CN101605800A - 锂交换反应方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及包括在具有至少两个注射点的微反应器中混合至少两种流体的锂交换反应。
Description
技术领域
本发明涉及在微反应器中的锂交换反应。
背景技术
锂交换反应是制备化学中非常重要的反应。
EP-A-1500649报道原位淬灭反应，其中在微反应器中有机锂化合物(“RG”)与起始化合物(“VP”)和协助反应物(“RP”)混合，起始原料转化为反应中间体(“ZP”)，其在微反应器中和已存在的协助反应物(“RP”)发生原位反应生成终产物。
化学工业的持久的目标是持续提高和控制化学反应。对反应更强的控制可导致，如改善反应安全性，提高反应产物的产量和/或纯度，或换言之提高选择性。这可应用于终产物或有价值的高度反应性中间体。尤其需要对试剂混合、流体流动性、热沉降/供应和催化有效性更强的控制。
因此可提供改善控制化学反应的常规方法十分有益。尤其值得寻求以有效方式实施大规模发热反应的方法。
附图说明
图1是一种微反应器(6)的示意图，其中包含通过整个微反应器的流动路径(1)和包埋的三个反应区(2)，每个反应区包含一个注射点(3)，一个混合区(4)和一个反应区(5)，在其中流体B注入至流体A。根据权利要求1实施该反应的方法，任何具有至少有2个注射点的微反应器都是适用的。注射点(2)的数量优选限制在10个或以下，更优选为7个或以下。
图2显示了包含两条该种流动路径的微反应器的示意图，其中附图标记A、B和(1)至(5)如图1所定义。
发明内容
根据本发明，提供了一种实施锂交换反应的方法，其包括混合至少两种流体，该至少两种流体中的一种含有一种可在锂交换反应中和锂交换试剂发生反应的化合物(第一试剂)，该至少两种流体中的另一种含有锂交换试剂(第二试剂)。所述的混合在微反应器(6)中进行实施，该微反应器包含针对含有该第一或第二试剂的该至少两种流体中其中一种(A)的至少一个流动路径(1)。所述的流动路径含有至少两个反应区(2)，其中每个反应区包含针对含有该第一或第二试剂的该至少两种流体中另一种(B)的一个注射点(3)，含有一个至少两种流体可互相接触的混合区(4)，和一个反应区(5)。所述的微反应器(6)可选提供一个或多个额外停留时间容积或具有连接的额外停留时间容积。在权力要求的方法中，含有第一或第二试剂的至少两种流体中的一种流体建立第一液流，含有第二或第一试剂的至少两种流体中的另一种流体在至少两个注射点(3)处沿着所述流动路径(1)注入到所述的第一液流中，其注入方式使得在每一个注射点仅注入使锂化交换反应进行完全所必需的数量的一部分。
图1和图2显示了两个将流体B在不同注射点注入到流体A的实施例。在图1中的微反应器(6)包含一条带有三个注射点的流动路径，图2中的微反应器(6)包含两条各自带有三个注射点的流动路径。可以存在两条以上的流动路径，同时在每条流动路径中可以存在有超过三个注射点。因此，该第二试剂也许在注射点加入到在包含第一试剂的流体产生的第一液流。从经济角度考虑，将价值更高的和/或更具活性的试剂作为第二液流加入到包含价值较低和/或具较低活性的试剂的第一液流中是有利的。在很多实例中锂交换试剂将会至少是更具活性的试剂。
此外，注射点、混合区和/或反应区均无结构上的限制。仅为了更好理解本发明中使用的微反应器中各部分，图1和图2中的微反应器被描述为线性流出的空腔。然而，流动路径(1)也可如本领域已知的一样复杂弯曲。此外，不同的混合区和/或反应区的宽度或长度上无需保持一致。而且不需要使用在一个物理实体中含有上述所有特征的微反应器。将注射点、混合区、反应区外部连接到可选地冷却或加热的流动路径也是可能的。
使用超过一个注射点加入仅可使锂交换反应进行完全所必需的流体用量会导致微反应器中发热点的增加，但在每个热点的温度升高值与只含有一个混合和反应区的典型微反应器相比是降低的。而且，因为两种化合物中的一种在含有另一种化合物的第一液流中得到稀释，副产物的形成减少同时产量得到提升。因此，本发明方法直接导致反应控制的改善。
本发明中至少两种流体中的每种均可独立的为一种液体、一种气体或一种超临界流体。根据混合区的混合特性，至少两种流体不是必需混溶的。但优选其混溶。
除了至少一条常规流动路径，至少一个注射点，至少一个混合区和至少一个反应区，一个适合本发明性方法的微反应器可能包括附加的结构元件，例如温度可调的滞留容积、温度可调的预混合容积和其它本领域已知的元件。
