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Abstract

本发明涉及用于生产APD和N-烷基-APD的方法，其中1-CPD与水性铵或水性烷基胺在碱性条件下反应并且在此情况下在包括其中建立了至少两个反应区的管式反应器的反应器中以连续模式实施该方法。

Description

用于生产氨基醇的方法
技术领域
本发明涉及用于由相应的氯代醇作为起始原料生产α-氨基醇的方法，并且具体而言是由1-CPD生产APD和N-烷基-APD化合物的方法。在管式反应器以连续反应模式实施该方法，其中反应器具有至少两个其中单独变化和调节反应条件的反应区。通过利用称之为微米级反应器（microreactor）技术或毫米级反应器（millireactor）技术的微型化装置进行反应是额外有利的。
背景技术
例如，在工业上广泛使用α-氨基醇作为生产表面活性剂、杀虫剂的起始原料和中间体以及例如作为油墨中的添加剂。3-氨基丙烷-1,2-二醇或1-氨基丙烷-2,3-二醇，也称为异丝氨醇，下文中记为APD，和N-甲基-3-氨基丙烷-1,2-二醇，在下文中记为MAPD，以及高级N-烷基-APD化合物，都是适用于医药的公知化合物，并且在制备几种有用的最终产品中被用作起始原料或用作中间体。
APD和MAPD的用途的实例是在生产医疗产品中作为中间体。具体而言，在生产三碘化芳基X射线造影剂中使用APD和MAPD。这种化合物的实例是在欧乃派克（Omnipaque）、伊玛派克（Imagopaque）、威视派克（Visipaque）、优维显（Ultravist）、三代显（Xenetix）、和碘昔兰（Oxilan）的商标下进行销售的那些。
特别是对于在医学上的用途，如根据例如美国药典的要求，以高纯度活性药物成分（API）形式获得最终产品是很重要的。对于以大剂量，上达至一个单剂量150g注射的X-射线造影剂来说这是尤为重要的。因此在制备最终产品中，所使用的中间体，如PDA和MAPD，也是尽可能高的纯度以避免费力又昂贵的纯化步骤是至关重要的。为了能够提供具有可接受纯度的APD和MAPD和有竞争力的价格，努力优化生产的方法以尽可能多地将起始原料转化成所期望的最终产品，并且尽可能避免生成副产物尤其是从所需最终产品中很难或费劲去除的那些产物一直都是很重要的。
在化学品的生产中，为了避免工人和环境暴露于潜在的危险中，尽量使用尽可能有效、廉价并安全的方法和起始原料也是非常重要的。
经常由1-氯-2,3-丙二醇，以下记为1-CPD，通过与水性铵或烷基胺反应生产APD和N-烷基-APD，参见例如Rider,T.H.and Hill,A.J.,Studies ofGlycidol.II.Reactions with secondary amines,JACS,1930,52,1528-1530,EP0470004B1(Daicel)和美国专利6111142（Dibra S.p.a.）。已知该反应是两步反应。第一步是在碱性条件下由1-CPD生成环氧乙烷基甲醇（oxiranylmethanol）（以下记为其俗名缩水甘油）。第二步包括氨解反应其中在第一步中生成的缩水甘油与铵，或与烷基胺的溶液，优选在水溶液中发生反应。
传统上，在间歇式反应器中采用连续强力搅拌，通常按照一锅法的模式进行这种过程。总反应是缓慢的并且形成许多杂质，如甘油、丝氨醇、双-羟烷基胺和叔羟烷基胺和二醚。对于例如，在药物中用作中间体，必须进一步将APD或N-烷基-APD纯化至可接受的纯度水平，参见例如美国专利6111142。
浙江大学的中国专利申请号CN101250115描述了在加热至60℃至100℃的恒定温度的管式反应器中由1-CPD和过量铵的预混物生产APD。
可替代地，可以由缩水甘油直接地生产APD和N-烷基-APD。在现有技术中描述了用于由缩水甘油及其衍生物通过与水性铵或烷基胺反应生产α-氨基醇，特别是APD和N-烷基-APD的方法，参见例如，美国专利US4360697和美国专利US4358615（都属于Degussa AG）、EP0364708（Kali Chemie）和EP0470004（Daicel），并在本文中列出作为参考。
