CN109369722A - 一种双亚磷酸酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种双亚磷酸酯的制备方法，该制备方法通过将反应原料按试剂量混合，采用连续流微反应制备得到。该制备方法的反应过程可被精确控制，无需中间体分离和暴露，避免了有害物质带来的环保和健康安全；同时，该制备方法的反应过程中传质和传热速度快，副产物少，反应产率、产物纯度和反应效率均得到极大的提高。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成领域。更具体地，涉及一种双亚磷酸酯的制备方法。
背景技术
双亚磷酸酯化合物的分子结构中含有两个配位的磷原子，可以与过渡金属螯合形成金属络合物，该化合物在过渡金属催化的各类反应中起着重要作用。
现有技术中公开了一些双亚磷酸酯化合物的合成方法，例如，在一个方法中，第一步先用过量的三氯化磷和2,2-联苯酚反应，并通过真空蒸馏得到联苯氧基磷氯中间体，第二步在零下40℃条件下将联苯氧基磷氯中间体和取代联苯酚在三乙胺和干燥的甲苯中反应，最后经过水洗、过滤、重结晶得到双亚磷酸酯化合物。
在又一个方法中，第一步将取代联苯酚、三氯化磷、三乙胺于四氢呋喃溶液中反应，反应结束后过滤、浓缩、减压蒸馏得到联苯氧基磷氯中间体；第二步另一种取代联苯酚和吡啶的四氢呋喃溶液缓慢滴加到联苯氧基磷氯中间体的四氢呋喃溶液中，然后过滤、浓缩、重结晶得到双亚磷酸酯化合物。
在又一个方法中，该方法首先将三氯化磷溶于有机溶剂中，然后加入溶有2,2-联苯酚和有机碱的有机溶液，反应结束后继续加入溶有取代联苯酚的有机溶液，最后经过滤、浓缩、重结晶得到双亚磷酸酯化合物。
在又一个方法中还公开了催化剂促进的三氯化磷和2,2-联苯酚反应得到联苯氧基磷氯中间体。
在又一个方法中以取代联苯酚和亚磷酸三烷基酯为原料，芳基取代氯化磷和烷基取代氯化磷为催化剂，在无溶剂微波条件下合成双亚磷酸酯化合物。
然而，现有公开技术中或采用大大过量的三氯化磷作为磷化试剂，或通过真空蒸馏得到联苯氧基磷氯中间体，或使用催化剂加速反应过程，而过量的三氯化磷及反应过程产生的氯化氢具有强烈的刺激性和腐蚀性，并且反应操作步骤繁琐，很容易引起环保和健康安全问题；采用真空蒸馏法需要的温度和真空度极高，生产过程中能耗较大；而采用催化剂加速反应过程则会产生大量气雾状白色固体盐，非常容易堵塞出气管道。
因此，需要提供一种新的合成双亚磷酸酯的方法，以解决上述存在的技术问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种双亚磷酸酯的制备方法，该制备方法的反应过程可被精确控制，无需中间体分离和暴露，避免了有害物质带来的环保和健康安全；同时，该制备方法的反应过程中传质和传热速度快，副产物少，反应产率、产物纯度和反应效率均得到极大的提高。
为达到上述目的，本发明提供一种双亚磷酸酯的制备方法，该方法通过将反应原料按试剂量混合，采用连续流微反应制备得到所述双亚磷酸酯。
可以理解，在本发明的制备方法中，反应原料也即合成双亚磷酸酯所需用到的物料；试剂量也即反应过程中计算所需的用量，如反应配比的用量等。
该制备方法中，采用连续进料的方式进行连续流微反应制备，反应过程被精确控制，无需中间体分离和暴露，避免了有害物质带来的环保和健康安全。
在一个优选实施方式中，所述制备方法包括如下步骤：
将三氯化磷与取代联苯酚M1在碱性条件下按试剂量混合进行连续流微反应，反应后冷却反应液；
将取代联苯酚M2与所述反应液在碱性条件下按试剂量混合进行连续流微反应，得初产物；
将所述初产物经净化后得所述双亚磷酸酯；
其中：
所述取代联苯酚M1的结构式如下式I所示：
所述取代联苯酚M2的结构式如下式II所示：
所述双亚磷酸酯的结构式如下式III所示：
其中，R1、R2、R5、R6各自独立的选自H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苯基和三甲基硅基中的一种；
