KR20090034905A - 펙소페나딘의 제조 방법 - Google Patents

펙소페나딘의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20090034905A
KR20090034905A KR1020097001409A KR20097001409A KR20090034905A KR 20090034905 A KR20090034905 A KR 20090034905A KR 1020097001409 A KR1020097001409 A KR 1020097001409A KR 20097001409 A KR20097001409 A KR 20097001409A KR 20090034905 A KR20090034905 A KR 20090034905A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
organic solvent
fexofenadine
hydrogenation
water
Prior art date
Application number
KR1020097001409A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101413877B1 (ko
Inventor
지오지오 베르토리니
마우리지오 갈리나
기우세페 모타
도메니코 베르가니
Original Assignee
아르키미카 에스.알.엘.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아르키미카 에스.알.엘. filed Critical 아르키미카 에스.알.엘.
Publication of KR20090034905A publication Critical patent/KR20090034905A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101413877B1 publication Critical patent/KR101413877B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Compounds Of Iron (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

염기의 존재하에 물과, 선택적으로는, 유기 용매의 혼합물에서 4-[4-[4-(하이드록시다이페닐메틸)-1-피페리딜]-1-옥소뷰틸]-α,α-다이메틸벤젠아세트산-알킬 에스터를 가수분해하여 4-[4-[4-(하이드록시다이페닐메틸)-1-피페리딜]-1-옥소뷰틸]-α,α-다이메틸벤젠아세트산의 카복실레이트 염을 수득하고, 이를 적절한 수소화 촉매의 존재하에 염기성 환경에서 수소에 의해 카복실레이트로 직접 환원하여 펙소페나딘의 카복실레이트를 수득하고, 이를 상기 용액의 중화에 의해 침전시키는 것을 포함하는 펙소페나딘의 제조 방법이 개시된다.