据发现使用所谓的“微反应器”，即反应容积与流动方向相交的尺寸约为10000μm或更少的反应器，对于锂交换反应来说如配合多注射点使用尤其有益。根据本方法，可实现对于流体锂交换反应控制的改善，使得反应产物产量和/或纯度上有显著改善，同时具有其它优点。反应在反应流体A和B在混合区(3)内接触后开始，并在反应区(3)内继续。在优选的实施方式中，流动路径(1)宽度范围为10-10000μm，横截面为0.1cm2或更少。更优选为流动路径(1)宽度范围为10-500μm，或更为优选范围为10-200μm。
在更为优选的实施方式中，加热或冷却被独立地提供至试剂储存容器、注射点(3)、混合区(4)和/或反应区(5)或任何其它所使用的微反应器的结构实体。优选为加热或冷却由外部来源提供。所述的加热或冷却应用于启动反应、维持反应和/或减慢反应。优选提供加热以启动和/或维持反应，反之提供冷却以减缓反应。在较少的实例中可提供加热以减缓反应，反之提供冷却以启动和/或维持反应。
对于或多或少在混合区中进行的快速反应，反应区可用于在注入于锂交换反应中和第一液流中已存在化合物进行反应的化合物的下一部分前调节反应混合物的温度。
通常，含有反应产物的流体的第一液流(1)在从微反应器中放出后淬灭。对于在反应混合物通过该混合区时几乎反应完全的快速放热反应，可能在通过反应区时需要额外的冷却以抑制产物形成。实施慢速反应完成转化经常导致生成副产物。优选实施方法为在反应淬灭后将产物分离。如果在混合区内几个锂交换反应不能全部完成，也许适合的方法是将第一流动从反应区或微反应器放出至滞留容积内进一步反应，其它的锂交换反应也许适合在最后注射点从反应区或微反应器中放出后在其反应完全前直接淬灭第一液流以避免过度反应。
我们已在下列实施例中显示锂交换反应中产量随注射点数量的增加而增加。相比每个注射区的优势与连接或设置更多的注射区的努力(新微反应器的设计，所需硬件的总体提升，额外程序设计工作，增加的流体压力，增加的渗漏危险性)，结果显示，含有不超过7个反应区(注射点，混合区，反应区)，优选为含有3～6个反应区的微反应器可有利地实施本发明性的方法。
更多目标、优势和特点可来自本发明中的所属权利要求和所述的实施方式。
通常，锂交换反应定义为一种锂交换试剂和一种能与所述的锂交换试剂反应的化合物的反应，形成可用于如碳-碳-偶联反应或在水中水解反应转化为酒精的锂化产物或中间锂复合物。根据有机取代的电子转移性质，锂交换试剂是一种含有阴和阳离子或带有强极化碳-锂键的有机锂化合物的盐类。因此，合适的锂盐有例如二-C1-6-烷基酰胺锂，四-或五-C1-6-烷基胡椒脂锂或六甲基二硅氮化锂。
另一方面合适的有机金属化合物是具有下式的化合物
R1-Li I，
其中R1为C1-6-烷基或苯基。
优选锂交换试剂选自二异丙基酰胺锂，2，2，6，6-四甲基胡椒脂基锂，2，2，4，6，6-五甲基胡椒脂基锂，1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮化锂和式I其中R1如上定义。更优选锂交换试剂为苯基锂，甲基锂，正丁基锂，仲-丁基锂，叔-丁基锂或正己基锂。
反应i)至iii)描述了根据本方法在含有多注射点的微反应器中实施的锂交换反应的优选的实施方式。
i)如上定义的锂交换试剂和式II的含有酸性氢原子的乙炔衍生物进行反应
R2-C≡C-H II，
其中R2是选自C1-6-烷基、C3-10-环烷基、芳基、杂芳基和芳烷基的取代基，其中每个环烷基、芳基、杂芳基或芳烷基能携带一个或更多选自C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、三-C1-6-烷基甲硅氧基的其它取代基，得到下式化合物
R2-C≡C-Li III
其中R2如上定义。
式III化合物在制备化学中是进一步C-C-偶联反应重要的反应起始物质。其可能直接与其它化合物进行反应。该反应优选在进一步单注射或多注射的微反应器中进行。
ii)如上定义的锂交换试剂和式IV的芳基卤化物或杂芳基卤化物进行反应
R3-Y IV，
其中R3选自芳基和杂芳基，其中Y为选自氯、溴和碘的卤素原子，以得到下式化合物
R3-Li V，
其中R3如上定义。
式V化合物在制备化学中是进一步C-C-偶联反应重要的反应起始物质。其可能直接与其它化合物进行反应。该反应优选在进一步单注射或多注射的微反应器中进行。
iii)此外，如上定义的锂交换试剂可与醛、酮或活化羧基酸衍生物反应。在从中间体得到的锂复合物水解后，可分别得到伯醇(来自醛)或叔醇(来自酮或活化羧基酸衍生物)。可选地，该醇的可能经历羟基基团的去除。
因此，优选的实施方法包含如上定义的锂交换试剂和醛、酮或活化羧基酸衍生物如酯、内酯、酰胺、内酰胺或下式的脲衍生物反应
