CN102316862A - 制备s1p受体激动剂或拮抗剂的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明中公开了制备作为S1P受体家族的单个受体中的一个或多个的激动剂或拮抗剂的化合物的方法。

Description

制备S1P受体激动剂或拮抗剂的方法
相关申请
本申请要求2009年2月10日申请的美国临时申请61/207,302的优先权和权益。
背景技术
鞘氨醇-1-磷酸酯(S1P)属于鞘磷脂生物合成途径并且已知影响多个生物进程。S1P是由鞘氨醇激酶(SK1和SK2)通过鞘氨醇的磷酸化形成的，并且它通过由鞘氨醇裂解酶分裂而形成棕榈醛和磷酸乙醇胺或者通过由磷脂磷酸酯酶的脱磷酸作用分解。S1P以高水平(约500nM)存在于血清中，并且在大多数组织中发现了它。S1P可以在多种细胞中响应于若干刺激进行合成，其包括细胞活素，生长因子和G蛋白-偶联的受体(GPCR)配体。结合S1P的GPCR(目前被称为S1P受体S1P1-5)，通过百日咳毒素敏感(Gi)途径以及百日咳毒素迟钝途径偶联来刺激各种过程。S1P家族的单个受体是组织和响应特异性的并且，因此作为治疗靶有吸引力。
S1P激起许多来自细胞和组织的响应。特别地，S1P已经显示出在全部五个GPCR，S1P1(Edg-1)，S1P2(Edg-5)，S1P3(Edg-3)，S1P4(Edg-6)和S1P5(Edg-8)处是激动剂。在S1P受体处S1P的作用已经关联于细胞凋亡耐受性，改变细胞形态，细胞迁移，生长，分化，细胞分裂，血管生成，少突胶质细胞分化和存活，调节轴突电位，和通过改变淋巴细胞运输来调节免疫系统。因此，S1P受体是用于治疗例如肿瘤疾病、中枢和周围神经系统疾病、自身免疫病症和移植中组织排斥的治疗靶。这些受体还与结构相关的溶血磷脂酸(LPA)的三个其它溶血磷脂受体，LPA1，LPA2，和LPA3共有50-55%氨基酸身份。
GPCR是极好的药物靶，在多种疾病领域中有许多在售药物的实例。GPCR是细胞表面受体，其结合细胞的胞外表面上的激素并且将信号跨过细胞膜传导到细胞内部。通过与G蛋白相互作用，内部信号被放大，这又与各种第二信使途径相互作用。这种转导途径表现在下游细胞响应中，其包括细胞骨架变化，细胞运动性，增殖，细胞凋亡，蛋白表达的分泌和调节，仅举几个例子。S1P受体构成良好的药物靶，因为单个受体在不同的组织中表达并且通过不同途径发信号，这使得单个受体是组织和响应特异性的。S1P受体的组织特异性是令人期望的，因为激动剂或拮抗剂对一种受体的选择性的形成将细胞响应集中到含该受体的组织，这限制了不希望的副作用。S1P受体的响应特异性也是重要的，因为这使得形成启动或抑制某些细胞响应而没有影响其它响应的激动剂或拮抗剂。例如，S1P受体的响应特异性能够允许启动血小板凝聚而没有影响细胞形态的S1P模仿。
刺激个体S1P受体的生理含义基本上是未知的，这部分由于缺乏受体类型选择性配体。具有对于S1P受体的有效的激动剂或拮抗剂活性的S1P类似物的分离和表征已经被限制。
例如，S1P1是广泛表达的，并且由于大血管破裂，敲出引起胚胎致死。使用来自S1P1敲出小鼠的胸腺依赖性细胞的继承性细胞转移实验已经表明S1P1缺乏的胸腺依赖性细胞螯合到二级淋巴器管。相反地，超量表达S1P1的T细胞优先地分配到血室(blood compartment)中而非二级(secondary)淋巴器管。这些实验证明了S1P1是在淋巴细胞寻靶和运输到二级淋巴室中所涉及的主要的鞘氨醇受体。
目前，需要新的、有效的和选择性的作为S1P受体家族的单个受体的激动剂或拮抗剂的药剂，和制造其的方法，以便解决与S1P受体家族的单个受体的激动或拮抗有关的未满足的医学需求。
发明内容
本发明在某种程度上涉及制备作为S1P受体家族的单个受体中的一个或多个的激动剂或拮抗剂的化合物的方法。
本发明的一个方面涉及制备式I的化合物或其盐的方法，
Figure 623562DEST_PATH_IMAGE001
包括将以下物质合并的步骤：式II的化合物或其盐，
式III的化合物或其盐，
Figure 4044DEST_PATH_IMAGE003
金属催化剂，碱，和有机溶剂；其中，
R是任选被取代的烷基，任选被取代的环烷基，任选被取代的芳基，任选被取代的杂芳基，任选被取代的杂环基，任选被取代的芳烷基，任选被取代的杂芳烷基，任选被取代的环烷基烷基，或任选被取代的杂环基烷基；
R1是任选被取代的烷基，任选被取代的环烷基，任选被取代的芳基，任选被取代的杂芳基，任选被取代的杂环基，任选被取代的芳烷基，任选被取代的杂芳烷基，任选被取代的环烷基烷基，或任选被取代的杂环基烷基；
X是卤素或磺酸酯；和
碱与式III的化合物的摩尔比大于或等于约2。
本发明的另一个方面涉及在有机溶剂中从包括(1-氨基-3-苯基环戊基)甲醇和如上所定义的式I的化合物或其盐的混合物中提取(1-氨基-3-苯基环戊基)甲醇的方法，包括使混合物与pH为约9-约9.5的水性碳酸钾接触的步骤，由此从混合物中提取(1-氨基-3-苯基环戊基)甲醇。
本发明的另一个方面涉及制备如上所定义的式I的化合物的(R)-扁桃酸盐的方法，包括在有机溶剂中合并(R)-扁桃酸和式I的化合物或其盐的步骤，由此形成式I的化合物的(R)-扁桃酸盐。
本发明的另一个方面涉及制备式IV的化合物或其盐的方法：
Figure 424661DEST_PATH_IMAGE004
包括将以下物质合并的步骤：如上所定义的式III的化合物或其盐，式V的化合物：
Figure 710280DEST_PATH_IMAGE005
金属催化剂，和有机溶剂；其中，
R2是任选被取代的烷基，任选被取代的环烷基，任选被取代的芳基，任选被取代的杂芳基，任选被取代的杂环基，任选被取代的芳烷基，任选被取代的杂芳烷基，任选被取代的环烷基烷基，或任选被取代的杂环基烷基。
本发明的另一个方面涉及制备如上所定义的式III的化合物或其盐的方法，包括将以下物质合并的步骤：式VI的化合物或其盐：
Figure 823730DEST_PATH_IMAGE006
和还原剂；其中，
X是卤素或磺酸酯；和
R3是烷基。
本发明的另一个方面涉及制备式IA的化合物或其盐的方法：
Figure 811277DEST_PATH_IMAGE007
包括将以下物质合并的步骤：式II的化合物或其盐，
Figure 848635DEST_PATH_IMAGE008
式III的化合物或其盐，
Figure 910132DEST_PATH_IMAGE009
金属催化剂，碱，和有机溶剂；其中，
R是任选被取代的烷基，任选被取代的环烷基，任选被取代的芳基，任选被取代的杂芳基，任选被取代的杂环基，任选被取代的芳烷基，任选被取代的杂芳烷基，任选被取代的环烷基烷基，或任选被取代的杂环基烷基；
R1是任选被取代的烷基，任选被取代的环烷基，任选被取代的芳基，任选被取代的杂芳基，任选被取代的杂环基，任选被取代的芳烷基，任选被取代的杂芳烷基，任选被取代的环烷基烷基，或任选被取代的杂环基烷基；
X是卤素或磺酸酯；和
碱与式IIIA的化合物的摩尔比大于或等于约2。
本发明的另一个方面涉及在有机溶剂中从包括((1R,3R)-1-氨基-3-苯基环戊基)甲醇和如上所定义的式IA的化合物或其盐的混合物中提取((1R,3R)-1-氨基-3-苯基环戊基)甲醇的方法，包括使混合物与pH为约9-约9.5的水性碳酸钾接触的步骤，由此从混合物中提取((1R,3R)-1-氨基-3-苯基环戊基)甲醇。
本发明的另一个方面涉及制备如上所定义的式IA的化合物或其盐的(R)-扁桃酸盐的方法，包括在有机溶剂中合并(R)-扁桃酸和式IA的化合物或其盐的步骤，由此形成式IA的化合物的(R)-扁桃酸盐。
本发明的另一个方面涉及制备式IVA的化合物或其盐的方法：
Figure 194482DEST_PATH_IMAGE010
包括将以下物质合并的步骤：如上所定义的式IIIA的化合物或其盐，式V的化合物：
Figure 607009DEST_PATH_IMAGE011
金属催化剂，和有机溶剂；其中，
R2是任选被取代的烷基，任选被取代的环烷基，任选被取代的芳基，任选被取代的杂芳基，任选被取代的杂环基，任选被取代的芳烷基，任选被取代的杂芳烷基，任选被取代的环烷基烷基，或任选被取代的杂环基烷基。
本发明的另一个方面涉及制备如上所定义的式IIIA的化合物或其盐的方法，包括将以下物质合并的步骤：
和还原剂；其中，
X是卤素或磺酸酯；和
R3是烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及上述方法中任一项，其中R是芳烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及上述方法中任一项，其中R是-CH2CH2CH2CH2Ph。
在某些实施方案中，本发明涉及上述方法中任一项，其中R1是烷基，被取代的烷基，芳基或杂芳基。
在某些实施方案中，本发明涉及上述方法中任一项，其中R1是烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及上述方法中任一项，其中R1是-C(CH3)3。
在某些实施方案中，本发明涉及上述方法中任一项，其中X是-Br，-Cl或-I。
在某些实施方案中，本发明涉及上述方法中任一项，其中X是-Br。
在某些实施方案中，本发明涉及上述方法中任一项，其中金属催化剂包括钯。
在某些实施方案中，本发明涉及上述方法中任一项，其中金属催化剂包括双膦配体。
在某些实施方案中，本发明涉及上述方法中任一项，其中金属催化剂包括双(二苯基膦基苯基)醚(DPEPhos)配体。
在某些实施方案中，本发明涉及上述方法中任一项，其中金属催化剂是(DPEPhos)PdCl2。
在某些实施方案中，本发明涉及上述方法中任一项，其中金属催化剂是PdCl2(PPh3)2。
