CN1016342B - 二氢吲哚酮的制备方法 - Google Patents

二氢吲哚酮的制备方法

Info

Publication number
CN1016342B
CN1016342B CN87105873A CN87105873A CN1016342B CN 1016342 B CN1016342 B CN 1016342B CN 87105873 A CN87105873 A CN 87105873A CN 87105873 A CN87105873 A CN 87105873A CN 1016342 B CN1016342 B CN 1016342B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
alkyl
hydrogen
carry out
acceptable salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
CN87105873A
Other languages
English (en)
Other versions
CN87105873A (zh
Inventor
蒂莫西·查尔斯·沃尔斯格罗夫
保罗·奥克斯利
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Smith Kline and French Laboratories Ltd
Original Assignee
Smith Kline and French Laboratories Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smith Kline and French Laboratories Ltd filed Critical Smith Kline and French Laboratories Ltd
Publication of CN87105873A publication Critical patent/CN87105873A/zh
Publication of CN1016342B publication Critical patent/CN1016342B/zh
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Iron Core Of Rotating Electric Machines (AREA)

Abstract

制备结构(I)的化合物或其药物上可接受的盐的方法。其中，每一基团R为氢，C1-6烷基，C3-6烯丙基，苯基C1-6烷基或4-羟基苯基C1-6烷基；R1、R2及R3为氢或C1-6烷基；R4为氢或羟基；且n为1至3，其包含：还原结构(II)的化合物。其中R、R2至R4及n如上所述，且R5为氢或阳离子，接着环化所形成的中间体，并随意地，烷基化以形成其中R1为C1-6烷基的结构(I)的化合物，以及随意地形成其药物上可接受的盐，其特征在于结构(II)的化合物的还原是在作为溶剂的水中经催化转移氢化而进行。

Description

本发明是关于制备取代二氢吲哚酮（indolinone）衍生物的改良方法。在EP0113694中，描述该化合物用于心脏血管治疗。
EP0113694A描述了制备取代二氢吲哚酮衍生物的方法，其包含用催化氢化法还原2-硝基苯乙酸前体，接着自发环化所形成的中间体。该氢化是低至中压下于例如乙醇的有机溶剂中进行。
现已意外地发现，可在作为溶剂的水中以转移氢化法进行还原，而得到高得率和高纯度的所需的取代二氢吲哚酮。在大规模地制造供治疗的化合物时，产品的质量和得率尤为重要。
因此，本发明提供一种制备结构（Ⅰ）的化合物或其药物上可接受盐的方法
Figure 87105873_IMG4
式中，
每一基团R为氢，C1-6烷基，C3-6烯丙基，苯基C1-6烷基或4-羟基苯基C1-6烷基;
R1、R2及R3为氢或C1-6烷基;
R4为氢或羟基;且
n为1至3，
其包含还原结构（Ⅱ）的化合物
Figure 87105873_IMG5
式中R、R2至R4如同结构（Ⅰ）所描述，R5为氢或阳离子，接着环化所形成的中间体，及随意地烷基化以形成其中R1为C1-6烷基的化合，以及随意地形成药物上可接受的盐，其特征在于结构（Ⅱ）的化合物的还原是在作为溶剂的水中经催化转移氢化而进行。
此制法能合适地用于制备其中每个R为C1-6烷基，较佳为正丙基的结构（Ⅰ）化合物。此制法特别可用于制备4-（2-二丙基氨基乙基）-2-二氢吲哚酮或其盐酸盐。
此反应可适合于在其中R5为氢的结构（Ⅱ）化合物，即游离酸前体上进行;此反应较佳在其中R5为阳离子的结构（Ⅱ）化合物，即酸的盐上进行。合适地此阳离子为碱金属阳离子，较佳为铵（Na+）。
还原是在氢给体存在下，在合适催化剂上氢化进行。合适的催化剂包括，例如，阮内镍（Raney    Nickle）或稀有金属催化剂如在碳上的铂或钯。合适的氢给体包括例如水合肼或次磷酸钠。该还原较佳地在水合肼存在下，于稀有金属催化剂，特别是钯/碳上氢化进行。
还原合适在介于0℃及50℃间的温度，较佳在约环境温度或稍高，即15至25℃下进行。
因此，还原较佳在作为溶剂的水中，在15至25℃，有水合肼的存在下，于在钯/碳催化剂上经氢化而进行。
已发现当按照本发明进行结构（Ⅱ）化合物的还原以及随后的环化反应时，可制得高得率（约80-85%）和非常高纯度（HPLC测得＞99%）的结构（Ⅱ）的化合物。
实例1
4-（2-二丙基氨基乙基）-2-二氢吲哚酮盐酸盐的制备
将1-2-（2-二-正-丙基氨基乙基）-6-硝基苯基）醋酸盐酸盐（1.13公斤，3摩尔）加入到氢氧化钠（240克，6摩尔）的水（6升）溶液中。再加入10%在钯/碳（225克），并搅拌此混合物20分钟同时冷却使温度降至20℃。
以氮气清洗烧瓶，并小心地加入水合肼（300克，6摩尔）。混合物的温度开始上升，并使用冷却将在加料时的温度维持至16及22℃间。加料约在1小时后完成，并在约20℃下搅拌此混合物达1.15小时。
过滤此反应混合物，并且用水（600毫升）洗涤滤饼。然后用浓盐酸（600毫升）酸化滤液，且将所得的混合物加热至70℃。随后将烧瓶从热源中移开，并于冰-水浴中冷却，然后在环境温度中静置过夜。
在搅拌下，将氢氧化钠（150克）加入混合物中得到pH值9的溶液。用醋酸乙酯（1.4升，然后2×800毫升）萃取产物。乾燥（MgSO4，40克），过滤合并萃取液，然后将其加入正一丙醇（13升）中。搅拌下加入盐酸（300毫升），5分钟后形成沉淀物。
将混合物冷却至10℃（冰/盐）并且于10℃下静置1小时。滤出所产生的固体，用正一丙醇（2×500毫升）清洗，并乾燥，得到灰白色固体的标题化合物，735克，82.5%，熔点245-247℃。

