KR20120112480A

KR20120112480A - 약학적 활성제의 제조 방법

Info

Publication number: KR20120112480A
Application number: KR1020127016217A
Authority: KR
Inventors: 프란스 테르켈센; 마이클 해롤드 락; 스벤드 트레펜달
Original assignee: 하. 룬드벡 아크티에셀스카브
Priority date: 2009-12-23
Filing date: 2010-12-20
Publication date: 2012-10-11
Also published as: MY159251A; DK2516394T3; US20150080584A1; KR101796330B1; EP2516394B1; ME02401B; TW201139370A; US20110152539A1; NZ600639A; SI2516394T1; IL220329A; KR20170125417A; PL2516394T3; CN103694161A; GEP20146078B; HUE028806T2; CA2785440C; JP6195605B2; CY1118032T1; DOP2012000170A

Abstract

본원에서는 약학적 활성제 및 그의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법을 개시한다.

Description

약학적 활성제의 제조 방법 {PROCESSES FOR THE MANUFACTURE OF A PHARMACEUTICALLY ACTIVE AGENT}

본 발명은 N-(2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 및 그의 약학적으로 허용되는 염의 제조에 관한 것이다.

5-HT₆ 수용체는 세로토닌 수용체들의 G-단백질 커플링된 수용체 슈퍼패밀리의 일원이며, 5-HT₄ 및 5-HT₇ 과 마찬가지로, 아데닐레이트 시클라아제에 포지티브하게 커플링되어 있다 (Monsma, F. et al . Mol . Pharmacol . 1993, 43, 3, 320-327). 래트 5-HT₆ 수용체는 1993 년에 처음으로 클로닝되었고, 89% 서열 상동성을 공유하는 인간 동족체의 클로닝이 1996 에 보고되었다 (Kohen, R. et al . J Neurochem. 1996, 66, 1, 47-56). 래트 뇌에서의 5-HT₆ 수용체의 위치측정은 노던 (Northern) 분석 및 RT-PCR 에 의한 mRNA 정량화, 면역조직화학적 방법, 및 자기방사법을 이용하여 조사되었다 (Ward, R., et al . J. Comp Neurol. 1996, 370, 3, 405-414; 및 Ward, R. et al. Neuroscience 1995, 64, 4, 1105-1111). 이들 방법은 일관적으로 후결절, 해마, 선조체, 중격의지핵, 및 대뇌피질 영역에서 높은 수준의 수용체를 밝혀냈다. 5-HT₆ 수용체는 말초 조직에 존재하지 않거나 매우 낮은 수준으로 존재한다.

5-HT₆ 수용체에 대한 초기의 많은 관심은 몇몇 향정신제가 인간 5-HT₆ 수용체에서의 고친화성 안타고니스트라는 점에서 기인되었다. 이들 화합물로는 아미트리프틸린 (amitriptyline) (Ki = 65 nM) 및 비정형 향정신성약물인 클로자핀 (clozapine) (Ki = 9.5 nM), 올란자핀 (olanzapine) (Ki = 10 nM), 및 쿠에티아핀 (quetiapine) (33 nM) 이 포함된다. Roth, B. L., et al . J. Pharmacol . Exp . Ther. 1994, 268, 3, 1403-1410 참조.

선택적 5-HT₆ 수용체 안타고니스트를 인지 장애 치료에 사용하는 것은 널리 허용되고 있으며 이는 여러 추론에 근거하고 있다. 예를 들어, 선택적 5-HT₆ 수용체 안타고니스트는 콜린성 및 클루타민산작용성 신경 작용을 조절한다. 콜린성 및 글루타민산작용성 신경계는 인지 기능에서 중요한 역할을 담당한다. 콜린성 신경 경로는 기억 형성 및 통합에 있어 중요한 것으로 알려져 있다. 중추 작용성 항콜린제는 동물 및 임상 연구에서 인지 기능을 저해하며, 콜린성 뉴런의 소실은 알츠하이머병의 특징 중 하나이다. 반대로, 콜린 작용의 자극은 인지 수행을 향상시키는 것으로 알려져 있으며, 알츠하이머병에서의 인지 결핍의 치료에 대해 현재 승인되어 있는 2 가지 약제인 갈란타민 (galantamine) 및 도네페질 (donepezil) 은 모두 아세틸콜린에스테라아제 저해제이다. 전두엽 내 글루타민산작용계도 또한 인지 기능과 연관되어 있는 것으로 알려져 있다 (Dudkin, K.N., et al . Neurosci . Behav . Physiol. 1996, 26, 6, 545-551).