在某些实施方案中，本发明涉及上述方法中任一项，其中碱是双(三烷基甲硅烷基)氨基化物盐。
在某些实施方案中，本发明涉及上述方法中任一项，其中碱是LiN(SiMe3)2。
在某些实施方案中，本发明涉及上述方法中任一项，其中碱与式III的化合物的摩尔比为约3。
在某些实施方案中，本发明涉及上述方法中任一项，其中碱与式III的化合物的摩尔比为约4。
在某些实施方案中，本发明涉及上述方法中任一项，其中溶剂是1,4-二氧杂环己烷或二甲氧基乙烷。
在某些实施方案中，本发明涉及上述方法中任一项，其中R2是烷氧基-取代的烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及上述方法中任一项，其中R2是-CH2CH2CH2CH2CH2OCH3。
在某些实施方案中，本发明涉及上述方法中任一项，其中R3是-CH3，-CH2CH3或-CH2CH2CH3。
在某些实施方案中，本发明涉及上述方法中任一项，其中R3是-CH3。
附图说明
图1描述了通过芳基炔的水解产生区域异构(regioisomeric)酮的混合物的反应方案。
图2描述了[A]来自化学文献的反应步骤和条件，其不能将含未保护的氨基醇的芳基溴与腙的偶联；和[B]本发明的反应步骤和条件，其得以提供期望的最终产物。
图3描述了本发明的所选择的反应。
图4描述了醇氧化为醛；和随后由醛形成腙。
图5制表了将氨基酯还原为氨基醇的所选择的反应条件和结果。
图6描述了腙和芳基溴的金属-催化的偶联而形成芳基酮，以及在制备腙和芳基溴中所选择的步骤。
图7描述了末端炔和芳基溴的Sonogashira偶联的实例。
具体实施方式
本发明在某种程度上涉及制备作为S1P受体家族的单个受体的激动剂或拮抗剂的化合物的方法。
定义
在本发明中，以下定义适用：
本发明的某些化合物，其具有碱性取代基，可以以与酸的盐的形式存在(例如，伯胺)。本发明包括这样的盐。这样的盐的实例包括盐，其是通过与无机酸，例如，盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，和磷酸或有机酸如磺酸，羧酸，有机磷酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，柠檬酸，富马酸，马来酸，琥珀酸，苯甲酸，水杨酸，乳酸，酒石酸(例如(+)或(-)-酒石酸或其混合物)，氨基酸(例如(+)或(-)-氨基酸或其混合物)，等等反应获得的。这些盐可以通过为本领域技术人员所知的方法来制备。
本发明的某些化合物，其具有酸性取代基，可以以与碱的盐的形式存在。本发明包括这样的盐。这样的盐的实例包括钠盐，钾盐，赖氨酸盐和精氨酸盐。这些盐可以通过为本领域技术人员所知的方法来制备。
本发明的某些化合物和它们的盐可以以多于一种晶形的形式存在并且本发明包括每一种晶形和其混合物。
本发明的某些化合物和它们的盐也可以以溶剂化物如水合物的形式存在，并且本发明包括每一种溶剂化物和其混合物。
本发明的某些化合物可以包含一个或多个手性中心，并且以不同的旋光体的形式存在。当本发明的化合物包含一个手性中心时，化合物以两种对映体形式存在并且本发明包括对映体和对映体的混合物，如外消旋混合物。对映体可以通过为本领域技术人员所知的方法拆分，例如通过形成(例如，通过结晶)可分离的非对映异构体的盐；形成(例如，通过结晶、气相-液相或液相色谱)可分离的非对映异构体的衍生物或络合物；一个对映体与对映体-特异性试剂的选择性反应，例如酶促酯化；或在手性环境中的气相-液相或液相色谱分离，例如在手性载体如二氧化硅上，使用结合手性配体或在手性溶剂的存在下。应当理解的是在通过上述分离程序之一将期望的对映体转变为另一化学实体的情况下，进一步的步骤可以使用以便释放期望的对映体形式。或者，通过使用旋光试剂、底物、催化剂或溶剂的不对称合成，或者通过由非对称转化将一个对映体转化为另一个，可以合成特定的对映体。
当本发明的化合物包含多于一个手性中心时，化合物可以以非对映异构形式存在。非对映异构化合物可以通过为本领域技术人员所知的方法来分离，例如色谱法或结晶并且单个对映体可以被分离，如上所述。本发明包括本发明化合物的每一种非对映异构体和其混合物。
本发明的某些化合物可以以不同的互变异构形式或，以不同的几何异构体的形式存在，并且本发明包括本发明化合物的每一种互变异构体和/或几何异构体和其混合物。
本发明的某些化合物可以以不同的可以是可分离的稳定构象形式存在。由于围绕不对称的单键的限制性旋转(例如由于位阻或环应力)造成的扭转不对称性，可以允许不同的构象体的分离。本发明包括本发明化合物的每一种构象异构体和其混合物。
本发明的某些化合物可以以两性离子的形式存在并且本发明包括每一种两性离子形式的本发明化合物和其混合物。
对于本发明的目的而言，化学元素是根据以下文献标识的：元素周期表，CAS版本，化学和医学手册，第67版，1986-87，里封面。
在本文中使用冠词"a"和"an"是指一个或多于一个(即，至少一个)冠词的语法对象。举例来说，"要素"是指一个要素或多于一个要素。
如本文中使用的术语"烯基"是指通过除去两个氢形成的含2-10个碳和含至少一个碳-碳双键的直或支链烃。烯基的代表性实例包括但不局限于乙烯基，2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，3-丁烯基，4-戊烯基，5-己烯基，2-庚烯基，2-甲基-1-庚烯基，和3-癸烯基。
术语"烷氧基"是指通过氧原子连接到母体分子部分的如本文中限定的烷基。烷氧基的代表性实例包括但不局限于甲氧基，乙氧基，丙氧基，2-丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，和己氧基。
术语"烷氧羰基"是指通过如本文中限定的由-C(=O)-表示的羰基连接到母体分子部分的如本文中限定的烷氧基。烷氧羰基的代表性实例包括但不局限于甲氧基羰基，乙氧基羰基，和叔丁氧羰基。
如本文中使用的术语"烷氧基磺酰基"是指通过如本文中限定的磺酰基连接到母体分子部分的如本文中限定的烷氧基。烷氧基磺酰基的代表性实例包括但不局限于甲氧基磺酰基，乙氧基磺酰基和丙氧基磺酰基。
如本文中使用的术语"芳基烷氧基"和"杂烷氧基"是指通过如本文中限定的烷氧基连接到母体分子部分的如本文中限定的芳基或杂芳基。芳基烷氧基的代表性实例包括但不局限于2-氯苯基甲氧基，3-三氟甲基乙氧基，和2,3-甲基甲氧基。
如本文中使用的术语"芳基烷基"是指通过如本文中限定的烷基连接到母体分子部分的如本文中限定的芳基。烷氧基烷基的代表性实例包括但不局限于叔丁氧基甲基，2-乙氧基乙基，2-甲氧基乙基，和甲氧基甲基。
术语"烷基"是指含1-10个碳原子的直或支链烃。烷基的代表性实例包括但不局限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，和正己基。
如本文中使用的术语"烷基羰基"是指通过如本文中限定的羰基连接到母体分子部分的如本文中限定的烷基。烷基羰基的代表性实例包括但不局限于乙酰，1-氧代丙基，2,2-二甲基-1-氧代丙基，1-氧代丁基，和1-氧代戊基。
如本文中使用的术语"烷基羰氧基"和"芳基羰氧基"是指通过氧原子连接到母体分子部分的如本文中限定的烷基羰基或芳基羰基。烷基羰氧基的代表性实例包括但不局限于乙酰氧基，乙基羰氧基，和叔丁基羰氧基。芳基羰氧基的代表性实例包括但不局限于苯基羰氧基。
如本文中使用的术语"烷基磺酰基"是指通过如本文中限定的磺酰基连接到母体分子部分的如本文中限定的烷基。烷基磺酰基的代表性实例包括但不局限于甲基磺酰基和乙基磺酰基。
如本文中使用的术语"烷基硫基"是指通过硫原子连接到母体分子部分的如本文中限定的烷基。烷基硫基的代表性实例包括但不局限于，甲基硫基，乙基硫基，叔丁基硫基，和己基硫基。术语"芳基硫基"，"烯基硫基"和"芳基烷基硫基"，例如，是同样限定的。
如本文中使用的术语"炔基"是指含2-10个碳原子和含至少一个碳-碳三键的直或支链烃基团。炔基的代表性实例包括但不局限于乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，3-丁炔基，2-戊炔基，和1-丁炔基。
如本文中使用的术语"酰胺基"是指-NHC(=O)-，其中酰胺基通过氮键合到母体分子部分。酰胺基的实例包括烷基酰胺基如CH3C(=O)N(H)-和CH3CH2C(=O)N(H)-。
如本文中使用的术语"氨基"是指通过氮原子连接到母体分子部分的未被取代的和被取代的胺的基团。两个基团各自独立地是氢，烷基，烷基羰基，烷基磺酰基，芳基羰基，或甲酰基。代表性实例包括但不局限于甲基氨基，乙酰氨基，和乙酰基甲基氨基。
术语"芳族"是指平面或多环结构，特征在于含4n+2个电子的环状共轭分子部分，其中n是整数的绝对值。含稠合或连接的环的芳族分子被称为双环芳族环。例如，在烃环结构中含杂原子的双环芳族环称为双环杂芳基环。
如本文中使用的术语"芳基"是指苯基或萘基。本发明的芳基可以任选地被1、2、3、4或5个独立地选自烯基，烷氧基，烷氧羰基，烷氧基磺酰基，烷基，烷基羰基，烷基羰氧基，烷基磺酰基，烷基硫基，炔基，酰胺基，氨基，羧基，氰基，甲酰基，卤代，卤代烷氧基，卤代烷基，羟基，羟烷基，巯基，硝基，甲硅烷基和甲硅烷氧基的取代基取代。
如本文中使用的术语"芳基烷基"或"芳烷基"是指通过如本文中限定的烷基连接到母体分子部分的如本文中限定的芳基。芳基烷基的代表性实例包括但不局限于苄基，2-苯乙基，3-苯丙基，和2-萘-2-基乙基。
如本文中使用的术语"芳基烷氧基"或"芳基烷基氧基"是指通过氧连接到母体分子部分的如本文中限定的芳基烷基。如本文中使用的术语"杂芳基烷氧基"是指通过氧连接到母体分子部分的如本文中限定的杂芳基烷基。
如本文中使用的术语"芳基烷基硫基"是指通过硫连接到母体分子部分的如本文中限定的芳基烷基。如本文中使用的术语"杂芳基烷基硫基"是指通过硫连接到母体分子部分的如本文中限定的杂芳基烷基。
