HU199414B - Process for producing substituted indolinone derivatives - Google Patents
Process for producing substituted indolinone derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU199414B HU199414B HU873793A HU379387A HU199414B HU 199414 B HU199414 B HU 199414B HU 873793 A HU873793 A HU 873793A HU 379387 A HU379387 A HU 379387A HU 199414 B HU199414 B HU 199414B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- formula
- carried out
- process according
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Iron Core Of Rotating Electric Machines (AREA)
Description
A találmány tárgya tökéletesített eljáráshelyettesített indolinonszármazékok előállítására. Ilyen vegyületek a 0113694 számú európai szabadalmi leírás szerint a szív-rendszer kezelésére használhatók.
A 0113694A számú európai szabadalmi leírás eljárást kőzef helyettesített indolinonszármazékok előállítására, amely szerint egy
2-nitro-fenil-ecetsav-prekurzort katalitikus híd* rogénezéssel redukálnak, majd a képződött közbenső termék spontán ciklizálódik. A hidrogénezést szerves oldószerben, például etanolban hajtják végre alacsony és mérsékelt nyomás közötti tartományban.
Váratlanul azt találtuk, hogy ha a redukciót transzfer hidrogénezéssel hajtjuk végre oldószerként vizet használva, magas kitermeléssel jutunk a nagy tisztaságú várt vegyületekhez. A termék minősége és kitermelése, különösen fontos, ha gyógyászati alkalmazás számára üzemi szinten állítunk elő vegyületeket.
Ezért a találmány szerint eljárást dolgoztunk ki az (I) általános képletű vegyületek — ahol a két R szubsztituens jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport; n=l, 2 vagy 3 — és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, mely szerint egy (II) általános képletű vegyületet — ahol
R és n jelentése a fenti és R5 hidrogénatomot vagy kationt jelent — redukálunk majd a képződött közbenső terméket ciklizáljuk, és adott esetben a vegyületből gyógyászatilag elfogadható sót képezünk. A találmány értelmében a (II) általános képletű vegyület redukálását katalitikus transzfer hidrogénezéssel hajtjuk végre, oldószerként vizet alkalmazva.
Az eljárás célszerűen olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására használható, ahol R jelentése ,ο,-propilcsoport Az eljárás különösen 4- (2-dipropiI-amino-etil) -2-indolinon vagy e vegyület hidrokloridsójának előállítására használható.
A reakciót célszerűen olan (II) általános képletű vegyületen hajtjuk végre, ahol R5 hidrogénatomot jejent, azaz a szabad sav prekurzoron; előnyösen olyan (II) általános képletű vegyületből indulunk ki, ahol R5 kationt jelent, azaz a sav* sójából. A kation célszerűen aikálifémkation, előnyösen Na+.
A redukciót hidrogénezéssel, alkalmas katalizátor felett, hidrogén-donor jelenlétében hajtjuk végre. Alkalmas katalizátor például a Raney-nikkel, nemesfém-katalizátorok, mint szénre leválasztott platina vagy palládium. Alkalmas hidrogén-donor például a hidrazin-hidrát vagy nátrium hiposzulfit. A redukciót előnyösen hidrogénezéssel nemesfém-katalizátor, különösen Pd/C felett, hidrazin-hidrát jelenlétében hajtjuk végre.
A reakciót célszerűen 0°—50°C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten 2 vagy keveréssel efelett, például 15—25°C-on hajtjuk végre.
Ezért a redukciót célszerűen Pd/C katalizátor felett hidrogénezéssel,. hidrazin-hidrát jelenlétében, 15—25°C hőmérsékleten, víz oldószerben hajtjuk végre.
Azt találtuk, hogy ha a (II) általános képletű vegyület redukálását és az ezt követő ciklizálását a találmány szerinti körülmények között végezzük el, az (I) általános képletű vegyületek magas kitermeléssel (körülbelül 80—85%) és igen nagy tisztasággal (>99%, HPLC alapján) képződnek
1. példa
4-(2-Dipropil-amino-etil)-2-indolinon-hidroklorid előállítása l-[2-(2-di-jL-propil-amino-etil)-6-nitro-fenilj-ecetsav-hidrokloridot (1,13 kg, 3 mól) adunk nátrium-hidroxid (240 g, 6 mól) vízzel (6 liter) készült oldatához. 10% Pd/C katalizátor (225 g) hozzáadása után a keveréket 20 percig keverjük, miközben a hőmérsékletet hűtéssel 20°C-on tartjuk.
A lombikot nitrogéngázzal átöblítjük és óvatosan hidrazin-hidrátot (300 g, 6 mól) adunk hozzá. A keverék hőmérséklete emelkedni kezd és a hozzáadás folyamán hűtéssel tartjuk a hőmérsékletet 16°—22°C között. A hozzáadás mintegy 1 óra alatt befejeződik, és a keveréket körülbelül 1,15 óráig mintegy 20°C-on keverjük.
