JPH0212229B2 - - Google Patents
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- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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-
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-
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- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Description
本発明の目的は新規にして極めて優れた抗菌活
性を示すナフチリジン誘導体及びその塩を提供す
ることにある。 従来、種々のナフチリジン誘導体の合成並びに
抗菌活性についての報告がなされている。その内
で本発明の化合物に近似する化合物としては、次
の化合物がヨーロツパ特許(E.P.)公開公報No.
9424に開示されている。 以下この化合物を化合物Aと記す。 また、日本特許出願公開公報特開昭55−31042
には、次の化合物が開示されている。 以下この化合物を化合物Bと記す。 今般、全く意外にも上記化合物Bのピペラジン
核の4位にアルキル基を導入することにより、上
記化合物Aよりも毒性が少なく、そして化合物B
よりも生体内において遥かに優れた抗菌活性を示
す化合物が得られるとの知見を得、本発明を完成
するに至つた。 本発明は下記式 で表わされるナフチリジン誘導体、および又その
塩に関する。 本発明の化合物の塩は、酢酸、乳酸、コハク
酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、マロン酸等
の有機酸との塩、或いは塩酸、リン酸等の無機酸
との塩、或いは式〔〕の化合物のナトリウム、
カリウム等のアルカリ金属塩、或いは有機塩基と
の塩である。 化合物〔〕は、また水和物としても存在しう
る。従つて、この様な形のものも当然本発明の化
合物に包含される。 次に本発明の化合物の製造法につき以下に説明
する。 本発明の化合物またはその低級アルキルエステ
ルは、下記一般式 (式中のR2は水素原子又は低級アルキル基を意
味する。) で表わされる化合物、即ち前記化合物Bまたはそ
の低級アルキルエステルを原料とし、これを常法
によりメチル化することによつて製造される。 本反応で使用されるメチル化剤としては、例え
ばヨウ化メチル、ジメチル硫酸、トルエンスルホ
ン酸メチル、還元剤との共存下におけるホルムア
ルデヒド、オルトギ酸メチル等が挙げられる。 還元剤としては、ギ酸が主として用いられる
が、その他にラネーニツケル、白金の如き還元触
媒、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ
素ナトリウムの如き水素化物も用いられる。 好ましいメチル化法は、還元的メチル化であ
り、上記還元剤の共存下ホルムアルデヒドを反応
させるか、あるいはホルムアルデヒドを反応させ
たのち、還元剤を作用させる方法である。特に還
元剤の共存下ホルムアルデヒドを反応させる方法
が好ましく、この方法は通常化合物[]1モル
に対してホルムアルデヒドをほぼ当量モルあるい
は大過剰、そしてギ酸2モル当量ないし大過剰を
用い、これらの混合物を80〜120℃で加熱するこ
とにより、本発明の化合物またはその低級アルキ
ルエステルを収率よく製造することができる。さ
らにまた、本発明の化合物またはその低級アルキ
ルエステルは還元剤を共存させることなく過剰の
ホルマリンを化合物[]に作用させるだけでも
製造しうる。 本反応に用いられる原料化合物〔〕は参考例
に記載の方法又はこれに準じた方法で製造しう
る。 本発明の化合物〔〕又はその低級アルキルエ
ステルは、下記一般式 (式中のXはクロル原子等の求核試薬と反応しう
る官能基を意味し、R2は水素原子又は低級アル
キル基を意味する。) で表わされる化合物を日本特許出願公開公報特開
昭55−31042等に記載されている様な従来公知の
技術を用い、N−メチルピペラジンと反応させる
ことによつても製造することができる。 また、下記一般式 (式中のR2は水素原子又は低級アルキル基を意
味する。) で表わされる化合物を、参考例に記載の化合物
〔〕の合成法と同様にして、化合物〔〕のナ
フチリジン核の1位をフルオロエチル化するか或
いはヒドロキシエチル化したのち、そのヒドロキ
シ部を弗素原子で置換する方法によつても、本発
明の化合物〔〕又はその低級アルキルエステル
を製造することができる。 更には、下記式 で表わされるアミノ置換化合物の低級アルキルエ
ステルを出発原料とし、これを常法に従い6位の
アミノ基をジアゾニウム塩に変換すると共に
Schiemann反応に付すことによつて、本発明の
化合物〔〕のエステルを製造することが可能で
ある。 これらの方法によつて得られる化合物がエステ
ル体であるときには、常法によりこれを加水分解
し、本発明の化合物〔〕に変換することができ
る。 更に、上述の合成法以外にも、上述の単位反応
を目的に応じ適当に組合せることによつても本発
明の化合物を製造しうる。 原料化合物〔〕、〔〕は前記ヨーロツパ特許
公開公報に記載されている方法に準じて合成しう
るし、原料化合物〔〕は参考例に記載した化合
物〔〕の製造方法に準じて合成しうる。 この様にして製造される本発明の化合物は、常
法に従い単離、精製される。単離、精製条件によ
つて、塩の形、遊離カルボン酸や遊離アミンの形
で得られるが、これらは、目的に応じて相互に変
換され、目的とする形の本発明の化合物が製造さ
れる。 かくして得られる本発明の化合物は新規化合物
であり、生体内において優れた抗菌活性を示すの
で医薬として価値あるものである。また本発明の
化合物は、これを魚病薬や農薬や食品の保存剤と
して使用することも可能である。 次に本発明化合物の抗菌活性について、データ
ーを挙げて以下に説明する。
性を示すナフチリジン誘導体及びその塩を提供す
ることにある。 従来、種々のナフチリジン誘導体の合成並びに
抗菌活性についての報告がなされている。その内
で本発明の化合物に近似する化合物としては、次
の化合物がヨーロツパ特許(E.P.)公開公報No.