선택적 5-HT₆ 수용체 안타고니스트의 활성은 또한 인지 기능 동물 모델에서 입증된다. 첫번째 선택적 5-HT₆ 수용체 안타고니스트의 공개 이래, 인지 기능 모델에서의 이들 선택적 화합물의 활성에 관한 수 차례의 보고가 있었다. 예를 들어, 선택적 5-HT₆ 수용체 안타고니스트 SB-271046 은 모리스 수중 미로 (Morris water maze) 에서의 수행력을 향상시켰다 (Rogers, D. et al . Br . J. Pharamcol. 1999, 127 (suppl.): 22P). 이러한 결과들은 5-HT₆ 수용체 서열에 대해서 지향되는 안티-센스 올리고뉴클레오티드의 만성 뇌혈관내 (i.c.v.) 투여가 모리스 수중 미로에서의 수행력의 일부 측정에서 개선을 유도하였다는 견지와 일치하였다 (Bentley, J. et al . Br . J. Pharmacol. 1999, 126, 7, 1537-42). SB-271046 처리도 또한 고령의 래트에서의 공간 교체 조작 행동에서 개선을 유도하였다.

현재, 인지 장애의 강력한 치료제로서, 몇몇 5-HT₆ 수용체 안타고니스트가 임상 개발 중에 있다. 5-HT₆ 수용체 안타고니스트, SB-742457 이 알츠하이머 환자에서 임상적으로 유익하다는 첫번째 보고서는 이러한 접근법의 치료적 가능성의 증거를 추가로 제공해 준다.

N-(2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민은 현재 임상 개발 중에 있는 강력한 선택적 5-HT₆ 수용체 안타고니스트이다. 그의 화학 구조를 이하에 식 I 의 화합물로서 나타낸다.

N-(2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민의 합성, 인지 장애 등의 장애의 치료를 위한 그 용도, 및 이 물질을 포함하는 약학 조성물이 미국 특허 번호 7,157,488 (" '488 특허 ") 에 개시되어 있다. 상기 '488 특허는 추가로 상응하는 모노히드로클로라이드 염의 제조를 기재하고 있다.

상기한 문헌에 개시된 합성법은 소량의 물질을 제조하는데 있어서는 충분하지만, 다양한 안정성 문제, 낮은 수율 또는 대규모의 합성에 대해 개선될 수 없는 공정의 문제가 있다. 즉, 식 I 의 화합물의 제조 방법을 규명하고자 하는 충족되지 않는 요구가 존재한다.

따라서, 본 발명은 잠복기, 임상적 및 상업적 사용을 위한 킬로그램 분량의 물질의 제조에 유용한 효율적이고 경제적인 식 I 의 화합물의 제조 방법을 기재한다. 특히, 본 발명자들은 예상치 않게 니트릴 함유 중간체를 상응하는 아민으로 환원하는 것과 연관된 이량체화를 방지하는 암모니아의 역할을 발견하였다.

발명의 개요

본 발명은, 하기 단계를 포함하는, N-(2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민, 및 그의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다:

(a) 6-플루오로인돌을 포름알데히드 및 디메틸아민으로부터 제자리에서 (in-situ) 생성된 이미늄 이온 종과 산성 수용액의 존재 하에 반응시켜 식 II 의 화합물을 생성하는 단계

;

(b) 식 II 의 화합물을 DMF/물의 존재 하에 KCN 과 반응시켜 식 III 의 화합물을 생성하는 단계

;

(c) 식 III 의 화합물을 전이 금속 촉매를 이용하여 NH₃ 의 존재 하에 H₂ 로 수소화하여 식 IV 의 화합물을 생성하는 단계

; 및

(d) 식 IV 의 화합물을 용매의 존재 하에 3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤즈알데히드와 반응시킨 후 환원제를 첨가하는 단계.

다른 양태는 하기 단계를 포함하는 식 II 의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:

(a) 디에톡시메탄, 물 및 포름산의 용액을 혼합하는 단계;

(b) 단계 (a) 의 용액을 6-플루오로인돌, 메틸아민 및 아세트산의 혼합물에 첨가하는 단계; 및

(c) 염기성 수용액을 첨가하는 단계.

하나의 구현예에서, 단계 (a) 의 용액을 약 75 ℃ 내지 약 85 ℃ 의 온도에서 혼합한다.

또다른 구현예에서, 단계 (a) 의 용액을 약 2 시간 미만 동안 교반한다.

추가의 또다른 구현예에서, 단계 (a) 의 용액을 약 2-8 ℃ 의 온도에서 6-플루오로인돌 및 아세트산의 혼합물에 첨가한다.