Description

펙소페나딘의 제조 방법{PROCESS FOR PREPARING FEXOFENADINE}
4-[4-[4-(하이드록시다이페닐메틸)-1-피페리딜]-1-옥소뷰틸]-α,α-다이메틸벤젠아세트산-알킬 에스터를 4-[4-[4-(하이드록시다이페닐메틸)-1-피페리딜]-1-옥소뷰틸]-α,α-다이메틸벤젠아세트산으로 가수분해하고, 촉매적으로 수소화시켜 펙소페나딘 카복실레이트 염을 수득하는 것을 포함하는 펙소페나딘의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 펙소페나딘의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112009004242432-PCT00001
상기 방법은 염기의 존재하에 물과, 선택적으로는, 유기 용매의 혼합물에서 하기 화학식 II로 표시되는 4-[4-[4-(하이드록시다이페닐메틸)-1-피페리딜]-1-옥소뷰틸]-α,α-다이메틸벤젠아세트산-알킬 에스터를 가수분해하여 하기 화학식 III으로 표시되는 4-[4-[4-(하이드록시다이페닐메틸)-1-피페리딜]-1-옥소뷰틸]-α,α-다이메틸벤젠아세트산의 카복실레이트 염을 수득하고, 이를 적절한 촉매의 존재하에 수소에 의해 염기성 환경에서 카복실레이트로 직접 환원시켜 펙소페나딘의 카복실레이트를 수득하고, 이를 상기 용액의 중화에 의해 침전시킨다:
Figure 112009004242432-PCT00002
Figure 112009004242432-PCT00003
상기 화학식 II에서, R은 알킬 기이고;
상기 화학식 III에서, M+는 카복실레이트 염의 양이온(또는, 다르게는, 상기 가수분해에 사용된 염기의 양이온)이다.
문헌에 보고된 화학식 II의 화합물을 출발 물질로 하는 펙소페나딘의 제조 방법에서는, 예컨대 US4254129에 기재되어 있는 바와 같이, 보로수소화 나트륨을 이용한 케톤 기 환원 반응을 바람직한 방법으로 기재하고 있다. 이 반응은 상기 에스터 가수분해 전 또는 후에 수행될 수 있다. 상기 촉매적 환원 반응은 덜 효율적인 것으로 기재되어 있다. 이들 반응은 화학식 II의 화합물 또는 그의 산에 대해 유기 용매 중에서 수행된다. 이들 조건하에서는, 완전 수소첨가분해반 응(hydrogenolysis) 및 벤질 위치에서의 하나 또는 두 산소 모두의 손실로 유발되는 불순물이 상기 수소첨가분해반응으로부터 유도되는 생성물의 약 32%를 구성하기 때문에, 반응 수득율이 매우 낮은 것으로 입증되었다.
본 발명의 신규 방법에서는, 하기 화학식 II의 화합물이, 염기의 존재하에서 물과 유기 용매의 혼합물에, 또는 물과 염기에만 용해되거나 현탁되고, 0℃ 내지 상기 혼합물의 환류 온도에서 교반하에 가수분해된다:
[화학식 II]
Figure 112009004242432-PCT00004
상기 식에서, R은 알킬 기, 바람직하게는 C1-C4 알킬 기, 더욱 바람직하게는 메틸이다.
상기 유기 용매는 바람직하게는 통상의 양성자성 극성 용매, 바람직하게는 C1-C4 알코올, 더욱 바람직하게는 메탄올이다. 상기 염기는 바람직하게는 무기 특성을 가져, 예컨대 알칼리 또는 알칼리-토 금속의 수산화물, 더욱 바람직하게는 NaOH이다.
상기 유기 용매는, 사용 시, 물에 대해 0.25 내지 16 부피비로 존재하거나; 또는 상기 물과 유기 용매의 혼합물은 바람직하게는 화학식 II의 화합물에 대해 6 내지 7 부피비로 존재하고; 상기 염기 또한 바람직하게는 화학식 II의 화합물에 대해 과잉의 몰량으로 사용되며, 바람직하게는 3 내지 5의 몰비로 사용된다.
상기 반응으로부터 하기 화학식 III의 화합물이 수득된다:
[화학식 III]
Figure 112009004242432-PCT00005
상기 식에서, M+는 카복실레이트 염의 양이온, 바람직하게는 Na+이다.
상기 수득된 반응계에, 바람직하게는 적당히 담지된 팔라듐, 백금 또는 루테늄(바람직하게는 팔라듐 부착 탄소)으로부터 선택된 적당한 금속형 수소화 촉매가 첨가되고, 1 내지 100바, 바람직하게는 1 내지 10바의 압력에서 0℃ 내지 상기 용매의 비등점 온도 범위에서 수소화된다.
하기 화학식 I의 펙소페나딘이 상기 수소화 반응으로부터 수득되고, 이어서 산, 바람직하게는 아세트산 용액 중에 존재하는 상기 염을 중화시킴으로써 침전된다:
[화학식 I]
Figure 112009004242432-PCT00006
이하의 실시예는 예시적인 것일 뿐 본 발명을 한정하는 것이 아니다.
실시예 1
기계적 교반기가 장착된 4구 플라스크에, 4-[4-[4-(하이드록시다이페닐메틸)-1-피페리딜]-1-옥소뷰틸]-α,α-다이메틸벤젠아세트산-메틸 에스터 100 g, 메탄올 600 ㎖ 및 30% 수산화나트륨 60 ㎖가 부하된다. 혼합물을 약 5시간 동안 환류 온도에서 교반하면서 가열한다. 상기 에스터가 완전히 가수분해되면, 5% 팔라듐 담지 탄소 10 g을 상기 반응기에 부하하고, 벤질케톤이 그 대응 알코올로 완전히 전환될 때까지 50℃ 및 6바 압력에서 수소화시킨다. 일단 반응이 완료되면, 상기 촉매를 여과시키고, 아세트산을 이용하여 pH를 5 내지 8로 조정함으로써 펙소페나딘을 침전시킨다. 수득된 고체를 여과시키고 65℃에서 진공 건조시킨다.
조질(crude) 펙소페나딘 85 g이 평균적으로 99% 초과의 HLPC 순도로 수득된다. 최적 수소화 온도: 35 내지 45℃; 침전 pH: 5 내지 6.
실시예 2
기계적 교반기가 장착된 4구 플라스크에, 4-[4-[4-(하이드록시다이페닐메틸)-1-피페리딜]-1-옥소뷰틸]-α,α-다이메틸벤젠아세트산-메틸 에스터 100 g, 물 600 ㎖, 아이소프로판올 150 ㎖ 및 30% 수산화나트륨 73 ㎖가 부하된다. 혼합물을 약 5시간 동안 환류 온도에서 교반하면서 가열한다. 상기 에스터가 완전히 가수분해되면, 5% 팔라듐 담지 탄소 10 g을 상기 반응기에 부하하고, 벤질케톤이 그 대응 알코올로 완전히 전환될 때까지 50℃ 및 6바 압력에서 수소화시킨다. 일단 반응이 완료되면, 상기 촉매를 여과시키고, 아세트산을 이용하여 pH를 5 내지 8로 조정함으로써 펙소페나딘을 침전시킨다. 수득된 고체를 여과시키고 65℃에서 진공 건조시킨다.