9424に開示されている。 以下この化合物を化合物Aと記す。 また、日本特許出願公開公報特開昭55−31042
には、次の化合物が開示されている。 以下この化合物を化合物Bと記す。 今般、全く意外にも上記化合物Bのピペラジン
核の4位にアルキル基を導入することにより、上
記化合物Aよりも毒性が少なく、そして化合物B
よりも生体内において遥かに優れた抗菌活性を示
す化合物が得られるとの知見を得、本発明を完成
するに至つた。 本発明は下記式 で表わされるナフチリジン誘導体、および又その
塩に関する。 本発明の化合物の塩は、酢酸、乳酸、コハク
酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、マロン酸等
の有機酸との塩、或いは塩酸、リン酸等の無機酸
との塩、或いは式〔〕の化合物のナトリウム、
カリウム等のアルカリ金属塩、或いは有機塩基と
の塩である。 化合物〔〕は、また水和物としても存在しう
る。従つて、この様な形のものも当然本発明の化
合物に包含される。 次に本発明の化合物の製造法につき以下に説明
する。 本発明の化合物またはその低級アルキルエステ
ルは、下記一般式 (式中のR2は水素原子又は低級アルキル基を意
味する。) で表わされる化合物、即ち前記化合物Bまたはそ
の低級アルキルエステルを原料とし、これを常法
によりメチル化することによつて製造される。 本反応で使用されるメチル化剤としては、例え
ばヨウ化メチル、ジメチル硫酸、トルエンスルホ
ン酸メチル、還元剤との共存下におけるホルムア
ルデヒド、オルトギ酸メチル等が挙げられる。 還元剤としては、ギ酸が主として用いられる
が、その他にラネーニツケル、白金の如き還元触
媒、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ
素ナトリウムの如き水素化物も用いられる。 好ましいメチル化法は、還元的メチル化であ
り、上記還元剤の共存下ホルムアルデヒドを反応
させるか、あるいはホルムアルデヒドを反応させ
たのち、還元剤を作用させる方法である。特に還
元剤の共存下ホルムアルデヒドを反応させる方法
が好ましく、この方法は通常化合物[]1モル
に対してホルムアルデヒドをほぼ当量モルあるい
は大過剰、そしてギ酸2モル当量ないし大過剰を
用い、これらの混合物を80〜120℃で加熱するこ
とにより、本発明の化合物またはその低級アルキ
ルエステルを収率よく製造することができる。さ
らにまた、本発明の化合物またはその低級アルキ
ルエステルは還元剤を共存させることなく過剰の
ホルマリンを化合物[]に作用させるだけでも
製造しうる。 本反応に用いられる原料化合物〔〕は参考例
に記載の方法又はこれに準じた方法で製造しう
る。 本発明の化合物〔〕又はその低級アルキルエ
ステルは、下記一般式 (式中のXはクロル原子等の求核試薬と反応しう
る官能基を意味し、R2は水素原子又は低級アル
キル基を意味する。) で表わされる化合物を日本特許出願公開公報特開
昭55−31042等に記載されている様な従来公知の
技術を用い、N−メチルピペラジンと反応させる
ことによつても製造することができる。 また、下記一般式 (式中のR2は水素原子又は低級アルキル基を意
味する。) で表わされる化合物を、参考例に記載の化合物
〔〕の合成法と同様にして、化合物〔〕のナ
フチリジン核の1位をフルオロエチル化するか或
いはヒドロキシエチル化したのち、そのヒドロキ
シ部を弗素原子で置換する方法によつても、本発
明の化合物〔〕又はその低級アルキルエステル
を製造することができる。 更には、下記式 で表わされるアミノ置換化合物の低級アルキルエ
ステルを出発原料とし、これを常法に従い6位の
アミノ基をジアゾニウム塩に変換すると共に
