iniciar e/ou manter a reacção, enquanto o arrefecimento é fornecido para atrasar a reacção. Em casos raros o aquecimento pode ser fornecido para atrasar a 6 reacção, enquanto o arrefecimento pode ser fornecido para iniciar e/ou manter a reacção.
No caso de reacções rápidas que ocorrem mais ou mesmo na zona de mistura, a zona de reacção pode ser utilizada para ajustar a temperatura da mistura reaccional antes da injecção da fracção seguinte do composto para reagir numa reacção de permuta de litio com o composto já presente no primeiro fluxo.
Geralmente, o primeiro fluxo (1) de fluidos contendo o produto da reacção é extinto após ser descarregado do microrreactor. As reacções exotérmicas rápidas que estão quase completas quando a mistura reaccional passou a zona de mistura podem requerer um arrefecimento adicional ao passar a zona de reacção para suprimir a formação de produtos secundários. A realização de reacções lentas para completar a conversão conduz frequentemente a produtos secundários. Numa forma de realização preferida o produto é isolado após extinção da reacção. No caso onde a reacção não alcança a completação na zona de mistura durante várias reacções de permuta de litio, pode ser adequado acomodar o primeiro fluxo descarregado da zona de reacção ou do microrreactor num volume de retenção para mais reacção, para outras reacções de permuta de litio pode ser adequado após o último ponto de injecção extinguir o primeiro fluxo directamente após ser descarregado da zona de reacção ou do microrreactor antes de alcançar a completação para evitar sobre-reacção.
Mostrámos nos exemplos abaixo que em reacções de permuta de litio o rendimento aumenta com o número de pontos de injecção. Comparando o beneficio de cada zona de injecção com o esforço para ligar ou inserir outra zona de injecção 7 (novo desenho do microrreactor, em geral aumento do equipamento necessário, trabalho de programação adicional, maior pressão do fluido, maior perigo de derrame), verificou-se que o método da invenção é vantajosamente realizado com um microprocessador compreendendo não mais de 7 regiões de reacção (pontos de injecção, zonas de mistura, zonas de reacções), de preferência compreende 3-6 regiões de reacção.
Outro objectivos, vantagens e caracteristicas podem ser derivados das reivindicações dependentes e das formas de realização descritas da presente invenção.
Em geral, uma reacção de permuta de litio deve ser definida como uma reacção de um reagente de permuta de litio com um composto capaz de reagir com o referido reagente de permuta de litio, formando um produto litiado ou um complexo intermediário de litio que possa ser utilizado como tal para reacções de ligação carbono-carbono ou hidrolisado em água para ser transformado num álcool. Dependendo das propriedades de transição electrónica do substituinte orgânico, o reagente de permuta de litio é do tipo sal compreendendo iões positivos e negativos ou um composto de organolitio com uma ligação carbono-litio fortemente polarizada. Assim, um sal de litio adequado é, por exemplo, di-Ci-6-alquilamida de litio, tetra- ou penta-Ci-6-alquilpiperidida de litio ou hexametildissilazida de litio.
Por outro lado um composto organometálico adequado é um composto de fórmula R^Li I, em que R1 é Ci-6-alquilo ou fenilo. 8
De preferência, o reagente de permuta de lítio é seleccionado a partir do grupo que consiste em diisopropilamida de lítio, 2,2,6, 6-tetrametilpiperidida de lítio, 2,2,4,6,6-pentametilpiperidida de lítio, 1,1,1,3,3,3-hexametildissilazida de lítio, e um composto de fórmula I, em que R1 é tal como definido acima. Ainda de maior preferência, o reagente de permuta de lítio é fenil-lítio, metil-lítio, n-butil-lítio, sec-butil-lítio, terc-butil-lítio ou n-hexil-lítio.