A reakciókeveréket leszűrjük és a szűrőpogácsát vízzel (600 ml) mossuk. Ezután a szűrletet tömény sósavoldattal (600 ml) megsavanyítjuk, és a keveréket 70°C-ra melegítjük fel. A melegítés megszüntetése után a lombikot jég/víz fürdőben lehűtjük és környezeti hőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk.
A keverékhez keverés közben nátrium-hidroxidot (150 g) adva az oldat pH-ja mintegy
9-ig emelkedik. A terméket etil-acetáttal (1,4 liter, majd 2x800 ml) extraháljuk. Az egyesített kivonatokat szárítjuk (magnézium-szulfát, 40 g), szűrjük és Ji-propanolhoz (13 liter) adjuk. Keverés közben sósavoldatot (300 ml) adunk hozzá és 5 perc múlva csapadék válik ki.
A keveréket lehűtjük 10°C-ra [jég/só] és 10°C-on 1 óráig állni hagyjuk. A képződött szilárd 'anyagot leszűrve, n-propanollal (2x500 ml) mosva és szárítva a címben megadott vegyületet állítjuk elő sárgásfehér szilárd anyag alakjában. A kitermelés 735' g (82,5%), olvadáspont 245—247°C.
Claims (6)
1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek — ahol a két
R szubsztituens 1,6 szénatomos alkilcsoportot jelent, n=l, 2 vagy 3 —
-2HU 199414 Β és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, (II) általános képletű vegyületekből — ahol
R és n jelentése a fenti és
Rs hidrogénatomot vagy kationt jelent — 5 melynek során a (II) általános képletű vegyületet redukáljuk, majd a képződött közbenső terméket ciklizáljuk és — adott esetben — a vegyület gyógyászatilag elfogadható sóit állítjuk elő, 10 azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyületet katalitikus transzfer hidrogénezéssel redukáljuk, és oldószerként vizet használunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) 15 általános képletű 5-(2-dipropil-amino-etil)-2-indolinon vagy hidrokloridsója előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 1 - [2- (2-di-jn-propiI-amino-etil) -6-nit ro-fen i 1J 4
-ecetsavat vagy ennek hidroklorid ját használjuk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a transzfer redukciót nemesfém-katalizátor feletti hidrogénezéssel, hidrazin-hidrát jelenlétében hajtjuk végre.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nemesfém-katalizátorként szénre leválasztott palládiumot használunk.
5. Az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót mintegy 20°C hőmérsékleten hajtjuk végre.
6. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületet redukálunk, ahol
R5 nátriumkationt jelent és
R és n az 1. igénypont szerinti.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB868621040A GB8621040D0 (en) | 1986-08-30 | 1986-08-30 | Process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT45012A HUT45012A (en) | 1988-05-30 |
| HU199414B true HU199414B (en) | 1990-02-28 |
Family
ID=10603475
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU873793A HU199414B (en) | 1986-08-30 | 1987-08-28 | Process for producing substituted indolinone derivatives |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4950765A (hu) |
| EP (1) | EP0266033B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0768212B2 (hu) |
| KR (1) | KR100233397B1 (hu) |
| CN (1) | CN1016342B (hu) |
| AT (1) | ATE107631T1 (hu) |
| AU (1) | AU593130B2 (hu) |
| CA (1) | CA1305711C (hu) |
| DE (1) | DE3750117T2 (hu) |
| DK (1) | DK170372B1 (hu) |
| ES (1) | ES2054681T3 (hu) |
| GB (1) | GB8621040D0 (hu) |
| HK (1) | HK1004550A1 (hu) |
| HU (1) | HU199414B (hu) |
| IE (1) | IE64176B1 (hu) |
| PT (1) | PT85585B (hu) |
| ZA (1) | ZA876397B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW457233B (en) * | 1996-10-11 | 2001-10-01 | Bristol Myers Squibb Co | Preparation of 3-fluoro oxindole derivatives |
| WO2005074387A2 (en) * | 2003-12-30 | 2005-08-18 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Novel crystal forms of 4-[2-di-n-propylamino)ethyl]-2 (3h)- indolone hydrochloride |
| WO2005105741A1 (en) * | 2004-02-11 | 2005-11-10 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Substantially pure 4-[2-(di-n-propylamino)ethyl]-2(3h)-indolone hydrochloride |
| AU2009356855A1 (en) | 2009-12-16 | 2012-08-09 | Pharmathen S.A. | Process for the preparation of Ropinirole and salts thereof |
| EP3012310B8 (en) | 2014-10-24 | 2018-11-14 | Neste Oyj | Method for ketonisation of biological material |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4452808A (en) * | 1982-12-07 | 1984-06-05 | Smithkline Beckman Corporation | 4-Aminoalkyl-2(3H)-indolones |