Schiemann反応に付すことによつて、本発明の
化合物〔〕のエステルを製造することが可能で
ある。 これらの方法によつて得られる化合物がエステ
ル体であるときには、常法によりこれを加水分解
し、本発明の化合物〔〕に変換することができ
る。 更に、上述の合成法以外にも、上述の単位反応
を目的に応じ適当に組合せることによつても本発
明の化合物を製造しうる。 原料化合物〔〕、〔〕は前記ヨーロツパ特許
公開公報に記載されている方法に準じて合成しう
るし、原料化合物〔〕は参考例に記載した化合
物〔〕の製造方法に準じて合成しうる。 この様にして製造される本発明の化合物は、常
法に従い単離、精製される。単離、精製条件によ
つて、塩の形、遊離カルボン酸や遊離アミンの形
で得られるが、これらは、目的に応じて相互に変
換され、目的とする形の本発明の化合物が製造さ
れる。 かくして得られる本発明の化合物は新規化合物
であり、生体内において優れた抗菌活性を示すの
で医薬として価値あるものである。また本発明の
化合物は、これを魚病薬や農薬や食品の保存剤と
して使用することも可能である。 次に本発明化合物の抗菌活性について、データ
ーを挙げて以下に説明する。
【表】
表1に示す通り、本発明の化合物〔〕は極め
て低用量で優れた抗菌活性を発揮し、経口投与に
おいても、非経口剤であるゲンタマイシンに匹適
する抗菌作用を示す。そして、化合物Aのマウス
におけるLD50は経口投与で約200mg/Kgあること
が知られており、極めて毒性が強い化合物である
にもかかわらず、本発明の化合物〔〕はこれに
比べ毒性が弱く、かつ抗菌活性においても勝つて
いることは注目すべきことである。本発明の化合
物〔〕のもう一つの特徴は、in vitroでは類似
の化合物に比べ格別優れた抗菌作用を示すもので
はないが、in vivoでは極めて顕著に優れた抗菌
作用を発揮することである。 本発明の化合物を人間用抗菌剤として使用する
場合、この投与量は、年令、体重、症状、投与経
路、投与回数等により異なるが、1日当り20mg〜
5g1回ないし数回に分けて投与することが推奨
される。好ましい投与経路は経口又は局所投与で
ある。 本発明の化合物は原末のままでもよいが通常、
製剤用担体と共に調製された形で投与される。そ
の具体例としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、
細粒剤、散剤、シロツプ剤等が挙げられる。これ
らの製剤は常法に従つて調製される。製剤用担体
としては、デンプン、マンニツト、結晶セルロー
ス、CMC Na等の製剤分野において常用され、
かつ本発明の化合物と反応しない物質が用いられ
る。 次に実施例及び参考例をあげて本発明化合物の
具体的合成法を示す。 実施例 1 6−フルオロ−1−(2−フルオロエチル)−
1,4−ジヒドロ−4−オキソ−7−(1−ピペ
ラジニル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボ
ン酸3.0g、37%ホルマリン4mlおよびギ酸9ml
から成る混合物を、撹拌下110℃に16時間加熱す
る。反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、残渣に10
%アンモニア水を加えて溶かし、活性炭を加えて
過する。液に10%塩酸を加えてPH8〜8.5に
調整する。析出結晶を取し、アセトニトリルか
ら再結晶して6−フルオロ−1−(2−フルオロ
エチル)−1,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−
1−ピペラジニル)−4−オキソ−1,8−ナフ
チリジン−3−カルボン酸2.67gを得る。m.
