UA111584C2 - Спосіб одержання 2-(6-фтор-1н-індол-3-іл)етиламіну - Google Patents
Спосіб одержання 2-(6-фтор-1н-індол-3-іл)етиламіну Download PDFInfo
- Publication number
- UA111584C2 UA111584C2 UAA201207977A UAA201207977A UA111584C2 UA 111584 C2 UA111584 C2 UA 111584C2 UA A201207977 A UAA201207977 A UA A201207977A UA A201207977 A UAA201207977 A UA A201207977A UA 111584 C2 UA111584 C2 UA 111584C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- fluoro
- indol
- reactor
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 37
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 9
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 6
- BQTOKMYKZPCPRW-UHFFFAOYSA-N 2-(6-fluoro-1h-indol-3-yl)ethanamine Chemical compound FC1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 BQTOKMYKZPCPRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 7
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 6
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 2-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)ethyl Chemical group 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N ethoxymethoxyethane Chemical compound CCOCOCC KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007976 iminium ions Chemical class 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940127239 5 Hydroxytryptamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- YYFFEPUCAKVRJX-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1h-indole Chemical compound FC1=CC=C2C=CNC2=C1 YYFFEPUCAKVRJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 3
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 3
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000000848 glutamatergic effect Effects 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 3
- NXXGZNXPUZNCGV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)benzaldehyde Chemical compound FC(F)C(F)(F)COC1=CC=CC(C=O)=C1 NXXGZNXPUZNCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- UGCAKRVICNRMQC-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid;2-(6-fluoro-1h-indol-3-yl)ethanamine Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.FC1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 UGCAKRVICNRMQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLNHDPOPGAMJAW-UHFFFAOYSA-N 2-(6-fluoro-1h-indol-3-yl)acetonitrile Chemical compound FC1=CC=C2C(CC#N)=CNC2=C1 PLNHDPOPGAMJAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFENDNXGAFYKQO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybutyric acid Chemical compound CCC(O)C(O)=O AFENDNXGAFYKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVHKZCSZELZKSJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl sulfonate Chemical compound OCCOS(=O)=O IVHKZCSZELZKSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005435 5-HT6 receptors Proteins 0.000 description 1
- 108091005436 5-HT7 receptors Proteins 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710117545 C protein Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N chloro benzenesulfonate Chemical compound ClOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006949 cholinergic function Effects 0.000 description 1
- 210000002932 cholinergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 1
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003931 cognitive performance Effects 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical class CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 description 1
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical class CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 230000003955 neuronal function Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001009 nucleus accumben Anatomy 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical class CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 1
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001010 olfactory tubercle Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 210000002442 prefrontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 description 1
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
- C07D209/16—Tryptamines
Abstract
Розкриті способи отримання фармацевтично активного агента і його фармацевтично прийнятних солей.
Description
(54) СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ 2-(6-ФТОР-1Н-ІНДОЛ-3-ІЛЛУЕТИЛАМІНУ (57) Реферат:
Розкриті способи отримання фармацевтично активного агента і його фармацевтично прийнятних солей. сть Стадія 1 ше 40 хо Стадія З в. и І з Мене дж шо пли ов Н Ох ви ВІ НЕ в Пт ЕЕ ; пк, щ. б-фторіндол (62) «Формува Ії Формула ШІ
МН, й ашя З ; ; пе й льше ше
Є й З по Стація 4 нй до її її У с Ки вовк и ї З У ЕІ КНЕУ тя г т х хи б ев в пок СЕ ех Ів Ще с тормула Формула І
Галузь техніки, до якої відноситься винахід
Цей винахід відноситься до одержання 2-(6-фтор-1Н-індол-3-іл)уетиламіну, придатного для отримання М-(2-(б-фтор-1Н-індол-З-іл)/етил|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну і його фармацевтично прийнятних солей.
Попередній рівень техніки
Рецептор 5-НТє є представником суперродини пов'язаних з С-протеїном рецепторів і, так само як рецептори 5-НТ»а і 5-НТ7, позитивно пов'язаний з аденілатциклазою (Мопзта, Р. еї аї.
МОЇ. Рнагтасої. 1993, 43, 3, 320-327). Рецептор 5-НТеє щурів був вперше клонований в 1993 році, а про клонування людського гомолога, ідентичність послідовності якого складає 89 95, було повідомлено в 1996 році (Копеп, К. еї а. У Меигоспет. 1996, 66, 1, 47-56). Локалізація рецепторів 5-НТє в головному мозку щурів досліджувалася з використанням кількісного аналізу матричних РНК шляхом нозерн-аналізу та полімеразної ланцюгової реакції із зворотною транскриптазою (ВТ-РСРЕ), імуногістохімічного і авторадіографічного аналізів (мага, К., еї аї. У.
Сотр Мешго!. 1996, 370, 3, 405-414; і Мага, Е. еї аІ. Меигоз5сіепсе 1995, 64, 4, 1105-1111). Високі рівні цих рецепторів були знайдені за усіма вказаними методами в ділянці нюхового горбика, гіпокампа, смугастого тіла, прилеглого ядра і кори мозку. Рецептори 5-НТеє або відсутні, або присутні на дуже низьких рівнях в периферійних тканинах.
В значній мірі первинний інтерес до рецепторів 5-НТ»еє був пов'язаний із спостереженням, що деякі психотропні препарати є високоефективними антагоністами людських рецепторів 5-НТв. Ці препарати включають амітриптилін (Кі-65 нМ) і атипові нейролептики: клозапін (Кі-9,5 нМ), оланзапін (Кі-10 нМ) і кветіапін (33 нМ). Дивися: Коїй, В. Г.., еї аІ. 9). Рпагтасої. Ехр. Тег. 1994, 268, 3, 1403-1410.
Використання селективних антагоністів рецепторів 5-НТє при лікуванні когнітивної дисфункції широко прийнято і засновано на низці логічних міркувань. Наприклад, селективні антагоністи рецептора 5-НТє модулюють холінергічну і глутаматергічну нейрональну функцію.
Холінергічна і глутаматергічна нейрональні системи відіграють важливу роль в когнітивній функції. Холінергічний нейрональний метаболічний шлях, як відомо, є важливим для формування пам'яті і запам'ятовування. Як показано в дослідженнях на тваринах і клінічних випробуваннях, антихолінергічні препарати центральної дії послаблюють когнітивну функцію, а
Зо втрата холінергічних нейронів є однією з ознак хвороби Альцгеймера. З іншого боку, стимулювання холінергічної функції, як відомо, покращує когнітивну діяльність, і два препарати, схвалені на даний час для лікування когнітивних розладів, пов'язаних з хворобою Альцгеймера, галантамін і донепезил, є інгібіторами ацетилхолінестерази. Також відомо, що глутаматергічна система в префронтальній корі мозку пов'язана з когнітивною функцією (ЮцакКіп, К.М., еї аї.