R3、R4、R7、R8各自独立的选自H、C1-C4烷基或三甲基硅基中的一种。
本发明所述制备方法中，除非另有说明，自始至终，卤素的含义是指卤族元素，非限定地例如可为F、Cl、Br或I；除非另有说明，自始至终，C1-C4烷基的含义指具有1-4个碳原子的支链或直连烷基，非限定地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；除非另有说明，自始至终，C1-C4烷氧基是指“C1-C4烷基”与O原子相连后的基团。
需要说明的是，该制备方法中，反应液是通过三氯化磷与取代联苯酚M1在碱性条件下按试剂量连续加料、进行连续流微反应制备得到的，也即，在连续流微反应过程中，三氯化磷与取代联苯酚是按一定的流速混合，同时取代联苯酚M2也是以一定的速度流动至与所述反应液混合，再进行连续流微反应。
通过该方法制备得到双亚磷酸酯的过程中反应过程可被精确控制，无需中间体分离和暴露，避免了有害物质带来的环保和健康安全；同时，该制备方法的反应过程中传质和传热速度快，副产物少，反应产率、产物纯度和反应效率均得到提高提高。
上述形成反应液和初产物的过程中提到的碱性条件可相同也可各不相同。在一个优选示例中，所述碱性条件中碱来自于有机碱。制备反应液和初产物过程中使用的有机碱可各自独立的选自包括但不限于选自三乙胺、吡啶、N,N-二甲基吡啶、二异丙基乙基胺和氢化钠中的一种或几种，更优选为有机碱选自三乙胺和吡啶中的一种或两种。
在一个优选示例中，在形成反应液的过程中，所述三氯化磷的浓度为1-3mol/L，优选为1.3-2mol/L；所述碱性条件(也即上述制备方法中提到的第一个碱性条件)下碱的浓度为2-5mol/L，优选为2.6-3.5mol/L；所述取代联苯酚M1的浓度为1-3mol/L，优选为1.2-2.2mol/L；在形成初产物的过程中，所述碱性条件(也即上述制备方法中提到的第二个碱性条件)下碱的浓度为0.8-4mol/L，优选为1-2.5mol/L；所述取代联苯酚M2的浓度为1-3mol/L，优选为1.2-2mol/L。
在一个优选示例中，所述连续流微反应至少分为两个连续的阶段，第一个阶段的反应温度为-10-30℃，反应时间为5-100min。例如反应温度还可包括但不限于为10-25℃等，第二个阶段的反应温度为50-90℃，反应时间为5-120min，例如反应温度还可包括但不限于为70-90℃、70-80℃等。通过控制连续流微反应为至少两个连续的阶段并设定前述相应的反应温度，使得反应副产物少，反应产率、产物纯度和反应效率均得到极大的提高。控制连续流微反应的阶段可通过将各阶段分别在串联的不同的连续流微反应设备中进行，并分别设定各连续流微反应设备的反应条件。
在一个更为优选地实施方式中，所述制备方法包括如下步骤：
将三氯化磷与有机碱溶于有机溶剂中，得第一溶液；
将取代联苯酚M1溶于有机溶剂中，得第二溶液；
将所述第一溶液与第二溶液按试剂量混合进行连续流微反应，反应后冷却反应液；
将取代联苯酚M2和有机碱溶于有机溶剂中，得第三溶液；
将所述第三溶液与所述反应液按试剂量混合进行连续流微反应，得初产物；
将所述初产物经净化后得所述双亚磷酸酯；
其中，所述取代联苯酚M1、取代联苯酚M2与所述双亚磷酸酯的结构式均同上述所示，在此不赘述。
该实施方式中，形成第一溶液和第三溶液的过程中使用的有机碱可相同也可各不相同。在一个优选示例中，制备第一溶液和第三溶液过程中使用的有机碱可各自独立的选自包括但不限于选自三乙胺、吡啶、N,N-二甲基吡啶、二异丙基乙基胺和氢化钠中的一种或几种，更优选为有机碱选自三乙胺和吡啶中的一种或两种。
该实施方式中，形成第一溶液、第二溶液和第三溶液的过程中使用的有机溶剂可相同也可各不相同。在一个优选示例中，形成第一溶液、第二溶液和第三溶液的过程中使用的有机溶剂可各自独立的选自包括但不限于选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷和甲苯中的一种或几种；更优选为四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中的一种或两种。