p.224−226℃ 元素分析値 C16H18F2N4O3(分子量 352.34) 理論値 C、54.54;H、15.90;F、10.78;
N、15.90 実験値 C、54.59;H、15.26;F、11.01;
N、15.90 参考例(原料の製造法) (1) 2,6−ジクロロピリジンを発煙硝酸と濃硫
酸にてニトロ化し、得られた2,6−ジクロロ
−3−ニトロピリジンにクロロホルム中N−ア
セチルピペラジンを反応せしめ、2−(4−ア
セチル−1−ピペラジニル)−6−クロロ−3
−ニトロピリジン(m.p.137−138℃)を得る。
これにアンモニア水をエタノール中で反応させ
て2−(4−アセチル−1−ピペラジニル)−6
−アミノ−3−ニトロピリジン(m.p.202−203
℃)を得、次いで酢酸中無水酢酸にてアセチル
化し、6−アセチルアミノ−2−(4−アセチ
ル−1−ピペラジニル)−3−ニトロピリジン
(本品は189−193℃で融解したのち固化し、221
−223℃で再び融解する。)を製す。 上記6−アセチルアミノ誘導体を酢酸とエタ
ノールの混液に溶かし、亜鉛末を加えて還元
し、生成する3−アミノ−6−アセチルアミノ
−2−(4−アセチル−1−ピペラジニル)ピ
リジンを精製することなく、これを42%テトラ
フルオロホウ酸とエタノールの混液に溶解し、
冷却下亜硝酸ナトリウム水溶液を加えてジアゾ
化して、6−アセチルアミノ−2−(4−アセ
チル−1−ピペラジニル)ピリジン−3−ジア
ゾニウムテトラフルオロボレート(m.p.121−
124℃)を得る。 上記ジアゾニウム塩をシクロヘキサンに懸濁
し加熱還流して6−アセチルアミノ−2−(4
−アセチル−1−ピペラジニル)−3−フルオ
ロピリジン(m.p.178−179.5℃)に導き、これ
を10%塩酸とメタノールの混液に加えて加水分
解し6−アミノ−2−(4−アセチル−1−ピ
ペラジニル)−3−フルオロピリジン(m.p.116
−118℃)を得る。 (2) 6−アミノ−2−(4−アセチル−1−ピペ
ラジニル)−3−フルオロピリジン23.9gとジ
エチルエトキシメチレンマロネート22.7gとの
混合物を撹拌下5時間加熱する。冷却後、析出
する結晶を取し、エタノールから再結晶して
35.5gのジエチルN−〔6−(4−アセチル−1
−ピペラジニル)−5−フルオロ−2−ピリジ
ル〕アミノメチレンマロネート(m.p.164−165
℃)を得る。 上記マロン酸エステル30.6gとダウサーム
A300mlとの混合物を249−250℃に20分間加熱
する。室温に冷却後、アセトン120mlを加え撹
拌し、結晶を取し、ジメチルホルムアミドか
ら再結晶して16.6gのエチル 7−(4−アセ
チル−1−ピペラジニル)−6−フルオロ−1,
4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリ
ジン−3−カルボキシレート(m.p.290−295
℃)を得る。 (3) エチル 7−(4−アセチル−1−ピペラジ
ニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4
−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボ
キシレート7.2gと無水炭酸カリウム4.1gとを
ジメチルホルムアミド60ml中に加え、混合物を
50℃に加熱し、30分間撹拌する。これに2−フ
ルオロエチル p−トルエンスルホネート6.5
gを加えて反応混合物を撹拌下70〜80℃で加熱
する。反応後、不溶物を去し、液を減圧下
に濃縮乾固し、結晶性粗成物を取する。これ
をアセトンから再結晶してエチル 7−(4−
アセチル−1−ピペラジニル)−6−フルオロ
−1−(2−フルオロエチル)−1,4−ジヒド
ロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−
カルボキシレート6.9gを得る。m.p.183−185
℃ 上記エステル4.8gを10%塩酸48mlに加え、
混合物を2時間、沸騰水浴上加熱する。冷後エ
タノールを適量加え、結晶を析出させる。結晶
を取し、水約50mlに溶かし、活性炭を加えて
過する。液に10%アンモニア水を加えてPH
7.5〜8に調整し、析出する6−フルオロ−1
−(2−フルオロエチル)−1,4−ジヒドロ−
4−オキソ−7−(1−ピペラジニル)−1,8
−ナフチリジン−3−カルボン酸3.5gを得る。 m.p.223−225℃ (4) 上記カルボン酸化合物をチオニルクロライド
を用い酸クロライドとなし、これにエタノール
を作用させることにより上記カルボン酸化合物
のエチルエステルが得られる。
て低用量で優れた抗菌活性を発揮し、経口投与に
おいても、非経口剤であるゲンタマイシンに匹適
する抗菌作用を示す。そして、化合物Aのマウス
におけるLD50は経口投与で約200mg/Kgあること