Claims (7)

1、制备结构(Ⅰ)的化合物或其药物上可接受盐的方法
Figure 87105873_IMG2
其中，
每一基团R为氢，C1-6烷基，C3-6烯丙基，苯基C1-6烷基或4-羟基苯基C1-6烷基；
R1、R2及R3为氢或C1-6烷基；
R4为氢或羟基；且
n为1至3，
其包含还原结构(Ⅱ)的化合物
Figure 87105873_IMG3
其中R、R2至R4及n如上所述，且R5为氢或阳离子，接着环化所形成的中间体，需要时，再进行烷基化以形成其中R1为C1-6烷基的结构(Ⅰ)的化合物，以及需要时，形成其药物上可接受盐，其特征在于结构(Ⅱ)的化合物的还原是在作为溶剂的水中经催化转移氢化而进行。
2、根据权利要求1的方法，其中基团R均为C1-6烷基。
3、根据权利要求2的方法，其中在结构（Ⅱ）的化合物中，两个R基团都是丙基，R2至R4各为氢，n为2，结构（Ⅰ）的化合物为4-（2-二丙基氨基乙基）-2-二氢吲哚酮或其盐酸盐。
4、根据权利要求1至3的任何一项的方法，其中转移还原是在水合肼的存在下于贵金属催化剂上氢化进行。
5、根据权利要求4的方法，其中贵金属催化剂为钯/碳。
6、根据权利要求4的方法，其中反应是在15-25℃的温度下进行。
7、根据权利要求4的方法，其中R5为Na+。
CN87105873A 1986-08-30 1987-08-24 二氢吲哚酮的制备方法 Expired CN1016342B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8621040 1986-08-30
GB868621040A GB8621040D0 (en) 1986-08-30 1986-08-30 Process

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN87105873A CN87105873A (zh) 1988-03-09
CN1016342B true CN1016342B (zh) 1992-04-22

Family

ID=10603475

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN87105873A Expired CN1016342B (zh) 1986-08-30 1987-08-24 二氢吲哚酮的制备方法

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4950765A (zh)
EP (1) EP0266033B1 (zh)
JP (1) JPH0768212B2 (zh)
KR (1) KR100233397B1 (zh)
CN (1) CN1016342B (zh)
AT (1) ATE107631T1 (zh)
AU (1) AU593130B2 (zh)
CA (1) CA1305711C (zh)
DE (1) DE3750117T2 (zh)
DK (1) DK170372B1 (zh)
ES (1) ES2054681T3 (zh)
GB (1) GB8621040D0 (zh)
HK (1) HK1004550A1 (zh)
HU (1) HU199414B (zh)
IE (1) IE64176B1 (zh)
PT (1) PT85585B (zh)
ZA (1) ZA876397B (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW457233B (en) * 1996-10-11 2001-10-01 Bristol Myers Squibb Co Preparation of 3-fluoro oxindole derivatives
WO2005074387A2 (en) * 2003-12-30 2005-08-18 Sun Pharmaceutical Industries Limited Novel crystal forms of 4-[2-di-n-propylamino)ethyl]-2 (3h)- indolone hydrochloride
WO2005105741A1 (en) * 2004-02-11 2005-11-10 Sun Pharmaceutical Industries Limited Substantially pure 4-[2-(di-n-propylamino)ethyl]-2(3h)-indolone hydrochloride
US20120253051A1 (en) 2009-12-16 2012-10-04 Pharmathen S.A. Process for the preparation of ropinirole and salts thereof
EP3428247A1 (en) 2014-10-24 2019-01-16 Neste Oil Oyj Method for ketonisation of biological material