然而，在室温下，高纯度的缩水甘油是不稳定并且是稍微粘性的液体，并且通常不能以纯净形式获得。这种化合物是一种皮肤、眼睛和粘膜刺激剂，并且吸入有毒。也已知1-CPD吸入和如果吞咽都是有毒的，并且对皮肤、眼睛、粘膜是刺激性的。
因此，由于在所需要的足够纯的形式中，尤其是在制备用于API生产的中间体中，缩水甘油是不稳定的，并且缩水甘油和1-CPD二者都是有毒的，仍然期望实现其中改进了安全性的过程和生产方法，优选不会相当大地增加生产成本。
发明内容
在本发明的一个方面中，意识到以连续的工艺模式通过1-CPD与铵或烷基胺在碱性条件下的反应制备APD和N-烷基-APD可以克服现有技术的方法的状态中的缺点。应该在尽可能避免反应物和中间体（如缩水甘油）暴露于环境并且能够仔细监测和控制反应条件的反应器中实施连续反应。反应器应该包括其中建立了至少两个反应区、允许独立调节工艺条件的管式反应器。优选地，反应器选自其本身在现有技术状态中众所周知的纳米级、微米级和毫米级反应器。
具体实施方式
通过将1-CPD和碱的水溶液连续进料到管式反应器中起始了用于生产APD或N-烷基-APD的连续过程。反应器具有至少两个反应区，其中的反应条件，如温度、流速、压力等，可以变化。关于管式反应器是指包含细长的反应室的反应器，反应室为管状并且必须足够长。管道横截面在尺寸和几何形状上都可能发生变化。横截面可以是矩形、椭圆形或圆形、或者可以是不规则的，例如由矩形和圆形几何结构组合。由“管状横截面”的命名来包括所有这样的横截面。细长的管式反应器室可以是直的或弯曲的。应该至少在反应器的至少两段中的每一段中一个点处，优选沿着反应器的细长结构的三个或多个位置具有开口，如进料反应物的进口和/或样品收集的出口。
已知为微米级反应器或纳米级反应器的反应器（以下一起记为微反应器）是特别优选的。来自现有技术状态的这种反应器是众所周知的，参见例如Roberge,D.M.,“Microreactor Technology:A Revolution for the fineChemical and Pharmaceutical Industries?”Chem.Eng.Technol.2005,28,no3,p.318-322。也可以，例如从Alfa-Laval AB商业地获得合适的微反应器。
N-烷基-APD是指由具有低级烷基，即具有1至5个碳原子的烷基进行N-烷基化的APD化合物。这种烷基链可以是直链的或支链的。在烷基APD定义之内的是MAPD。
反应的第一步是生成缩水甘油：
1-CPD+碱→缩水甘油
并在碱性条件下进行。
由于1-CPD和缩水甘油的毒性，应该在封闭的反应装置中进行反应。因此，优选在向反应器进料之前不将1-CPD与碱预混。然而，重要的是，彻底混合1-CPD和碱以起始1-CPD生成缩水甘油的反应。因此，例如，通过以足够的速度并通过独立的注入位点将1-CPD和碱注入到管式反应器中进料，以实现这些反应物的快速和彻底地混合。优选地，这些注入位点是，例如按照T-或Y-型的方式连接在一起的管道，其中在管道连接的区域产生湍流。可替代地或另外地，通过将微混合器安装于反应物进料管道相互连接之处或其紧接附近也可以确保反应物的彻底混合。对于注入操作，是指任何形式的进料，包括，例如通过蠕动泵将反应物泵送到反应器中。这种泵优选应该是功率足够大以在注入流体的混合位置处产生湍流。
由高于室温的温度，优选从室温至约60℃、更优选从室温至约50℃、并且甚至更优选从约45℃至约35℃的温度促进了缩水甘油的生成。最优选地，将构成第一反应区的管式反应器加热至从约35℃至约45℃、特别是约40℃的使得能够反应的温度。
碱应该优选是强碱如NaOH、KOH和Ca(OH)2。
1-CPD与碱的摩尔量应该是从约1.2至约0.8mol/mol、优选是从约1.1至约0.9、更优选是从1.0至0.9、特别是约0.95。
混合物的pH应该保持在10至13之间、优选从pH10至12、更优选约pH11以便为生成缩水甘油提供有利条件。如果pH显著降低，则可以，例如在管式反应器下游的其它进口处加入另外的碱。