如本文中使用的术语"芳基烯基"是指通过烯基连接到母体分子部分的如本文中限定的芳基。代表性实例是苯基乙烯基(phenylethylenyl）。
如本文中使用的术语"芳基炔基"是指通过炔基连接到母体分子部分的如本文中限定的芳基。代表性实例是苯基乙炔基。
如本文中使用的术语"芳基羰基"是指通过如本文中限定的羰基连接到母体分子部分的如本文中限定的芳基。芳基羰基的代表性实例包括但不局限于苯甲酰基和萘甲酰基。
如本文中使用的术语"芳基羰基烷基"是指通过如本文中限定的烷基键合到母体分子的如本文中限定的芳基羰基。
如本文中使用的术语"芳基羰基烷氧基"是指通过氧键合到母体分子的如本文中限定的芳基羰基烷基。
如本文中使用的术语"芳氧基"是指通过氧连接到母体分子部分的如本文中限定的芳基。如本文中使用的术语"杂芳基氧基"是指通过氧连接到母体分子部分的如本文中限定的杂芳基。
如本文中使用的术语"羰基"是指-C(=O)-基团。
如本文中使用的术语"羧基"表示-CO2H基团。
如本文中使用的术语"环烷基"是指含3-12个碳原子的单环或多环(例如双环，三环等)烃，其是完全饱和的或者具有一个或多个不饱和键，但不是芳族基团。环烷基的实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环戊烯基，环己基和环己烯基。
如本文中使用的术语"环烷氧基"是指通过氧连接到母体分子部分的如本文中限定的环烷基。
如本文中使用的术语"氰基"表示-CN基团。
如本文中使用的术语"甲酰基"是指-C(=O)H基团。
术语"卤代"或"卤素"是指-Cl、-Br、-I，或-F。
如本文中使用的术语"卤代烷氧基"是指通过如本文中限定的烷氧基连接到母体分子部分的如本文中限定的至少一个卤素。卤代烷氧基的代表性实例包括但不局限于氯甲氧基，2-氟乙氧基，三氟甲氧基，和五氟乙氧基。
术语"卤代烷基"是指通过如本文中限定的烷基连接到母体分子部分的如本文中限定的至少一个卤素。卤代烷基的代表性实例包括但不局限于氯甲基，2-氟乙基，三氟甲基，五氟乙基，和2-氯-3-氟戊基。
如本文中使用的术语"杂环基"包括非芳族环系，包括但不限于，单环，双环和三环的环，其可以是完全饱和的或者其可以包含一个或多个不饱和单元(为免除怀疑，不饱和度没有产生芳族环体系)并且具有3-12个原子，包括至少一个杂原子，如氮，氧，或硫。为了例证，其不应被认为限制本发明的范围，以下是杂环的实例：氮杂环庚三烯基，氮杂环丁烷基，吗啉基，氧代哌啶基，氧代吡咯烷基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，quinicludinyl，硫代吗啉基，四氢吡喃基和四氢呋喃基。本发明的杂环基任选被0、1、2或3个独立地选自例如以下的取代基取代：烯基，烷氧基，烷氧羰基，烷氧基磺酰基，烷基，烷基羰基，烷基羰氧基，烷基磺酰基，烷基硫基，炔基，酰胺基，氨基，羧基，氰基，甲酰基，卤代，卤代烷氧基，卤代烷基，羟基，羟烷基，巯基，硝基，甲硅烷基和甲硅烷氧基。
如本文中使用的术语"杂芳基"包括芳族环系，包括但不限于，单环，双环和三环的环，并且具有3-12个原子，包括至少一个杂原子，如氮，氧，或硫。为了例证，其不应被认为限制本发明的范围：氮杂吲哚基，苯并(b)噻吩基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并三唑基，苯并噁二唑基，呋喃基，咪唑基，咪唑并吡啶基，吲哚基，二氢吲哚基，吲唑基，异二氢氮茚基，异噁唑基，异噻唑基，异喹啉基，噁二唑基，噁唑基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，吡咯并[2,3-d]嘧啶基，吡唑并[3,4-d]嘧啶基，喹啉基，喹唑啉基，三唑基，噻唑基，噻吩基，四氢吲哚基，四唑基，噻二唑基，噻吩基，硫代吗啉基，三唑基或托烷基。本发明的杂芳基任选被0、1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烯基，烷氧基，烷氧羰基，烷氧基磺酰基，烷基，烷基羰基，烷基羰氧基，烷基磺酰基，烷基硫基，炔基，酰胺基，氨基，羧基，氰基，甲酰基，卤代，卤代烷氧基，卤代烷基，羟基，羟烷基，巯基，硝基，甲硅烷基和甲硅烷氧基。
如本文中使用的术语"杂芳基烷基"或"杂芳烷基"是指通过如本文中限定的烷基连接到母体分子部分的如本文中限定的杂芳基。杂芳基烷基的代表性实例包括但不局限于吡啶-3-基甲基和2-(噻吩-2-基)乙基。
如本文中使用的术语"羟基"表示-OH基团。
如本文中使用的术语"羟烷基"是指如本文中限定的至少一个羟基通过如本文中限定的烷基连接到母体分子部分。羟烷基的代表性实例包括但不局限于羟甲基，2-羟乙基，3-羟丙基，2,3-二羟基戊基，和2-乙基-4-羟基庚基。
如本文中使用的术语"巯基"是指-SH基团。
如本文中使用的术语"硝基"是指-NO2基团。
如本文中使用的术语"甲硅烷基"包括甲硅烷基(H3Si-)的烃基衍生物(即，(烃基)3Si-)，其中烃基基团是通过从烃除去氢原子形成的单价基团，例如乙基，苯基。烃基基团可以是不同基团的组合，其可以变化以便提供许多甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)，叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)，叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS/TBDMS)，三异丙基甲硅烷基(TIPS)，和[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基(SEM)。
如本文中使用的术语"甲硅烷氧基"是指如本文中限定的甲硅烷基通过氧原子连接到母体分子。
如本文中使用的术语"磺酸酯"是指-S(=O)2OR，其中R是氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳烷基，杂芳基或杂芳烷基。磺酸酯的实例包括甲苯磺酸酯和甲磺酸酯。
术语"催化量"在本领域中是公认的并且是指相对于反应物的亚化学计量的数量的试剂。如本文中使用的，催化量是指，例如，相对于反应物的0.0001至90mol%试剂，或0.001至50mol%，或0.01至10mol%，或0.1-5mol%试剂，相对于反应物来说。
"极性溶剂"是指这样的溶剂，其介电常数(ε)为2.9或更大，如DMF，THF，乙二醇二甲醚(DME)，DMSO，丙酮，乙腈，甲醇，乙醇，异丙醇，正丙醇，叔丁醇或2-甲氧基乙基醚。
制备芳基酮
如图1所示，通过芳基炔的水解，可以形成芳基酮。然而，炔的水解常常需要使用苛刻的化学试剂如硫酸或汞。另外，水解常常产生区域异构(regioisomeric)酮，其可能难以分离。一些情况，不期望的酮异构体不能与期望的异构体分离。
制备芳基酮的另一方法是通过芳基卤与酰基阴离子等价物的金属-催化的偶联。文献程序报道了在作为碱的NaOtBu(1.4当量)的存在下使用Pd2(dba)3(2.5mol%)和DPEPHOS(5mol%)作为催化剂。参见Takemiya, A.; 和 Hartwig, J.F. "Palladium-Catalyzed Synthesis of Aryl Ketones by Coupling of Aryl Bromides with an Acyl Anion Equivalent" J. Am. Chem. Soc. 2006, 128 (46), 14800-14801。
虽然Takemiya和Hartwig已经报道了芳基溴与酰基阴离子等价物的Pd-催化的交换偶联反应，据信一直没有报道含未保护的氨基醇的芳基卤和酰基阴离子等价物之间的Pd-催化的交换偶联反应的实例。Takemiya和Hartwig没有显示含游离胺或醇官能度的芳基溴的反应的实例，因为已知游离胺和醇基团阻止钯-催化反应。实际上，在上述文献中的作者不得不通过TBS保护基保护芳基溴中的游离的OH基团以便允许反应进行。甚至没有尝试与含保护或未保护形式的NH2基团的芳基溴的反应。虽然不意图受任何特定学说的束缚，推测除催化剂中毒问题之外，游离的OH和NH2基团可能在反应中更可能形成C-O和C-N键，而不是期望的C-C键。虽然存在着数以千计的Pd-催化的C-O和C-N成键反应的实例，据信仅有两个芳基溴和酰基阴离子等价物之间的Pd-催化的交换偶联反应的实例，这强调了Pd-催化的C-O和C-N成键反应是更容易的事实。甚至在Takemiya和Hartwig文献中，报道了竞争性的C-N键形成。
实际上，当Takemiya和Hartwig反应条件被用于图2A中所述的偶联时，没有获得可观数量的产物。如上所述，推测反应失败的原因可能是未保护的氨基醇官能度，其已知螯合至Pd并且阻止催化反应。特别地，在催化反应中用作碱的NaOtBu或许使氨基醇官能度去质子化并且促进催化剂分解的过程。
认识到在惰性条件下进行反应可能是反应成功的关键。因此，改变反应来使用LHMDS(六甲基甲硅烷基叠氮化锂)作为碱，而不是NaOtBu作为碱，如图3B所示。
