CN112374996A - 一种3,5-二氯邻苯二胺的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明为3,5‑二氯邻苯二胺的工业化制备方法，以3,5‑二氯苯胺为初始原料，经过保护、硝化、脱保护、还原反应共四步反应合成3,5‑二氯邻苯二胺。本过程得到的3,5‑二氯邻苯二胺为棕色固体，纯度97.5％，每步原料转化率分别达到100％，整个过程的总收率达到52.7％，以3,5‑二氯苯胺胺为初始原料，定位性好，杂质少，容易提纯。

Description

一种3,5-二氯邻苯二胺的制备方法
技术领域
本发明涉及医药领域，具体为一种3,5-二氯邻苯二胺的制备方法。
背景技术
目前3,5-二氯邻苯二胺主要用于医药行业，可用于：1：合成具有抑制肿瘤生长的2-氨基嘧啶类化合物(丁克等，CN 108503593)；2：合成螺吡嗪衍生物作为细胞的抑制剂(Conrad Marcus et al，WO2016075137)；3：杀虫剂(Imai Tetsuya et al，WO2016063293)。随着研究的深入，其用途会进一步被拓展。
但目前国内市场上在现有技术中针对3,5-二氯邻苯二胺实施设计时还存在一定的不足，传统的3,5-二氯邻苯二胺合成报道只有一种方法，陈焕明等介绍了一种以2-硝基-4,6-二氯苯胺为原料，甲醇为溶剂，雷尼镍催化加氢制备目标物的方法，对于原料来源没有做介绍，因此，开发一条适合工业化生产的合成路线十分必要。
发明内容
本发明的目的在于：为了解决的3,5-二氯邻苯二胺合成方法较差问题，提供一种3,5-二氯邻苯二胺的制备方法。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种3,5-二氯邻苯二胺的制备方法，包括：3,5-二氯苯胺为原料，经过上溴、还原以及重氮化-桑德迈尔三步反应合成3,5-二氯邻苯二胺。
优选地，所述工作流程如下：
步骤一：向反应容器中加入3,5-二氯苯胺、溶剂醋酸，醋酸体积(mL)与3,5-二氯苯胺的质量比为3.0～15.0(mL)：1.0(g)，较佳的比值范围为4.0～6.0(mL)：1.0(g)，搅拌，控温，滴加醋酐，醋酐与3,5-二氯苯胺的物质的量的比值范围为1.0～1.5：1，较佳比值范围为1.05～1.2：1，在加醋酐的过程中，温度会上升，控制反应温度为20～60℃，较佳温度范围30～50℃，加完，搅拌一段时间，GC追踪，直到原料反应完毕，降低温度到0-25度，其中温度控制在10-15为佳，滴加发烟硝酸，发烟硝酸与底物的物质的量配比1.1-1.8：1，其中以1.3：1-1.6：1为优；滴加完毕，GC追踪，直到反应结束，水析，抽滤，滤饼为第一步目标物2-硝基-3,5-二氯乙酰苯胺；
步骤二：将2-硝基-3,5-二氯乙酰苯胺加入到反应瓶中，加入氢氧化钠溶液，氢氧化钠与底物的物质的量比为1.0-1.3：1，尤以1.05-1.1：1为优；氢氧化钠溶液浓度为5-30％，尤以8-15％为优，搅拌，加热，升温到回流温度，回流一段时间，GC追踪，直到反应完成，冷却到40度左右，水析，抽滤，滤饼为第二步目标物2-硝基-3,5-二氯苯胺；
步骤三：在反应器中加入铁粉、水，搅拌，加热，然后分批加入上步硝基物2-硝基-3,5-二氯苯胺，加料过程温度控制在70～100℃，优选90～95℃，所用的铁粉与上步产物的物质的量的比值范围为4.0～10.5：1，较佳比值范围为4.0～4.5：1，加毕，GC追踪，直到反应完全，反应完成后，冷却，抽滤，得到灰色固体3,5-二氯邻苯二胺。
优选地，所述3,5-二氯苯胺为原料，经保护、硝化、脱保护、还原共四步反应合成3,5-二氯邻苯二胺。
