CN105153106A - 一种2,2-二氟胡椒酸甲酯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种2,2-二氟胡椒酸甲酯的制备方法，所述方法包括如下步骤：将5-溴-2,2-二氟胡椒环和氰化亚铜进行氰化反应，再水解成酸，然后酯化得到2,2-二氟胡椒酸甲酯。本发明的制备方法，以5-溴-2，2-二氟胡椒环为起始原料，用低毒的氰化亚铜氰化，再水解成酸，甲醇成酯得到产品，方法工艺流程简单，反应过程易控制。工艺的反应过程中，每步生产的中间产物纯化不需要复杂的纯化过程，纯化过程简单，纯化的收率高，致使整个工艺流程简单高效，产品产率高，整个流程成本低，很适合大规模的工业化生产。

Description

一种2,2-二氟胡椒酸甲酯的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种2,2-二氟胡椒酸甲酯的制备方法。
背景技术
2,2-二氟胡椒酸甲酯是一种重要的中间体，常用于合成医药化合物、农药化合物以及电子化学品，其甲酯是活泼的取代基团，具有很强的延伸性。
目前常用的合成2,2-二氟胡椒酸甲酯的有两种方法：
方法一：3,4-二羟基硝基苯为起始原料，先合成5-硝基-2,2-二氟胡椒环，再通过还原，重氮化上溴，通过二氧化碳高压成酸，再成酯制得2,2-二氟胡椒酸甲酯。该方法的原料难得，且操作繁琐，在工业化大规模生产上受到很大的局限。
方法二：用5-溴-2,2-二氟胡椒环与一氧化碳在四三苯基磷钯的催化下，进行高压反应，制备得到相应的2,2_二氟胡椒酸甲酯。该方法反应条件要求高，成本也较高，反应收率较底。
中国专利文献(CN104693164A)公开了一种2,2-二氟胡椒酸甲酯的制备方法，该方法以胡椒醛为原料，在引发剂或光引发的作用下与氯气氯化反应，反应结束后，减压脱气、减压蒸馏得到2,2_二氯胡椒酰氯；然后将2,2_二氯胡椒酰氯置于反应容器中，然后通入氟化氢进行反应生成2,2-二氟胡椒酰氟；再将甲醇滴加到2,2-二氟胡椒酰氟中，反应完成后将反应液加入到碱性水溶液中，用有机溶剂萃取，分离获得有机相，脱溶、纯化后即制备得到2,2-二氟胡椒酸甲酯。
上述方法以间胡椒醛为原料，依次经过氯化反应、氟化反应、酯化反应三步反应制得2,2-二氟胡椒酸甲酯，所用的原料及试剂便宜易得，合成路线较短，收率较高，但是因为反应过程中氯化反应、氟化反应需涉及氯气、氟化氢等有毒、腐蚀性强的气体，对生产环境要求较高，反应过程不易控制，容易污染环境，并且制备中间过程每步反应后需除去气体和/或引发剂才能进行下一步，纯化过程较繁琐整体工艺流程较复杂。
发明内容
因此，本发明要解决的技术问题在于克服现有技术中的2,2-二氟胡椒酸甲酯制备过程中涉及有毒气体，反应过程不易控制，易污染环境，纯化过程较繁琐缺陷，从而提供一种对环境低毒、制备过程中纯化简单、工艺流程简单的制备2,2-二氟胡椒酸甲酯的方法。
为此,本发明的技术方案如下：
一种2,2-二氟胡椒酸甲酯的制备方法，包括如下步骤：将5-溴-2,2-二氟胡椒环和氰化亚铜进行氰化反应，再水解成酸，然后酯化得到2,2-二氟胡椒酸甲酯。
工艺的反应过程如下所示：
上述2,2-二氟胡椒酸甲酯的制备方法中，所述氰化反应的具体方法包括：将氰化亚铜和溴化锂于溶剂中溶解后加入5-溴-2,2-二氟胡椒环，保温反应后，冷却，水蒸汽蒸馏，得到5-氰基-2,2-二氟胡椒环。
上述2,2-二氟胡椒酸甲酯的制备方法中，所述溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或环丁砜，氰化亚铜和溶剂的质量比为1:4-9，优选1：6。
上述2,2-二氟胡椒酸甲酯的制备方法中，反应中5-溴-2,2-二氟胡椒环和氰化亚铜的摩尔比为1:1.2-1.5，优选，1:1.2；氰化亚铜和溴化锂的质量为比为1：0.5-1。