As reacções i) a iii) representam formas de realização preferidas das reacções de permuta de lítio a realizar num microrreactor de multi-injecção de acordo com o presente processo. 1
Fazer reagir um reagente de permuta de lítio tal como definido acima com um derivado de acetileno compreendendo um átomo de hidrogénio ácido de fórmula r2-c=c-h II, em que R2 é um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste em Ci-6-alquilo, C3-io~cicloalquilo, arilo, heteroarilo e aralquilo, e em que cada cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou aralquilo pode possuir um ou mais substituintes adicionais seleccionados a partir do grupo que consiste em Ci-6-alquilo, Ci-6-alcoxilo, tri-Ci-6-alquil-sililoxilo, para obter um composto de fórmula R2-CSC-Li III, 2 em que R2 é tal como definido acima. 9
Os compostos de fórmula III são importantes materiais de partida reactivos para mais reacções de ligação C-C na quimica preparativa. Podem reagir directamente com outro composto. De preferência, uma tal reacção é realizada noutro microrreactor de injecção simples ou múltipla.
ii) Fazer reagir um reagente de permuta de litio tal como definido acima com um halogeneto de arilo ou halogento de heteroarilo de fórmula IV R3-Y IV, em que R3 é seleccionado a partir do grupo que consiste em arilo e heteroarilo, e em que Y é um átomo de halogéneo seleccionado a partir do grupo que consiste em cloro, bromo e iodo, para obter um composto de fórmula R3-Li V, em que R3 é tal como definido acima.
Os compostos de fórmula V são um importante material de partida reactivo para mais reacções de ligação C-C na quimica preparativa. Podem reagir directamente com outro composto. De preferência, uma tal reacção é realizada noutro microrreactor de injecção simples ou múltipla. iii) Além disso, um reagente de permuta de litio tal como definido acima pode reagir com um aldeído, uma cetona ou um derivado de ácido carboxílico activado. A partir do complexo de litio obtido de forma intermédia após hidrólise obtém-se um álcool secundário (de um aldeído) ou terciário (de uma cetona ou de um derivado de ácido carboxílico 10 activado), respectivamente. Opcionalmente, tal álcool pode ser sujeito a eliminação do grupo hidroxilo.
Assim, uma forma realização preferida compreende fazer reagir um reagente de permuta de litio tal como definido acima com um aldeído, uma cetona ou um derivado de ácido carboxílico activado tal como um derivado éster, lactona, amida, lactamo ou de ureia de fórmula R4 (CO) R5 VI, em que R4 é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, Ci-6_alquilo, Ci_6-alcenilo, Ci-6-alcinilo, C3-10-cicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo e dialquilamino, e em que R5 é Ci_6-alquilo, alcenilo, alcinilo, C3-io-cicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, dialquilamino, di-C3-io-cicloalquilamino, diarilamino e di-heteroarilamino para obter um composto intermediamente litiado de fórmula
O / Li R
VII, em que R1, R4 e R5 são tal como definidos acima, que podem ser hidrolisados nos correspondentes álcoois secundários de fórmula
OH
em que R1, R4 e R5 são tal como definidos acima. O grupo hidroxilo do composto de fórmula VIII, em que R1 é Ci-6-alquilo, e R4 e R5 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em Ci-6-alquilo, alcenilo, 11 alcinilo, C3-io-cicloalquilo, pode ser eliminado para obter compostos das fórmulas
11 rV'rS
em que um protão do respectivo resíduo R1, R4 ou R5 é removido e é estabelecida uma ligação dupla carbono-carbono tal como representado nas fórmulas IX a XI.
Um exemplo preferido para um composto adequado de fórmula VI é o derivado de ureia de fórmula
Via.
Aqui e abaixo o termo "alquilo" representa um grupo alquilo linear ou ramificado. Através da utilização da forma "Ci-n-alquilo" entenda-se que o grupo alquilo possui 1 a n átomos de carbono. Ci-6-alquilo representa, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo e hexilo.