优选地，所述保护硝化反应时，溶剂采用二氯乙烷、二氯甲烷、醋酸、DMF、DMSO等，其中以二氯乙烷为优；底物与溶剂的配比为1：3-1：15(质量g：体积mL)，较佳配比范围为1：4-1：6；保护试剂为醋酐以及三氟乙酸酐等，其中以醋酐为优，醋酐与底物的物质的量的配比为1.0-1.5：1，其中以1.1-1.2：1为优，保护温度在20-60摄氏度，其中以30-50摄氏度为优；硝化试剂为硝酸以及发烟硝酸，其中以发烟硝酸为优，发烟硝酸与底物的物质的量配比1.0-1.3：1，其中以1.1：1-1.15：1为优；硝化温度为0-25摄氏度，其中以10-15摄氏度为优。
优选地，所述脱保护反应时，可以采用碱法和酸法，其中以碱法脱保护为优；碱法脱保护所用的试剂为氢氧化钠以及氢氧化钾溶液，其中氢氧化钠溶液为优，氢氧化钠与底物的物质的量比为1.0-1.3：1，尤以1.05-1.1：1为优；氢氧化钠溶液浓度为5-30％，尤以8-15％为优，反应温度为回流温度。
优选地，所述还原反应时，采用的还原剂为铁粉、锌粉、硫化物等，其中以铁粉为优，铁粉与底物的物质的量的比为3.98-5：1，尤以4-4.2：1为优；反应温度为70-100度，尤以90-95度为优；反应过程以水，甲醇，乙醇或其混合物为溶剂，其中以水为溶剂为优，水的体积mL与底物的质量g的比值为3-15：1，其中尤以4-8：1为优。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：以3,5-二氯苯胺为初始原料，经过保护、硝化、脱保护、还原反应共四步反应合成3,5-二氯邻苯二胺，本过程得到的3,5-二氯邻苯二胺为棕色固体，纯度97.5％，每步原料转化率分别达到100％，整个过程的总收率达到52.7％。
附图说明
图1为本发明的反应方程式。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
一种3,5-二氯邻苯二胺的制备方法，包括：3,5-二氯苯胺为原料，经过上溴、还原以及重氮化-桑德迈尔三步反应合成3,5-二氯邻苯二胺。
作为本发明的优选实施例：工作流程如下：
步骤一：向反应容器中加入3,5-二氯苯胺、溶剂醋酸，醋酸体积(mL)与3,5-二氯苯胺的质量比为3.0～15.0(mL)：1.0(g)，较佳的比值范围为4.0～6.0(mL)：1.0(g)，搅拌，控温，滴加醋酐，醋酐与3,5-二氯苯胺的物质的量的比值范围为1.0～1.5：1，较佳比值范围为1.05～1.2：1，在加醋酐的过程中，温度会上升，控制反应温度为20～60℃，较佳温度范围30～50℃，加完，搅拌一段时间，GC追踪，直到原料反应完毕，降低温度到0-25度，其中温度控制在10-15为佳，滴加发烟硝酸，发烟硝酸与底物的物质的量配比1.1-1.8：1，其中以1.3：1-1.6：1为优；滴加完毕，GC追踪，直到反应结束，水析，抽滤，滤饼为第一步目标物2-硝基-3,5-二氯乙酰苯胺；
步骤二：将2-硝基-3,5-二氯乙酰苯胺加入到反应瓶中，加入氢氧化钠溶液，氢氧化钠与底物的物质的量比为1.0-1.3：1，尤以1.05-1.1：1为优；氢氧化钠溶液浓度为5-30％，尤以8-15％为优，搅拌，加热，升温到回流温度，回流一段时间，GC追踪，直到反应完成，冷却到40度左右，水析，抽滤，滤饼为第二步目标物2-硝基-3,5-二氯苯胺；
步骤三：在反应器中加入铁粉、水，搅拌，加热，然后分批加入上步硝基物2-硝基-3,5-二氯苯胺，加料过程温度控制在70～100℃，优选90～95℃，所用的铁粉与上步产物的物质的量的比值范围为4.0～10.5：1，较佳比值范围为4.0～4.5：1，加毕，GC追踪，直到反应完全，反应完成后，冷却，抽滤，得到灰色固体3,5-二氯邻苯二胺。
作为本发明的优选实施例：所述3,5-二氯苯胺为原料，经保护、硝化、脱保护、还原共四步反应合成3,5-二氯邻苯二胺。
