JPH0768212B2 - 置換インドリノン誘導体の製造法 - Google Patents
置換インドリノン誘導体の製造法Info
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- JPH0768212B2 JPH0768212B2 JP62212628A JP21262887A JPH0768212B2 JP H0768212 B2 JPH0768212 B2 JP H0768212B2 JP 62212628 A JP62212628 A JP 62212628A JP 21262887 A JP21262887 A JP 21262887A JP H0768212 B2 JPH0768212 B2 JP H0768212B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、置換インドリノン誘導体の改良した製造法に
関する。かかる化合物は、心血管治療に有用であるとし
てヨーロッパ特許出願第0113694号にて記載されてい
る。
関する。かかる化合物は、心血管治療に有用であるとし
てヨーロッパ特許出願第0113694号にて記載されてい
る。
発明の背景 ヨーロッパ特許出願第0113694A号は、接触還元による２
−ニトロフェニル酢酸前駆体の還元、ついで、かくして
形成した該中間体の自発環化からなることを特徴とする
置換インドリノン誘導体の製造法を記載している。該水
素添加は、有機溶媒、例えば、エタノール中、低温から
適度な温度にて行う。
−ニトロフェニル酢酸前駆体の還元、ついで、かくして
形成した該中間体の自発環化からなることを特徴とする
置換インドリノン誘導体の製造法を記載している。該水
素添加は、有機溶媒、例えば、エタノール中、低温から
適度な温度にて行う。
溶媒としての水中において移動水素添加（transfer hyd
rogenation）により該還元を行って所望の置換インドリ
ノンを高収率かつ高純度にて製造しうることを此度意外
にも見出した。生成物の品質および収量は、治療に用い
るため大規模にて化合物を製造する場合に特に重要であ
る。
rogenation）により該還元を行って所望の置換インドリ
ノンを高収率かつ高純度にて製造しうることを此度意外
にも見出した。生成物の品質および収量は、治療に用い
るため大規模にて化合物を製造する場合に特に重要であ
る。
発明の開示 すなわち、本発明は、 ［式中、Ｒ、R2〜R4およびｎは後記と同意義ならびにR5
は水素またはカチオンを意味する］ で示される化合物を還元し、ついで、かくして形成した
該中間体を環化し、所望により、アルキル化してR1が炭
素数１〜６のアルキルである化合物を形成し、所望によ
り、その医薬上許容される塩を形成することからなり、
式（II）の化合物の還元が、溶媒としての水中における
触媒移動水素添加により行われることを特徴とする式
（Ｉ）： ［式中、Ｒは、それぞれ、水素、炭素数１〜６のアルキ
ル、炭素数３〜６のアリル、フェニルアルキル（アルキ
ルの炭素数１〜６）または４−ヒドロキシフェニルアル
キル（アルキルの炭素数１〜６）；R1、R2およびR3は、
水素または炭素数１〜６のアルキル；R4は水素またはヒ
ドロキシ；およびｎは１〜３を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造
法を提供するものである。
は水素またはカチオンを意味する］ で示される化合物を還元し、ついで、かくして形成した
該中間体を環化し、所望により、アルキル化してR1が炭
素数１〜６のアルキルである化合物を形成し、所望によ
り、その医薬上許容される塩を形成することからなり、
式（II）の化合物の還元が、溶媒としての水中における
触媒移動水素添加により行われることを特徴とする式
（Ｉ）： ［式中、Ｒは、それぞれ、水素、炭素数１〜６のアルキ
ル、炭素数３〜６のアリル、フェニルアルキル（アルキ
ルの炭素数１〜６）または４−ヒドロキシフェニルアル
キル（アルキルの炭素数１〜６）；R1、R2およびR3は、
水素または炭素数１〜６のアルキル；R4は水素またはヒ
ドロキシ；およびｎは１〜３を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造
法を提供するものである。
好適には、該方法は、それぞれのＲが炭素数１〜６のア
ルキル、好ましくは、ｎ−プロピルである式（Ｉ）の化
合物を製造するために用いることができる。特に、該方
法は、４−（２−ジプロピルアミノエチル）−２−イン
ドリノンまたはその塩酸塩を製造するために用いること
ができる。
ルキル、好ましくは、ｎ−プロピルである式（Ｉ）の化
合物を製造するために用いることができる。特に、該方
法は、４−（２−ジプロピルアミノエチル）−２−イン
ドリノンまたはその塩酸塩を製造するために用いること
ができる。
好適には、該反応は、R5が水素である式（II）の化合
物、すなわち、該遊離酸前駆体について行い、好ましく
は、該反応は、R5がカチオンである式（II）の化合物、
すなわち、該酸の塩について行う。好適には、該カチオ
ンは、アルカリ金属カチオン、好ましくはナトリウム
（Na+）である。
物、すなわち、該遊離酸前駆体について行い、好ましく
は、該反応は、R5がカチオンである式（II）の化合物、
すなわち、該酸の塩について行う。好適には、該カチオ