据信在本文中公开的结果之前，在具有未保护的氨基醇的芳基溴和酰基阴离子等价物的Pd-催化的交换偶联反应中使用LHMDS作为碱是未知的。然而，已经报道了在不同类型的Pd-催化的交换偶联反应(C-N键形成)中使用LHMDS作为碱。参见Harris, M. C.; Huang, X.; Buchwald, S. L. "Improved Functional Group Compatibility in the Palladium-Catalyzed Synthesis of Aryl Halides," Org. Lett. 2002, 4, 2885; 和 Shen, Q., Ogata, T., and J. F. Hartwig "Highly Reactive, General and Long-Lived Catalysts for Palladium-Catalyzed Amination of Heteroaryl and Aryl Chlorides, Bromides and Iodides: Scope and Structure-Activity Relationships," J. Am. Chem. Soc. 2008, 130(20), 6586-6596。虽然已知LHMDS使醇去质子化并且形成锂聚集体，其允许交换偶联反应进行，但已经报道了，如果任何反应物包含NH2官能度，甚至在作为碱的LHMDS的存在下，交换偶联反应未能进行。
然而，虽然不意图受限于任何一种学说，推测对于含α-氨基醇的化合物来说，通过OH基团的去质子化形成的锂聚集体可能将NH2基团放在非常空间位阻的环境中，由此使得NH2不能使催化剂中毒。引人注目地，这种新的合成方法提供了前所未有的化学过程，其中实现了含未保护的氨基醇的芳基溴和酰基阴离子等价物之间的Pd-催化的交换偶联反应。如图3B和6A中所述，使用4当量的LHMDS形成了具有约2-10%作为副产物的脱卤产物的收率大于80%的产物(参见图6C)。迄今为止发现的最佳的反应条件使用(DPEPhos)PdCl2(参见图6B)作为催化剂和LHMDS作为碱，在作为溶剂的DME中，在约80℃来形成芳基酮。
总之，在本文中公开了反应条件，其已经允许含未保护的氨基醇官能度的芳基溴与酰基阴离子等价物如腙的金属-催化的偶联。该反应的成功的关键原因之一是使用LHMDS作为碱而不是NaOtBu。
提纯方法
除形成期望的芳基酮外，图6中所述的偶联反应还产生了2-10%的脱卤副产物(参见图6C)。这种化合物是潜在有害的杂质。开发了新的后处理程序以便降低这种杂质的数量。在某些实施方案中，杂质被减少到小于0.2mol%水平。特别地，开发了后处理程序，其包括用K2CO3水溶液洗涤悬浮在CH2Cl2中的期望的化合物的HCl盐。小心地将水层的pH值保持在9-9.5。这种方法将杂质提取到水层中并且限制有机层中的杂质的量为低于0.2mol%(在一些情况中，在水层中仅仅损失了5-6mol%的期望的产物)。非常关键的是保持水层的pH值在9-9.5；更高的pH没有实现将杂质提取到水层中并且低于9的pH形成了水层和有机层的不可分离的混合物。使用这种方法，还期望从产物混合物中除去任何未反应的原材料。
重要地，突出上述提纯程序的重要性，对于某些化合物来说，硅胶柱色谱技术不易于成比例放大并且因此不是商业上可行的。
Sonogashira偶联
还已发现当使用过量的LHMDS作为碱时，含未保护的氨基醇官能度的芳基卤也可以被偶联到炔(Sonogashira偶联)。图7描述了一种这样的偶联。
各种一般问题
本文中所述的反应典型地在适度的温度和压力下进行以便获得产物如芳基酮的高收率。因此，根据本发明从反应中可以获得例如大于45%，大于75%，和大于80%的期望的产物的收率。
本发明的配体和基于此的方法使得能够通过过渡金属催化反应在不会产生可观量的使用本领域已知的方法观察到的产物的条件下形成碳-碳键。当反应据说在一组给定的条件下进行时，这意味着反应的速率是这样的，使得例如在48小时中，在24小时中，或在12小时中，消耗了大多数的原材料或者产生了显著量的期望的产物。在某些实施方案中，使用相对于限定试剂的小于1mol%的催化剂络合物，本发明的配体和方法催化上述转化，在某些实施方案中，相对于限定试剂的小于0.01mol%的催化剂络合物，和在另外的实施方案中，相对于限定试剂的小于0.0001mol%的催化剂络合物。
本发明的一个方面涉及过渡金属-催化反应，其包括合并酰基阴离子等价物与带有活化基团X和α-氨基醇部分的底物芳基。反应包括至少催化量的过渡金属催化剂，包括配体，并且在适合于金属催化剂的条件下保持该合并来催化反应。
合适的底物芳基化合物包括源自简单芳族环(单或多环)如苯，萘，蒽和菲；或杂芳族环(单或多环)，如吡咯，噻吩，噻蒽，呋喃，吡喃，异苯并呋喃，色烯，口占吨，氧硫杂蒽(phenoxathiin)，咪唑，吡唑，噻唑，异噻唑，异噁唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪，中氮茚(indolizine)，异吲哚，吲哚，吲唑，嘌呤，喹嗪，异喹啉，喹啉，酞嗪，萘啶，喹喔啉，喹唑啉，噌啉，蝶啶，咔唑，咔啉，菲啶，吖啶，泊啶，菲咯啉，吩嗪，吩吡嗪，吩噻嗪，呋咱，吩噁嗪，吡咯烷，氧杂环戊烷(oxolane)，硫杂环戊烷(thiolane)，噁唑，哌啶，哌嗪(piperazine)，吗啉等等的化合物。在某些实施方案中，在五、六或七元环上，反应基团，X，是被取代的(然而，它可以是较大的多环的一部分)。
在某些实施方案中，芳基底物可以选自苯基和苯基衍生物，杂芳化合物，多环芳族和杂芳化合物，和其官能化的衍生物。源自简单芳族环和杂芳族环的合适的芳族化合物，包括但不限于，吡啶，咪唑，喹啉，呋喃，吡咯，噻吩等。源自稠合环系的合适的芳族化合物包括但不限于萘，蒽，萘满，吲哚等等。
活化的取代基，X，被表征为良好的离去基团。一般说来，离去基团是如卤化物或磺酸酯的基团。合适的活化的取代基包括，仅仅举例，卤化物如氯化物、溴化物和碘化物，和磺酸酯如三氟甲基磺酸酯，甲磺酸酯，全氟丁基磺酸酯和甲苯磺酸酯。在某些实施方案中，离去基团是卤化物，选自碘，溴，和氯。在某些实施方案中，离去基团是磺酸酯，其选自三氟甲基磺酸酯，甲磺酸酯，全氟丁基磺酸酯和甲苯磺酸酯。
在某些实施方案中，可以制备胺的相应盐并且代替胺使用。
在某些实施方案中，酰基阴离子等价物是腙。选择腙或类似物而得到期望的反应产物。腙或类似物可以被官能化。腙或类似物可以选自多种构造类型，包括但不限于，无环、环状或杂环化合物，稠环化合物，或酚衍生物。芳族化合物和腙或类似物可以被包括作为单个分子的部分，由此反应以分子内反应的形式进行。
预期本发明的"金属催化剂"，当该术语在本文中使用时，应当包括任何催化过渡金属和/或催化剂前体，其按照原样被引入反应容器并且其，如果必要的话，被原位转化为活性形式，以及参与反应的催化剂的活性形式。
在某些实施方案中，以催化量在反应混合物中提供过渡金属催化剂络合物。在某些实施方案中，该量为，例如，0.0001至20mol%；0.05至5mol%或1至4mol%，相对于限定试剂，其可以是芳族化合物或者酰基阴离子等价物，这取决于哪一种试剂是化学计量过量的。在其中催化剂络合物的分子式包括多于一种金属的情况下，因此可以调节用于反应中的催化剂络合物的量。举例来说，Pd2(dba)3具有两个金属中心；和因此用于反应中的Pd2(dba)3的摩尔量可以被平分，而没有牺牲催化活性。
如合适的，用于主题方法中的催化剂包括使用金属，其可以介导芳基ArX和酰基阴离子等价物的交换偶联。一般说来，任何过渡金属(例如，具有d电子)可以用于形成催化剂，例如，选自元素周期表的第3至12族之一或镧系的金属。然而，在某些实施方案中，金属将选自后过渡金属，例如，第5-12族或第7-11族。例如，合适的金属包括铂，钯，铁，镍，钌和铑。选择待用于反应中的金属的特定形式以便在反应条件下提供金属中心，其相配地是不饱和的并且不处于它们的最高氧化态。催化剂的金属芯应当是零价的过渡金属，如Pd，能够经历氧化加成为Ar-X键。零价状态，M(0)，可以原位形成，例如，由M(II)。
为进一步举例说明，合适的过渡金属催化剂包括钯的可溶性或不溶性络合物。零价金属中心被认为参与催化碳-碳键形成工序。因此，金属中心令人期望地是零价状态或者能够被还原成金属(0)。合适的可溶性钯络合物包括但不局限于三(二亚苄基丙酮)二钯[Pd2(dba)3]、双(二亚苄基丙酮)钯[Pd(dba)2]和乙酸钯。
偶联可以由钯催化剂催化，所述钯可以以Pd/C，PdCl2，Pd(OAc)2，(CH3CN)2PdCl2，Pd[P(C6H5)3]4，和聚合物担载的Pd(0)（仅仅用于说明性目的）的形式提供。
优选地，以含结合的担载配体的金属-配体络合物的形式，即金属担载配体络合物的形式，将催化剂提供在反应混合物中，配体作用可能对于尤其促成还原消除途径等来说是关键的，后者产生产物，而非副反应如β-氢化物消除。在某些实施方案中，主题反应使用二齿配位体如双膦或氨基膦。配体，如果手性的话，可以以外消旋混合物或提纯的立体异构体的形式提供。在某些情况中，使用外消旋螯合配体。
配体，如下文更详细讨论的，可以是螯合配体，如仅仅举例，膦和双膦的烷基和芳基衍生物。催化剂络合物可以包括另外的配体，根据需要，以便获得稳定络合物。此外，配体可以以金属络合物的形式被添加到反应混合物，或者作为相对于添加金属的独立的试剂来添加。
在主题方法的某些实施方案中，过渡金属催化剂包括一个或多个膦配体，例如，作为路易斯(Lewis)碱性配体，其控制过渡金属催化剂的稳定性和电子转移性能和/或稳定金属中间体。膦配体是市售可得的或者可以通过类似于本身已知的过程的方法制备。膦可以是单齿膦配体，如三甲基膦，三乙基磷，三丙基膦，三异丙基膦，三丁基膦，三环己基膦，亚磷酸三甲酯，亚磷酸三乙酯，亚磷酸三丙酯，亚磷酸三异丙酯，亚磷酸三丁酯和亚磷酸三环己酯，三苯膦，三(o-甲苯基)膦，三异丙基膦或三环己基膦；或二齿膦配体如2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(BINAP)，1,2-双(二甲基膦基)乙烷，1,2-双(二乙基膦基)乙烷，1,2-双(二丙基膦基)乙烷，1,2-双(二异丙基膦基)乙烷，1,2-双(二丁基膦基)乙烷，1,2-双(双环己基膦基)乙烷，1,3-双(双环己基膦基)丙烷，1,3-双(二异-丙基膦基)丙烷，1,4-双(二异丙基膦基)-丁烷和2,4-双(双环己基膦基)戊烷。