在一个优选示例中，所述第一溶液与第二溶液通过连续进料的方式混合进行连续流微反应；所述第三溶液与所述反应液通过连续进料的方式混合进行连续流微反应；优选地，所述连续流微反应在耐腐蚀增强传质装置中进行，以提高反应效率；更优选地，所述连续流微反应在微通道连续流反应器中进行。
在一个优选示例中，形成第一溶液时，所述三氯化磷的浓度为1-3mol/L，优选为1.3-2mol/L；所述有机碱的浓度为2-5mol/L，优选为2.6-3.5mol/L；
形成第二溶液时，取代联苯酚M1的浓度为1-3mol/L，优选为1.2-2.2mol/L；
形成第三溶液时，所述有机碱的浓度为0.8-4mol/L，优选为1-2.5mol/L；所述取代联苯酚M2的浓度为1-3mol/L，优选为1.2-2mol/L。
在一个优选示例中，形成所述反应液时，所述第一溶液与第二溶液均为连续进料，其中第一溶液的进料量为0.4-200L/h，优选为0.4-2L/h；第二溶液的进料量为0.3-300L/h，优选为0.3-3L/h；形成所述初产物的过程中，所述混合为所述第三溶液按进料量为0.3-200L/h与所述反应液混合，优选为0.3-2L/h。控制各组分进料量可通过计量泵泵入。
通过对各反应条件的严格限定，使得反应产率、产物纯度和反应效率更好。
此外，上述各制备方法中，净化包括将初产物冷却、过滤、浓缩、重结晶得到纯度高的双亚磷酸酯。
本发明的有益效果如下：
本发明的制备方法中采用的连续流微反应的过程中传质和传热效率高，反应温度、原料配比以及反应时间控制精确，反应操作安全可靠，副反应大大减少甚至完全消除。
本发明的制备方法中，各原料以试剂量进行添加，在微通道连续进料的方式下进行反应，反应过程被精确控制，无需中间体分离和暴露，避免了有害物质带来的环保和健康安全。反应工艺简单，操作方便，收率高，产品纯度高且反应时间短。由于该工艺放大效应小，为快速工业化生产铺平了道路。
附图说明
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明。
图1示出本发明实施例中所述双亚磷酸酯的制备工艺流程。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例和附图对本发明做进一步的说明。附图中相似的部件以相同的附图标记进行表示。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。
在一个实施方式中，所述双亚磷酸酯的制备工艺流程如图1所示。
以下，结合一些具体实施例对本发明的技术方案进行说明：
实施例1
如下结构式为下式III-1的双亚磷酸二(2,2′-联苯酚)-3,3′,5,5′-四叔丁基-2,2′-联苯酚酯的合成：
(a)在预混器A1中将三氯化磷和吡啶溶于四氢呋喃中，控制三氯化磷的浓度为1.5mol/L，吡啶的浓度为3.1mol/L，通过计量泵调节预混器A1的流量为10mL/min；在预混器A2中将2,2’-联苯酚溶于四氢呋喃中，通过计量泵调节预混器A2的流量为10mL/min；将上述两个预混器中的原料通过计量泵注入连续流反应模块F1，保持温度20℃，停留时间10min；然后流入反应模块F2中，保持温度90℃，停留时间8min，反应完成后进入模块B冷却。
(b)在预混器A3中，将3,3′,5,5′-四叔丁基-2,2′-联苯酚和吡啶溶于四氢呋喃中，3,3′,5,5′-四叔丁基-2,2′-联苯酚的浓度为1.5mol/L，吡啶的浓度为1.6mol/L，通过计量泵调节预混器A3的流量为10mL/min，并于经过模块B冷却的物料一同泵入连续流反应模块F3进行反应，保持温度20℃，停留时间15min，然后流入反应模块F4中，保持温度75℃，停留时间10min。