또다른 구현예에서, 염기성 수용액은 NaOHaq 이다.

하나의 구현예에서, 수율은 90% 초과이다. 하나의 구현예에서, 수율은 95% 초과이다. 다른 구현예에서, 수율은 98% 초과이다.

또다른 양태는 하기 단계를 포함하는 식 IV 의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:

(a) (6-플루오로-1H-인돌-3-일)아세토니트릴, 25% 수중 NH₃ 및 전이 금속 촉매를 알코올성 용매에서 혼합하는 단계; 및

(b) 상기 혼합물을 H₂ 로 수소화하는 단계.

하나의 구현예에서, 전이 금속 촉매는 RaNi 이다.

또다른 구현예에서, 알코올성 용매는 메탄올이다.

추가의 또다른 구현예에서, 수소화를 약 2.5 bar 의 압력에서 약 16 시간 동안 실행한다.

하나의 구현예에서, 수소화를 약 55 ℃ 내지 약 65 ℃ 의 온도에서 실행한다.

본 발명의 추가의 또다른 양태는 하기 단계를 포함하는 2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-에틸아민의 정제 방법에 관한 것이다:

(a) 2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-에틸아민을 알코올성 용매에 용해하는 단계;

(b) L(+)-타르타르산의 용액을 첨가하는 단계; 및

(c) 타르타르산 염을 침전물로서 포획하는 단계.

하나의 구현예에서, 알코올성 용매는 메탄올이다.

하나의 구현예에서, 에틸 아세테이트가 알코올성 용매와 함께 사용된다.

앞서 제시한 바와 같이, 본 발명은 N-(2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민, 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 효율적이고 경제적인 방식으로 수득할 수 있는 실현가능한 방법의 발견에 기초한다. 본 발명은 이하에서 보다 상세히 설명되지만 이러한 설명은 본 발명이 실행될 수 있는 모든 여러 가지의 방식 또는 본 발명에 추가될 수 있는 모든 특징들을 상세하게 열거한 것으로 의도되지 않는다.

따라서, 본 발명은 도식 I 에 기재된 신규 방법의 개발에 의해 성취되었다.

시판되는 6-플루오로인돌로부터 출발하는 방법의 특징은 다음과 같을 수 있다:

첫번째 단계에서, 시판되는 6-플루오로인돌을 (6-플루오로-1H-인돌-3-일메틸)-디메틸아민으로 전환시킨다. 이러한 변형은 제자리에서 이미늄 이온 종을 생성하는 마니히 (mannich) 반응을 포함한다. 하나의 구현예에서, 이미늄 이온 종은 디에톡시메탄 및 디메틸아민으로부터 제자리에서 생성된다. 또다른 구현예에서, 이미늄 이온 종은 포름알데히드 및 디메틸아민으로부터 제자리에서 생성된다. 또다른 구현예에서, 상기 반응은 수성 용매에서 실행된다.

두번째 단계에서, (6-플루오로-1H-인돌-3-일메틸)-디메틸아민을 승온에서 DMF/물의 존재 하에 시안화칼륨과의 반응에 의해 (6-플루오로-1H-인돌-3-일)아세토니트릴로 전환시킨다. 또다른 구현예에서, 승온은 대략 반응 혼합물의 환류 온도이다.

세번째 단계에서, (6-플루오로-1H-인돌-3-일)아세토니트릴을 2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-에틸아민으로 전환시킨다. 이러한 변형은 암모니아의 존재 하에 수소 및 전이 금속 촉매를 이용하여 니트릴을 1 차 아민으로 환원시키는 것을 포함한다. 또다른 구현예에서, 전이 금속 촉매는 레이니 Ni 이다.

네번째 단계에서, 2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-에틸아민을, 용매의 존재 하에서 아민을 3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤즈알데히드와 커플링시킨 후 환원제를 이용해 이민 결합을 환원시킴으로써, N-(2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민으로 전환시킨다. 이러한 변형은 환원 아미노화 반응이다. 하나의 구현예에서, 환원제는 수소화붕소나트륨이다.

본 발명에 따른 방법의 주목할 만한 이점은 세번째 단계에서 암모니아의 사용이 반응을 원활하게 고수율로 진행시키면서 (6-플루오로-1H-인돌-3-일)아세토니트릴의 원치않는 이랑체화를 예상치 않게 방지한다는 사실이다. 레이니 니켈을 이용한 염기성 니트릴의 수소화가 얼마 동안 알려져 왔지만 (Huber, W. JACS 1944, 66, 876-879), 식 I 의 화합물의 제조에서 레이니 니켈만을 사용하는 것은 실용적이지 않을 수 있다.