Aqui e abaixo o termo "cicloalquilo" representa um grupo cicloalifático possuindo 3 átomos de carbono ou mais. C3-10- 12 cicloalquilo representa sistemas de anéis mono e policiclicos tais como ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclo-octilo, adamantilo ou norbornilo.
Aqui e abaixo o termo "alcenilo" representa um radical linear ou ramificado compreendendo uma ligação dupla C=C, opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogéneo e/ou grupos Ci-6-alquilo, Ci_6-alcoxilo ou di-Ci_6-alquilamino opcionalmente substituídos. São exemplos etenilo, 1-propenilo, 1-butenilo, ou isopropenilo.
Aqui e abaixo o termo "alcinilo" representa um radical linear ou ramificado compreendendo uma ligação tripla C=C, opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogéneo e/ou opcionalmente grupos Ci-6-alquilo, Ci_6-alcoxilo ou di-Ci-6-alquilamino substituídos. São exemplos etenilo, 1-propinilo, 1-butinilo, 1-pentinilo.
Aqui e abaixo o termo "arilo" representa um grupo aromático, de preferência fenilo ou naftilo sendo ainda opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, Ci-6-alquilo, Ci-6-alcoxilo, di-Ci-6-alquilamino e grupos nitro.
Aqui e abaixo o termo "aralquilo", representa um grupo aromático possuindo 7 ou mais átomos de carbono, consistindo numa porção alquilo e uma arilo, em que a porção alquilo do resíduo aralquilo é um grupo Ci_8-alquilo e a porção arilo é seleccionada a partir do grupo que consiste em fenilo, naftilo, furanilo, tienilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tienilo, sendo opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogéneo, grupos amino, e/ou grupos Ci-6-alquilo, Ci-6-alcoxilo ou di-Ci-6-alquilamino opcionalmente substituídos. 13
Aqui e abaixo o termo "alcoxilo" representa um grupo alcoxilo linear ou ramificado. Através da utilização da forma "Ci-n-alcoxilo" entenda-se que o grupo alquilo possui 1 a n átomos de carbono. Ci-6-alcoxilo representa por exemplo metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo, tert-butoxilo, pentiloxilo e hexiloxilo.
Aqui e abaixo o termo "di-Ci-6-alquilamino" representa um grupo dialquilamino compreendendo duas porções alquilo possuindo, independentemente, 1 a 6 átomos de carbono. Di-Ci-6-alquilamino representa por exemplo N, N-dimetilamino, N, N-dietilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-propilamino, N-etil-N-hexilamino ou N,N-di-hexilamino.
Aqui e abaixo o termo "dicicloalquilamino" representa um grupo dicicloalquilamino compreendendo duas porções anel de cicloalquilo mono e policiclico possuindo, independentemente, 3 átomos de carbono ou mais. DÍ-C3-10-cicloalquilamino representa por exemplo N,N-diciclopropilamino, N,N-diciclopentilamino, N,N-diciclo-hexilamino, N,N-diciclo-heptilamino, N,N- diciclo-octilamino, N, N-diadamantilamino ou N,N-dinorbornilamino, N-ciclopentil-W-ciclopropilamino e N-ciclo-hexil-N-ciclopentilamino.
Aqui e abaixo o termo "diarilamino" representa um grupo amino compreendendo duas porções arilo. Assim, diarilamino representa por exemplo N,N- difenilamino ou N, N-bis-(4-metilfenil)amino.
Aqui e abaixo o termo "di-heteroarilamino" representa um grupo amino compreendendo duas porções heteroarilo. Assim, 14 diarilamino representa por exemplo N,N-di (piridin-2-il)-amino ou Ν,Ν-bis (4-metil-2-piridinil)amino.