(c)反应完成后流入收集器并冷却至室温，过滤除去吡啶盐酸盐，浓缩除去多余的四氢呋喃，加入乙腈进行重结晶，真空干燥后得到纯白固体。连续反应1小时计算反应产率为96％(以3,3′,5,5′-四叔丁基-2,2′-联苯酚计算)，纯度为99.8％(HPLC)。
核磁共振：31P NMR(H3PO4,CDCl3):δ145.9ppm；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.49(s,2H),7.32(d,J＝7.4Hz,2H),7.26-7.24(m,4H),7.18(t,J＝7.6Hz,2H),7.11(t,J＝7.6Hz,2H),7.03-7.00(m,4H),6.88(t,J＝7.6Hz,2H),6.61(d,J＝7.8Hz,2H),1.29-1.27(m,36H)。
实施例2
如下结构式为下式III-2的双亚磷酸二(2,2’-联苯酚)-3,3’-二叔丁基-5,5’-二甲氧基-2,2’-联苯酚酯的合成：
(a)在预混器A1中将三氯化磷和吡啶溶于2-甲基四氢呋喃中，控制三氯化磷的浓度为1.8mol/L，吡啶的浓度为3.8mol/L，通过计量泵调节预混器A1的流量为12mL/min；在预混器A2中将2,2’-联苯酚溶于2-甲基四氢呋喃中，通过计量泵调节预混器A2的流量为12mL/min；将上述两个预混器中的原料通过计量泵注入连续流反应模块F1，保持温度15℃，停留时间15min；然后流入反应模块F2中，保持温度80℃，停留时间10min，反应完成后进入模块B冷却。
(b)在预混器A3中，将3,3’-二叔丁基-5,5’-二甲氧基-2,2’-联苯酚和吡啶溶于2-甲基四氢呋喃中，3,3’-二叔丁基-5,5’-二甲氧基-2,2’-联苯酚浓度为1.8mol/L，吡啶的浓度为1.9mol/L，通过计量泵调节预混器A3的流量为12mL/min，并于经过模块B冷却的物料一同泵入连续流反应模块F3进行反应，保持温度20℃，停留时间10min，然后流入反应模块F4中，保持温度80℃，停留时间15min。
(c)反应完成后流入收集器并冷却至室温，过滤除去吡啶盐酸盐，浓缩除去多余的2-甲基四氢呋喃，加入乙腈进行重结晶，真空干燥后得到纯白固体。连续反应1小时计算反应产率为95％(以3,3’-二叔丁基-5,5’-二甲氧基-2,2’-联苯酚计算)，纯度为99.6％(HPLC)。
核磁共振：31P NMR(H3PO4,CDCl3):δ146.9ppm；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.48-6.74(m,20H),3.85(s,6H),1.36(s,18H)。
实施例3
如下结构式为下式III-3的双亚磷酸二(3,3’5,5’-四叔丁基-2,2’-联苯酚)-2,2’-联苯酚酯的合成：
(a)在预混器A1中将三氯化磷和三乙胺溶于2-甲基四氢呋喃中，控制三氯化磷的浓度为1.2mol/L，三乙胺的浓度为2.5mol/L，通过计量泵调节预混器A1的流量为11mL/min；在预混器A2中将3,3’5,5’-四叔丁基-2,2’-联苯酚溶于2-甲基四氢呋喃中，通过计量泵调节预混器A2的流量为11mL/min；将上述两个预混器中的原料通过计量泵注入连续流反应模块F1，保持温度20℃，停留时间20min；然后流入反应模块F2中，保持温度80℃，停留时间15min，反应完成后进入模块B冷却。
(b)在预混器A3中，将2,2’-联苯酚和三乙胺溶于2-甲基四氢呋喃中，2,2’-联苯酚浓度为1.2mol/L，三乙胺的浓度为1.5mol/L，通过计量泵调节预混器A3的流量为10.5mL/min，并于经过模块B冷却的物料一同泵入连续流反应模块F3进行反应，保持温度20℃，停留时间15min，然后流入反应模块F4中，保持温度90℃，停留时间15min。