레이니 니켈 등의 촉매 촉진제와 협력하여 작용하는 반응 첨가제로서의 암모니아의 사용 (Robinson and Snyder, Organic Syntheses Collective Volume 3, 720-722) 이 개시된 바 있다. 그러나, 상기 선행 기술은 암모니아의 사용이 전체 활성을 저하시키는 것으로 보인다는 점을 지적하고 있다 (Thomas-Pryor, et al . Chem. Ind. 1998, 17, 195, Viullemin, et al . Chem . Eng . Sci. 1994, 49, 4839-4849; 및 Fouilloux, New Frontiers in Catalysis - Proceedings of the 10^th International Congress on Catalysis, 1992, Elsevier Science, Amsterdam, 255-2558). 추가적인 예로서, EP 0913388, WO 00/27526, WO 99/22561, US 5,777,166, 및 US 5,801,286 을 참조한다. 즉, 선행 기술은 전체 활성의 저하가 관찰됨으로 인해 레이니 니켈을 이용한 니트릴의 환원에 있어서 암모니아의 사용을 교시하거나 시사하지 않는 것으로 보인다.

이를 대해, 본 발명자들은 예상치 않게 상기 방법에서 암모니아의 사용이 원치않는 이량체화의 형성을 방지하면서 전체 활성을 저하하는 일 없이 반응을 진행시킬 수 있다는 것을 발견하였다.

본원에 사용되는 여러 약어들의 정의는 다음과 같다:

"DEM" 은 디에톡시메탄이다.

"DMF" 는 N,N-디메틸포름아미드이다.

"MeOH" 는 메탄올이다.

"THF" 는 테트라히드로푸란이다.

"6FI" 는 6-플루오로인돌이다.

"RaNi" 은 Fe 및 Cr 로 임의적으로 도핑되고 상이한 입자 크기로 된 활성화된 니켈 촉매이다. 하나의 구현예에서, 사용된 RaNi 는 Fluka 에서 시판되는 스폰지형 금속 촉매이다. 또다른 구현예에서, 사용된 RaNi 는 Johnson Matthey A5009 (5%, 33 마이크론) 촉매이다. 추가의 또다른 구현예에서, 사용된 RaNi 는 Degussa 의 B111 W 촉매이다.

"시안화물 공급원" 은 KCN, NaCN, 및 그 밖에 CN^- 음이온을 방출하는 제제이다.

"Aq" 는 수성이다.

"DI" 는 증류 또는 초순수이다.

"RT" 는 실온이다.

"eq" 는 당량이다.

"g" 는 그램이다.

"ml" 는 밀리리터이다.

"L" 은 리터이다.

"kg" 은 킬로그램이다.

"M" 은 몰농도이다.

"w/w" 는 중량 당 중량이다.

"HPLC" 는 고성능 액체 크로마토그래피이다.

식 I 의 화합물은 매우 다양한 유기 및 무기 산과 약학적으로 허용되는 염을 형성하며 제약 화학 분야에서 종종 사용되는 약리학적으로 허용되는 염을 포함한다. 이러한 염도 또한 본 발명의 일부이다. 이러한 염으로는 당업자에게 공지되어 있는 Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977) 에 열거된 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 이러한 염을 형성하는데 사용된 전형적인 무기 산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산, 하이포인산, 메타인산, 피로인산 등을 포함한다. 유기 산, 예컨대 지방족 모노 및 디카르복실산, 페닐 치환 알칸산, 히드록시알칸산 및 히드록시알칸디오산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 술폰산으로부터 유래된 염도 또한 사용될 수 있다. 즉, 이러한 약학적으로 허용되는 염으로는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트레이트, 아세테이트, 페닐아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 아크릴레이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 메틸벤조에이트, o-아세톡시벤조에이트, 이소부티레이트, 페닐부티레이트, a-히드록시부티레이트, 부틴-1,4-디카르복실레이트, 헥신-1,4-디카르복실레이트, 카프레이트, 카프릴레이트, 신나메이트, 시트레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글리콜레이트, 헵타리오에이트, 히퓨레이트 (hippurate), 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 히드록시말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 니코티네이트, 이소니코티네이트, 옥살레이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 프로피올레이트, 프로피오네이트, 페닐프로피오네이트, 살리실레이트, 세바케이트, 숙시네이트, 수베레이트, 벤젠술포네이트, p-브모로벤젠술포네이트, 클로로벤젠술포네이트, 에틸술포네이트, 2-히드록시에틸술포네이트, 메틸술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 나프탈렌-1,5-술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 자일렌술포네이트, 타르트레이트 등을 포함한다.