上述2,2-二氟胡椒酸甲酯的制备方法中，所述保温反应的温度为125-135℃，优选130℃；反应时间为3-8h。
上述2,2-二氟胡椒酸甲酯的制备方法中，水解成酸的具体方法包括：将5-氰基-2,2-二氟胡椒环和氢氧化钠进行回流反应，冷却，同时调节pH为2-3，抽滤得2,2-二氟胡椒酸。
上述2,2-二氟胡椒酸甲酯的制备方法中，所述回流反应的时间为4-7h后，冷却到20℃。
上述2,2-二氟胡椒酸甲酯的制备方法中，所述5-氰基-2,2-二氟胡椒环和氢氧化钠的摩尔比为1:4-7，优选，1:4。
上述2,2-二氟胡椒酸甲酯的制备方法中，所述酯化的具体方法包括：将2,2-二氟胡椒酸和甲醇进行回流反应，氯化亚砜作为脱水剂，冷却，加入水，分出下层有机相，减压精馏得2,2-二氟胡椒酸甲酯。
上述2,2-二氟胡椒酸甲酯的制备方法中，所述2,2-二氟胡椒酸和甲醇的质量比为1:5-7，优选1:5；2,2-二氟胡椒酸和氯化亚砜的摩尔比为1:2-4，优选，1:2。
本发明技术方案，具有如下优点：
1、本发明提供的2,2-二氟胡椒酸甲酯的制备方法，以5-溴-2，2-二氟胡椒环为起始原料，用低毒的氰化亚铜氰化，再水解成酸，甲醇成酯得到产品，方法对环境低毒，工艺流程简单，反应过程易控制。
2、本发明提供的2,2-二氟胡椒酸甲酯的制备方法，工艺的反应过程中，每步生产的中间产物纯化不需要复杂的纯化过程，纯化过程简单，纯化的收率高，致使整个工艺流程简单高效，产品产率高，整个流程成本低，很适合大规模的工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实例来进一步说明本发明，所用原料试剂如无特殊说明，均为市售。
实施例1
向干燥的反应罐中投入DMF660g，溴化锂110g，氰化亚铜110g搅拌均匀使溴化锂和氰化亚铜溶解,然后加入5-溴-2,2-二氟胡椒环237g，于130℃保温反应5h，反应后冷却到20℃，加入水2.7kg，水蒸汽蒸馏得固体产品，烘干后为162g，其中5-氰基-2,2-二氟胡椒环162g的含量为99.2％，收率88.5％。
向反应罐中投入水820g，氢氧化钠141g搅拌均匀使氢氧化钠溶解,加入5-氰基-2,2-二氟胡椒环162g，回流反应5h，反应后冷却到20℃，在温度降到30℃以下时，用质量浓度30％的盐酸调体系PH为2。抽滤得产品，烘干后为172g，其中2,2-二氟胡椒酸含量为99.6％，收率为96.2％。
向干燥的反应罐中投入甲醇860g，2,2-二氟胡椒酸172g，搅拌均匀使2,2-二氟胡椒酸溶解,然后加入氯化亚砜204g，回流反应4h，反应后冷却到20℃，加入水3.7kg，分出下层有机层，减压精馏得产品171g，其中2,2-二氟胡椒酸甲酯为含量99.9％，收率为93％。
实施例2
向干燥的反应罐中投入环丁砜940g，溴化锂130g，氰化亚铜130g搅拌均匀使溴化锂和氰化亚铜溶解,然后加入5-溴-2,2-二氟胡椒环237g，于135℃保温反应8h，反应后冷却到20℃，加入水2.9kg，水蒸汽蒸馏得固体产品，烘干后为167g，其中5-氰基-2,2-二氟胡椒环167g的含量为99.3％，收率91.2％。
向反应罐中投入水1280g，氢氧化钠216g搅拌均匀使氢氧化钠溶解,加入5-氰基-2,2-二氟胡椒环167g，回流反应4h，反应后冷却到20℃，在温度降到30℃以下时，用质量浓度30％的盐酸调体系PH为3。抽滤得产品，烘干后为170g，其中2,2-二氟胡椒酸含量为99.7％，收率为92.2％。
向干燥的反应罐中投入甲醇1100g，2,2-二氟胡椒酸170g，搅拌均匀使2,2-二氟胡椒酸溶解,然后加入氯化亚砜400g，回流反应4h，反应后冷却到20℃，加入水4.7kg，分出下层有机层，减压精馏得产品169.5g，其中2,2-二氟胡椒酸甲酯为含量99.8％，收率为93.2％。
实施例3