(c)反应完成后流入收集器并冷却至室温，过滤除去三乙胺盐酸盐，浓缩除去多余的2-甲基四氢呋喃，加入乙腈进行重结晶，真空干燥后得到纯白固体。连续反应1小时计算反应产率为85％(以2,2’-联苯酚计算)，纯度为99.3％(HPLC)。
核磁共振：31PNMR(H3PO4,CDCl3):δ138.1ppm；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.48(m,4H),7.31(m,2H),7.25(m,4H),7.10(m,2H),6.93(m,4H),1.42(s,36H),1.33(s,36H).
实施例4
结构式为上述式III-3的双亚磷酸二(3,3’5,5’-四叔丁基-2,2’-联苯酚)-2,2’-联苯酚酯的合成：
(a)在预混器A1中将三氯化磷和三乙胺溶于2-甲基四氢呋喃中，控制三氯化磷的浓度为1.2mol/L，三乙胺的浓度为4mol/L，通过计量泵调节预混器A1的流量为11mL/min；在预混器A2中将3,3’5,5’-四叔丁基-2,2’-联苯酚溶于2-甲基四氢呋喃中，通过计量泵调节预混器A2的流量为11mL/min；将上述两个预混器中的原料通过计量泵注入连续流反应模块F1，保持温度25℃，停留时间20min；然后流入反应模块F2中，保持温度70℃，停留时间15min，反应完成后进入模块B冷却。
(b)在预混器A3中，将2,2’-联苯酚和三乙胺溶于2-甲基四氢呋喃中，2,2’-联苯酚浓度为1.2mol/L，三乙胺的浓度为1.5mol/L，通过计量泵调节预混器A3的流量为10.5mL/min，并于经过模块B冷却的物料一同泵入连续流反应模块F3进行反应，保持温度15℃，停留时间20min，然后流入反应模块F4中，保持温度85℃，停留时间20min。
(c)反应完成后流入收集器并冷却至室温，过滤除去三乙胺盐酸盐，浓缩除去多余的2-甲基四氢呋喃，加入乙腈进行重结晶，真空干燥后得到纯白固体。连续反应1小时计算反应产率与纯度与实施例3相近。
对比例1：
重复实施例1，区别在于，步骤(a)中，F1模块保持温度40℃，F2模块保持温度100℃，其余条件不变，制备得到白色固体双亚磷酸二(2,2′-联苯酚)-3,3′,5,5′-四叔丁基-2,2′-联苯酚酯，反应产率为75％(以3,3′,5,5′-四叔丁基-2,2′-联苯酚计算)，纯度为80％(HPLC)。
对比例2：
重复实施例1，区别在于，步骤(b)中，F3模块保持温度40℃，其余条件不变，制备得到白色固体双亚磷酸二(2,2′-联苯酚)-3,3′,5,5′-四叔丁基-2,2′-联苯酚酯，反应产率为80％(以3,3′,5,5′-四叔丁基-2,2′-联苯酚计算)，纯度为76％(HPLC)。
对比例3：
重复实施例1，区别在于，步骤(b)中，F4模块保持温度95℃，其余条件不变，制备得到白色固体双亚磷酸二(2,2′-联苯酚)-3,3′,5,5′-四叔丁基-2,2′-联苯酚酯，反应产率为65％(以3,3′,5,5′-四叔丁基-2,2′-联苯酚计算)，纯度为92％(HPLC)。
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定，对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无法对所有的实施方式予以穷举，凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。
Claims (10)
1.一种双亚磷酸酯的制备方法，其特征在于，将反应原料按试剂量混合，采用连续流微反应制备得到所述双亚磷酸酯。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将三氯化磷与取代联苯酚M1在碱性条件下按试剂量混合进行连续流微反应，反应后冷却反应液；
将取代联苯酚M2与所述反应液在碱性条件下按试剂量混合进行连续流微反应，得初产物；
将所述初产物经净化后得所述双亚磷酸酯；
其中：