Мешпгозсі. Вепам. Рпузіої. 1996, 26, 6, 545-551).
Активність селективних антагоністів рецепторів 5-НТеє також показана на тваринних моделях когнітивної функції. Починаючи з відкриття перших селективних антагоністів рецептора 5-НТв, було декілька повідомлень про активність цих селективних препаратів в моделях когнітивної функції. Наприклад, селективний антагоніст рецепторів 5-НТвє, препарат 58-271046, покращує показники в тесті водного лабіринту Моріса (Мо!ітів) (Кодегв, О. еї аї. Вг. У. Рпагатсої. 1999, 127 (зирр): 22Р). Ці результати узгоджувалися з відкриттям, що постійне введення в шлуночок головного мозку (церебро-вентрикулярне введення (і.с.м.)) антисмислових олігонуклеотидів, спрямованих на послідовність рецепторів 5-НТє6, приводить до деякого поліпшення при виконанні тесту водного лабіринту Моріса (Вепіеу, «. еї а. Вг. У. Рпагтасої. 1999, 126, 7, 1537- 42). Лікування препаратом 58-271046 також приводить до поліпшення у старих щурів при проходженні тесту просторових функціональних здібностей.
В даний час декілька антагоністів рецепторів 5-НТє проходять клінічні випробування як потенційні ліки для хвороб, пов'язаних з когнітивною дисфункцією. Перше повідомлення про те, що антагоніст рецептора 5-НТє, препарат 58-742457, приводить до клінічного поліпшення у пацієнтів, страждаючих хворобою Альцгеймера, додатково підтверджує терапевтичний потенціал даного методу лікування.
М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З3-іл)етил|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламін є ефективним і селективним антагоністом рецепторів 5-НТв, що проходить в даний час клінічні випробування.
Його хімічна структура зображена нижче як структурна формула І. нн
А
-- у- КИ ніх
Н
Формула І
Синтез / М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З-іл)етил|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну, його використання при лікуванні захворювань, таких як розлади когнітивної функції, і фармацевтичні композиції, що містять цю речовину, розкриті в патенті США Ме 7157488 (далі "патент "4887.
Також в патенті "488 описується одержання відповідної солі у вигляді моногідрохлориду.
Хоча методи синтезу, розкриті у вищезгаданому патенті, достатні для отримання невеликих кількостей препарату, вони мають різні недоліки, пов'язані з проблемами безпеки, низькими виходами або неможливістю застосувати дані методи у виробництві великих кількостей. Тому існує актуальна потреба в пошуку способу отримання сполуки формули І.
Таким чином, цей винахід описує ефективний і економічний спосіб отримання сполуки формули І, що є застосовним для виробництва кілограмових кількостей речовини для доклінічних і клінічних випробувань, а також для комерційного використання. Зокрема, автори цього винаходу несподівано встановили роль аміаку, яка полягає в запобіганні димеризації при проведенні відновлення нітрил-вмісної проміжної сполуки у відповідний амін.
Суть винаходу
Цей винахід відноситися до способу отримання М-І(2-(6-фтор-1Н-індол-З-іл)етил/|-3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензиламіну і його фармацевтично прийнятних солей, що включає стадії: (а) взаємодії б-фторіндолу з різновидом імінієвого іона, що генерується іп-5йЦИ з формальдегіду і диметиламіну у присутності водного розчину кислоти, що приводить до одержання сполуки формули ЇЇ дО, я М
ЕХ оті, М й
Формула ІЇ; (Б) взаємодії сполуки формули ІІ з КСМ у присутності суміші диметилформамід/вода, що приводить до одержання сполуки формули ЇЇ пт ИТ
Пен
Е ев х
Й
Формула Ш; (с) гідрування сполуки формули Ії воднем у присутності аміаку, використовуючи каталіз перехідним металом, що приводить до одержання сполуки формули ЇМ
МН, свй
М нН
Формула ІМ; і (4) взаємодії сполуки формули ІМ з 3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензальдегідом у присутності розчинника з подальшою обробкою відновлювальним реагентом.
Зо Окремий аспект винаходу відноситися до способу отримання сполуки формули ЇЇ, що включає стадії: 4 ля уми М
Е - ДЕ: о
Н
Формула П (а) змішування розчину діетоксиметану, води і мурашиної кислоти; (Б) додавання розчину, отриманого на стадії (а), до суміші б-фторіндолу, метиламіну і оцтової кислоти і (с) додавання водного лужного розчину.
У одному з варіантів здійснення розчин, отриманий на стадії (а), змішують при температурі від приблизно 75 "С до приблизно 85 "С.
У іншому варіанті здійснення розчин, отриманий на стадії (а), перемішують менше приблизно 2 годин.
Ще в іншому варіанті здійснення розчин, отриманий на стадії (а), додають до суміші 6-
фторіндолу і оцтової кислоти при температурі приблизно 2-8 "С.
У іншому варіанті здійснення водним лужним розчином є водний розчин Ммаон.
У одному з варіантів здійснення вихід продукту реакції становить більше 90 95. У одному з варіантів здійснення вихід продукту реакції становить більше 9595. У окремому варіанті здійснення вихід продукту реакції становить більше 98 95.
Інший аспект винаходу відноситься до способу отримання сполуки формули ІМ, що включає наступні стадії:
М, -ї - У
Формула ІУ (а) змішування (6-фтор-1Н-індол-З3-іл)ацетонітрилу, 25 95 водного розчину МНз і каталізатора на основі перехідного металу в спиртовому розчиннику і (р) гідрування отриманої суміші воднем.
У одному варіанті здійснення каталізатором на основі перехідного металу є КамМі (нікель
Ренея).
У одному варіанті здійснення спиртовим розчинником є метанол.
У іншому варіанті здійснення гідрування проводять при тиску приблизно 2,5 бар (0,25 МПа) протягом приблизно 16 годин.
У одному варіанті здійснення гідрування проводять при температурі від приблизно 55 "С до приблизно 65 "С.
Інший аспект винаходу відноситься до способу очищення 2-(6-фтор-1Н-індол-З3-іл)етиламіну, що включає наступні стадії: (а) розчинення 2-(6-фтор-1Н-індол-3-іл)етиламіну в спиртовому розчиннику; (р) додавання розчину І (5)-винної кислоти і (с) відділення солі винної кислоти у вигляді осаду.