조질 펙소페나딘 85 g이 평균적으로 99% 초과의 HLPC 순도로 수득된다. 최적 수소화 온도: 35 내지 45℃; 침전 pH: 5 내지 6.
실시예 3
기계적 교반기가 장착된 4구 플라스크에, 4-[4-[4-(하이드록시다이페닐메틸)-1-피페리딜]-1-옥소뷰틸]-α,α-다이메틸벤젠아세트산-메틸 에스터 100 g, 메탄올 600 ㎖ 및 30% 수산화나트륨 60 ㎖가 부하된다. 혼합물을 약 5시간 동안 환류 온도에서 교반하면서 가열한다. 상기 에스터가 완전히 가수분해되면, 5% 팔라듐 담지 탄소 10 g을 상기 반응기에 부하하고, 벤질케톤이 그 대응 알코올로 완전히 전환될 때까지 50℃ 및 10바 압력에서 수소화시킨다. 일단 반응이 완료되면, 상기 촉매를 여과시키고, 아세트산을 이용하여 pH를 5 내지 8로 조정함으로써 펙소페나딘을 침전시킨다. 수득된 고체를 여과시키고 65℃에서 진공 건조시킨다.
조질 펙소페나딘 85 g이 평균적으로 99% 초과의 HLPC 순도로 수득된다. 최적 수소화 온도: 35 내지 45℃; 침전 pH: 5 내지 6.
실시예 4
기계적 교반기가 장착된 4구 플라스크에, 4-[4-[4-(하이드록시다이페닐메 틸)-1-피페리딜]-1-옥소뷰틸]-α,α-다이메틸벤젠아세트산-메틸 에스터 100 g 및 메탄올 600 ㎖가 부하된다. 상기 에스터가 완전히 용해되면, 5% 팔라듐 담지 탄소 10 g을 상기 반응기에 부하하고, 벤질케톤이 그 대응 알코올로 완전히 전환될 때까지 50℃ 및 6바 압력에서 수소화시킨다. 일단 반응이 완료되면, 상기 촉매를 여과시키고, 30% 수산화나트륨 60 ㎖를 부하하고, 그 혼합물을 약 5시간 동안, 상기 에스터의 가수분해가 완료될 때까지 환류 온도에서 교반하면서 가열한다. 아세트산을 이용하여 pH를 5 내지 8로 조정함으로써 펙소페나딘을 침전시킨다. 수득된 고체를 여과시키고 65℃에서 진공 건조시킨다.
펙소페나딘 55 g이 약 60%의 HPLC 순도로 수득되며, 분자량 계산으로부터 산소 하나가 없는 불순물이 32% 수득된다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 II의 화합물을 염기의 존재하에 가수분해하여 하기 화학식 III의 화합물을 수득하고, 이어서 수소화하여 펙소페나딘을 수득하는 것을 포함하는, 펙소페나딘의 제조 방법:
    화학식 II
    Figure 112009004242432-PCT00007
    화학식 III
    Figure 112009004242432-PCT00008
    상기 화학식 II에서, R은 알킬 기이고;
    상기 화학식 III에서, M+는 카복실레이트 염이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R이 C1-C4 알킬 기, 바람직하게는 메틸인, 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 가수분해가 물과 유기 용매의 혼합물에서 또는 단지 물에서 수행되는, 방법.
  4. 제 3 항에서,
    상기 유기 용매가 극성 유기 용매, 바람직하게는 양성자성(protic)인, 방법.
  5. 제 3 항에 있어서,
    상기 유기 용매가 C1-C4 알코올, 바람직하게는 메탄올인, 방법.
  6. 제 3 항에 있어서,
    상기 유기 용매가 물에 대해 0.25 내지 16 부피비로 존재하는, 방법.
  7. 제 3 항에 있어서,
    상기 물과 유기 용매의 혼합물이 상기 화합물에 대해 6 내지 7 부피비로 존재하는, 방법.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 염기가 화학식 II의 화합물에 대해 과잉의 몰, 바람직하게는 3 내지 5 몰비로 사용되는, 방법.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 염기가 알칼리 또는 알칼리-토 금속의 수산화물, 바람직하게는 NaOH인, 방법.
  10. 제 1 항에 있어서,
    M+가 Na+인, 방법.
  11. 제 1 항에 있어서,
    상기 수소화가 수소화 촉매의 존재하에 수행되는, 방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 촉매가 팔라듐, 백금 및 루테늄으로부터 선택되는, 방법.
  13. 제 11 항에 있어서,
    상기 촉매가 탄소 상에 담지된 팔라듐인, 방법.
  14. 제 11 항에 있어서,
    상기 수소화가 0℃ 내지 상기 용매의 비등점 온도에서 수행되는, 방법.
  15. 제 11 항에 있어서,
    상기 수소화가 1 내지 100바, 바람직하게는 1 내지 10바의 압력에서 수행되는, 방 법.
KR1020097001409A 2006-07-27 2007-07-25 펙소페나딘의 제조 방법 KR101413877B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT001492A ITMI20061492A1 (it) 2006-07-27 2006-07-27 Processo per la preparazione di fexofenadina.
ITMI2006A001492 2006-07-27
PCT/IT2007/000525 WO2008012858A1 (en) 2006-07-27 2007-07-25 Process for preparing fexofenadine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20090034905A true KR20090034905A (ko) 2009-04-08
KR101413877B1 KR101413877B1 (ko) 2014-06-30