Exemplos A reacção efectuada nos Exemplos 1.1 a 1.3 e Exemplos de Comparação 1.1 a 1.3 de acordo com forma de realização da reacção preferida iii) acima é: F'
(CH2)5CH,
Após ter passado o microrreactor, a efluência do microrreactor é colhida num reservatório de água para hidrólise do intermediário do produto de acordo com:
0 microrreactor (MJ06) utilizado no exemplo e exemplo de comparação foi adquirido em Corning S.A., Avon, França com arrefecimento integrado do fluido térmico. Durante a reacção a temperatura do microrreactor é ajustada através de imersão num banho de temperatura controlada sem qualquer sistema adicional de ajuste da temperatura. Para facilitar a avaliação da influência do número de pontos de injecção em todos os exemplos, o reagente de permuta de litio (2o reagente) é alimentado a um Io reagente em proporções correspondendo ao número de pontos de admissão. Com dois, três, quatro, cinco ou seis pontos de admissão cerca de 50, 33, 3, 25, 20 ou 16,6% de moles do 2o reagente necessário para alcançar a completação da reacção, respectivamente, 15 são alimentados em cada ponto de admissão. Contudo, não existe uma grande necessidade de alimentar uma quantidade igual a cada ponto de injecção. A utilização de sistemas de injecção controlados independentemente, por exemplo bombas de seringa, ou de dimensões diferentes das linhas de alimentação é também possível.
Através da detecçâo da distribuição de calor no microrreactor (exemplo de comparação 1), em portas de injecção única foi observada a ocorrência de um ponto quente com uma temperatura de cerca de 60 a 70°C. Dentro do ponto quente o solvente ferve durante um curto período de tempo. A utilização do microrreactor multi-injecção (exemplo 1) impede a ebulição do solvente evitando a ocorrência de pontos quentes. No exemplo de comparação 1 puderam ser detectados seis produtos secundários na mistura reaccional, enquanto no exemplo 1 apenas puderam ser detectados quatro produtos secundários a um nível inferior. Embora a conversão diminua ligeiramente quando se utilizam portas multi-injecção, a selectividade da reacção e a pureza do produto aumentam. Para além disso, a ocorrência de um ponto quente com solvente em ebulição é acompanhada de intensas pulsações da pressão que puderam ser detectadas no detector de fluxo de massa de Coriolis. Tais pulsações de pressão são prejudiciais aos ajustes do próprio microrreactor. Assim, o solvente em ebulição no microrreactor não só conduz a mais produtos secundários como também aumenta o risco de danificação do microrreactor e até de explosões.
Condições gerais:
Em todos os Exemplos e Exemplos de Comparação a Alimentação-1 foi 4-fluorobenzaldeído (4F-BZA) (20 %p) em THF (80 %p) com cerca de 29 g/min, alimentado através de 16 uma bomba de engrenagem (Ismatec, Wertheim-Mondfeld, Alemanha) com controlador do fluxo de Coriolis. Correspondentemente, em todos os casos a Alimentação-2 foi n-hexil-lítio (HexLi) (33 %p) em Hexano (67 %p) controlado através de uma bomba de seringa SiProcess (Siemens, Alemanha). A estequiometria de HexLi para 4-F-BZA foi regulada para 1,00. O caudal da Alimentação-1 foi de 29,0 g/min, o caudal da Alimentação-2 foi de cerca de 9,0 g/min com um ponto de injecção e cerca de 3,0 g/min quando dividido em 3 fluxos. A temperatura foi regulada para: -30, -20 ou -10°C.
Os microrreactores multi-injecção utilizados compreendem uma porta de injecção principal, 4 regiões de reacção (cada uma compreendendo um ponto de injecção, uma zona de mistura e uma zona de reacção de 1,08 mL de volume de reacção interno). Tipicamente o Io reagente é alimentado através da porta principal e o 2° reagente através de um ou mais dos pontos de injecção adicionais (Porta-1, Porta-2, Porta-3 e Porta-4). Cada porta pode ser aberta ou encerrada independentemente das outras portas. Para operar o microrreactor como microrreactor de injecção simples, é utilizada apenas a porta-1. O Exemplo 2 foi realizado essencialmente da mesma forma que o Exemplo 1 com a diferença de que foi adicionado um módulo de residência adicional (RT) (Serpentina-Hl) que foi operado a -30 a +10°C para completar a reacção. Os rendimentos obtidos são superiores aos dos exemplo 1, sem perda de selectividade.