所述取代联苯酚M1的结构式如下式I所示：
所述取代联苯酚M2的结构式如下式II所示：
所述双亚磷酸酯的结构式如下式III所示：
其中，R1、R2、R5、R6各自独立的选自H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苯基和三甲基硅基中的一种；
R3、R4、R7、R8各自独立的选自H、C1-C4烷基和三甲基硅基中的一种。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将三氯化磷与有机碱溶于有机溶剂中，得第一溶液；
将取代联苯酚M1溶于有机溶剂中，得第二溶液；
将所述第一溶液与第二溶液按试剂量混合进行连续流微反应，反应后冷却反应液；
将取代联苯酚M2和有机碱溶于有机溶剂中，得第三溶液；
将所述第三溶液与所述反应液按试剂量混合进行连续流微反应，得初产物；
将所述初产物经净化后得所述双亚磷酸酯；
其中，所述取代联苯酚M1、取代联苯酚M2与所述双亚磷酸酯的结构式均同权利要求2中定义。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述碱性条件中碱来自于有机碱，所述有机碱选自三乙胺、吡啶、N,N-二甲基吡啶、二异丙基乙基胺和氢化钠中的一种或几种；优选地，所述有机碱选自三乙胺和吡啶中的一种或两种。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述有机碱选自三乙胺、吡啶、N,N-二甲基吡啶、二异丙基乙基胺和氢化钠中的一种或几种；优选地，所述有机碱选自三乙胺和吡啶中的一种或两种。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷和甲苯中的一种或几种；优选地，所述有机溶剂为四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中的一种或两种。
7.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述连续流微反应至少分为两个阶段，第一个阶段的反应温度为-10-30℃，反应时间为5-100min；第二个阶段的反应温度为50-90℃，反应时间为5-120min。
8.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述第一溶液与第二溶液通过连续进料的方式混合进行连续流微反应；所述第三溶液与所述反应液通过连续进料的方式混合进行连续流微反应；优选地，所述连续流微反应是在耐腐蚀增强传质装置中进行；更优选地，所述连续流微反应在微通道连续流反应器中进行。
9.根据权利要求3或8所述的制备方法，其特征在于，形成第一溶液时，所述三氯化磷的浓度为1-3mol/L，优选为1.3-2mol/L；所述有机碱的浓度为2-5mol/L，优选为2.6-3.5mol/L；
形成第二溶液时，取代联苯酚M1的浓度为1-3mol/L，优选为1.2-2.2mol/L；
形成第三溶液时，所述有机碱的浓度为0.8-4mol/L，优选为1-2.5mol/L；所述取代联苯酚M2的浓度为1-3mol/L，优选为1.2-2mol/L。
10.根据权利要求3或8所述的制备方法，其特征在于，形成所述反应液时，所述第一溶液与第二溶液均为连续进料，其中第一溶液的进料量为0.4-200L/h，优选为0.4-2L/h；第二溶液的进料量为0.3-300L/h，优选为0.3-3L/h；
形成所述初产物的过程中，所述混合为所述第三溶液按进料量为0.3-200L/h与所述反应液混合，优选为0.3-2L/h。
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| GR01 | Patent grant | ||
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