作为本发明的优选实施例：所述保护硝化反应时，溶剂采用二氯乙烷、二氯甲烷、醋酸、DMF、DMSO等，其中以二氯乙烷为优；底物与溶剂的配比为1：3-1：15(质量g：体积mL)，较佳配比范围为1：4-1：6；保护试剂为醋酐以及三氟乙酸酐等，其中以醋酐为优，醋酐与底物的物质的量的配比为1.0-1.5：1，其中以1.1-1.2：1为优，保护温度在20-60摄氏度，其中以30-50摄氏度为优；硝化试剂为硝酸以及发烟硝酸，其中以发烟硝酸为优，发烟硝酸与底物的物质的量配比1.0-1.3：1，其中以1.1：1-1.15：1为优；硝化温度为0-25摄氏度，其中以10-15摄氏度为优。
作为本发明的优选实施例：所述脱保护反应时，可以采用碱法和酸法，其中以碱法脱保护为优；碱法脱保护所用的试剂为氢氧化钠以及氢氧化钾溶液，其中氢氧化钠溶液为优，氢氧化钠与底物的物质的量比为1.0-1.3：1，尤以1.05-1.1：1为优；氢氧化钠溶液浓度为5-30％，尤以8-15％为优，反应温度为回流温度。
作为本发明的优选实施例：所述还原反应时，采用的还原剂为铁粉、锌粉、硫化物等，其中以铁粉为优，铁粉与底物的物质的量的比为3.98-5：1，尤以4-4.2：1为优；反应温度为70-100度，尤以90-95度为优；反应过程以水，甲醇，乙醇或其混合物为溶剂，其中以水为溶剂为优，水的体积mL与底物的质量g的比值为3-15：1，其中尤以4-8：1为优。
实施例1
工作流程如下：
步骤一：向反应容器中加入3,5-二氯苯胺200g、溶剂醋酸1000mL，控温在40度左右，滴加醋酐140g，加完，搅拌一段时间，GC追踪，直到保护反应完成，降温到12度左右，滴加发烟硝酸125g，GC追踪，直到反应完成，冰水水析，抽滤，水洗，烘干，得到类白色固体2-硝基-3,5-二氯乙酰苯胺300g，纯度97％，收率94.8％；
步骤二：将2-硝基-3,5-二氯乙酰苯胺300g加入到反应瓶中，加入10％氢氧化钠溶液540g，搅拌，加热，升温到回流温度，回流一段时间，GC追踪，直到反应完成，冷却到40度左右，水析，抽滤，水洗，烘干，得到2-硝基-3,5-二氯苯胺242g，含量98％，收率96％；
步骤三:在反应器中加入铁粉270g、水2L，氯化铵80g，搅拌，加热，控制温度在90度左右，然后分批加入上步硝基物242g，加毕，GC追踪，直到反应完全。反应完成后，冷却，加入乙酸乙酯，抽滤，母液分出油层，旋蒸，得到灰色固体3,5-二氯邻苯二胺156g，含量大于98％，收率75.3％。
Figure BDA0002715168310000061
实施例2
工作流程如下：
步骤一：向反应容器中加入3,5-二氯苯胺1240g、溶剂醋酸6500mL，控温在40度左右，滴加醋酐870g，加完，搅拌一段时间，GC追踪，直到保护反应完成，降温到12度左右，滴加发烟硝酸720g，GC追踪，直到反应完成，冰水水析，抽滤，水洗，烘干，得到类白色固体2-硝基-3,5-二氯乙酰苯胺1920g，纯度97％，收率97.8％；
步骤二：将2-硝基-3,5-二氯乙酰苯胺1200g加入到反应瓶中，加入10％氢氧化钠溶液2400g，搅拌，加热，升温到回流温度，回流一段时间，GC追踪，直到反应完成，冷却到40度左右，水析，抽滤，水洗，烘干，得到2-硝基-3,5-二氯苯胺980g，含量98％，收率98％；
步骤三：在反应器中加入铁粉1100g、水8L，氯化铵200g，搅拌，加热，控制温度在90度左右，然后分批加入上步硝基物980g，加毕，GC追踪，直到反应完全，反应完成后，冷却，加入乙酸乙酯，抽滤，母液分出油层，旋蒸，得到灰色固体3,5-二氯邻苯二胺662g，含量大于98％，收率78.7％。
Figure BDA0002715168310000062
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。

Claims (6)