R4(CO)R5 VI，
其中R4选自氢、C1-6-烷基、C1-6-烯基、C1-6-炔基、C3-10-环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和二烷氨基，其中R5为C1-6-烷基、烯基、炔基、C3-10-环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、二烷氨基、二-C3-10-环烷氨基、二芳基氨基和二杂芳基氨基，得到下式的中间体锂化化合物
其中R1，R4和R5如上定义，其可被水解为相应的伯醇如式
其中R1，R4和R5如上定义。
式VIII化合物(其中R1为C1-6-烷基，R4和R5独立选自C1-6-烷基、烯基、炔基、C3-10-环烷基)的羟基基团可被去除以得到下式的化合物
其中移去残基R1，R4或R5各自的一个质子后，碳-碳双键形成如式IX至XI所示。
适合的式VI的化合物的优选实施例为式VIa的脲衍生物
此处及以下所指术语”烷基”代表直链或支链烷基基团。使用″C1-n-烷基″形式的烷基基团表示含有1至n个碳原子。C1-6-烷基代表例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基和己基。
此处及以下所指术语”环烷基”代表有三个或更多碳原子的环脂肪族基团。C3-10-环烷基代表单-和聚环系统例如环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷酯或冰片基。
此处及以下所指术语”烯基”代表含有C＝C双键的直链或支链基团，可选地被一个或多个卤素原子取代和/或可选地被C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或二-C1-6-烷氨基基团取代。例如乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基或异丙烯基。
此处及以下所指术语”炔基”代表含有C≡C三键的直链或支链基团，可选地被一个或多个卤素原子取代和/或可选地被C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或二-C1-6-烷氨基基团取代。例如乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基或1-戊炔基。
此处及以下所指术语”芳基”代表芳基基团，优选为苯基或萘基，可选地被一个或多个氟原子、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、二-C1-6-烷氨基和硝基基团进一步取代。
此处及以下所指术语”芳烷基”代表带有7个或更多碳原子的芳香物基团，其由一个烷基和一个芳香基部分组成，其中芳烷基残基的烷基部分为C1-8-烷基基团，芳香基部分选自苯基、萘基、呋喃、苯并呋喃、噻吩基、苯并噻吩基，可选地被一个或多个卤素原子、氨基基团取代，和/或可选地被C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或二-C1-6-烷氨基基团取代。
此处及以下所指术语”烷氧基”代表直链或支链烷氧基基团。使用″C1-n-烷氧基″形式的烷基基团表示含有1至n个碳原子。C1-6-烷氧基表示例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、伯-丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基和己氧基。
此处及以下所指术语“二-C1-6-烷氨基”代表含有两个分别有1至6个碳原子的烷基部分组成的二烷氨基基团。二-C1-6-烷氨基代表例如N，N-二甲氨基、N，N-二乙氨基、N-乙基-N-甲氨基、N-甲基-N-丙氨基、N-乙基-N-己氨基或N，N-二己氨基。
此处及以下所指术语“二环烷氨基”代表含有两个独立带有三个或多个碳原子的环烷基单环和多环部分的二环烷氨基基团。二-C3-10-环烷氨基代表例如N，N-二环丙氨基、N，N-二环戊氨基、N，N-二环己氨基、N，N-二环庚氨基、N，N-二环辛氨基、N，N-二金刚烷酯氨基或N，N二冰片氨基、N-环戊基-N-环丙氨基和N-环己基-N-环戊氨基。
此处及以下所指术语“二芳氨基”代表含有两个芳香族部分的氨基基团。因此，二芳氨基代表例如N，N-苯氨基或N，N-双-(4-甲基-苯)氨基。