合适的双(膦)化合物包括但绝不限于(±)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(和分离的对映体)，(±)-2,2'-双(二-p-甲苯基膦基)-1,1'-联萘(和分离的对映体)，1-1'-双(二苯基膦基)-二茂铁(dppf)，1,3-双(二苯基膦基)丙烷(dppp)，1,2-双(二苯基膦基)-苯，2,2'-双(二苯基膦基)二苯醚，9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)-口占吨(Xantphos)，和1,2-双(二苯基膦基)乙烷(dppe)。杂化螯合配体如(±)-N,N-二甲基-1-[2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙胺(和分离的对映体)，和(±)-(R)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)-二茂铁基]乙基甲基醚(和分离的对映体)也在本发明的范围内。在某些实施方案中，膦配体是双(二苯基膦基苯基)醚或其被取代的形式。
一般说来，各种碱可以用于实施本发明的某些方面。碱可以是空间位阻的以便在其中这样的配位是可能的那些情况中阻止碱的金属配位。在某些实施方案中，碱是双(三烷基甲硅烷基)氨基化物(例如KN(SiMe3)2，NaN(SiMe3)2，和LiN(SiMe3)2)。
在某些实施方案中，碱以至少两倍过量来使用。对于制备芳基酮来说，本发明已经显示了需要大过量的碱以便获得期望的产物的良好的收率。在某些实施方案中，需要三或四当量的碱。
如对于本领域技术人员是清楚的，可以通过本发明的反应产生的产物可以经历进一步反应以便得到其期望的衍生物。这样的可允许的衍生反应可以根据本领域已知的常规程序进行。例如，潜在的衍生反应包括酯化，醇至醛和酸的氧化，氨基化物的N-烷基化，腈还原，通过酯的醇的酰化，胺的酰化等等。
本发明的反应可以在宽范围的条件下进行，然而应当理解的是在本文中叙述的溶剂和温度范围不是限制性的并且仅仅相应于本发明方法的示范性方式。
一般说来，将期望的是使用温和条件进行反应，所述温和条件将不会不利地影响反应物、催化剂或产物。例如，反应温度影响反应速度，以及反应物和催化剂的稳定性。反应将通常在约25℃至约300℃，或约25℃至约150℃的范围内进行。
一般说来，主题反应在液体反应介质中进行。反应可以在没有添加溶剂的情况下进行。备选地，反应可以在惰性溶剂(优选地其中反应成分，包括催化剂，基本上是可溶的惰性溶剂)中进行。合适的溶剂包括醚，如二乙醚，1,2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚，叔丁基甲基醚，四氢呋喃，水等等；卤化溶剂，如氯仿，二氯甲烷，二氯乙烷，氯苯等；脂族或芳族烃溶剂如苯，二甲苯，甲苯，己烷，戊烷等等；酯和酮，如乙酸乙酯，丙酮，和2-丁酮；极性非质子溶剂如乙腈，二甲基亚砜，二甲基甲酰胺等等；或两种或更多种溶剂的组合。
本发明还预期了在溶剂的双相混合物中，在乳液或悬浮液中的反应，或者在脂质泡或双层(lipid vesicle or bilayer)中的反应。在某些实施方案中，反应是用固定(anchored)到固体载体的反应物或配体进行的。
在某些实施方案中，反应是在气体如氮气或氩气的惰性气氛下进行的。
在某些实施方案中，反应是在微波辐照下进行的。术语"微波"是指波长为约一毫米(1mm)至一米(1m)的约300至300,000兆赫(MHz)的电磁谱部分。这些当然是任意性的边界，但有助于量化微波，其低于红外辐射的频率，但高于称为无线电频率的那些。同样，给定频率和波长之间良好确定的反比关系，微波具有比红外辐射更长的波长，但比无线电频率波长更短。微波-辅助的化学技术通常在科研和商用舞台中是沿用已久的。微波在加热某些物质中具有一些显著优点。特别地，当微波与其中它们可以与之偶联的物质(最典型地，极性分子或离子物质)相互作用时，微波可直接在这样的物质中产生大量动能，这提供了足够能量来开始或促进不同的化学反应。在环境不需要被加热的情况下，微波还优于传导加热，因为微波可以与期望的物质瞬时反应。
本发明的反应过程可以以连续、半连续或间歇方式进行并且可以包括液体循环操作，根据需要。本发明方法优选地以间歇方式进行。同样，添加反应成分，催化剂和溶剂的方式或顺序对于反应成功来说通常也不是关键的，并且可以以任何常规方式进行。在事件的顺序方面，在一些情况中，其可能导致反应速率的增强，碱，例如，PhONa是最后添加到反应混合物中的成分。
反应可以在单个反应区或多个反应区中进行，串联或并联，或者其可以在延伸的管状区域或一系列这样的区域中间歇地或连续地进行。所使用的建构材料应当在反应期间对原材料是惰性的并且设备的制造应当能够经受反应温度和压力。引入和/或调节在反应期间间歇或连续地向反应区中引入的原材料或成分的数量的方式可以便利地用于所述方法中，特别地，以便保持原材料的期望摩尔比。反应步骤可通过递增地将原材料之一添加到其它来进行。此外，反应步骤可以通过将原材料组合添加到金属催化剂来合并。当完全转化不是期望的或者不是可得到的时候，原材料可以与产物分离并且然后循环回到反应区中。
所述方法可以在玻璃衬里的、不锈钢或类似的典型反应设备中进行。反应区可以装备有一个或多个内部和/或外置换热器以便控制过度的温度波动，或者预防任何可能的"逸出"反应温度。
此外，反应物中的一种或多种可以被固定或引入到聚合物或其它不溶基质上。
例证
本发明现在被一般性地描述，通过参考以下实施例其将更容易地被理解，所述实施例仅仅为了示例本发明的某些方面和实施方案而被包括其中，并且不意图限制本发明。
缩写
acac：乙酰丙酮化物
ACN：乙腈
BBr3：三溴甲硼烷
C2H4：乙烯
CuI：碘化铜(I)
DBAD：偶氮二羧酸二叔丁酯
DCM：二氯甲烷
de：非对映体过量
DPEPhos：双(二苯基膦基苯基)醚
DIEA：N,N-二异丙基乙胺
DMA：N,N-二甲基乙酰胺
DME：1,2-二甲氧基乙烷
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲亚砜
dppf：1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
ee：对映体过量
Et3N：三乙胺
Et2O：二乙醚
EtOAc：乙酸乙酯
h：小时(秒)
H2：氢气
HCl：氢氯酸
HOAc：乙酸
HPLC：高效液相色谱法
K2CO3：碳酸钾
LAH：四氢铝酸锂
LDA：二异丙基氨基化锂
LiHMDS：六甲基二硅基胺基锂
LiOH：氢氧化锂
MeOH：甲醇
MgSO4：硫酸镁
NaHCO3：碳酸氢钠
NaOH：氢氧化钠
Na2SO4：硫酸钠
NBD：双环[2.2.1]庚-2,5-二烯
Pd(PPh3)2Cl2：双(三苯膦)氯化钯(II)
PPh3：三苯膦
PS-PPh3：聚合物-担载的三苯膦
Rh：铑
RP：反相
Rt ：停留时间
RT：室温
(R)-BINAP：(R)-(-)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联二萘
(S)-BINAP：(S)-(-)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联二萘
THF：四氢呋喃
TLC：薄层色谱
分析方法
在一般程序中或者在实施例的表格中限定了分析数据。除非另有说明，全部1H或13C NMR数据是在Varian Mercury Plus 400 MHz或Bruker DRX 400 MHz仪器上采集的；化学位移是以百万分之一份数(ppm)引用的。高压液相色谱(HPLC)分析数据详细描述在实验中或者参阅HPLC条件的表，使用小写体方法字母，在表1中。
表1. HPLC方法的列表
方法 HPLC条件
除非另有所指，流动相A是10mM乙酸铵，流动相B是HPLC级乙腈。
a 5-95%B，3.7分钟，在95%B保持1分钟(1.3mL/min流速)。4.6 × 50 mm Waters Zorbaz XDB C18 柱 (5 μm颗粒)。检测方法是二极管阵列(DAD)和蒸发光散射(ELSD)检测以及正/负电喷射离子化。
b 5-60%B，1.5分钟，然后60-95%B至2.5分钟，在95%B保持1.2分钟(1.3mL/min流速)。4.6 × 30 mm Vydac Genesis C8 柱 (4 μm颗粒)。检测方法是二极管阵列(DAD)和蒸发光散射(ELSD)检测以及正/负电喷射离子化。
c 5-60%B，1.5分钟然后60-95%B，2.5分钟，在95%B保持1.2分钟(1.3mL/min流速)。4.6 × 50 mm Zorbax XDB C8 柱 (5 μm颗粒)。检测方法是二极管阵列(DAD)和蒸发光散射(ELSD)检测以及正/负电喷射离子化。
d 30%-95%B，2.0分钟；95%B，达1.5分钟，以1.0mL/分钟；UV λ=210-360nm；Genesis C8, 4 μm, 30 4.6 mm 柱；ESI+ve/-ve)
e 10%-40%B，4.0分钟；40%-95%B，2.0min；95%B达1.0分钟，以1.0mL/分钟；UV λ= 210-360nm；Genesis C8, 4μm, 30×4.6mm柱；ESI+ve/-ve)
f 5%-95%B，2.0分钟；95% B，达1.5 分钟，以1.4 mL/分钟；UV λ = 210-360 nm; Genesis C8, 4 μm, 30 × 4.6 mm 柱; ESI +ve/-ve)
h 30%-95%B，2.0 分钟；95% B，达3.5 分钟，以1.0 mL/分钟；UV λ = 190-400 nm; 4.6 × 30 mm Vydac Genesis C8 柱 (4 μm颗粒)；检测方法是二极管阵列(DAD)和蒸发光散射(ELSD)检测以及正/负电喷射离子化。