1.一种3,5-二氯邻苯二胺的制备方法，其特征在于：包括：3,5-二氯苯胺为原料，经过上溴、还原以及重氮化-桑德迈尔三步反应合成3,5-二氯邻苯二胺。
2.据权利要求1所述的一种3,5-二氯邻苯二胺的制备方法，其特征在于：所述工作流程如下：
步骤一：向反应容器中加入3,5-二氯苯胺、溶剂醋酸，醋酸体积(mL)与3,5-二氯苯胺的质量比为3.0～15.0(mL)：1.0(g)，较佳的比值范围为4.0～6.0(mL)：1.0(g)，搅拌，控温，滴加醋酐，醋酐与3,5-二氯苯胺的物质的量的比值范围为1.0～1.5：1，较佳比值范围为1.05～1.2：1，在加醋酐的过程中，温度会上升，控制反应温度为20～60℃，较佳温度范围30～50℃，加完，搅拌一段时间，GC追踪，直到原料反应完毕，降低温度到0-25度，其中温度控制在10-15为佳，滴加发烟硝酸，发烟硝酸与底物的物质的量配比1.1-1.8：1，其中以1.3：1-1.6：1为优；滴加完毕，GC追踪，直到反应结束，水析，抽滤，滤饼为第一步目标物2-硝基-3,5-二氯乙酰苯胺；
步骤二：将2-硝基-3,5-二氯乙酰苯胺加入到反应瓶中，加入氢氧化钠溶液，氢氧化钠与底物的物质的量比为1.0-1.3：1，尤以1.05-1.1：1为优；氢氧化钠溶液浓度为5-30％，尤以8-15％为优，搅拌，加热，升温到回流温度，回流一段时间，GC追踪，直到反应完成，冷却到40度左右，水析，抽滤，滤饼为第二步目标物2-硝基-3,5-二氯苯胺；
步骤三：在反应器中加入铁粉、水，搅拌，加热，然后分批加入上步硝基物2-硝基-3,5-二氯苯胺，加料过程温度控制在70～100℃，优选90～95℃，所用的铁粉与上步产物的物质的量的比值范围为4.0～10.5：1，较佳比值范围为4.0～4.5：1，加毕，GC追踪，直到反应完全，反应完成后，冷却，抽滤，得到灰色固体3,5-二氯邻苯二胺。
3.根据权利要求1所述的一种3,5-二氯邻苯二胺的制备方法，其特征在于：所述3,5-二氯苯胺为原料，经保护、硝化、脱保护、还原共四步反应合成3,5-二氯邻苯二胺。
4.根据权利要求1所述的一种3,5-二氯邻苯二胺的制备方法，其特征在于：所述保护硝化反应时，溶剂采用二氯乙烷、二氯甲烷、醋酸、DMF、DMSO等，其中以二氯乙烷为优；底物与溶剂的配比为1：3-1：15(质量g：体积mL)，较佳配比范围为1：4-1：6；保护试剂为醋酐以及三氟乙酸酐等，其中以醋酐为优，醋酐与底物的物质的量的配比为1.0-1.5：1，其中以1.1-1.2：1为优，保护温度在20-60摄氏度，其中以30-50摄氏度为优；硝化试剂为硝酸以及发烟硝酸，其中以发烟硝酸为优，发烟硝酸与底物的物质的量配比1.0-1.3：1，其中以1.1：1-1.15：1为优；硝化温度为0-25摄氏度，其中以10-15摄氏度为优。
5.根据权利要求1所述的一种3,5-二氯邻苯二胺的制备方法，其特征在于：所述脱保护反应时，可以采用碱法和酸法，其中以碱法脱保护为优；碱法脱保护所用的试剂为氢氧化钠以及氢氧化钾溶液，其中氢氧化钠溶液为优，氢氧化钠与底物的物质的量比为1.0-1.3：1，尤以1.05-1.1：1为优；氢氧化钠溶液浓度为5-30％，尤以8-15％为优，反应温度为回流温度。
6.根据权利要求1所述的一种3,5-二氯邻苯二胺的制备方法，其特征在于：所述还原反应时，采用的还原剂为铁粉、锌粉、硫化物等，其中以铁粉为优，铁粉与底物的物质的量的比为3.98-5：1，尤以4-4.2：1为优；反应温度为70-100度，尤以90-95度为优；反应过程以水，甲醇，乙醇或其混合物为溶剂，其中以水为溶剂为优，水的体积mL与底物的质量g的比值为3-15：1，其中尤以4-8：1为优。
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