ンは、アルカリ金属カチオン、好ましくはナトリウム
（Na+）である。
該還元は、水素供与体の存在下適当な触媒上にて水素添
加により行う。適当な触媒は、例えば、ラネーニッケル
または炭素上白金もしくはパラジウムのごとき貴金属触
媒を包含する。適当な水素供与体は、例えば、ヒドラジ
ン水和物または次亜燐酸ナトリウムを包含する。好まし
くは、該還元はヒドラジン水和物の存在下、貴金属触
媒、特に、炭素上パラジウム上にて水素添加により行
う。
加により行う。適当な触媒は、例えば、ラネーニッケル
または炭素上白金もしくはパラジウムのごとき貴金属触
媒を包含する。適当な水素供与体は、例えば、ヒドラジ
ン水和物または次亜燐酸ナトリウムを包含する。好まし
くは、該還元はヒドラジン水和物の存在下、貴金属触
媒、特に、炭素上パラジウム上にて水素添加により行
う。
好適には、該反応は０〜50℃の間の温度、好ましくは、
ほぼ室温または少し高い温度、すなわち、15〜25℃にて
行う。
ほぼ室温または少し高い温度、すなわち、15〜25℃にて
行う。
かくして、好適には、該還元は、溶媒としての水中にお
いて15〜25℃にてヒドラジン水和物の存在下に炭素上パ
ラジウム触媒上にて水素添加により行う。
いて15〜25℃にてヒドラジン水和物の存在下に炭素上パ
ラジウム触媒上にて水素添加により行う。
式（II）の化合物の還元およびその後の環化反応を本発
明に従って行う場合、式（Ｉ）の化合物が高収率（約80
〜85％）、かつ、非常に高純度（HPLCにより＞99％）に
て製造されることが見出された。
明に従って行う場合、式（Ｉ）の化合物が高収率（約80
〜85％）、かつ、非常に高純度（HPLCにより＞99％）に
て製造されることが見出された。
実施例 つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する
が、これらに限定されるものではない。
が、これらに限定されるものではない。
実施例１ ４−（２−ジプロピルアミノエチル）−２−インドリノ
ン塩酸塩の製造 １−２−（２−ジ−ｎ−プロピルアミノエチル）−６−
ニトロフェニル）酢酸塩酸塩1.13kg（３モル）を水酸化
ナトリウム240g（６モル）の水6l中溶液に加える。10％
炭素上パラジウム225gを加え、温度が20℃になるように
冷却しながら該混合物を20分間撹拌する。該フラスコを
窒素でパージし、ヒドラジン水和物300g（６モル）を注
意深く加える。該混合物の温度が上昇し始めたら、添加
の間、冷却して温度を16〜22℃の間に維持する。約１時
間後添加が終了したら、該混合物を約20℃にて1.15時間
撹拌する。
ン塩酸塩の製造 １−２−（２−ジ−ｎ−プロピルアミノエチル）−６−
ニトロフェニル）酢酸塩酸塩1.13kg（３モル）を水酸化
ナトリウム240g（６モル）の水6l中溶液に加える。10％
炭素上パラジウム225gを加え、温度が20℃になるように
冷却しながら該混合物を20分間撹拌する。該フラスコを
窒素でパージし、ヒドラジン水和物300g（６モル）を注
意深く加える。該混合物の温度が上昇し始めたら、添加
の間、冷却して温度を16〜22℃の間に維持する。約１時
間後添加が終了したら、該混合物を約20℃にて1.15時間
撹拌する。
該反応混合物を濾過し、該濾過ケーキを水600mlで洗浄
する。ついで、該濾液を濃塩酸600mlで酸性にし、生じ
た混合物を70℃に加熱する。ついで、該フラスコを熱源
から取り去り、氷水浴で冷却し、室温にて一夜放置す
る。
する。ついで、該濾液を濃塩酸600mlで酸性にし、生じ
た混合物を70℃に加熱する。ついで、該フラスコを熱源
から取り去り、氷水浴で冷却し、室温にて一夜放置す
る。
撹拌下、該混合物に水酸化ナトリウム150gを加えて、pH
約９の溶液を得る。生成物を酢酸エチル1.4l、ついで80
0mlで２回抽出する。合した抽出物を硫酸マグネシウム4
0gで乾燥し、濾過し、ｎ−プロパノール13lに加える。
撹拌下、塩酸300mlを加え、５分後に沈澱が形成する。
約９の溶液を得る。生成物を酢酸エチル1.4l、ついで80
0mlで２回抽出する。合した抽出物を硫酸マグネシウム4
0gで乾燥し、濾過し、ｎ−プロパノール13lに加える。
撹拌下、塩酸300mlを加え、５分後に沈澱が形成する。
該混合物を10℃（氷／塩）に冷却し、10℃で１時間放置
する。ついで、生じた固体を濾別し、ｎ−プロパノール
500mlで２回洗浄し、乾燥して、灰白色固体の表記化合
物735g（82.5％）を得る。融点245〜247℃。
する。ついで、生じた固体を濾別し、ｎ−プロパノール
500mlで２回洗浄し、乾燥して、灰白色固体の表記化合
物735g（82.5％）を得る。融点245〜247℃。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭59−112964（ＪＰ，Ａ) Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，29（６）, 939−47（1986) Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，28（10）, 1533−６（1985)
Claims (7)
- 【請求項１】式（II）： ［式中、Ｒ、R2〜R4およびｎは後記と同意義ならびにR5
は水素またはカチオンを意味する］ で示される化合物を還元し、ついで、かくして形成した