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4452808A (en) * 1982-12-07 1984-06-05 Smithkline Beckman Corporation 4-Aminoalkyl-2(3H)-indolones

Also Published As

Publication number Publication date
DK443587A (da) 1988-03-01
KR100233397B1 (ko) 2000-02-01
EP0266033B1 (en) 1994-06-22
ATE107631T1 (de) 1994-07-15
DK443587D0 (da) 1987-08-25
HU199414B (en) 1990-02-28
IE872309L (en) 1988-02-29
JPH0768212B2 (ja) 1995-07-26
DE3750117D1 (de) 1994-07-28
EP0266033A2 (en) 1988-05-04
EP0266033A3 (en) 1989-01-25
PT85585A (en) 1987-09-01
IE64176B1 (en) 1995-07-12
GB8621040D0 (en) 1986-10-08
PT85585B (pt) 1990-05-31
CN87105873A (zh) 1988-03-09
HUT45012A (en) 1988-05-30
HK1004550A1 (en) 1998-11-27
US4950765A (en) 1990-08-21
AU7761587A (en) 1988-03-03
DE3750117T2 (de) 1994-10-06
ZA876397B (en) 1988-02-25
ES2054681T3 (es) 1994-08-16
JPS6363658A (ja) 1988-03-22
KR880002825A (ko) 1988-05-11
AU593130B2 (en) 1990-02-01
DK170372B1 (da) 1995-08-14
CA1305711C (en) 1992-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2014103811A1 (ja) 精製されたアミン化合物の製造方法
CN1016342B (zh) 二氢吲哚酮的制备方法
NO821088L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre
KR100574350B1 (ko) 2-아미노피리딘 유도체의 제조방법
JPH05286889A (ja) アリール酢酸及びそれらのアルカリ金属塩の製造方法
JP2858927B2 (ja) Ｎ―（２―ヒドロキシエチル）―２―ヒドロキシメチル―３，４，５―トリヒドロキシピペリジンとその中間体の製法
AU750745B2 (en) A method of producing aminocyanoacetamide
US5099067A (en) Use of ammonium formate as a hydrogen transfer reagent for reduction of chiral nitro compounds with retention of configuration
JPS60202859A (ja) ３―アミノアゼチジン化合物及びその製造方法
KR101413877B1 (ko) 펙소페나딘의 제조 방법
US4980505A (en) Organic synthesis
HU186528B (en) Process for producing tetronnoic acid
JP4213244B2 (ja) ケト酸の精製方法
JPH0217161A (ja) トリス（２‐シアノエチル）アミンの製造
BE1013317A6 (fr) Nouvelle methode de preparation de la piperazine et de ses derives.
EP0161499B1 (en) Process for preparation of aminophthalideisoquinolines
US6008413A (en) Process for recrystallizing 1,3-bis(aminophenoxy benzene)
CN117820140A (zh) 一种制备3-甲基-2-氨基苯甲酸的方法
US6194600B1 (en) Method of producing aminocyanoacetamide
KR100368896B1 (ko) 6-아미노메틸-5Ｈ-디벤즈[ｂ,ｅ]아제핀의 제조방법
CN114890953A (zh) 一种2-氨甲基嘧啶盐酸盐的制备方法
US2785162A (en) Process for the formylation of a 5 nitrosouracil
KR20020032589A (ko) 할로겐화 일차 아민의 제조
CN118026865A (zh) 一种以d-天冬氨酸为原料制备n-甲基-d-天冬氨酸的方法
CN114539277A (zh) 2,4,6,8-四取代-2,4,6,8-四氮杂降金刚烷-9-酮缩乙二醇

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C13 Decision
GR02 Examined patent application
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C15 Extension of patent right duration from 15 to 20 years for appl. with date before 31.12.1992 and still valid on 11.12.2001 (patent law change 1993)
OR01 Other related matters
C17 Cessation of patent right
CX01 Expiry of patent term