i 5%-35%B，4.0分钟；35%-95%B，2分钟，95%B达1.0分钟，以1.0mL/分钟；UV λ = 190-400 nm; Genesis C8, 4 μm, 30 × 4.6 mm 柱; ESI +ve/-ve)
一般合成方案/程序
在附图中显示了一般合成方案，使用其来构建本申请中公开的大部分化合物。
以下描述了一般合成程序和按照一般程序合成的化合物的实例。除非另外指出，下文中指出的特定条件和试剂都不认为是限制本发明的范围并且仅仅为说明性目的而提供。全部一般程序已经成功地进行并且每个一般程序的例证也被给出。
一般程序A
Michael加成为α-β不饱和酮
用氮气使被取代的芳基硼酸(boronic acid)(1-3当量，优选地1.5当量)和铑催化剂(如Rh(NBD)(S-BINAP)BF4，羟基[(S)-BINAP]铑(rodium)(I)二聚物，Rh(acac)(C2H4)2/(R)-BINAP，或乙酰基丙酮根合(acetonato)双(亚乙基)铑(I)与(R)-或(S)-BINAP，优选地对于(S)-产物，Rh(NBD)(S-BINAP)BF4，对于(R)-产物，Rh(acac)(C2H4)2/(R)-BINAP)(1-5mol%，优选地1.25mol%)/有机溶剂(如四氢呋喃，或二氧杂环己烷，优选地二氧杂环己烷)和水的溶液脱气。将环烷酮添加到混合物。在添加或者没有添加有机碱(优选地三乙胺)的情况下在惰性气氛下在大约20-100℃(如在大约35℃)搅拌反应1-24小时(例如16小时)。在减压下浓缩反应混合物，通过快速色谱法提纯粗产物。
一般程序A的例证
制备(S)-3-(4-溴-苯基)-环戊酮
在脱气1,4-二氧杂环己烷(3ml)中将Rh(NBD)(S-BINAP)BF4(22mg)和S-BINAP(40mg)混合一起。在室温搅拌该混合物约2小时而得到橙色浆液。在单独的烧瓶中，在室温4-溴苯基硼酸(boronic acid)(1g, 1.5当量)被溶解在二氧杂环己烷(5.6mL)和水(1.4mL)中，并且然后转移到含催化剂的烧瓶中。用氮气脱气所得的悬浮液并且添加2-环戊烯-1-酮(0.273g, 1当量)和三乙胺(0.336g, 1当量)。在室温搅拌红橙色澄清溶液过夜。反应在乙酸乙酯和水之间分离，并且有机层用5%NaCl(aq)洗涤一次，然后浓缩。使用20%乙酸乙酯/庚烷在硅胶柱上进一步提纯粗产物。
备选地，在室温，装备有温度传感器和氮气鼓泡器的3L三颈圆底烧瓶装上4-溴苯基硼酸(boronic acid)(100g, 498mmol)和羟基[(S)-BINAP]铑(I)二聚物(6.20g, 4.17mmol)/二氧杂环己烷(1667mL)和水(167mL)。用氮气脱气所得的悬浮液并且在一次加料中添加2-环戊烯-1-酮(27.8ml, 332mmol)。混合物进一步脱气5分钟并且在大约35℃加热约16小时。冷却反应混合物至室温并且浓缩。褐色残余物用EtOAc(500ml)处理并且过滤。滤液用NaHCO3的饱和溶液(500ml)和盐水(500ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩，得到暗褐色固体。粗制反应产物通过硅胶色谱法(1:9EtOAc:庚烷作为洗脱液)进一步提纯。含产物的级分被合并和浓缩，得到(S)-3-(4-溴-苯基)-环戊酮(70.4g, 89%，95%ee，如根据手性HPLC测定的)，乳白色固体。
LCMS (表1，方法 a) Rt = 2.81 min; 没有特征物质被检出； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 3.35 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.25 (m, 4H), 1.85 (m, 1H)。
备选地，硼酸酯(boronate)可以原位形成并且用于铑催化加成至烯酮，如下。在室温，装备有橡胶垫片和氮气入口针的250mL圆底烧瓶装上1-溴-4-辛基苯(5.77g, 21.43mmol)/Et2O(10.7mL)。将所得的溶液冷却至约0℃。在约5分钟后，在约20分钟内经由注射器滴加BuLi(8.21ml, 21.43mmol)溶液。在大约0℃搅拌反应混合物约30分钟。所得的溶液然后冷却至约-78℃。在约10min后，在约5分钟内经由注射器滴加硼酸三甲酯(2.395ml, 21.43mmol)。在大约-78℃搅拌反应混合物约30分钟。用20mL的饱和NH4Cl和50ml的甲苯处理反应混合物。水相被分离并且用两份50-mL甲苯萃取。有机相被合并和浓缩。残余物进一步用甲苯稀释并且浓缩而除去水并且然后在真空中干燥。所得的白色糊状固体直接用于下一步转化。将粗制的硼酸酯转移到装备有装配氮气入口适配器的回流冷凝器的200mL圆底烧瓶，同时每一个在一次加料中添加乙酰基丙酮根合(acetonato)双(亚乙基)铑(I)(0.166g, 0.643mmol)和(R)-BINAP对映体(0.480g, 0.772mmol)。排空烧瓶并且填充氮气(三次循环而除去氧气)。向固体中每个经由注射器滴加二氧杂环己烷(40ml)，环戊-2-烯酮(1.796ml, 21.43mmol)，和水(4ml)。在约100℃加热所得的悬浮液约16小时。
使所得的橙/褐色溶液冷却至室温。橙/褐色溶液被浓缩并且褐色残余物在醚中吸收并且用1N HCl溶液洗涤。棕褐色乳液形成。分离乳化混合物并且用EtOAc萃取。还用EtOAc萃取水相。将合并的有机相用10%NaOH和盐水洗涤，然后浓缩，得到棕色油。通过在硅胶上色谱分离提纯粗制的样品，得到1258mg的无色的油。
一般程序B
由酮形成乙内酰脲
向碳酸铵(1-10当量，优选地4.5当量)和氰化物盐(如氰化钾，或氰化钠)(1-3当量，如1.1当量)/水的混合物中添加酮(1当量)。加热反应混合物至回流2-40小时(如16小时)。冷却反应混合物至室温并且通过过滤收集固体，和用水洗涤而得到粗产物，其可以通过用醚研磨来提纯。
一般程序B的例证
制备(S)-7-(4-溴-苯基)-1,3-二氮杂-螺[4.4]壬烷-2,4-二酮
向装有碳酸铵(268g, 2.79mol)和氰化钾(44.4g, 0.681mol)的圆底烧瓶中添加水(1500ml, 82mol)。在大约80℃加热混合物并且添加(S)-3-(4-溴-苯基)-环戊酮(148.09g, 0.62mol)/乙醇(1500ml, 25mol)溶液。加热反应混合物至回流过夜。冷却反应混合物至室温。粗制的反应混合物被过滤并且用水洗涤。固体用(1.5L)研磨醚，过滤，用醚洗涤并且在真空条件下干燥，得到(S)-7-(4-溴-苯基)-1,3-二氮杂-螺[4.4]壬烷-2,4-二酮(181.29g, 95%)，非对应异构体的1:1混合物。
LCMS (表1，方法 a) Rt = 2.24 min; m/z: 307 (M-H)-; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 3.14-3.35 (m, 1H), 2.45(dd, 0.5H), 1.68-2.27 (m, 5.5H)。
一般程序C
形成N-烷基化的乙内酰脲
向含乙内酰脲(1当量)的烧瓶中添加碱(如碳酸钾，或碳酸钠)(1-3当量，如1.5当量)和有机溶剂如DMF或DMA。在室温搅拌该混合物10-30分钟(优选地约15分钟)，然后添加甲基碘(1-2当量，如1.1当量)。在室温搅拌反应24-72小时(如约48小时)。反应混合物被浓缩，在冰-水浴中冷却，和添加水。通过过滤收集沉淀物而得到粗产物。通过结晶可以分离两种立体异构体。
一般程序C的例证
制备(5R,7S)-7-(4-溴-苯基)-3-甲基-1,3-二氮杂-螺[4.4]壬烷-2,4-二酮
向含(S)-7-(4-溴-苯基)-1,3-二氮杂-螺[4.4]壬烷-2,4-二酮(1:1非对映体的混合物,180.3g, 0.583mol)的烧瓶中添加碳酸钾(120.9g, 0.875mol)随后DMF(1L)。在室温搅拌约15分钟后，在一次加料中添加甲基碘(39.9ml, 0.642mol)。在室温搅拌反应2天。在大约25℃部分真空浓缩反应混合物，除去大约400ml的DMF和过量的甲基碘。在冰水浴中冷却粗制的混合物并且添加水(2L)。在搅拌约1小时后，过滤所得的白色沉淀物并且用水(1L)冲洗。低真空(on house vacuum)干燥滤饼过夜而得到220g粗制的(S)-7-(4-溴-苯基)-3-甲基-1,3-二氮杂-螺[4.4]壬烷-2,4-二酮，非对应异构体的混合物。
如下通过结晶分离两种非对映体。将材料分为2批，每批110g。粗制材料(110g)被悬浮在ACN(2.5L)中，加热到约70℃直到近乎完全溶解发生。在大约70℃快速地过滤材料并且用约70℃ACN冲洗(2×500ml)。在搅拌下，合并的滤液(总体积3.5L)被再加热到约65℃。在获得澄清溶液后，慢慢地使混合物冷却至约50℃，此时材料开始脱离溶液。在搅拌(100rpm)下使溶液慢慢地冷却至约30℃。在老化约2小时后，过滤溶液并且在低真空(house vaccum)下在大约65℃干燥固体3小时而得到(5R,7S)-7-(4-溴-苯基)-3-甲基-1,3-二氮杂-螺[4.4]壬烷-2,4-二酮(22.2g, 12%)。(注：在试图从乙腈中再结晶期间，N-甲基乙内酰脲的混合物以(S,S)-非对映体富集(2:1(S,S):(R,S))，分离了少量的纯态的(5S,7S)-7-(4-溴-苯基)-3-甲基-1,3-二氮杂-螺[4.4]壬烷-2,4-二酮(40mg)。)