此处及以下所指术语“二异芳氨基”代表含有两个异芳香族部分的氨基基团。因此，二芳氨基代表例如N，N-二(吡啶-2-基)氨基或N，N-双(4-甲基-2-吡啶基)氨基。
实施例
根据上述优选实施方式iii)在实施例1.1至1.3和比较实施例1.1至1.3中进行的反应为：
在经过微反应器后，微反应器流出物在水槽中收集，根据下列反应将中间体水解生成产物：
在实施例和比较实施例中使用的带有热流体的整体冷却的微反应器(MJ06)从Corning S.A.，Avon，France公司购买。在反应中微反应器只通过浸没在温控水浴中进行温度调节而无其他温度调节系统。为便于评估在所有的实施例中注射点数量的影响，锂交换试剂(第二试剂)根据入口点的数量按比例加入到第一试剂中。根据二个、三个、四个、五个或六个入口点，约50、33.3、25、20或16摩尔％的可完全实现反应所需的第二试剂的量相应加入到每个入口点。然而，无要求必须在每个注射点加入等量试剂。也可能使用使用独立控制的注射系统，例如可使用注射泵，或不同尺寸的投料管。
通过检测微反应器中的热的分布(比较实施例1)，在单注射端口观测到温度为约60至70℃的热点的出现。在热点中该溶剂短时间沸腾。使用多注射点微反应器(实施例1)通过避免热点出现防止溶剂沸腾。在比较实施例1的反应的混合物中检测到六种副产物，然而在实施例1中只检测到四种副产物微量存在。虽然在使用多注射点端口时转化率略微减少，但反应的选择性和产物的纯度都得到提高。此外具有沸腾溶液的热点的出现伴随有经柯式质量流动检测器测得的剧烈压力脉动。此压力脉动对于配件和微反应器本身均有害。因此，微反应器中沸腾溶剂不仅导致了更多副产物，也增加了损害微反应器甚至导致爆炸的风险。
实验条件概述：
所有实施例中比较实施例进料-1为含于四氢呋喃THF(80质量％)的4-氟苯醛(4F-BZA)(20质量％)，速度为约29克/分钟，使用具有柯式流动控制器的齿轮泵(Ismatec，Wertheim-Mondfeld公司，德国)进料。相应的，在所有实施例进料-2为由SiProcess注射泵(Siemens公司，德国)控制的含于己烷(67质量％)的正己基锂(HexLi)(33质量％)。将HexLi对4-F-BZA的化学计量设为1.00。进料-1的流速为29.0克/分钟，进料-2的流速当只有一个注射点时约为9.0克/分钟，当分为三次流动时约为3.0克/分钟。温度设置为-30、-20或-10℃。
使用的多注射点微反应器包含一个主要的注射端口，4个反应区(每个包含一注射点，一混合区和一内部反应容积为1.08毫升的反应区)。通常第一试剂通过主要端口进料，第二试剂通过一个或多个附加的注射点(端口-1，端口-2，端口-3和端口-4)进料。任一端口均可独立打开或关闭不受其它端口影响。为将微反应器作为单注射点微反应器操作，只使用端口-1。
实施例2的实施基本方法和实施例1一致，区别在于加入在-30至+10℃下操作的附加的滞留模块(RT)(Coil-H1)以完成反应。得到的产量高于实施例1，且无损选择性。
实施例1：
进料-1通过主端口加入。进料-2按照等量比例通过端口-1，端口-2和端口-3加入，关闭端口-4，因此微反应器实际只有3个工作的混合区。三次重复实验。平均实验结果如表1所示。
比较实施例1：
进料-1通过主端口加入。进料-2按照等量比例通过端口-1。关闭端口-2、端口-3和端口-4，因此微反应器实际只有一个工作的混合区。三次重复实验。平均实验结果如表1所示。
表1：
| T-MR[℃] | 产物[面积％] | 副产物[面积％] | 转化率[面积％] | 选择性[面积％] | |
| 实施例1.1 | -30 | 89.5 | 3.5 | 93.0 | 96.2 |
| 实施例1.2 | -20 | 90.2 | 5.5 | 95.7 | 94.3 |
| 实施例1.3 | -10 | 91.7 | 6.1 | 93.0 | 96.2 |
| 比较实施例1.1 | -30 | 91.9 | 7.3 | 99.2 | 92.6 |
| 比较实施例1.2 | -20 | 92.5 | 7.0 | 99.5 | 92.9 |
| 比较实施例1.3 | -10 | 91.7 | 7.8 | 99.5 | 92.2 |
起始物质的残留量未显示。结果显示虽然在实施例1中多注射点的实验条件下转化率在某种程度比比较实施例1中单注射点的实验条件下低，副产物/产物比率在比较实施例中的7.6％降低到实施例1中的4.4％至6.6％。T-MR是对微反应器进行热调节的流体的温度。
实施例2：
进料-1通过主端口加入。进料-2按照等量比例通过端口-1，端口-2和端口-3加入，关闭端口-4，因此微反应器实际只有3个工作的混合区。平均实验结果如表2所示。