反应物将在例如重力的影响下流动通过管式反应器。如果需要，可以将泵设备安装在管式反应器中以控制速度，例如，加速反应物通过反应器通道的流动。另外地，可以通过改变反应器的管道形状控制速度，例如，通过使反应器通道变宽或变窄，或在管道上包括弯曲。在这种方式下，确保了反应物的连续混合和生成的产物。
通过仔细控制反应条件，将以所需的并且可接受的速率进行1-CPD转化以生成缩水甘油。当反应已经进行了预定所需的时间或当达到1-CPD向缩水甘油的所需转化时，通过将铵或烷基胺进料到反应器中下游的反应管中而起始了方法的第二步。在第二步开始时，在铵或烷基胺进料之处的1-CPD浓度应该低于在过程开始之时1-CPD浓度的25重量％。优选应该保持低于1-CPD的初始浓度的20重量％或低于15重量％。最优选应该保持约10重量％或更低。
在第二步中，加入铵或烷基胺，即C1-C5烷基胺，并且将会与原位生成的缩水甘油反应而导致形成APD或N-C1-C5-烷基-APD。
在第二步开始时，应该将反应混合物的温度降低至低于20℃、优选低于15℃、而特别优选约-2℃至约2℃的温度。通过使反应器通道暴露于冷却介质可以实现降温。在缩水甘油的亲核开环中，温度控制是关键的因素，其决定对于生成APD或N-烷基-APD和不想要的副产物如二聚体和仲胺，特别是丝氨醇（2-氨基-1,3-丙二醇）的生成的选择性。
在构成第二反应区的反应器的第二反应段中进行此第二反应步骤，其中反应条件不同于第一反应区的那些反应条件。在此第二反应步骤中，通过与铵或C1-C5-烷基-胺反应将所生成的缩水甘油转化为APD或N-C1-C5-烷基-APD。
应该过量加入铵或C1-C5-烷基-胺以确保缩水甘油向APD或烷基-APD的高转化率。
APD是良好的亲核试剂，甚至优于铵，并且所生成的APD可以与现有的缩水甘油反应而生成不想要的仲胺。因此，应该加入相当大量过量的铵以抑制形成仲胺。对于相当大量过量是指每摩尔进料的1-CPD的不低于2摩尔的摩尔量，优选至少10mol过量的氨、更优选至少15mol、并且甚至更优选从16mol至20mol过量的氨。应该在碱性条件下，优选在不低于10的pH值下进行反应。如果需要，可以连同铵一起或独立地加入另外量的碱如NaOH、KOH或Ca(OH)2，并优选在加入铵之前加入。可替代地，在加入铵之后也可以调节pH值以达到所需的pH值。
在由中间体缩水甘油与单甲基胺（MMA）反应生成MAPD的反应中，观察到该反应比生成APD更快。生成了较少的副产物，并且所加入的碱量和由此在反应进行时的pH值不太重要。然而，优选应该在不低于10的pH值下进行反应。
优选将铵和烷基胺作为水性溶液进料。溶液浓度并不关键，然而，优选浓溶液。第二反应要进行必要的一段时间以获得所需的最终产物APD或N-C1-C5-烷基-APD的最佳生成，并且伴随不需要的副产物如二聚体和仲胺的最少生成。优选在与第一步中相同的管式反应器进行本反应的第二步。如上所述，反应组分在重力作用下移动通过反应器，或者如果需要或期望，也可以在增强的压力下移动通过反应器。
在反应器的出口处，将包含胺产物的反应流体连续收集于容器中。容器可以是包括管道的任何类型，并可以具有温度控制和/或受到保护免受环境影响。
将进一步处理以分离产生的APD和N-C1-C5-烷基-APD并且如果需要，通过本技术领域已知的方法进一步纯化具有所需纯度的最终产品，参见例如美国专利US6111142、欧洲专利EP0470004和中国专利申请CN101250115。
实验
除非另外说明，%、w%和w/w%是指重量%。
微反应器的描述
在实验中使用了由每个13.559mL体积的10个室组成的微反应器，其中以每个0.4mL的U型弯管连接各个室。总反应器体积是139.19mL。在实施例中使用了来自Alfa Laval AB的商业可获得的反应器
分别通过第一室中的两个进口注入1-CPD和NaOH。通过第四室上的第三进口注入氨或甲基胺。
微反应器分为两个不同的温度区。将第一和第二室连接至加热系统并用作反应器的加热部分。将第四至第十室连接至冷却系统。此外，在第十和最后一个室之后加上特氟隆管（Teflon tubin，聚四氟乙烯管）（内径2.52mm，283m）用作采集部分并且还提供另外的停留时间。第三室用作热区和冷区之间的隔绝层。