該中間体を環化し、所望により、アルキル化してR1が炭
素数１〜６のアルキルである式（Ｉ）の化合物を形成
し、所望により、その医薬上許容される塩を形成するこ
とからなり、式（II）の化合物の還元が、溶媒としての
水中における触媒移動水素添加により行われることを特
徴とする式（Ｉ） ［式中、Ｒは、それぞれ、水素、炭素数１〜６のアルキ
ル、炭素数３〜６のアリル、フェニルアルキル（アルキ
ルの炭素数１〜６）または４−ヒドロキシフェニルアル
キル（アルキルの炭素数１〜６）；R1、R2およびR3は、
水素または炭素数１〜６のアルキル；R4は水素またはヒ
ドロキシ；およびｎは１〜３を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造
法。 - 【請求項２】いずれの基Ｒも炭素数１〜６のアルキルで
ある前記第（１）項の製造法。 - 【請求項３】式（Ｉ）の化合物が、４−（２−ジプロピ
ルアミノエチル）−２−インドリノンまたはその塩酸塩
である前記第（２）項の製造法。 - 【請求項４】該移動還元が、ヒドラジン水和物存在下、
貴金属触媒上にて水素添加により行われる前記第（１）
〜（３）項のいずれか１つの製造法。 - 【請求項５】該貴金属触媒が炭素上パラジウムである前
記第（４）項の製造法。 - 【請求項６】該反応が約20℃の温度にて行われる前記第
（１）〜（５）項のいずれか１つの製造法。 - 【請求項７】R5がNa+である前記第（１）〜（６）項の
いずれか１つの製造法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8621040 | 1986-08-30 | ||
| GB868621040A GB8621040D0 (en) | 1986-08-30 | 1986-08-30 | Process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6363658A JPS6363658A (ja) | 1988-03-22 |
| JPH0768212B2 true JPH0768212B2 (ja) | 1995-07-26 |
Family
ID=10603475
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62212628A Expired - Lifetime JPH0768212B2 (ja) | 1986-08-30 | 1987-08-26 | 置換インドリノン誘導体の製造法 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4950765A (ja) |
| EP (1) | EP0266033B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0768212B2 (ja) |
| KR (1) | KR100233397B1 (ja) |
| CN (1) | CN1016342B (ja) |
| AT (1) | ATE107631T1 (ja) |
| AU (1) | AU593130B2 (ja) |
| CA (1) | CA1305711C (ja) |
| DE (1) | DE3750117T2 (ja) |
| DK (1) | DK170372B1 (ja) |
| ES (1) | ES2054681T3 (ja) |
| GB (1) | GB8621040D0 (ja) |
| HK (1) | HK1004550A1 (ja) |
| HU (1) | HU199414B (ja) |
| IE (1) | IE64176B1 (ja) |
| PT (1) | PT85585B (ja) |
| ZA (1) | ZA876397B (ja) |
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| WO2005074387A2 (en) * | 2003-12-30 | 2005-08-18 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Novel crystal forms of 4-[2-di-n-propylamino)ethyl]-2 (3h)- indolone hydrochloride |
| WO2005105741A1 (en) * | 2004-02-11 | 2005-11-10 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Substantially pure 4-[2-(di-n-propylamino)ethyl]-2(3h)-indolone hydrochloride |
| US20120253051A1 (en) | 2009-12-16 | 2012-10-04 | Pharmathen S.A. | Process for the preparation of ropinirole and salts thereof |
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Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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-