相较在比较实施例中可检测到6种副产物，只有4种副产物可被检出。
表2：
| T-MR[℃] | T-RT[℃] | 产物[面积％] | 副产物[面积％] | 转化率[面积％] | 选择性[面积％] | |
| 实施例2.1 | -30 | -30 | 90.6 | 4.3 | 94.9 | 96.2 |
| 实施例2.2 | -20 | -20 | 91.5 | 5.1 | 96.5 | 95.3 |
| 实施例2.3 | -30 | -10 | 92.4 | 3.6 | 96.4 | 96.3 |
| 实施例2.4 | -30 | ±0 | 93.1 | 4.3 | 97.7 | 95.8 |
| 实施例2.5 | -30 | +10 | 94.4 | 4.3 | 99.1 | 95.7 |
T-MR是对微反应器进行热调节的流体的温度。
T-RT是对滞留模块进行热调节的流体的温度。
Claims (14)
1.一种实施锂交换反应的方法，其包括混合至少两种流体，该至少两种流体中的一种含有一种可在锂交换反应中和锂交换试剂发生反应的化合物(第一试剂)，另一种流体含有锂交换试剂(第二试剂)，所述的混合在微反应器(6)中进行，该微反应器包含针对含有该第一或第二试剂的该至少两种流体中的一种(A)的至少一个流动路径(1)，所述的流动路径含有至少两个反应区(2)，每个反应区包含一个可注入含有该第二或第一试剂的该至少两种流体中的另一种(B)的注射点(3)，包含一个该至少两种流体可互相接触的混合区(4)和一个反应区(5)，其中该微反应器可选地提供一个或多个额外停留时间容积或具有连接的额外停留时间容积，且其中在所述方法中含有该第一或第二试剂的该至少两种流体中的一种建立第一液流，其中含有该第二或第一试剂的该至少两种流体中的另一种流体在至少两个注射点(3)处沿着所述流动路径(1)注入到所述的第一液流中，其注入方式使得在每一个注射点仅注入使该锂化交换反应进行完全所必需的数量的一部分。
2.如权利要求1所述的方法，其中该流动路径(1)宽度范围为10-10000μm，横截面为0.1cm2或更少。
3.如权利要求2所述的方法，其中该流动路径宽度范围为10-500μm。
4.如权利要求3所述的方法，其中该流动路径宽度范围为10-200μm。
5.如权利要求1至4任意一项所述的方法，其中加热或冷却被独立地提供至注射点(3)、混合区(4)和/或反应区(5)。
6.如权利要求5所述的方法，其中提供加热或冷却以启动反应、维持反应和/或减缓反应。
7.如权利要求6所述的方法，其中提供加热以启动和/或维持反应。
8.如权利要求6所述的方法，其中提供冷却以减缓反应。
9.如权利要求1至8任意一项所述的方法，其中该微反应器(6)包含3～6个反应区(2)。
10.如权利要求1至9任意一项所述的方法，其中在慢反应中反应在最后一个反应区后反应完成前被淬灭。
11.如权利要求1至10任意一项所述的方法，其中该锂交换试剂(第二试剂)选自如下组合：二-C1-6-烷基酰胺锂，四-或五-C1-6-烷基胡椒脂锂或六甲基二硅氮化锂和具有下式的化合物
R1-Li I，
其中R1为C1-6-烷基或苯基。
12.如权利要求1至11任意一项所述的方法，其中该第一试剂为具有下式的化合物
R2-C≡C-H II，
其中R2是选自如下组合的取代基：C1-6-烷基、C3-10-环烷基、芳基、杂芳基和芳烷基，其中每个环烷基、芳基、杂芳基或芳烷基能进一步携带一个或更多选自C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、三-C1-6-烷基甲硅氧基的取代基。
13.如权利要求1至11任意一项所述的方法，其中该第一试剂为具有下式的化合物
R3-Y IV，
其中R3是芳基和杂芳基，其中Y为选自氯、溴和碘的卤素原子。
14.如权利要求1至11任意一项所述的方法，其中该第一试剂为具有下式的化合物
R4(CO)R5 VI，
其中R4选自氢、C1-6-烷基、烯基、炔基、C3-10-环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和二烷氨基，其中R5为C1-6-烷基、烯基、炔基、C3-10-环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、二烷氨基、二-C3-10-环烷氨基、二芳基氨基和二杂芳基氨基。
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