实施例1—合成APD
将以上描述的微反应器用于该合成。
按照以下流速注入试剂：
1-CPD（在水中浓度99%，3.0mL/min），
NaOH（浓度10%，11.6mL/min）和
NH3（浓度25%，56.4mL/min）。
这为在第一和第二室中生成缩水甘油提供了2.87min的停留时间，并为在第四至第十室中的氨解提供了21.1min的停留时间，提供了23.98min的总停留时间。在第一室和第二室中温度保持于约42℃，而在第四至第十室中保持于约18℃。在特氟隆管采集部分温度为约22℃（室温）。从起始点50min之后采集样品。基于所用的1-CPD的量，产率为67.4面积％APD。
实施例2—合成MAPD
将以上描述的微反应器用于该合成。
按照以下流速注入试剂：
1-CPD（在水中99%，5.0mL/min），
NaOH（浓度10%，19.4mL/min）和
甲胺（浓度40%，79.1mL/min）。
这为在第一和第二室中生成缩水甘油提供了1.72min的停留时间，并为在第四至第十室中的氨解提供了14.5min的停留时间，提供16.21min的总停留时间。在第一和第二室中将温度保持于约42℃，而在第四至第十室中保持于约17℃。在特氟隆管采集部分温度约22℃（室温）。从起始点35min之后采集样品。基于所用的1-CPD的量，产率为82.4面积％MAPD。

Claims (12)

1.用于生产APD和N-C1-C5烷基-APD的方法，其中，1-CPD与水性铵或水性C1-C5烷基-胺在碱性条件下发生反应，特征在于，在包括管式反应器的反应器中以连续模式实施所述方法，其中所述反应器包括两个独立的反应区，其中第一反应区用于通过1-CPD在碱性条件下的反应生成缩水甘油，并且其中第二反应区用于通过缩水甘油与铵或与C1-C5烷基-胺的反应生成APD或N-C1-C5烷基APD。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述管式反应器是微米级反应器或毫米级反应器。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，在所述第一区的反应器进口处，通过独立进口将1-CPD和碱注入混合区，并且其中，所述注入速度足以确保所述反应物的彻底混合。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，加入以强碱的形式的碱，以保持所述混合物的pH在10至13之间。
5.根据权利要求3至4中任一项所述的方法，其中，在所述管式反应器的所述第一区中的温度高于室温。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，在所述管式反应器的所述第一反应区中的温度为上达至约60℃。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，在所述管式反应器的所述第一反应区中的温度为从35℃至45℃。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，每摩尔1-CPD加入至少2摩尔的铵或C1-C5烷基胺。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述pH为不低于10。
10.根据权利要求1所述的方法，其中，所述管式反应器的所述第二反应区中的温度为低于20℃。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述管式反应器的所述第二反应区中的温度为低于15℃。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述管式反应器的所述第二反应区中的温度为从-2℃至2℃。
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