LCMS (表1，方法 a) Rt = 2.50 min; m/z: 321 (M-H)-; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H), 7.50 (d, 2H, J = 8.42 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 8.53 Hz), 3.16-3.31 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.46 (dd, 1H, J = 13.62, 8.40 Hz,), 2.02-2.18 (m, 2H), 1.72-1.95 (m, 3H)。
制备(5R,7S)-3-烯丙基-7-(4-溴-苯基)-1,3-二氮杂-螺[4.4]壬烷-2,4-二酮
在室温搅拌异构的乙内酰脲(9.27g, 30mmol，干燥至KF<0.4%)，碳酸钾粉末(4.6g, 33mmol)，烯丙基溴(3.8g, 31.5mmol)和DMF(45mL)的混合物过夜。在完成(HPLC)后，反应用水(45mL)稀释，和浆液被转移到水(180mL)中。产物通过过滤收集，用水，1:1甲醇-水洗涤和在50℃在真空条件下干燥至10.8g, 103%的白色固体。
烯丙基乙内酰脲(1:1异构体的混合物，10.5g)被溶解在二氧杂环己烷(63mL)中(可能需要加热)。通过添加水(40ml)和在室温混合内容物约4小时，期望的异构体沉淀。产物通过过滤收集和在大约55℃，在真空中干燥至2.8g(10:1异构体比率，通过HPLC)的白色固体。
TLC表明用65：35庚烷/EA在液体中适当分离异构体。
一般程序D
乙内酰脲水解为相应的氨基酸
向N-烷基化的乙内酰脲(1当量)/水和有机溶剂(如水/二氧杂环己烷或水/DMSO)的混合物的悬浮液添加无机碱(如氢氧化锂，或氢氧化钠)(5-15当量，如约8-10当量)。加热混合物至回流16-48小时(如约24小时)。冷却到室温后，反应混合物被稀释，酸化，并且过滤。将滤饼用合适的溶剂(如水，乙酸乙酯或甲醇)洗涤，如果必要的话，在甲苯中打浆而除去过量水分，和在真空条件下干燥。
一般程序D的例证
制备(1R,3S)-1-氨基-3-(4-溴-苯基)-环戊烷甲酸
向(5R,7S)-7-(4-溴-苯基)-3-甲基-1,3-二氮杂-螺[4.4]壬烷-2,4-二酮(79g, 0.24mol)/水(1L)的浆液中添加2M NaOH水溶液(1L,2mol)和二氧杂环己烷(200ml)。加热所得的混合物至回流约24小时。冷却反应混合物至室温，用水(2L)稀释和用浓HCl酸化直到沉淀开始形成(约pH 7)。添加乙酸(约20mL)，产生粘稠沉淀物。收集白色沉淀物并且用水(2×1L)和EtOAc(1L)洗涤。滤饼被悬浮在甲苯(1L)中和在大约45℃在真空中浓缩。再次重复这种方法。在真空条件下干燥白色沉淀物至恒重而得到(1R,3S)-1-氨基-3-(4-溴-苯基)-环戊烷甲酸(65g, 95%)。
LCMS (表1，方法 a) Rt = 1.56 min; m/z: 284/286 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 3.3 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.1-2.2 (m, 2H), 2.0-2.1 (m, 1H), 1.85 (t, 1H)。
备选地，自上的烯丙基乙内酰脲(2.65g, 7.6mmol)被溶解在DMSO(15mL)中并且与由LiOH(3.63g, 150mmol)和水50(mL)制备的氢氧化锂溶液合并。加热所得的混合物至回流(105℃)约17小时。在完成(HPLC)后，冷却反应混合物至室温和用浓HCl将pH调节到约7，并且然后用乙酸调节到约5(小心起泡！)。通过过滤收集产物，用水，1:1甲醇-水洗涤和干燥至2.6g(108%)的浅灰色固体，其适用于酯形成步骤。
一般程序E
由酸形成酯
在冰/水浴中冷却悬浮在大过量甲醇中的酸(1当量)并且滴加亚硫酰氯(5-20当量，如8-12当量)。加热所得的混合物至回流2-48小时(如24-36小时)。冷却反应混合物至室温，过滤并且浓缩至干燥。残余物用合适的溶剂(如EtOAc或醚)研磨和在真空条件下干燥而得到期望的产物。
一般程序E的例证
制备(1R,3S)-1-氨基-3-(4-溴-苯基)-环戊烷甲酸甲酯；盐酸盐
在冰/水浴中冷却悬浮在MeOH(1.8L)中的(1R,3S)-1-氨基-3-(4-溴-苯基)-环戊烷甲酸(79g, 0.28mol)并且滴加亚硫酰氯(178ml, 2.44mol)。在添加后，加热反应而回流，产生几乎均匀溶液。在2天后，冷却反应混合物至室温，过滤，并且用MeOH(2×200mL)冲洗。在真空中浓缩该滤液而得到白色固体。用EtOAc(1L)研磨白色固体，通过过滤收集，用EtOAc(2×500ml)冲洗，并且在真空条件下干燥而得到(1R,3S)-1-氨基-3-(4-溴-苯基)-环戊烷甲酸甲酯；盐酸盐，白色固体(79g, 96%)。
LCMS (表1，方法 a) Rt = 1.80 min (ELSD); m/z: 198 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.3 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.1-2.2 (m, 3H), 1.95-2.05 (t, 1H)。
在MeOH(267ml)中打浆17.72g(62.3mmol)的粗制的外消旋(S)-1-氨基3-(4-溴苯基)环戊烷羧酸，然后冷却至约5℃。滴加亚硫酰氯(27.5ml, 374mmol)。在添加后，加热反应混合物至回流。在约3-4小时后，冷却反应混合物至室温并且通过Celite®垫过滤。在真空中浓缩该滤液至近乎干燥并且用100mL EtOAc打浆，随后在真空中除去乙酸乙酯。将粗产物在3%H2O/EtOAc中打浆约20分钟并且过滤而得到15.88g白色固体。然后将湿滤饼放入270ml 4%H2O/DME(Kf=5-6%)中并且被加热到约50℃约3小时然后在室温搅拌过夜。过滤富集的立体异构体而得到7.8g(37%)(3S,1R)氨基酯，>98%de。手性HPLC显示EtOAc液体和DME液体分别地具有1:8比例和1:6比例(3S,1R):(3S,1S)。
一般程序F
将α-氨基酯还原为α-氨基醇
如图5所示，研究了若干不同的还原剂(如硼氢化钠)以便将氨基酯还原为氨基醇，同时不还原卤-芳基键(例如，用于制备((1R,3S)-1-氨基3-(4-溴苯基)环戊基)甲醇盐酸盐)。
一般程序G
制备腙的程序
醇被溶解在有机溶剂(如二氯甲烷)和TCAA中，和慢慢地添加TEMPO。在室温搅拌反应直到形成醛(例如约15分钟)。干燥粗制的反应混合物并且浓缩。将盐酸肼添加到2N NaOH和搅拌直到它溶解。然后添加粗制的醛和搅拌反应混合物(例如约15分钟)。然后添加乙酸和搅拌反应混合物12-24小时。干燥所得的反应混合物并且浓缩。
一般程序G的例证
制备1-叔丁基-2-(5-苯基亚戊基)肼
5-苯基戊醇被溶解在二氯甲烷中和添加TCCA。反应被冷却并且慢慢地添加TEMPO。在约15分钟后，反应完成。后处理由以下构成：用浓碳酸钠溶液、然后1N HCl和最后盐水洗涤。干燥有机物并且浓缩至橙色油，其原样用于下一步(约95%收率)。在全部的情况中，反应不出所料地进行(preceded)。纯的醛不是稳定的，但以二氯甲烷溶液的形式是稳定的。
浓缩自上的二氯甲烷溶液。将叔丁基肼添加到2N NaOH并且搅拌直到完全溶解。添加来自前一步骤的纯的醛并且搅拌约10分钟。最后，添加乙酸并且搅拌反应过夜。水层用二乙醚萃取两次。用盐水洗涤有机物两次，干燥，和浓缩至白色固体。反应过夜完成，而非如文献中建议的在3小时完成。
一般程序H
在过量的双(三烷基甲硅烷基)氨基化物的存在下Pd-催化的偶联
在使用前烘干全部玻璃器皿。在使用前，待用的溶剂用氩气吹扫至少1小时。装备有磁性搅拌器和热电偶的烧瓶装上催化剂。用氩气吹扫催化剂烧瓶。将含磁性搅拌棒的单独的烧瓶放入惰性气体手套箱中并且装上双(三烷基甲硅烷基)氨基化物。将碱烧瓶拿出手套箱并且将芳基卤添加到烧瓶随后添加溶剂。在室温搅拌反应混合物约30分钟，同时用氩气吹扫。将肼称重加入圆底烧瓶并且添加溶剂。合并上述溶液并且在大约80℃搅拌约5小时。然后将粗制反应材料转移到新烧瓶，添加合适的溶剂以及6N HCl。大力搅拌该混合物约14小时。将另外的溶剂添加到该反应混合物，随后按份地添加K2CO3直到溶液的pH值为约9.5。所得的反应混合物被干燥并且浓缩。
一般程序H的例证
制备1-(4-((1S,3R)-3-氨基-3-(羟甲基)环戊基)苯基)-5-苯基戊-1-酮
在使用前烘干全部玻璃器皿4小时。在使用前，DME用氩气吹扫1.5小时。装备有磁性搅拌器和J-Kem热电偶的1L三颈烧瓶装上二氯[双(二苯基膦基苯基)醚]钯(II)[亦称DPEphos](9.34g, 13.05mmol)和用氩气吹扫三颈烧瓶约30分钟。将含磁性搅拌棒的单独的1L烧瓶放入惰性气体手套箱中并且装上LHMDS(175g, 1044mmol)。将烧瓶拿出手套箱并且将((1R,3S)-1-氨基3-(4-溴苯基)环戊基)甲醇盐酸盐(80g, 261mmol)添加到烧瓶随后添加DME(175mL)。在室温搅拌反应混合物约30分钟，同时用氩气吹扫。将(E)-1-叔丁基-2-(5-苯基亚戊基)肼(76g, 326mmol)称重加入250mL圆底烧瓶并且添加DME(25mL)。将溶液插管转移到1L烧瓶中。用DME(25mL)冲洗250mL烧瓶。进一步用氩气吹扫1L烧瓶约20分钟并且然后将反应混合物插管转移到三颈烧瓶。用DME(50ml)冲洗1L烧瓶并且插管转移到三颈烧瓶。然后，将三颈烧瓶保持在氩气正压下，确保没有显著的溶剂损失并且在大约78℃搅拌约5小时。然后将粗制的反应材料转移到5L三颈烧瓶。将THF(250ml)，MeOH(250ml)和6N HCl(400mL)添加到烧瓶。大力搅拌该混合物约14小时。将CH2Cl2(200ml)添加到该反应混合物，随后按份地添加K2CO3，直到溶液的pH值为约9.5。获得1-(4-((1S,3R)-3-氨基-3-(羟甲基)环戊基)苯基)-5-苯基戊-1-酮(66.2g, 72%)。