У одному варіанті здійснення спиртовим розчинником є метанол.
У одному з варіантів здійснення разом із спиртовим розчинником використовують етилацетат.
Докладний опис винаходу
Як показано вище, цей винахід заснований на відкритті відповідного ефективного і економічного способу отримання /- М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З-іл)етил|-3-(2,2,3,3-тетрафтор-
Зо пропокси)бензиламіну і його фармацевтично прийнятних солей. Нижче винахід описується докладніше, але не мається на увазі, що цей опис є обмежуючим переліком всіх шляхів, за якими може бути здійснений винахід, або всіх ознак, які можуть бути додані до цього винаходу.
Відповідно, цей винахід був досягнутий розробкою нового способу, що описується Схемою
Схема от Стадія | щу Не Стадія 2 нт шк 7 б-фторіндол (БК Формула ЇЇ Формула Ш я ВЗ
Стащя З ач 4 Стадія 4 Я тт в ря ї | косу Н Е
Формула ТУ Формула І
Спосіб, що починається з комерційно доступного б-фторіндолу, може бути охарактеризований таким чином. " На першій стадії комерційно доступний б-фторіндол перетворюють на (б-фтор-1Н-індол-3- ілметил)диметиламін. Дане перетворення включає реакцію Манніха, в якій генерується різновид імінієвого іона іп-5ПЩи. У одному варіанті здійснення цей різновид імінієвого іона генерують іп-5йи з діетоксиметану і диметиламіну. У іншому варіанті здійснення цей різновид імінієвого іона генерують іп-5йи з формальдегіду і диметиламіну. У іншому варіанті здійснення реакцію проводять у водному розчиннику. " На другій стадії (б-фтор-1Н-індол-3-ілметил)удиметиламін перетворюють на (б-фтор-1нН- індол-З3-іллацетонітрил реакцією з ціанідом калію у присутності суміші диметилформаміду і води при підвищених температурах. У іншому варіанті здійснення підвищеною температурою є температура, близька до температури кипіння реакційної суміші із зворотним холодильником. " На третій стадії (б-фтор-1Н-індол-3-іляацетонітрил перетворюють на 2-(6-фтор-1Н-індол-3- іл)'етиламін. Це перетворення включає відновлення нітрилу до первинного аміну з використанням водню і каталізатора на основі перехідного металу у присутності аміаку. У одному варіанті здійснення каталізатором на основі перехідного металу є нікель Ренея. " На четвертій стадії 2-(б-фтор-1Н-індол-3-іл)уетиламін перетворюють на М-(2-(б-фтор-1 Н- індол-З-іл)етилІ|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламін поєднанням аміну з 3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензальдегідом у присутності розчинника з подальшим відновленням імінного зв'язку під дією відновлювального реагенту. Дане перетворення є реакцією відновного амінування. У одному варіанті здійснення відновлювальним реагентом є борогідрид натрію.
Істотна перевага даного способу відповідно до даного винаходу полягає в тому, що використання аміаку на третій стадії несподівано запобігає небажаній димеризації (б-фтор-1Н- індол-З-іллуацетонітрилу, забезпечуючи чистоту реакції і високий вихід. Хоча гідрування основного нітрилу на нікелі Ренея було відоме протягом деякого часу (Нибрег, МУ. УАЗ 1944, 66, 876-879), використання тільки нікелю Ренея в синтезі сполуки формули І не може бути практичним методом.
Використання аміаку як реакційної добавки, яка діє узгоджено з каталітичним промотором, таким як нікель Ренея, вже було розкрито (Кобіпхоп апа бпудег, Огдапіс Зупіпезе5 СоїПесіїме
Моїште 3, 720-722). Проте, попередній рівень техніки указує на той факт, що використання аміаку зменшує загальну активність (Тпотавз-Ргуог, єї а. Спет. Іпа. 1998, 17, 195, Мішетіп, еї ам. Спет. Епд. сі. 1994, 49, 4839-4849; і РошПШоих, Мем Егопііег5 іп Сагаузів-Ргосеєдіпав ої Ше 10 Іпієгпайопа! Сопдгебз5 оп Саїаїузі5, 1992, ЕІвемієї Осієпсе, Атвієгдат, 255-2558). Як додаткові приклади див. ЕР 0913388, УМО 00/27526, УМО 99/22561, 005 5777166 ії 5 5801286.
Таким чином, в попередньому рівні техніки не розкривається і не пропонується використовувати аміак у відновленні нітрилів з використанням нікелю Ренея через те, що спостерігається зменшення загальної активності.
Тому, автори винаходу несподівано відкрили, що використання аміаку в даному способі дозволяє проводити реакцію без зменшення загальної активності і запобігає протіканню
Зо небажаної димеризації.
Нижче наводяться визначення різних скорочень, які використовуються в даному описі: "РЕМ" ("ДЕМ") - діетоксиметан, "ОМЕ" ("ДМФА") - М, М-диметилформамід, "МеОн" - метанол, "такв"(тТгФф")- тетрагідрофуран, "БЕ" - 6-фторіндол, "Бамі" - це активований нікелевий каталізатор, який може містити домішки заліза і хрому і який зустрічається у вигляді частинок різного розміру. У одному варіанті здійснення використовуваний Камі є губчастим металевим каталізатором, комерційно вироблюваним компанією Ріка. У іншому варіанті здійснення використовуваний КаМі є каталізатором АбБ0О09 (5 до, 33 мікрони) фірми дхоппзоп Майнеу. У іншому варіанті здійснення використовуваний Камі є каталізатором В111 У фірми Оедизза; "Джерело ціаніду" - це КСМ, Маскм або інший реагент, який вивільняє аніон СМ". "ад" ("водн.") - водний, "рІ"- перегнаний або особливо чистий, "ВТ" - кімнатна температура, "екв" - еквівалент, "г"- грам, "мл" - мілілітр, "л"- літр, "кг" - кілограм, "М" - молярність, "мас. о" - масові відсотки, "ВЕРХ" - високоефективна рідинна хроматографія.
Сполука формули | утворює фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі з різними органічними і неорганічними кислотами, включаючи фізіологічно прийнятні солі, які часто застосовуються у фармацевтичній хімії. Такого роду солі також є частиною цього винаходу. Такі солі включають фармацевтично прийнятні солі, перелічені в доигпа!Ї ої Рнаптасеціїса! 5сієпсе, 66, 2-19 (1977), які відомі фахівцям в даній галузі. Типові неорганічні кислоти, використовувані 60 для отримання таких солей, включають хлористоводневу, бромистоводневу, йодистоводневу,
азотну, сірчану, фосфорну, гіпофосфорну, метафосфорну, пірофосфорну і аналогічні кислоти.