Family

ID=38777957

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097001409A KR101413877B1 (ko) 2006-07-27 2007-07-25 펙소페나딘의 제조 방법

Country Status (10)

Country Link
US (1) US9403770B2 (ko)
EP (1) EP2046743B1 (ko)
JP (1) JP5196501B2 (ko)
KR (1) KR101413877B1 (ko)
CN (1) CN101522619B (ko)
AT (1) ATE488502T1 (ko)
DE (1) DE602007010638D1 (ko)
ES (1) ES2356269T3 (ko)
IT (1) ITMI20061492A1 (ko)
WO (1) WO2008012858A1 (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106699559B (zh) * 2015-11-12 2021-04-06 浙江九洲药业股份有限公司 一种洛索洛芬钠的制备工艺
CN107782804B (zh) * 2016-08-25 2020-11-13 人福普克药业（武汉）有限公司 检测盐酸非索非那定样品中有关物质的方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4254129A (en) 1979-04-10 1981-03-03 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
US4254130A (en) * 1979-04-10 1981-03-03 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
US5136070A (en) * 1991-12-23 1992-08-04 Dow Corning Corporation Sodium borohydride catalyzed disproportionation of cycloorganosilanes
DK0635004T3 (da) * 1992-04-10 2002-11-11 Merrell Pharma Inc 4-Diphenylmethylpiperidinderivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf
HU226559B1 (en) * 1993-06-24 2009-03-30 Amr Technology Process for the production of piperidine derivatives
US20020007068A1 (en) * 1999-07-16 2002-01-17 D'ambra Thomas E. Piperidine derivatives and process for their production
CN1275916C (zh) * 1993-06-25 2006-09-20 阿温蒂斯公司 用于制备抗组胺哌啶衍生物的新中间体
US6153754A (en) * 1995-12-21 2000-11-28 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of piperidine derivatives
US6201124B1 (en) * 1995-12-21 2001-03-13 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of piperidine derivatives
US6730791B2 (en) 1998-07-02 2004-05-04 Aventis Pharmaceuticals Inc. Antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof
ITRM20010260A1 (it) * 2001-05-17 2002-11-18 Dinamite Dipharma S P A In For Processo per la preparazione della fexofenadina o acido 4 1-idrossi-4-4- (idrossidifenilmetil)-1-piperidinil|-butil|-alfa,alfa-dimetilbenz
US6743941B2 (en) 2001-06-15 2004-06-01 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Process for the production of piperidine derivatives
ITMI20041143A1 (it) * 2004-06-08 2004-09-08 Dipharma Spa Polimorfi di fexofenadina e procedimento per la loro preparazione
EP1685106A2 (en) * 2004-09-28 2006-08-02 Teva Pharmaceutical Industries, Inc. Fexofendadine crystal form and processes for its preparation thereof