-
1986
- 1986-08-30 GB GB868621040A patent/GB8621040D0/en active Pending
-
1987
- 1987-08-24 US US07/088,774 patent/US4950765A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-24 CN CN87105873A patent/CN1016342B/zh not_active Expired
- 1987-08-24 CA CA000545203A patent/CA1305711C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-25 PT PT85585A patent/PT85585B/pt unknown
- 1987-08-25 DK DK443587A patent/DK170372B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-08-25 AT AT87307510T patent/ATE107631T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-08-25 EP EP87307510A patent/EP0266033B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-25 ES ES87307510T patent/ES2054681T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-25 DE DE3750117T patent/DE3750117T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-26 JP JP62212628A patent/JPH0768212B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-27 KR KR1019870009359A patent/KR100233397B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-08-27 ZA ZA876397A patent/ZA876397B/xx unknown
- 1987-08-27 AU AU77615/87A patent/AU593130B2/en not_active Expired
- 1987-08-28 IE IE230987A patent/IE64176B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-08-28 HU HU873793A patent/HU199414B/hu unknown
-
1998
- 1998-04-29 HK HK98103672A patent/HK1004550A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6363658A (ja) | 1988-03-22 |
| DK170372B1 (da) | 1995-08-14 |
| HK1004550A1 (en) | 1998-11-27 |
| AU7761587A (en) | 1988-03-03 |
| GB8621040D0 (en) | 1986-10-08 |
| IE64176B1 (en) | 1995-07-12 |
| ES2054681T3 (es) | 1994-08-16 |
| ATE107631T1 (de) | 1994-07-15 |
| DE3750117T2 (de) | 1994-10-06 |
| JPH0768212B2 (ja) | 1995-07-26 |
| EP0266033B1 (en) | 1994-06-22 |
| DK443587A (da) | 1988-03-01 |
| ZA876397B (en) | 1988-02-25 |
| EP0266033A3 (en) | 1989-01-25 |
| HUT45012A (en) | 1988-05-30 |
| DE3750117D1 (de) | 1994-07-28 |
| PT85585B (pt) | 1990-05-31 |
| CN1016342B (zh) | 1992-04-22 |
| KR880002825A (ko) | 1988-05-11 |
| CN87105873A (zh) | 1988-03-09 |
| KR100233397B1 (ko) | 2000-02-01 |
| CA1305711C (en) | 1992-07-28 |
| US4950765A (en) | 1990-08-21 |
| EP0266033A2 (en) | 1988-05-04 |
| PT85585A (en) | 1987-09-01 |
| IE872309L (en) | 1988-02-29 |
| DK443587D0 (da) | 1987-08-25 |
| AU593130B2 (en) | 1990-02-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IE903090A1 (en) | Process for the preparation of cyclic amino acids, as well as intermediates | |
| US7781598B2 (en) | Process for the preparation of substituted indoles | |
| KR20080040695A (ko) | 7ｈ-피롤로[2,3-ｄ]피리미딘 유도체의 제법 | |
| HU199414B (en) | Process for producing substituted indolinone derivatives | |
| JP2682705B2 (ja) | ２，６−ジクロロフェニルアミノベンゼン酢酸誘導体及びジフェニルアミン誘導体の製造方法。 | |
| HU193399B (en) | Process for producing pyrrolidone derivatives | |
| EP2118058B1 (en) | Method for the preparation of 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxphenyl)-3-methyl-1h-indole | |
| JP2646907B2 (ja) | ６−アミノ−７−フルオロ−２ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３（４ｈ）−オンの製造法 | |
| US3886154A (en) | Method for the preparation of phthalazino (2,3-B) phthalazine-5(14H), 12(7H)-dione | |
| Rozhkov et al. | Transformations of 2-aryl-4, 6-dinitroindoles | |
| US4454337A (en) | Semicarbazide intermediates for preparing 4-substituted indoles | |
| US4595755A (en) | 5-halo-1,2,3-(1,2-dihydropyrrolo)-4-quinolones | |
| US20040039203A1 (en) | Process for the preparation of 1,5-disubstituted-3-amino-1,2,4,-triazoles and substituted aminoguanidines as intermediate compounds | |
| JPS589096B2 (ja) | １− アシル −２− メチルインドリル −３− アルカンサンノセイホウ | |
| JPH07324073A (ja) | 置換インドール−３−酢酸化合物および置換ベンゾフラニル−３−酢酸化合物の製造方法 | |
| JPS62273950A (ja) | ４−アルコキシ−３−ピロリン−２−オン−１−イル−酢酸アミド、その製造および使用 | |
| NO300688B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av 1<beta>-ethyl-1<alfa>-(hydroxymethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b<alfa>octahydro-indolo£2,3-a|kinolizin og nye mellomprodukter | |
| JPS6145622B2 (hu) | ||
| HU182432B (en) | Process for producing new 9-halogeno-1-alkyl-1-alkyloxycarbonylethyl-oktahydro-indoloquinolysines | |
| HU187131B (en) | Process for producing 1-alkyl-5-aroyl-pyrrol-2-acetic acid derivatives | |
| HU206320B (en) | Process for producing 8-aza-spiro/4,5/decane-7,9-dione | |
| CS196644B1 (cs) | 2-substituční deriváty ergolinu — I |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 |