Солі, що походять з органічних кислот, таких як аліфатичні моно- і дикарбонові кислоти, феніл- заміщені алканові кислоти, гідроксіалканові кислоти і гідроксіалкандикислоти, ароматичні карбонові кислоти, аліфатичні і ароматичні сульфонові кислоти, також можуть бути використані.
Такі фармацевтично прийнятні солі включають хлорид, бромід, йодид, нітрат, ацетат, фенілацетат, трифторацетат, акрилат, аскорбат, бензоат, хлорбензоат, динітробензоат, гідроксибензоат, метоксибензоат, метилбензоат, о-ацетоксибензоат, ізобутират, фенілбутират, а-гідроксибутират, бутин-1,4-дикарбоксилат, гексин-1,4-дикарбоксилат, сіль капринової кислоти, сіль каприлової кислоти, цинамат, цитрат, форміат, фумарат, сіль гліколевої кислоти, сіль гептанової кислоти, гіппурат, лактат, малат, малеат, гідроксималеат, малонат, сіль мигдалевої кислоти, мезилат, нікотинат, ізо-нікотинат, оксалат, фталат, терефталат, пропіолат, пропіонат, фенілпропіонат, саліцилат, себакат, сукцинат, суберат, бензолсульфонат, п- бромбензолсульфонат, хлорбензолсульфонат, етилсульфонат, 2-гідроксіегилсульфонат, метилсульфонат, нафталін-1-сульфонат, нафталін-2-сульфонат, нафталін-1,5-сульфонат, п- толуолсульфонат, ксилолсульфонат, тартрат тощо.
Експериментальна частина
Опис ВЕРХ
Аналіз шляхом ВЕРХ проводився в наступних хроматографічних умовах: колонка: Хіета
ЕРІ18 (100 мм х 4,6 мм, 3,5 мкм), рухома фаза: 10 мМ карбонат амонію (рн 8,5) / ацетонітрил, від 86/14 до 14/86 (об'ємні відсотки), витрата потоку: 2 мл/хв., температура колонки: приблизно 45 "С, детектування: УФ при 280 нм.
Приклад 1. Синтез сполуки формули ЇЇ
Нижче описується докладний синтез сполуки формули І з комерційно доступного 6- фторіндолу. На Схемі ІЇ використовується діетоксиметан і диметиламін для генерування "різновиду імінієвого іона". Нижче також наводиться альтернативна методика, в якій замість діетоксиметану застосовується формальдегід.
Схема ІІ /
М р; зеюов, НОСИ х
ЗБК АСОН, НМА
Р В з зм хасн со й . , -957а ій Й е-фторіндол (1,0 екв.) .
Формула
Методика синтезу
Зо Отримання формальдегіду було виконане в реакторі А. Синтез сполуки формули І! був здійснений в реакторі В. Осадження кінцевого продукту реакції було виконане в реакторі С.
Методика
У реактор А поміщали діетокиметан (65 мл/54 г), воду (50 мл) і мурашину кислоту (39 мл/47 г). Суміш нагрівали до приблизно 80 "С/кип'ятили із зворотним холодильником протягом 2 годин, а потім охолоджували до приблизно 20 "С. У реактор В поміщали б-фторіндол (50 г) і 80 95 оцтову кислоту (66 мл/70 г, 2,5 екв. по відношенню до 6б-фторіндолу). Отриману суспензію охолоджували до 2-5 "70. 40 95 Диметиламін (водн.) (103 мл/92 г, 2,2 екв. по відношенню до 6- фторіндолу) додавали по краплях в реактор В, підтримуючи температуру нижче приблизно 157С. Реакційну суміш перемішували протягом приблизно 20 хвилин, підтримуючи протягом цього часу температуру в діапазоні 2-4 "С.
Суміш, отриману в реакторі А (ДЕМ, вода, мурашина кислота, формальдегід і етанол при температурі приблизно 20 "С), додавали по краплях в реактор В, підтримуючи температуру 2- 8 "С. Реакційну суміш перемішували протягом додаткових 10 хвилин при температурі 2-8 76.
Потім реакційну суміш поволі, протягом 1 години, нагрівали приблизно до 40 "С. Реакційну суміш додатково перемішували при температурі приблизно 40 "С протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджували приблизно до 20 "С.
У реактор С поміщали ЗМ розчин Маон (800 мл, 1,24 екв. по відношенню до оцтової кислоти ж мурашиної кислоти) і розчин охолоджували приблизно до 10 "С. Реакційну суміш, отриману в реакторі В, додавали по краплях до розчину Маон в реакторі С, підтримуючи температуру 10- 1570 (рнН»14). Суспензію перемішували протягом 40 хвилин при 5-20 С (рнН»14). Продукт реакції відокремлювали фільтруванням, двічі промивали на фільтрі водою (2 х 250 мл). Продукт реакції сушили у вакуумі при температурі приблизно 60 "С протягом 16 годин. Вихід: 95 95.
Чистота за даними ВЕРХ (280 нм): 98 95 площі.
Методика з використанням формальдегіду замість діетоксиметану
У 250-літровий реактор в атмосфері азоту поміщали приблизно 40 95-вий водний розчин диметиламіну (35,68 кг, 1,0 екв.) при температурі приблизно 17 "С. Суміш охолоджували до приблизно 4,5 "С і протягом 140 хвилин додавали по краплях льодяну оцтову кислоту (43,4 кг, 2,5 екв.), підтримуючи температуру нижче 15 "С. Після перемішування протягом 20 хвилин при температурі приблизно 3 С поволі протягом приблизно 20 хвилин додавали 37 95 водний розчин формальдегіду (25,9 кг, 1,1 екв.), підтримуючи температуру між приблизно 0 "С та приблизно 10 "С. Потім додавали б-фторіндол (39,2 кг). Спостерігалася екзотермічна реакція, і досягалася кінцева температура приблизно 40 "С, яку потім знижували до приблизно 20 "с.
Реакційний розчин поволі протягом приблизно 40 хвилин додавали в 650-літровий реактор, що містить ЗМ водний розчин Маон. Суспензію перемішували протягом приблизно 40 хвилин, підтримуючи температуру між приблизно 5 і 20 С. Продукт реакції відфільтровували, промивали 0 водою (120 кг) і сушили при температурі приблизно 50 "С, отримуючи сполуку формули ІІ (45,4 кг). Вихід: 85 Об.
Приклад 2. Синтез сполуки формули ПЇ
На Схемі ІІЇ наводиться докладний синтез сполуки формули ПІ із сполуки формули ІІ.