실험 부분

HPLC 설명:

HPLC 분석은 이하의 크로마토그래피 조건 하에서 실시하였다;

컬럼: Xterra RP18 (100 mm x 4.6 mm, 3.5 μm), 이동상: 10 mM 탄산암모늄 (pH 8.5)/아세토니트릴, 86/14 -> 14/86 (v/v, %), 유량: 2 ml/min, 컬럼 온도: 약 45 ℃, 검출: 280 nm 에서의 UV.

실시예 1: 식 II 의 화합물의 합성

시판되는 6-플루오로인돌로부터의 식 II 의 화합물의 합성을 이하에 상세하게 제공한다. 도식 II 는 "이미늄 이온 종" 을 생성하기 위해 디에톡시메탄 및 디메틸아민을 이용한다. 디에톡시메탄 대신에 포름알데히드를 이용하는 다른 절차도 또한 이하에 제공한다.

합성 절차:

포름알데히드의 제조는 반응기 A 에서 실시하였다. 식 II 의 화합물의 합성은 반응기 B 에서 실시하였다. 최종 생성물의 침전은 반응기 C 에서 실시하였다.

절차:

반응기 A 에 디에톡시메탄 (65ml/54g), 물 (50ml) 및 포름산 (39ml/47g) 을 충전하였다. 상기 혼합물을 약 80 ℃/환류로 약 2 시간 동안 가열한 후 약 20 ℃ 로 냉각하였다. 반응기 B 에 6-플루오로인돌 (50g) 및 80% 아세트산 (66ml/70g, 6-플루오로인돌에 대해 2.5 eq.) 을 충전하였다. 현탁액을 2-5 ℃ 로 냉각하였다. 40% 디메틸아민 (aq) (103ml/92g, 6-플루오로인돌에 대해 2.2 eq.) 을 온도를 약 15 ℃ 보다 아래로 유지하면서 반응기 B 에 적가하였다. 반응 혼합물을 약 20 분 동안 교반하고, 동시에 온도는 2-4 ℃ 로 조정하였다.

반응기 A 로부터의 혼합물 (약 20 ℃ 의 DEM, 물, 포름산, 포름알데히드 및 에탄올) 을 온도를 2-8 ℃ 로 유지하면서 반응기 B 에 적가하였다. 반응 혼합물을 2-8 ℃ 에서 추가 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 시간에 걸쳐 약 40 ℃ 로 천천히 가온하였다. 반응 혼합물을 추가 1 시간 동안 약 40 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 약 20 ℃ 로 냉각하였다.

반응기 C 에 3M NaOH (800ml, 아세트산 + 포름산에 대해 1.24 eq.) 를 충전하고, 상기 용액을 약 10 ℃ 로 냉각하였다. 반응기 B 로부터의 반응 혼합물을 온도를 10-15 ℃ 로 유지하면서 반응기 C 내의 NaOH 용액에 적가하였다 (pH > 14). 현탁액을 5-20 ℃ 에서 40 분간 교반하였다 (pH > 14). 생성물을 여과에 의해 수집하고, 여과 케이크를 물 (2x250ml) 로 2 회 세정하였다. 생성물을 진공 하에 16 시간 동안 약 60 ℃ 에서 건조하였다. 수율: 95%. HPLC (280 nm) 에 의한 순도: 98 면적%.

디에톡시메탄 대신 포름알데히드를 이용하는 절차:

250 L 반응기에, N₂ 분위기 하에서, 약 17 ℃ 의 약 40% 수성 디메틸아민 (35.68kg, 1.0 eqv.) 으로 충전하였다. 혼합물을 약 4.5 ℃ 로 냉각시키고, 빙초산 (43.4 kg, 2.5 eq.) 을 온도를 약 15 ℃ 보다 아래로 유지하면서 140 분에 걸쳐 적가하였다. 약 3 ℃ 에서 20 분간 교반 후, 37% 수성 포름알데히드 (25.9 kg, 1.1 eq.) 를 온도를 약 0 ℃ 내지 약 10 ℃ 로 유지하면서 약 20 분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 6-플루오로인돌 (39.2kg) 을 첨가하였다. 반응은 발열 반응이었으며, 최종 온도 약 40 ℃ 에 도달하였으며, 그 후 약 20 ℃ 로 냉각하였다. 반응액을 수성 3M NaOH 로 충전된 650 L 반응기에 약 40 분의 기간에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 현탁액을 온도를 약 5 내지 20 ℃ 로 유지하면서 약 40 분 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, DI 물 (120 kg) 로 헹구고, 약 50 ℃ 에서 건조하여 식 II 의 화합물을 수득하였다 (45.4 kg). 수율: 85%.

