CN1016342B - 二氢吲哚酮的制备方法 - Google Patents

二氢吲哚酮的制备方法

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    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
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Abstract

制备结构(I)的化合物或其药物上可接受的盐的方法。其中，每一基团R为氢，C1-6烷基，C3-6烯丙基，苯基C1-6烷基或4-羟基苯基C1-6烷基；R1、R2及R3为氢或C1-6烷基；R4为氢或羟基；且n为1至3，其包含：还原结构(II)的化合物。其中R、R2至R4及n如上所述，且R5为氢或阳离子，接着环化所形成的中间体，并随意地，烷基化以形成其中R1为C1-6烷基的结构(I)的化合物，以及随意地形成其药物上可接受的盐，其特征在于结构(II)的化合物的还原是在作为溶剂的水中经催化转移氢化而进行。

Description

本发明是关于制备取代二氢吲哚酮（indolinone）衍生物的改良方法。在EP0113694中，描述该化合物用于心脏血管治疗。
EP0113694A描述了制备取代二氢吲哚酮衍生物的方法，其包含用催化氢化法还原2-硝基苯乙酸前体，接着自发环化所形成的中间体。该氢化是低至中压下于例如乙醇的有机溶剂中进行。
现已意外地发现，可在作为溶剂的水中以转移氢化法进行还原，而得到高得率和高纯度的所需的取代二氢吲哚酮。在大规模地制造供治疗的化合物时，产品的质量和得率尤为重要。
因此，本发明提供一种制备结构（Ⅰ）的化合物或其药物上可接受盐的方法
Figure 87105873_IMG4
式中，
每一基团R为氢，C1-6烷基，C3-6烯丙基，苯基C1-6烷基或4-羟基苯基C1-6烷基;
R1、R2及R3为氢或C1-6烷基;
R4为氢或羟基;且
n为1至3，
其包含还原结构（Ⅱ）的化合物
Figure 87105873_IMG5
式中R、R2至R4如同结构（Ⅰ）所描述，R5为氢或阳离子，接着环化所形成的中间体，及随意地烷基化以形成其中R1为C1-6烷基的化合，以及随意地形成药物上可接受的盐，其特征在于结构（Ⅱ）的化合物的还原是在作为溶剂的水中经催化转移氢化而进行。
此制法能合适地用于制备其中每个R为C1-6烷基，较佳为正丙基的结构（Ⅰ）化合物。此制法特别可用于制备4-（2-二丙基氨基乙基）-2-二氢吲哚酮或其盐酸盐。
此反应可适合于在其中R5为氢的结构（Ⅱ）化合物，即游离酸前体上进行;此反应较佳在其中R5为阳离子的结构（Ⅱ）化合物，即酸的盐上进行。合适地此阳离子为碱金属阳离子，较佳为铵（Na+）。
还原是在氢给体存在下，在合适催化剂上氢化进行。合适的催化剂包括，例如，阮内镍（Raney    Nickle）或稀有金属催化剂如在碳上的铂或钯。合适的氢给体包括例如水合肼或次磷酸钠。该还原较佳地在水合肼存在下，于稀有金属催化剂，特别是钯/碳上氢化进行。
还原合适在介于0℃及50℃间的温度，较佳在约环境温度或稍高，即15至25℃下进行。
因此，还原较佳在作为溶剂的水中，在15至25℃，有水合肼的存在下，于在钯/碳催化剂上经氢化而进行。
已发现当按照本发明进行结构（Ⅱ）化合物的还原以及随后的环化反应时，可制得高得率（约80-85%）和非常高纯度（HPLC测得＞99%）的结构（Ⅱ）的化合物。
实例1
4-（2-二丙基氨基乙基）-2-二氢吲哚酮盐酸盐的制备
将1-2-（2-二-正-丙基氨基乙基）-6-硝基苯基）醋酸盐酸盐（1.13公斤，3摩尔）加入到氢氧化钠（240克，6摩尔）的水（6升）溶液中。再加入10%在钯/碳（225克），并搅拌此混合物20分钟同时冷却使温度降至20℃。
以氮气清洗烧瓶，并小心地加入水合肼（300克，6摩尔）。混合物的温度开始上升，并使用冷却将在加料时的温度维持至16及22℃间。加料约在1小时后完成，并在约20℃下搅拌此混合物达1.15小时。
过滤此反应混合物，并且用水（600毫升）洗涤滤饼。然后用浓盐酸（600毫升）酸化滤液，且将所得的混合物加热至70℃。随后将烧瓶从热源中移开，并于冰-水浴中冷却，然后在环境温度中静置过夜。
在搅拌下，将氢氧化钠（150克）加入混合物中得到pH值9的溶液。用醋酸乙酯（1.4升，然后2×800毫升）萃取产物。乾燥（MgSO4，40克），过滤合并萃取液，然后将其加入正一丙醇（13升）中。搅拌下加入盐酸（300毫升），5分钟后形成沉淀物。
将混合物冷却至10℃（冰/盐）并且于10℃下静置1小时。滤出所产生的固体，用正一丙醇（2×500毫升）清洗，并乾燥，得到灰白色固体的标题化合物，735克，82.5%，熔点245-247℃。

Claims (7)

1、制备结构(Ⅰ)的化合物或其药物上可接受盐的方法
Figure 87105873_IMG2
其中，
每一基团R为氢，C1-6烷基，C3-6烯丙基，苯基C1-6烷基或4-羟基苯基C1-6烷基；
R1、R2及R3为氢或C1-6烷基；
R4为氢或羟基；且
n为1至3，
其包含还原结构(Ⅱ)的化合物
Figure 87105873_IMG3
其中R、R2至R4及n如上所述，且R5为氢或阳离子，接着环化所形成的中间体，需要时，再进行烷基化以形成其中R1为C1-6烷基的结构(Ⅰ)的化合物，以及需要时，形成其药物上可接受盐，其特征在于结构(Ⅱ)的化合物的还原是在作为溶剂的水中经催化转移氢化而进行。
2、根据权利要求1的方法，其中基团R均为C1-6烷基。
3、根据权利要求2的方法，其中在结构（Ⅱ）的化合物中，两个R基团都是丙基，R2至R4各为氢，n为2，结构（Ⅰ）的化合物为4-（2-二丙基氨基乙基）-2-二氢吲哚酮或其盐酸盐。
4、根据权利要求1至3的任何一项的方法，其中转移还原是在水合肼的存在下于贵金属催化剂上氢化进行。
5、根据权利要求4的方法，其中贵金属催化剂为钯/碳。
6、根据权利要求4的方法，其中反应是在15-25℃的温度下进行。
7、根据权利要求4的方法，其中R5为Na+。
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