Схема ПІ
Х 5
У СМ ув; ком, прмено кип'ятіння со
Е Її зворотним холодильником, І" м «Ява
Формула П (І.О екв.) й Формула ШІ
Покрокова методика
У реактор поміщали (б-фтор-1Н-індол-3-ілметил)диметиламін (65 г), КСМ (31 г), ОМЕ (195 мл) і воду (104 мл). Реакційну суміш нагрівали до приблизно 100-105 "С (інтенсивне кип'ятіння із зворотним холодильником) протягом 5-8 годин. Реакційну суміш охолоджували до 20-25 760. У реактор поміщали воду (780 мл) і толуол (435 мл) і суміш енергійно перемішували протягом 22 годин. Водний і органічний шари розділяли. Органічний шар послідовно промивали 5 95 МанНСОз (б х 260 мл), 2М НСЇ (260 мл), 5 95 МаНсСоО»з (260 мл) і 5 95 Масі (260 мл). Органічний шар фільтрували і упарювали насухо. Додавали МеонН (260 мл) і розчин випарювали насухо.
Сполуку формули І виділяли у вигляді оливи коричневого кольору. Вихід: 90 9о. Чистота за даними ВЕРХ (280 нм): 95 95. М5 т/л: 193 (МАН).
Зо Приклад 3. Синтез сполуки формули ЇМ
Нижче на Схемі ІМ наводиться докладний синтез сполуки формули ІМ.
Схема ІМ
СМ маси пи 1. Камі, Н.. Мен. 325 хНЛеО й ' о
ОТ З.) вар урока МОН, БЮ ес, НА такт НО ков «Ва ще ач Зо он - п
Формула ЩІ Формузи ТУ У вигляді он тартрату
Методика синтезу
Відновлення сполуки формули І до сполуки формули ІМ воднем виконувалося в автоклаві.
Для отримання суспензії КамМі і розчину реагентів, які переносили в автоклав, використовували реактор А і реактор В. Реактори С і ОО використовувалися для обробки реакційної суміші, а реактори Е і Е - для виділення сполуки формули ІМ у вигляді тартрату.
Методика
У реактор А поміщали КамМі (66 г, вологий) і метанол (600 мл). У автоклав поміщали (використовуючи вакуумну лінію) 2595 МНз в НгО (375 мл). Суспензію КамМі в метанолі переміщали (використовуючи вакуумну лінію) з реактора А в автоклав. У реактор А поміщали 2596 МНз в Н2О (200 мл) і потім переміщали (використовуючи вакуумну лінію) в автоклав. У реактор В поміщали сполуку формули ПІ (211 г) ії метанол (500 мл), які потім переміщали (використовуючи вакуумну лінію) в автоклав. МеоН (600 мл) поміщали в реактор В, а потім переміщали (використовуючи вакуумну лінію) в автоклав. 25 95 МНз в НО (175 мл) поміщали в реактор В, а потім переміщали (використовуючи вакуумну лінію) в автоклав. Реакційну суміш продували азотом (3 х М2 при тиску приблизно 2-3 бар (0,2-0,3 МПа)). Потім реакційну суміш продували воднем (4 х Не при тиску 2 бар (0,2 МПа)). Тиск водню доводили до приблизно 2 бар (0,2 МПа). Реакційну суміш нагрівали до 60 "С. Тиск водню доводили до 2,5 бар (0,25 МПа).
Після витримки протягом приблизно 16 годин при 60 "С і тиску (Нг) у 2,5 бар (025 МПа) реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури. Реакційну суміш продували азотом (3 х Ме при тиску 2-3 бар (0,2-0,3 МПа)).
Реакційну суміш переміщали з автоклава в реактор С. Автоклав промивали Меон (500 мл).
Метанол переносили в реактор С. Реакційну суміш залишали без перемішування протягом 2-16 годин. Надосадову рідину збирали в реактор О. Метанол (350 мл) поміщали в реактор ОЮ. Суміш поволі перемішували протягом 5 хвилин, а потім залишали без перемішування протягом 2-16 годин. Надосадову рідину збирали в реактор 0. Після розкладання залишки Камі збирали як відходи. Надосадову рідину в реакторі О фільтрували в атмосфері азоту через сеїйе. Додаткову порцію МеОнН (350 мл) фільтрували через сеїйе, отримуючи об'єднаний фільтрат.
Цей фільтрат переміщають в реактор Е і концентрують при зниженому тиску приблизно до 2 об'ємів (400-450 мл). Поміщають Меон (600 мл). Отриману суміш концентрують при зниженому тиску приблизно до 2 об'ємів (400-450 мл). Поміщають Меон (600 мл). Суміш концентрують при зниженому тиску приблизно до 2 об'ємів (400-450 мл). Поміщають МЕеОН (600 мл). Суміш концентрують при зниженому тиску приблизно до 2 об'ємів (400-450 мл).
Поміщають Меон (1420 мл), етилацетат (1135 мл) і воду (190 мл). Отриманий в реакторі Е розчин нагрівають до кип'ятіння із зворотним холодильником.
У реактор Е поміщали І (ж)-винну кислоту (163,6 г) і МеоН (1135 мл). Розчин з реактора Е переносили протягом 5-10 хвилин до розчину в реакторі Е, що приводило до утворення осаду необхідного продукту у вигляді тартратної солі. Суміш перемішували протягом приблизно 15 хвилин при кип'ятінні із зворотним холодильником, а потім охолоджували протягом 1 години до температури 5-10 "С. Потім суміш перемішували протягом 1 години при температурі 5-10 С.
Продукт відокремлювали фільтруванням. Осад на фільтрі промивали холодною сумішшю етилацетат:Меон (1:2, 380:760 мл). Білий продукт сушили у вакуумі при температурі приблизно 40-45 "С протягом 16 годин. Вихід: 82 95. Чистота за даними ВЕРХ (280 нм): 99-100 95 площі. МБ
Коо) т/2: 179 (МАН).
Методика з використанням ВНз-ТГФф.
Замість гідрування було також досліджено відновлення нітрильної групи сполуки формули ПЇ комплексом ВНз-ТГФ до відповідного аміну. У 1600-літровий реактор в атмосфері азоту при кімнатній температурі поміщали толуольний розчин, що містить сполуку формули ІІ (18,46 кг).