실시예 2: 식 III 의 화합물의 합성

식 II 의 화합물로부터의 식 III 의 화합물의 합성을 이하 도식 III 에서 상세하게 제공한다.

단계적인 절차:

(6-플루오로-1H-인돌-3-일메틸)-디메틸아민 (65g), KCN (31g), DMF (195ml) 및 물 (104ml) 을 반응기에 충전하였다. 반응 혼합물을 약 5-8 시간 동안 약 100-105 ℃ (강한 환류) 로 가열하였다. 반응 혼합물을 20-25 ℃ 로 냉각하였다. 물 (780ml) 및 톨루엔 (435ml) 을 반응기에 충전하고, 혼합물을 >2 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 유기층과 수층을 분리하였다. 유기층을 5% NaHCO₃ (6x260ml), 2M HCl (260ml), 5% NaHCO₃ (260ml) 및 5% NaCl (260ml) 로 각각 세정하였다. 유기층을 여과하고, 농축 건조하였다. MeOH (260ml) 를 첨가하고 용액을 농축 건조하였다. 식 III 의 화합물을 갈색 오일로서 단리하였다. 수율: 90%. HPLC (280nm) 에 의한 순도: 95%. MS m/z: 193 (M+H)⁺.

실시예 3: 식 IV 의 화합물의 합성

식 IV 의 화합물의 합성을 이하 도식 IV 에서 상세하게 제공한다.

합성 절차:

수소를 이용한 식 III 의 화합물의 식 IV 로의 환원을 오토클레이브에서 수행하였다. 반응기 A 및 반응기 B 를 사용하여 RaNi 현탁액 및 시약 용액을 제조하여 오토클레이브로 옮겼다. 워크업 과정에서는 반응기 C 및 D 를 이용하고, 타르트레이트 염으로서 식 IV 의 화합물의 단리에는 반응기 E 및 F 를 이용하였다.

절차:

반응기 A 에 RaNi (66g, 물-습윤) 및 MeOH (600ml) 를 충전하였다. 25% H₂O 중 NH₃ (375ml) 을 (진공 라인에 의해) 오토클레이브에 충전하였다. 반응기 A 로부터의 MeOH 중의 RaNi 의 현탁액을 (진공 라인에 의해) 오토클레이브로 옮겼다. 25% H₂O 중 NH₃ (200ml) 을 반응기 A 에 충전한 후, (진공 라인에 의해) 오토클레이브로 옮겼다. 식 III 의 화합물 (211g) 및 MeOH (500ml) 를 반응기 B 에 충전한 후, (진공 라인에 의해) 오토클레이브로 옮겼다. MeOH (600ml) 를 반응기 B 에 충전한 후 (진공 라인에 의해) 오토클레이브로 옮겼다. 25% H₂O 중 NH₃ (175ml) 을 반응기 B 에 충전한 후, (진공 라인에 의해) 오토클레이브로 옮겼다. 반응 혼합물을 질소 (약 P 2-3 bar 의 3 x N₂) 를 이용해 벤트시켰다. 반응 혼합물을 수소 (P 2 bar 의 4 x H₂) 를 이용해 벤트시켰다. 수소압을 약 P 2 bar 로 조정하였다. 반응 혼합물을 60 ℃ 로 가열하였다. 수소압을 약 P 2.5 bar 로 조정하였다. 약 60 ℃ 및 P (H₂) 2.5 bar 에서 약 16 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각한다. 반응 혼합물을 질소 (P 2.0-3.0 bar 의 3 x N₂) 를 이용해 벤트시켰다.

반응 혼합물을 오토클레이브에서 반응기 C 로 옮겼다. 오토클레이브를 MeOH (500ml) 로 세정하였다. 메탄올을 반응기 C 로 옮겼다. 혼합물을 2-16 시간 동안 교반 없이 두었다. 상청액을 반응기 D 에서 수집하였다. MeOH (350ml) 를 반응기 D 에 충전하였다. 혼합물을 5 분 동안 천천히 교반한 후, 2-16 시간 동안 교반 없이 두었다. 상청액을 반응기 D 에서 수집하였다. 남겨진 RaNi 을 파괴 후 폐기물로서 수집하였다. 질소 분위기 하에 반응기 D 내의 상청액을 셀라이트를 통해 여과하였다. 추가의 MeOH (350ml) 를 셀라이트를 통해 여과하여 수합된 여액을 수득하였다.