Also Published As

Publication number Publication date
DE602007010638D1 (de) 2010-12-30
US20110190504A1 (en) 2011-08-04
ES2356269T3 (es) 2011-04-06
ATE488502T1 (de) 2010-12-15
KR101413877B1 (ko) 2014-06-30
ITMI20061492A1 (it) 2008-01-28
CN101522619B (zh) 2012-01-04
EP2046743B1 (en) 2010-11-17
EP2046743A1 (en) 2009-04-15
JP2009544691A (ja) 2009-12-17
WO2008012858A1 (en) 2008-01-31
CN101522619A (zh) 2009-09-02
US9403770B2 (en) 2016-08-02
JP5196501B2 (ja) 2013-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1844099A (zh) 盐酸替罗非班的制备方法
JP2013512954A (ja) 置換インダゾール及びアザインダゾール化合物の生成に有効な中間体の合成方法
KR101413877B1 (ko) 펙소페나딘의 제조 방법
CA2055378A1 (en) Process for the production of 4-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl-acetamide
JP2006001931A (ja) ケト化合物の調製方法
EP1607388B1 (en) An improved manufacturing process for methylphenidate and intermediates thereof
EP1992615B1 (en) A process for the preparation of keto compounds
CN107325039B (zh) 一种盐酸右哌甲酯的制备方法
HU186528B (en) Process for producing tetronnoic acid
CN1016342B (zh) 二氢吲哚酮的制备方法
CA2660364A1 (en) Process for the preparation of 2,5-bis-(2,2,2-trifluoroethoxy)-n-(2-piperidylmethyl)-benzamide and salts thereof
US9650337B2 (en) Method of synthesising 4-piperidin-4-yl-benzene-1,3-diol and the salts of same and novel compound tert-butyl 4-(2,4-dihydroxy-phenyl)-4-hydroxy-piperidine-1-carboxylate
CN111484393A (zh) 一种顺,顺-3,5-二甲基-1-环己醇的制备方法
KR20090035018A (ko) 펙소페나딘의 제조 방법
CN109734616B (zh) 两步法合成(z)-3-氨基-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-丁烯酸乙酯的方法
US6916929B2 (en) Method for preparing 4-methylamino-4-phenylpiperidine
CN115521238A (zh) 一种n-甲基-2-(2-氯乙基)吡咯烷的制备方法
WO2007049303A2 (en) An improved process for the preparation of highly pure fexofenadine
EP0882712B1 (en) Process for preparing acid salts of gamma-(piperidyl)butyric acid
JP2003192667A (ja) 光学活性３−ヒドロキシピロリジン誘導体の製造方法
US7276609B2 (en) Process for preparing 4-(hydroxy)-[1,4′]bipiperidinyl-l'carboxylic acid tert-butyl ester
KR101142052B1 (ko) 자나미비어의 제조방법
JP2007314489A (ja) β−アラニン化合物、ピペリドン化合物及びアミノピペリジン化合物の製造方法
KR100896087B1 (ko) 광학적으로 순수한 2-메틸피롤리딘 및 그 염의 제조방법
JPH10130253A (ja) 新規な脂環式テトラカルボン酸二無水物、その中間体及びそれらの製造法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
N231 Notification of change of applicant
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170613

Year of fee payment: 4

LAPS Lapse due to unpaid annual fee