1986
- 1986-08-30 GB GB868621040A patent/GB8621040D0/en active Pending
-
1987
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- 1987-08-24 CN CN87105873A patent/CN1016342B/zh not_active Expired
- 1987-08-24 CA CA000545203A patent/CA1305711C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-25 DE DE3750117T patent/DE3750117T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-25 PT PT85585A patent/PT85585B/pt unknown
- 1987-08-25 EP EP87307510A patent/EP0266033B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-25 DK DK443587A patent/DK170372B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-08-25 ES ES87307510T patent/ES2054681T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-25 AT AT87307510T patent/ATE107631T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-08-26 JP JP62212628A patent/JPH0768212B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-27 ZA ZA876397A patent/ZA876397B/xx unknown
- 1987-08-27 AU AU77615/87A patent/AU593130B2/en not_active Expired
- 1987-08-27 KR KR1019870009359A patent/KR100233397B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-08-28 HU HU873793A patent/HU199414B/hu unknown
- 1987-08-28 IE IE230987A patent/IE64176B1/en not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-04-29 HK HK98103672A patent/HK1004550A1/xx not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２８（１０），１５３３−６（１９８５） |
| Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２９（６），９３９−４７（１９８６） |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| HU199414B (en) | 1990-02-28 |
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| DE3750117D1 (de) | 1994-07-28 |
| EP0266033A2 (en) | 1988-05-04 |
| EP0266033A3 (en) | 1989-01-25 |
| PT85585A (en) | 1987-09-01 |
| IE64176B1 (en) | 1995-07-12 |
| GB8621040D0 (en) | 1986-10-08 |
| PT85585B (pt) | 1990-05-31 |
| CN87105873A (zh) | 1988-03-09 |
| HUT45012A (en) | 1988-05-30 |
| HK1004550A1 (en) | 1998-11-27 |
| US4950765A (en) | 1990-08-21 |
| AU7761587A (en) | 1988-03-03 |
| DE3750117T2 (de) | 1994-10-06 |
| ZA876397B (en) | 1988-02-25 |
| ES2054681T3 (es) | 1994-08-16 |
| JPS6363658A (ja) | 1988-03-22 |
| KR880002825A (ko) | 1988-05-11 |
| AU593130B2 (en) | 1990-02-01 |
| DK170372B1 (da) | 1995-08-14 |
| CA1305711C (en) | 1992-07-28 |
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