Поволі, протягом приблизно 133 хвилин, до цього розчину додавали 1М розчин комплексу боран-ТГФ (211 кг, 2,2 екв.), підтримуючи температуру між 15 ії 25 "С. Отриманий розчин жовтуватого кольору нагрівали приблизно до 65 "С і перемішували при цій температурі протягом приблизно 1 години. Після охолоджування до приблизно 21 "С реакційну суміш додавали по краплях в струмі азоту протягом приблизно 80 хвилин до добре перемішаного 1595 водного розчину МаоН. Двофазну суміш поволі нагрівали до приблизно 50 с, перемішували в інтервалі приблизно 50-60 "С, нагрівали до приблизно 65 "С і перемішували при цій температурі протягом 1 години.
Після охолоджування до приблизно 25 "С, лужний водний шар збирали і відкидали. Потім, для того, щоб відігнати ТГФ при зниженому тиску (0,2 бар (0,02 МПа)), реакційну суміш нагрівали до приблизно 50 "С. До водної фази, що залишилася, додавали дихлорметан (93 л) і при температурі приблизно 22 "С поволі протягом приблизно 30 хвилин додавали водну НСІ (18,8 кг 37 95 водн. НСІ ї 22 кг 0 води). Цю реакційну суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом 2 годин перед фільтруванням, двічі промивали дихлорметаном (2 х 19 л) і сушили при зниженому тиску протягом ночі, отримуючи сполуку формули ІМ у вигляді моногідрохлоридної солі. Вихід: 72 90, 17,3 кг.
Приклад 4. Синтез сполуки формули І
На Схемі М наводиться докладний синтез М-(2-(6-фтор-1Н-індол-3-іл)етил|-3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензиламіну у вигляді моногідрохлоридної солі.
Схема М
КоМабН вони. холу, ТО . кн, он ' щи г оно о вно У вод нт, о пиво, й щ ов а дн шт, Що ой її 7 з мавн, ілчоя ким в в пов 4. ткой, спхм, водно й ! 5. ацетон, НС водно
Бихі ВО
Методика
Сіль винної кислоти 2-(6-фтор-1Н-індол-З-іл)етиламіну (49,3 г) перемішували в суміші толуолу (270 мл), ТГФ (100 мл), 2М Маон (200 мл) і 15 95 Масі (65 мл). Фази розділяли.
Органічну фазу промивали 5 95 Масі (200 мл). Органічну фазу випарювали при зниженому тиску насухо, а залишок розчиняли в ізопропанолі (400 мл).
До реакційної суміші додавали 3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензальдегід (39 г) і ізопропанол (200 мл). Реакційну суміш нагрівали протягом 2,5 години при 60 "С, а потім охолоджували до приблизно 55 "С. До гарячої реакційної суміші додавали суспензію МавВна (7,4 г) в ізопропанолі (100-450 мл). Реакційну суміш нагрівали протягом 2,5 години при 55 "С, а потім охолоджували до приблизно 15-20 "С. Протягом приблизно 30 хвилин додавали по краплях 2М
НОЇ (80 мл). Протягом 15 хвилин додавали по краплях 2М НОЇ (140 мл). Суміш енергійно перемішували протягом 15 хвилин. Суміш концентрувала до половини об'єму, після чого додавали ЄМ Маон (83 мл) до рН г 14. Додавали толуол (400 мл). Фази розділяли і органічну фазу послідовно промивали 2М Маон (200 мл), З до МНАСІ (200 мл) і водою (200 мл). Органічну фазу профільтрували і випарювали насухо. Залишок розчиняли в суміші толуолу (550 мл) і ацетонітрилу (50 мл). По краплях додавали ЄМ НС (33 мл). Отриману суспензію перемішували протягом 2-4 годин і потім фільтрували. Осад на фільтрі послідовно промивали сумішшю толуол/ацетонітрил (9:1, 2 х 75 мл) і 0,1М НС (2 х 75 мл). Сирий гідрохлорид сполуки формули сушили у вакуумі протягом приблизно 16 годин при температурі приблизно 45 "С.
Для остаточного очищення гідрохлоридної солі сполуки формули І, виділену спочатку сіль
НС розчиняли в ацетоні (300 мл). Розчин фільтрували і концентрували до об'єму приблизно 90- 120 мл. Протягом 30 хвилин додавали по краплях фільтровану 0,1М НСЇІ (1900 мл). Отриману суспензію перемішували при температурі 20-25 С протягом 16 годин, а потім фільтрували.
Осад на фільтрі послідовно промивали фільтрованою 0,1М НС, (200 мл) і фільтрованою водою (150 мл). Очищену гідрохлоридну сіль сушили у вакуумі протягом 16 годин при 40 "С і виділяли у вигляді твердої речовини білого кольору. Вихід: 80 95. Чистота за даними ВЕРХ (280 нм): 299,5 95. М5 т/7: 399 (МН).
Зо
Claims (8)
1. Спосіб одержання 2-(6-фтор-1Н-індол-3-іл)уетиламіну формули ІМ МН, М Н Формула ІМ при якому здійснюють: (а) змішування (6б-фтор-1Н-індол-З-іллуацетонітрилу, водного розчину МНз і каталізатора на основі перехідного металу в спиртовому розчиннику і (р) гідрування отриманої суміші воднем.
2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що каталізатором на основі перехідного металу є Вамі (нікель Ренея).
3. Спосіб за п. 1 або 2, який відрізняється тим, що спиртовим розчинником є метанол.
4. Спосіб за будь-яким з пп. 1-3, який відрізняється тим, що гідрування здійснюють при тиску приблизно 2,5 бар (0,25 МПа) протягом приблизно 16 годин.
5. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, який відрізняється тим, що гідрування здійснюють при температурі від приблизно 55 "С до приблизно 65 "С.
6. Спосіб одержання М-(2-(6-фтор-1Н-індол-З-іл)етил|/|-3-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)бензиламіну формули І Н
М в. Е Я )Х М Формула і його фармацевтично прийнятних солей, при якому здійснюють: (а) одержання 2-(6б-фтор-1Н-індол-3-іл)/етиламіну формули ІМ за способом за будь-яким з пп. 1- 5, (5) взаємодію сполуки формули ІМ з 3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензальдегідом у присутності розчинника з подальшою обробкою відновлювальним реагентом з одержанням М-(2-(б-фтор-1Н- індол-З-іл)етил|-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламіну.
7. Спосіб за п. 6, який відрізняється тим, що відновлювальним агентом є борогідрид натрію.