Exemplo 1: A Alimentação-1 foi alimentada através da porta principal. A Alimentação-2 foi alimentada em proporções equivalentes 17 através da Porta-1, Porta-2 e Porta-3, enquanto que a Porta-4 esteve encerrada, assim o microrreactor teve de facto 3 zonas de mistura em funcionamento. Foram efectuadas três corridas. Os resultados médios são mostrados na Tabela 1.
Exemplo de comparação 1: A Alimentação-1 foi alimentada através da porta principal. A Alimentação-2 foi alimentada em proporções equivalentes através da Porta-1. A Porta-2, Porta-3 e Porta-4 foram encerradas, assim o microrreactor teve de facto apenas 1 zona de mistura em funcionamento. Foram efectuadas três corridas. Os resultados médios são mostrados na Tabela 1.
Tabela 1: T-MR Produto Subprodutos Conversão Selectividade [°C] [% da área] [% da área] [% da área] [% da área] Exemplo 1.1 -30 89,5 3,5 93,0 96,2 Exemplo 1.2 -20 90,2 5, 5 95, 7 94,3 Exemplo 1.3 -10 91,7 6,1 93,0 96,2 Ex. Comp. 1.1 -30 91,9 7,3 99,2 92,6 Ex. Comp. 1.2 -20 92,5 7,0 99, 5 92,9 Ex. Comp. 1.3 -10 91,7 7,8 99, 5 92,2 Não são mostrados os resíduos do material de partida. Os resultados mostram que embora a taxa de conversão sob as condições de multi-injecção do exemplo 1 sejam de algum modo inferiores que sob as condições de injecção simples do 18
Exemplo de comparação 1, a taxa de subproduto/produto de 7,6% do Exemplo de Comparação 1 pôde ser diminuída para de 4,4% a 6,6% no Exemplo 1. T-MR é a temperatura do fluido para ajuste térmico do microrreactor.
Exemplo 2: A Alimentação-1 foi alimentada através da porta principal. A Alimentação-2 foi alimentada em proporções equivalentes através da Porta-1, Porta-2 e Porta-3, enquanto que a Porta-4 esteve encerrada, assim o microrreactor teve de facto 3 zonas de mistura em funcionamento. Os resultados são mostrados na Tabela 2.
Apenas puderam ser detectados 4 subprodutos em comparação com os 6 nos exemplos de comparação.
Tabela 2: T-MR T-RT Produto Subprodutos Conversão Selectividade [°C] [°C] [% da área] [% da área] [% da área] [% da área] Exemplo 2.1 -30 -30 90,6 4,3 94,9 96,0 Exemplo 2.2 -20 -20 91,5 5,1 96,5 95,3 Exemplo 2.3 -30 -10 92,4 3, 6 96,4 96,3 Exemplo 2.4 -30 ±0 93,1 4,3 97,7 95,8 Exemplo 2.5 -30 + 10 94,4 4,3 99,1 95,7 T-MR é a temperatura do fluido para ajuste térmico do microrreactor. T-RT é a temperatura do fluido para ajuste térmico do módulo de retenção.