여액을 반응기 E 로 옮기고, 대략 2 부피 (~400-450ml) 로 감압 하에 농축하였다. MeOH (600ml) 를 충전하였다. 혼합물을 대략 2 부피 (~400-450ml) 로 감압하에 농축하였다. MeOH (600ml) 를 충전하였다. 혼합물을 대략 2 부피 (~400-450ml) 로 감압 하에 농축하였다. MeOH (600ml) 를 충전하였다. 혼합물을 대략 2 부피 (~400-450ml) 로 감압 하에 농축하였다. MeOH (1420ml), 에틸 아세테이트 (1135ml) 및 물 (190ml) 을 충전하였다. 반응기 E 내 용액을 가열 환류시켰다.

반응기 F 에 L(+) 타르타르산 (163.6g) 및 MeOH (1135ml) 를 충전하였다. 반응기 F 로부터의 용액을 반응기 E 내의 용액으로 5-10 분에 걸쳐 옮긴 결과, 목적 생성물이 타르트레이트 염으로서 침전되었다. 혼합물을 약 15 분 동안 환류 하에 교반한 후 1 시간에 걸쳐 5-10 ℃ 에서 냉각하였다. 혼합물을 5-10 ℃ 에서 약 1 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하였다. 여과 케이크를 저온 에틸 아세테이트:MeOH (1:2, 380:760ml) 로 세정하였다. 백색 생성물을 약 40-45 ℃ 에서 16 시간 동안 진공 하에 건조하였다. 수율: 82%. HPLC (280nm) 에 의한 순도: 99-100 면적%. MS m/z: 179 (M+H)⁺.

BH ₃ - THF 를 이용한 절차:

대안적으로, 식 III 의 화합물의 니트릴을 상응하는 아민으로 환원시키기 위해 수소화 대신 BH₃-THF 착물에 대해서도 또한 조사하였다. 1600 L 반응기를 N₂ 분위기 하에 RT 에서 식 III 의 화합물을 함유하는 톨루엔 용액 (18.46 kg) 으로 충전하였다. 1M 보란-THF 착물 (211 kg, 2.2 eqv.) 용액을 온도를 15 내지 25 ℃ 로 유지하면서 약 133 분에 걸쳐 상기 용액에 천천히 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 약 65 ℃ 로 가열하고, 약 1 시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 약 21 ℃ 로 냉각 후, 반응 혼합물을 충분히 교반된 15% NaOH 수용액에 N₂ 유동 하에 약 80 분에 걸쳐 적가하였다. 2 상 혼합물을 천천히 약 50 ℃ 로 가열하고, 약 50-60 ℃ 에서 교반하고, 약 65 ℃ 로 가열하고, 이 온도에서 1 시간 동안 교반하였다.

약 25 ℃ 로 냉각 후, 알칼리성 수층을 따라 내어 폐기하였다. 반응 혼합물을 이후 약 50 ℃ 로 가열하여 감압 (약 0.2 barG) 하에 THF 를 증류시켰다. 디클로로메탄 (93 L) 을 남아 있는 수성상에 첨가하고, 수성 HCl (18.8 kg 수성 HCl 37% 및 22 kg DI 물) 을 약 22 ℃ 에서 약 30 분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 이후 RT 에서 약 2 시간 동안 교반하게 둔 후, 여과하고, 디클로로메탄 (2 x 19L) 으로 2 회 세정하고, 감압 하에 밤새 건조하여 모노히드로클로라이드 염으로서 식 IV 의 화합물을 수득하였다. 수율: 17.3 kg 으로서 72%.

실시예 4: 식 I 의 화합물의 합성

모노히드로클로라이드 염으로서의 N-(2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민의 합성을 도식 V 에서 상세하게 제공한다.

절차:

2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-에틸아민의 타르트레이트 염 (49.3g) 을 톨루엔 (270ml), THF (100ml), 2M NaOH (200ml) 및 15% NaCl (65ml) 의 혼합물 중에서 교반하였다. 상들을 분리하였다. 유기상을 5% NaCl (200ml) 로 세정하였다. 유기상을 감압 하에 농축 건조시키고, 잔사를 이소프로판올 (400ml) 에 용해하였다.