以上获得的粗制的反应混合物包含约2-10%的脱溴的原材料(即，((1R,3S)-1-氨基3-(4-苯基)环戊基)甲醇盐酸盐)，副产物。将5L烧瓶中的以上反应混合物转移到4L分液漏斗并且用CH2Cl2(500ml)和水(500ml)稀释。分离有机层和水层用CH2Cl2(200ml)洗涤。合并的有机层用水(1L)洗涤三次。有机层在真空中浓缩并且然后用IPAc(500ml)稀释。水层用500ml 5%半胱氨酸+10%K2CO3溶液洗涤两次。然后有机层用饱和氯化铵溶液(500ml)洗涤，用Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。获得1-(4-((1S,3R)-3-氨基-3-(羟甲基)环戊基)苯基)-5-苯基戊-1-酮(58.9g, 65%)。((1R,3S)-1-氨基3-(4-苯基)环戊基)甲醇盐酸盐的量为约0.5mol%。产物的(R)-扁桃酸盐的形成将((1R,3S)-1-氨基3-(4-苯基)环戊基)甲醇盐酸盐的量降低至低于0.2mol%的水平。
一般程序I和其例证
含α-氨基醇的化合物和炔的Sonogashira偶联
如图7所示，在大约65℃在约2小时内，慢慢地将炔装入反应混合物。在大约65℃搅拌该混合物约另6小时，直到HPLC显示反应基本上完成。
参考文献的引入
在本文中援引的全部美国专利和美国公开专利申请在此引入作为参考。
等同方案
使用仅仅常规实验，本领域技术人员将认识到，或者能够确定本文中所述的本发明的特定实施方案的许多等同方案。这样的等同方案意图由以下权利要求所包括。

Claims (26)

1. 制备式I的化合物或其盐的方法，
Figure 666036DEST_PATH_IMAGE001
I
包括将以下物质合并的步骤：式II的化合物或其盐，
Figure 356823DEST_PATH_IMAGE002
II
式III的化合物或其盐，
Figure 128470DEST_PATH_IMAGE003
III
金属催化剂，碱，和有机溶剂；
其中，
R是任选被取代的烷基，任选被取代的环烷基，任选被取代的芳基，任选被取代的杂芳基，任选被取代的杂环基，任选被取代的芳烷基，任选被取代的杂芳烷基，任选被取代的环烷基烷基，或任选被取代的杂环基烷基；
R1是任选被取代的烷基，任选被取代的环烷基，任选被取代的芳基，任选被取代的杂芳基，任选被取代的杂环基，任选被取代的芳烷基，任选被取代的杂芳烷基，任选被取代的环烷基烷基，或任选被取代的杂环基烷基；
X是卤素或磺酸酯；和
碱与式III的化合物的摩尔比大于或等于约2。
2. 权利要求1的方法，其中金属催化剂包括钯。
3. 权利要求1的方法，其中碱是双(三烷基甲硅烷基)氨基化物盐和有机溶剂是1,4-二氧杂环己烷或二甲氧基乙烷。
4. 权利要求1的方法，其中R1是任选被取代的烷基，任选被取代的环烷基，任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基。
5. 权利要求1的方法，其中R是任选被取代的芳基烷基。
6. 在有机溶剂中从包括(1-氨基-3-苯基环戊基)甲醇和式I的化合物或其盐的混合物中提取(1-氨基-3-苯基环戊基)甲醇的方法，
Figure 79109DEST_PATH_IMAGE001
I
包括使混合物与pH为约9-约9.5的水性碳酸钾接触的步骤，由此从混合物中提取(1-氨基-3-苯基环戊基)甲醇；
其中，
R是任选被取代的烷基，任选被取代的环烷基，任选被取代的芳基，任选被取代的杂芳基，任选被取代的杂环基，任选被取代的芳烷基，任选被取代的杂芳烷基，任选被取代的环烷基烷基，或任选被取代的杂环基烷基。
7. 权利要求6的方法，其中R是任选被取代的芳烷基和有机溶剂是1,4-二氧杂环己烷或二甲氧基乙烷。
8. 制备式I的化合物的(R)-扁桃酸盐的方法，
Figure 899297DEST_PATH_IMAGE001
I
包括在有机溶剂中合并(R)-扁桃酸和式I的化合物的步骤，由此形成式I的化合物的(R)-扁桃酸盐；其中，
R是任选被取代的烷基，任选被取代的环烷基，任选被取代的芳基，任选被取代的杂芳基，任选被取代的杂环基，任选被取代的芳烷基，任选被取代的杂芳烷基，任选被取代的环烷基烷基，或任选被取代的杂环基烷基。
9. 权利要求8的方法，其中有机溶剂是1,4-二氧杂环己烷或二甲氧基乙烷和R是任选被取代的芳烷基。
10.制备式IV的化合物或其盐的方法：
Figure 251781DEST_PATH_IMAGE004
IV
包括将以下物质合并的步骤：式III的化合物或其盐，
Figure 194329DEST_PATH_IMAGE003
III
式V的化合物：
Figure 819215DEST_PATH_IMAGE005
V
金属催化剂，和有机溶剂；其中，
R2是任选被取代的烷基，任选被取代的环烷基，任选被取代的芳基，任选被取代的杂芳基，任选被取代的杂环基，任选被取代的芳烷基，任选被取代的杂芳烷基，任选被取代的环烷基烷基，或任选被取代的杂环基烷基；和
X是卤素。
11.权利要求10的方法，其中金属催化剂包括钯。
12.权利要求10的方法，其中有机溶剂是1,4-二氧杂环己烷或二甲氧基乙烷和R2是烷氧基-取代的烷基。
13.制备式III的化合物或其盐的方法，
Figure 239832DEST_PATH_IMAGE003
III
包括将以下物质合并的步骤：式VI的化合物或其盐：
Figure 712401DEST_PATH_IMAGE006
VI
和还原剂；其中，
X是卤素或磺酸酯；和
R3是烷基。
14.制备式IA的化合物或其盐的方法，
Figure 825851DEST_PATH_IMAGE007
IA
包括将以下物质合并的步骤：式II的化合物或其盐，
Figure 688765DEST_PATH_IMAGE008
II
式III的化合物或其盐，
Figure 913073DEST_PATH_IMAGE009
IIIA
金属催化剂，碱，和有机溶剂；其中，
R是任选被取代的烷基，任选被取代的环烷基，任选被取代的芳基，任选被取代的杂芳基，任选被取代的杂环基，任选被取代的芳烷基，任选被取代的杂芳烷基，任选被取代的环烷基烷基，或任选被取代的杂环基烷基；
R1是任选被取代的烷基，任选被取代的环烷基，任选被取代的芳基，任选被取代的杂芳基，任选被取代的杂环基，任选被取代的芳烷基，任选被取代的杂芳烷基，任选被取代的环烷基烷基，或任选被取代的杂环基烷基；
X是卤素或磺酸酯；和
碱与式IIIA的化合物的摩尔比大于或等于约2。
15.权利要求14的方法，其中金属催化剂包括钯。
16.权利要求14的方法，其中碱是双(三烷基甲硅烷基)氨基化物盐和溶剂是1,4-二氧杂环己烷或二甲氧基乙烷。
17.权利要求14的方法，其中R1是烷基，被取代的烷基，芳基或杂芳基。
18.权利要求14的方法，其中R是任选被取代的芳烷基。
19.一种在有机溶剂中从包括((1R,3R)-1-氨基-3-苯基环戊基)甲醇和式IA的化合物或其盐的混合物中提取((1R,3R)-1-氨基-3-苯基环戊基)甲醇的方法，
Figure 974569DEST_PATH_IMAGE007
IA
包括使混合物与pH为约9-约9.5的水性碳酸钾接触的步骤，由此从混合物中提取((1R,3R)-1-氨基-3-苯基环戊基)甲醇；其中，
R是任选被取代的烷基，任选被取代的环烷基，任选被取代的芳基，任选被取代的杂芳基，任选被取代的杂环基，任选被取代的芳烷基，任选被取代的杂芳烷基，任选被取代的环烷基烷基，或任选被取代的杂环基烷基。
20.权利要求19的方法，其中R是任选被取代的芳烷基并且有机溶剂是1,4-二氧杂环己烷或二甲氧基乙烷。
21.制备式IA的化合物的(R)-扁桃酸盐的方法，
Figure 258920DEST_PATH_IMAGE007
IA
包括在有机溶剂中将(R)-扁桃酸添加到式IA的化合物或其盐的步骤，由此形成式IA的化合物的(R)-扁桃酸盐；其中，
R是任选被取代的烷基，任选被取代的环烷基，任选被取代的芳基，任选被取代的杂芳基，任选被取代的杂环基，任选被取代的芳烷基，任选被取代的杂芳烷基，任选被取代的环烷基烷基，或任选被取代的杂环基烷基。
22.权利要求21的方法，其中R是任选被取代的芳烷基并且有机溶剂是1,4-二氧杂环己烷或二甲氧基乙烷。
23.制备式IVA的化合物或其盐的方法：
Figure 858398DEST_PATH_IMAGE010
IVA
包括将以下物质合并的步骤：如上所定义的式IIIA的化合物或其盐，式V的化合物：
Figure 886397DEST_PATH_IMAGE005
V
金属催化剂，和有机溶剂；其中，
R2是任选被取代的烷基，任选被取代的环烷基，任选被取代的芳基，任选被取代的杂芳基，任选被取代的杂环基，任选被取代的芳烷基，任选被取代的杂芳烷基，任选被取代的环烷基烷基，或任选被取代的杂环基烷基。
24.权利要求23的方法，其中金属催化剂包括钯。
25.权利要求23的方法，其中有机溶剂是1,4-二氧杂环己烷或二甲氧基乙烷和R2是烷氧基-取代的烷基。
26.制备式IIIA的化合物或其盐的方法，
Figure 67979DEST_PATH_IMAGE009
IIIA
包括将以下物质合并的步骤：式VIA的化合物或其盐：
VIA
和还原剂；其中，
X是卤素或磺酸酯；和
R3是烷基。
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