Lisboa, 22 de Novembro de 2010
Claims (13)
1 REIVINDICAÇÕES 1. Método para realização de uma reacção de permuta de lítio compreendendo a mistura de pelo menos dois fluidos, um dos pelo menos dois fluidos compreendendo um composto capaz de reagir com um reagente de permuta de lítio numa reacção de permuta de lítio (Io reagente), e outro fluido compreendendo um reagente de permuta de lítio (2o reagente), ocorrendo a referida mistura num microrreactor (6) compreendendo pelo menos uma via de fluxo (1) para um dos pelo menos dois fluidos (A) compreendendo o Io ou o 2° reagente, a referida via ou vias de fluxo compreendendo pelo menos duas regiões de reacção (2), compreendendo cada região de reacção um ponto de injecção (3) para alimentação do outro dos dois fluidos (B) compreendendo o 2o ou o Io reagente, uma zona de mistura (4) na qual os pelo menos dois fluidos contactam um com o outro e uma zona de reacção (5) , e em que o microrreactor proporciona opcionalmente um ou mais volumes de tempo de residência adicionais ou tem volumes de tempo de residência adicionais ligados, e em que no referido método um dos pelo menos dois fluidos compreendendo o Io ou o 2o reagente estabelece um primeiro fluxo e em que no outro dos pelo menos dois fluidos compreendendo o 2o ou o Io reagente é injectado no referido primeiro fluxo pelo menos em dois pontos de injecção (3) ao longo da referida via ou vias de fluxo (1) de modo a que em cada ponto de injecção é injectada apenas uma fracção da quantidade necessária para alcançar a completação da reacção de permuta de litio. 2
3. Método da reivindicação 2, em que a largura da via de fluxo está num intervalo de 10 a 500 ym.
4. Método da reivindicação 3, em que a largura da via de fluxo está num intervalo de 10 a 200 ym.
5. Método de qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que o aquecimento ou arrefecimento é fornecido independentemente ao ponto ou pontos de injecção (3), à zona ou zonas de mistura (4) e/ou à zona ou zonas de reacção (5).
6. Método da reivindicação 5, em que o aquecimento ou arrefecimento é fornecido para iniciar, manter e/ou atrasar a reacção.
7. Método da reivindicação 6, em que o aquecimento é fornecido para iniciar e/ou manter a reacção.
8. Método da reivindicação 6, em que o arrefecimento é fornecido para atrasar a reacção.
9. Método de qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que o microrreactor (6) compreende 3-6 regiões de reacção (2) .
10. Método de qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que em reacções lentas a reacção é extinta na última zona de reacção antes de alcançar a completação.
11. Método de qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que o reagente de permuta de litio (2o reagente) é seleccionado a partir do grupo que consiste em di-Ci-6-alquilamida de litio, tetra- ou penta-Ci-6-alquilpiperidida 3 de lítio, hexametildisilazida de lítio e um compostos de fórmula R^Li I, em que R1 é Ci-6-alquilo ou fenilo.
12. Método de qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em que o Io reagente é um composto de fórmula r2-c=c-h II, em que R2 é um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste em Ci-6-alquilo, C3-io-cicloalquilo, arilo, heteroarilo e aralquilo, e em que cada cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou aralquilo pode possuir um ou mais outros substituintes seleccionados a partir do grupo que consiste em Ci-6-alquilo, Ci-6-alcoxilo e tri-Ci-6-alquilsililoxi.
13. Método de qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em que o Io reagente é um composto de fórmula R3-Y IV, em que R3 é arilo ou heteroarilo, e em que Y é um átomo de halogéneo seleccionado a partir do grupo que consiste em cloro, bromo e iodo.
14. Método de qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em que o Io reagente é a composto de fórmula R4 (CO) R5 VI, em que R4 é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, Ci_6-alquilo, alcenilo, alcinilo, C3_i0- 4 cicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo e dialquilamino, e em que R5 é seleccionado a partir do grupo que consiste em Ci-6-alquilo, alcenilo, alcinilo, C3-i0-cicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, dialquilamino, di-C3-io-cicloalquilamino, diarilamino e di-heteroarilamino. Lisboa, 22 de Novembro de 2010 1/1 1/1 Fig.l ! B Ψ* w i/rr : r |l| *φ • _ J L__J ......> ►ol *-*4 £ .1. 1) .1 £ fiir^ rnr o* 2. Z. JU £ -Λ_ 2 μΛ .. ~ Λ A Fig.2 t llll >·* ípS V V FR 2 BB V“ 6 V.
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