8. Спосіб за п. 6 або 7, який відрізняється тим, що сполуку формули І перетворюють на її гідрохлоридну сіль шляхом додавання НСІ з необов'язковим подальшим очищенням одержаної солі.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28953009P | 2009-12-23 | 2009-12-23 | |
| PCT/DK2010/050348 WO2011076212A2 (en) | 2009-12-23 | 2010-12-20 | Processes for the manufacture of a pharmaceutically active agent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA111584C2 true UA111584C2 (uk) | 2016-05-25 |
Family
ID=43567689
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201207977A UA111584C2 (uk) | 2009-12-23 | 2010-12-20 | Спосіб одержання 2-(6-фтор-1н-індол-3-іл)етиламіну |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US8461353B2 (uk) |
| EP (1) | EP2516394B1 (uk) |
| JP (2) | JP5864435B2 (uk) |
| KR (2) | KR101873182B1 (uk) |
| CN (2) | CN102656146B (uk) |
| AR (1) | AR079580A1 (uk) |
| AU (1) | AU2010335659B2 (uk) |
| BR (1) | BR112012015749A2 (uk) |
| CA (1) | CA2785440C (uk) |
| CL (1) | CL2012001725A1 (uk) |
| CR (1) | CR20120316A (uk) |
| CY (1) | CY1118032T1 (uk) |
| DK (1) | DK2516394T3 (uk) |
| DO (1) | DOP2012000170A (uk) |
| EA (1) | EA021440B1 (uk) |
| ES (1) | ES2575666T3 (uk) |
| GE (1) | GEP20146078B (uk) |
| HK (2) | HK1174921A1 (uk) |
| HR (1) | HRP20160518T1 (uk) |
| HU (1) | HUE028806T2 (uk) |
| IL (2) | IL220329A (uk) |
| MA (1) | MA33945B1 (uk) |
| ME (1) | ME02401B (uk) |
| MX (1) | MX2012007078A (uk) |
| MY (1) | MY159251A (uk) |
| NZ (2) | NZ600639A (uk) |
| PL (1) | PL2516394T3 (uk) |
| PT (1) | PT2516394E (uk) |
| RS (1) | RS54820B1 (uk) |
| SG (1) | SG181910A1 (uk) |
| SI (1) | SI2516394T1 (uk) |
| SM (1) | SMT201600166B (uk) |
| TN (1) | TN2012000279A1 (uk) |
| TW (1) | TW201139370A (uk) |
| UA (1) | UA111584C2 (uk) |
| WO (1) | WO2011076212A2 (uk) |
| ZA (1) | ZA201305936B (uk) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW201139370A (en) | 2009-12-23 | 2011-11-16 | Lundbeck & Co As H | Processes for the manufacture of a pharmaceutically active agent |
| JO3459B1 (ar) | 2012-09-09 | 2020-07-05 | H Lundbeck As | تركيبات صيدلانية لعلاج مرض الزهايمر |
| JO3639B1 (ar) * | 2014-07-04 | 2020-08-27 | H Lundbeck As | صورة متعددة الشكل جديدة لـ n-[2-(6-فلورو-1h-إندول-3-يل)إيثيل]-3-(2،2،3،3-تترا فلورو بروبوكسي)بنزيل أمين هيدروكلوريد |
| CN104130174A (zh) * | 2014-07-30 | 2014-11-05 | 天津市斯芬克司药物研发有限公司 | 一种吲唑衍生物及其制备方法 |
| CN105175307A (zh) * | 2014-11-18 | 2015-12-23 | 苏州晶云药物科技有限公司 | Lu AE58054的盐酸盐晶型A及其制备方法和用途 |
| TW201630881A (zh) | 2014-12-12 | 2016-09-01 | Ｈ 朗德貝克公司 | 用於生產艾達魯吡啶之方法 |
| CN104529865B (zh) * | 2014-12-12 | 2017-02-01 | 广东东阳光药业有限公司 | 苄胺类衍生物及其在药物上的应用 |
| MA41148A (fr) * | 2014-12-12 | 2017-10-17 | H Lundbeck As | Procédé de fabrication d'idalopirdine |
| CN108271369A (zh) * | 2015-10-23 | 2018-07-10 | 法尔玛赞公司 | 用于制备色胺及其衍生物的新工艺 |
| JP2019513742A (ja) | 2016-04-08 | 2019-05-30 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | イミンの水素化によるイダロピルジンの製造方法 |
| EP3333154A1 (en) * | 2016-12-07 | 2018-06-13 | Sandoz Ag | Crystalline form of a selective 5-ht6 receptor antagonist |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3042685A (en) | 1962-07-03 | Process of making g-fluoro tryptamine | ||
| GB846675A (en) | 1958-04-18 | 1960-08-31 | Lab Francais Chimiotherapie | Process for the production of a tryptamine derivative |
| US4803218A (en) * | 1982-09-29 | 1989-02-07 | Mcneilab, Inc. | 3-aminoalkyl-1H-indole-5-urea and amide derivatives |
| DE69416697T2 (de) | 1993-12-28 | 1999-09-09 | Rhone Poulenc Fibres | Verfahren zur katalytischer hydrogenierung von nitrilen zu aminen in anwesenheit eines dosierten raney nickel katalysators |
| EP0737101B1 (fr) | 1993-12-28 | 1998-09-23 | RHODIA FIBER & RESIN INTERMEDIATES | Procede de preparation d'un catalyseur d'hydrogenation de nitriles en amines et application de ce catalyseur en hydrogenation |
| US5869653A (en) | 1997-10-30 | 1999-02-09 | Air Products And Chemicals, Inc. | Hydrogenation of nitriles to produce amines |
| KR20000069831A (ko) | 1997-10-31 | 2000-11-25 | 요트.게.아. 롤페즈 | 구성 신호에 대한 잡음 추가를 통한 엘피씨 원칙에 따라 인코딩된 음성의 오디오 표현을 위한 방법 및 장치 |
| US6156694A (en) | 1998-11-05 | 2000-12-05 | E. I. Dupont De Nemours & Company | Raney cobalt catalyst and a process for hydrogenating organic compounds using said catalyst |
| AU2002303094B2 (en) | 2001-03-29 | 2006-11-23 | Eli Lilly And Company | N-(2-arylethyl)benzylamines as antagonists of the 5-HT6 receptor |
| US7084154B2 (en) * | 2003-02-11 | 2006-08-01 | Pharmacopeia Drug Disclovery, Inc. | 2-(aminomethyl) arylamide analgesics |
| FR2866335B1 (fr) | 2004-02-13 | 2006-05-26 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'agomelatine |
| JP2006169113A (ja) * | 2004-12-10 | 2006-06-29 | Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd | インドール類の合成方法および合成中間体 |
| WO2007070796A1 (en) * | 2005-12-15 | 2007-06-21 | Exelixis, Inc. | Azepinoindole derivatives as pharmaceutical agents |
| EP2002834A1 (de) * | 2007-06-13 | 2008-12-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Aryl/Hetarylamide als Modulatoren des EP2-Rezeptors |
| JO2704B1 (en) * | 2007-09-21 | 2013-03-03 | جانسين فارماسوتيكا ان في | Interference inhibition factors between MD2 and B53 |
| EP2219646A4 (en) | 2007-12-21 | 2010-12-22 | Univ Rochester | METHOD FOR MODIFYING THE LIFETIME OF EUKARYOTIC ORGANISMS |