3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤즈알데히드 (39g) 및 이소프로판올 (200ml) 을 반응 혼합물에 충전하였다. 반응 혼합물을 2.5 시간 동안 60 ℃ 에서 가열한 후, 약 55 ℃ 로 냉각하였다. 고온 반응 혼합물에 이소프로판올 (100+50ml) 중의 NaBH₄ (7.4g) 의 현탁액을 충전하였다. 반응 혼합물을 2.5 시간 동안 55 ℃ 에서 가열한 후, 약 15-20 ℃ 로 냉각하였다. 2M HCl (80ml) 을 약 30 분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 2M HCl (140ml) 을 15 분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 격렬히 교반하였다. 혼합물을 절반 부피로 농축한 후 6M NaOH (83ml) 를 첨가하여 pH ≥ 14 로 하였다. 톨루엔 (400ml) 을 첨가하였다. 상들을 분리하고, 유기상을 2M NaOH (200ml), 3% NH₄Cl (200ml) 및 물 (200ml) 로 각각 세정하였다. 유기상을 여과하고, 농축 건조하였다. 잔사를 톨루엔 (550ml) 및 아세토니트릴 (50ml) 에 용해하였다. 6M HCl (33ml) 을 적가하였다. 생성된 현탁액을 2-4 시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 여과 케이크를 톨루엔/아세토니트릴 (9:1, 2 x 75ml) 및 0.1M HCl (2 x 75ml) 로 각각 세정하였다. 식 I 의 화합물의 미정제 HCl 염을 약 45 ℃ 에서 약 16 시간 동안 진공 하에 건조하였다.

우선 단리한 HCl 염을 아세톤 (300ml) 에 용해함으로써 식 I 의 화합물 HCl 의 HCl 염의 최종 정제를 수행하였다. 상기 용액을 여과하고, 약 90-120 ml 의 부피로 농축하였다. 여과된 0.1M HCl (1900ml) 을 30 분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 현탁액을 20-25 ℃ 에서 16 시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 여과 케이크를 여과된 0.1M HCl (200ml) 및 여과된 물 (150ml) 로 각각 세정하였다. 정제된 HCl 염을 약 16 시간 동안 진공 하에 40 ℃ 에서 건조하고, 백색 고체로서 단리하였다. 수율: 80%. HPLC (280nm) 에 의한 순도: > 99.5 %. MS m/z: 399 (M+H)⁺.

Claims

하기 단계를 포함하는 식 II 의 화합물의 제조 방법:

(a) 디에톡시메탄, 물 및 포름산의 용액을 혼합하는 단계;
(b) 단계 (a) 의 용액을 6-플루오로인돌, 디메틸아민 및 아세트산의 혼합물에 첨가하는 단계; 및
(c) 염기성 수용액을 첨가하는 단계.
제 1 항에 있어서, 단계 (a) 의 용액을 약 75 ℃ 내지 약 85 ℃ 의 온도에서 혼합하는 방법.
제 1 항에 있어서, 단계 (a) 의 용액을 약 2 시간 미만 동안 교반하는 방법.
제 1 항에 있어서, 단계 (a) 의 용액을 약 2-8 ℃ 의 온도에서 6-플루오로인돌과 아세트산의 혼합물에 첨가하는 방법.
제 1 항에 있어서, 염기성 수용액이 NaOH aq 인 방법.
제 1 항에 있어서, 식 II 의 화합물의 수율이 HPLC 분석에 의해 90% 초과인 방법.
제 1 항에 있어서, 식 II 의 화합물의 수율이 HPLC 분석에 의해 95% 초과인 방법.
제 1 항에 있어서, 식 II 의 화합물의 수율이 HPLC 분석에 의해 98% 초과인 방법.
하기 단계를 포함하는 식 IV 의 화합물의 제조 방법:

(a) (6-플루오로-1H-인돌-3-일)아세토니트릴, 수중 NH₃ 및 전이 금속 촉매를 알코올성 용매에서 혼합하는 단계; 및
(b) 상기 혼합물을 H₂ 로 수소화하는 단계.
제 9 항에 있어서, 전이 금속 촉매가 RaNi 인 방법.
제 9 항에 있어서, 알코올성 용매가 메탄올인 방법.
제 9 항에 있어서, 수소화를 약 16 시간 동안 약 2.5 bar 의 압력에서 실행하는 방법.
제 9 항에 있어서, 수소화를 약 55 ℃ 내지 약 65 ℃ 의 온도에서 실행하는 방법.
하기 단계를 포함하는 2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-에틸아민의 정제 방법:
(a) 2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-에틸아민을 알코올성 용매에 용해하는 단계;
(b) L(+)-타르타르산의 용액을 첨가하는 단계; 및
(c) 타르타르산 염을 침전물로서 포획하는 단계.
제 13 항에 있어서, 알코올성 용매가 메탄올인 방법.
제 13 항에 있어서, 에틸 아세테이트가 알코올성 용매와 함께 사용되는 방법.