向干燥的反应罐中投入二甲基亚砜460g，溴化锂115g，氰化亚铜115g搅拌均匀使溴化锂和氰化亚铜溶解,然后加入5-溴-2,2-二氟胡椒环237g，于125℃保温反应8h，反应后冷却到20℃，加入水3.5kg，水蒸汽蒸馏得固体产品，烘干后为164g，其中5-氰基-2,2-二氟胡椒环164g的含量为99.4％，收率89.6％。
向反应罐中投入水1020g，氢氧化钠144g搅拌均匀使氢氧化钠溶解,加入5-氰基-2,2-二氟胡椒环164g，回流反应7h，反应后冷却到20℃，在温度降到30℃以下时，用质量浓度30％的盐酸调体系PH为2。抽滤得产品，烘干后为171g，其中2,2-二氟胡椒酸含量为99.4％，收率为94.4％。
向干燥的反应罐中投入甲醇1197g，2,2-二氟胡椒酸171g，搅拌均匀使2,2-二氟胡椒酸溶解,然后加入氯化亚砜215g，回流反应4h，反应后冷却到20℃，加入水3.8kg，分出下层有机层，减压精馏得产品172g，其中2,2-二氟胡椒酸甲酯为含量99.9％，收率为94.2％。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (10)

1.一种2,2-二氟胡椒酸甲酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将5-溴-2,2-二氟胡椒环和氰化亚铜进行氰化反应，再水解成酸，然后酯化得到2,2-二氟胡椒酸甲酯。
2.根据权利要求1所述的2,2-二氟胡椒酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述氰化反应的具体方法包括：将氰化亚铜和溴化锂于溶剂中溶解后加入5-溴-2,2-二氟胡椒环，保温反应后，冷却，水蒸汽蒸馏，得到5-氰基-2,2-二氟胡椒环。
3.根据权利要求2所述的2,2-二氟胡椒酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或环丁砜，氰化亚铜和溶剂的质量比为1:4-9。
4.根据权利要求2或3所述的2,2-二氟胡椒酸甲酯的制备方法，其特征在于，反应中5-溴-2,2-二氟胡椒环和氰化亚铜的摩尔比为1:1.2-1.5；氰化亚铜和溴化锂的质量为比为1：0.5-1。
5.根据权利要求2-4任一项所述的2,2-二氟胡椒酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述保温反应的温度为125-135℃，反应时间为3-8h。
6.根据权利要求1-5任一项所述的2,2-二氟胡椒酸甲酯的制备方法，其特征在于，水解成酸的具体方法包括：将5-氰基-2,2-二氟胡椒环和氢氧化钠进行回流反应，冷却，同时调节pH为2-3，抽滤得2,2-二氟胡椒酸。
7.根据权利要求6所述的2,2-二氟胡椒酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述回流反应的时间为4-7h后，冷却到20℃。
8.根据权利要求6或7所述的2,2-二氟胡椒酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述5-氰基-2,2-二氟胡椒环和氢氧化钠的摩尔比为1:4-7。
9.根据权利要求1-8任一项所述的2,2-二氟胡椒酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述酯化的具体方法包括：将2,2-二氟胡椒酸和甲醇进行回流反应，氯化亚砜作为脱水剂，冷却，加入水，分出下层有机相，减压精馏得2,2-二氟胡椒酸甲酯。
10.根据权利要求9所述的2,2-二氟胡椒酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述2,2-二氟胡椒酸和甲醇的质量比为1:5-7；2,2-二氟胡椒酸和氯化亚砜的摩尔比为1:2-4。
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