| WO2010036362A1 (en) * | 2008-09-26 | 2010-04-01 | Wyeth | 1,2,3,6-tetrahydroazepino[4,5-b]indole-5-carboxylate nuclear receptor inhibitors |
| CN101531624A (zh) | 2009-04-08 | 2009-09-16 | 大连凯飞精细化工有限公司 | 6-氟吲哚-3-乙腈的合成方法 |
| TW201139370A (en) | 2009-12-23 | 2011-11-16 | Lundbeck & Co As H | Processes for the manufacture of a pharmaceutically active agent |
-
2010
- 2010-12-16 TW TW099144129A patent/TW201139370A/zh unknown
- 2010-12-20 NZ NZ600639A patent/NZ600639A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-12-20 EA EA201290552A patent/EA021440B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-12-20 SG SG2012046793A patent/SG181910A1/en unknown
- 2010-12-20 CA CA2785440A patent/CA2785440C/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-12-20 JP JP2012545093A patent/JP5864435B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-12-20 SI SI201031191A patent/SI2516394T1/sl unknown
- 2010-12-20 CN CN201080058864.9A patent/CN102656146B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-12-20 ME MEP-2016-105A patent/ME02401B/me unknown
- 2010-12-20 NZ NZ625798A patent/NZ625798A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-12-20 PT PT108032228T patent/PT2516394E/pt unknown
- 2010-12-20 GE GEAP201012807A patent/GEP20146078B/en unknown
- 2010-12-20 KR KR1020177031907A patent/KR101873182B1/ko active IP Right Grant
- 2010-12-20 BR BR112012015749A patent/BR112012015749A2/pt active Search and Examination
- 2010-12-20 EP EP10803222.8A patent/EP2516394B1/en active Active
- 2010-12-20 US US12/972,559 patent/US8461353B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-12-20 MY MYPI2012002675A patent/MY159251A/en unknown
- 2010-12-20 RS RS20160382A patent/RS54820B1/sr unknown
- 2010-12-20 AU AU2010335659A patent/AU2010335659B2/en not_active Ceased
- 2010-12-20 HU HUE10803222A patent/HUE028806T2/en unknown
- 2010-12-20 MX MX2012007078A patent/MX2012007078A/es active IP Right Grant
- 2010-12-20 WO PCT/DK2010/050348 patent/WO2011076212A2/en active Application Filing
- 2010-12-20 MA MA35092A patent/MA33945B1/fr unknown
- 2010-12-20 ES ES10803222.8T patent/ES2575666T3/es active Active
- 2010-12-20 PL PL10803222.8T patent/PL2516394T3/pl unknown
- 2010-12-20 UA UAA201207977A patent/UA111584C2/uk unknown
- 2010-12-20 DK DK10803222.8T patent/DK2516394T3/en active
- 2010-12-20 KR KR1020127016217A patent/KR101796330B1/ko active IP Right Grant
- 2010-12-20 CN CN201410004542.6A patent/CN103694161B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-12-21 AR ARP100104826A patent/AR079580A1/es active IP Right Grant
-
2012
- 2012-05-31 TN TNP2012000279A patent/TN2012000279A1/en unknown
- 2012-06-12 IL IL220329A patent/IL220329A/en not_active IP Right Cessation
- 2012-06-12 CR CR20120316A patent/CR20120316A/es unknown
- 2012-06-18 DO DO2012000170A patent/DOP2012000170A/es unknown
- 2012-06-22 CL CL2012001725A patent/CL2012001725A1/es unknown
-
2013
- 2013-02-25 HK HK13102334.6A patent/HK1174921A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2013-05-02 US US13/875,623 patent/US8901318B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-08-07 ZA ZA2013/05936A patent/ZA201305936B/en unknown
-
2014
- 2014-02-25 IL IL231141A patent/IL231141A/en not_active IP Right Cessation
- 2014-09-26 HK HK14109681.9A patent/HK1196352A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2014-11-25 US US14/553,029 patent/US9382205B2/en active Active
-
2015
- 2015-12-24 JP JP2015251874A patent/JP6195605B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2016
- 2016-05-16 HR HRP20160518TT patent/HRP20160518T1/hr unknown
- 2016-06-02 CY CY20161100488T patent/CY1118032T1/el unknown
- 2016-06-10 SM SM201600166T patent/SMT201600166B/it unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA111584C2 (uk) | Спосіб одержання 2-(6-фтор-1н-індол-3-іл)етиламіну | |
| JP2000506861A (ja) | 医薬としての新規な置換環状アミノ酸 | |
| DE19544687A1 (de) | Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| EP0204349A2 (de) | Neue heteroaromatische Aminderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE19730989A1 (de) | Piperazin-Derivate | |
| DE1620198C3 (de) | 5H-Benz eckige Klammer auf f eckige Klammer zu 2,5-oxazocine oder Benz eckige Klammer auf g eckige Klammer zu 2,6-oxazonine, ihre Salze und Arzneimittel | |
| CN110240586A (zh) | 2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-2-胺衍生物的制备方法 | |
| TW470745B (en) | Hexahydro-pyrido[4,3-b]indole derivatives | |
| DE10315285A1 (de) | Chromenonindole | |
| DK175076B1 (da) | 2-Aminoacetamid-derivater | |
| HRP20030631A2 (en) | An improved process for preparing pure ondansetron hydrocloride dihydrate | |
| CN109232434A (zh) | 一种合成氟班色林的新方法 | |
| DD290136A5 (de) | Verwendung von 2,7-diamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinen als arzneimittel, neue 2,7-diamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthaline sowie verfahren zu ihrer herstellung | |
| KR101479986B1 (ko) | 이바브라딘 및 약제학적으로 허용되는 산과의 이의 부가염을 합성하는 새로운 방법 | |
| DE1941261C3 (de) | N hoch 1-Glycyl-N hoch 2 (2,3,4trihydroxybenzy1)-hydrazid, Verfahren zu dessen Herstellung sowie dessen Säureadditionssalze und diese enthaltende Arzneimittel | |
| CN112521298A (zh) | 一种利多卡因的合成方法 | |
| CH521966A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin-Derivate |