が知られており、極めて毒性が強い化合物である
にもかかわらず、本発明の化合物〔〕はこれに
比べ毒性が弱く、かつ抗菌活性においても勝つて
いることは注目すべきことである。本発明の化合
物〔〕のもう一つの特徴は、in vitroでは類似
の化合物に比べ格別優れた抗菌作用を示すもので
はないが、in vivoでは極めて顕著に優れた抗菌
作用を発揮することである。 本発明の化合物を人間用抗菌剤として使用する
場合、この投与量は、年令、体重、症状、投与経
路、投与回数等により異なるが、1日当り20mg〜
5g1回ないし数回に分けて投与することが推奨
される。好ましい投与経路は経口又は局所投与で
ある。 本発明の化合物は原末のままでもよいが通常、
製剤用担体と共に調製された形で投与される。そ
の具体例としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、
細粒剤、散剤、シロツプ剤等が挙げられる。これ
らの製剤は常法に従つて調製される。製剤用担体
としては、デンプン、マンニツト、結晶セルロー
ス、CMC Na等の製剤分野において常用され、
かつ本発明の化合物と反応しない物質が用いられ
る。 次に実施例及び参考例をあげて本発明化合物の
具体的合成法を示す。 実施例 1 6−フルオロ−1−(2−フルオロエチル)−
1,4−ジヒドロ−4−オキソ−7−(1−ピペ
ラジニル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボ
ン酸3.0g、37%ホルマリン4mlおよびギ酸9ml
から成る混合物を、撹拌下110℃に16時間加熱す
る。反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、残渣に10
%アンモニア水を加えて溶かし、活性炭を加えて
過する。液に10%塩酸を加えてPH8〜8.5に
調整する。析出結晶を取し、アセトニトリルか
ら再結晶して6−フルオロ−1−(2−フルオロ
エチル)−1,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−
1−ピペラジニル)−4−オキソ−1,8−ナフ
チリジン−3−カルボン酸2.67gを得る。m.
p.224−226℃ 元素分析値 C16H18F2N4O3(分子量 352.34) 理論値 C、54.54;H、15.90;F、10.78;
N、15.90 実験値 C、54.59;H、15.26;F、11.01;
N、15.90 参考例(原料の製造法) (1) 2,6−ジクロロピリジンを発煙硝酸と濃硫
酸にてニトロ化し、得られた2,6−ジクロロ
−3−ニトロピリジンにクロロホルム中N−ア
セチルピペラジンを反応せしめ、2−(4−ア
セチル−1−ピペラジニル)−6−クロロ−3
−ニトロピリジン(m.p.137−138℃)を得る。
これにアンモニア水をエタノール中で反応させ
て2−(4−アセチル−1−ピペラジニル)−6
−アミノ−3−ニトロピリジン(m.p.202−203
℃)を得、次いで酢酸中無水酢酸にてアセチル
化し、6−アセチルアミノ−2−(4−アセチ
ル−1−ピペラジニル)−3−ニトロピリジン
(本品は189−193℃で融解したのち固化し、221
−223℃で再び融解する。)を製す。 上記6−アセチルアミノ誘導体を酢酸とエタ
ノールの混液に溶かし、亜鉛末を加えて還元
し、生成する3−アミノ−6−アセチルアミノ
−2−(4−アセチル−1−ピペラジニル)ピ
リジンを精製することなく、これを42%テトラ
フルオロホウ酸とエタノールの混液に溶解し、
冷却下亜硝酸ナトリウム水溶液を加えてジアゾ
化して、6−アセチルアミノ−2−(4−アセ
チル−1−ピペラジニル)ピリジン−3−ジア
ゾニウムテトラフルオロボレート(m.p.121−
124℃)を得る。 上記ジアゾニウム塩をシクロヘキサンに懸濁
し加熱還流して6−アセチルアミノ−2−(4
−アセチル−1−ピペラジニル)−3−フルオ
ロピリジン(m.p.178−179.5℃)に導き、これ
を10%塩酸とメタノールの混液に加えて加水分
解し6−アミノ−2−(4−アセチル−1−ピ
ペラジニル)−3−フルオロピリジン(m.p.116
−118℃)を得る。 (2) 6−アミノ−2−(4−アセチル−1−ピペ
ラジニル)−3−フルオロピリジン23.9gとジ
エチルエトキシメチレンマロネート22.7gとの
混合物を撹拌下5時間加熱する。冷却後、析出
する結晶を取し、エタノールから再結晶して
35.5gのジエチルN−〔6−(4−アセチル−1
−ピペラジニル)−5−フルオロ−2−ピリジ
ル〕アミノメチレンマロネート(m.p.164−165
℃)を得る。 上記マロン酸エステル30.6gとダウサーム
A300mlとの混合物を249−250℃に20分間加熱
する。室温に冷却後、アセトン120mlを加え撹
拌し、結晶を取し、ジメチルホルムアミドか
ら再結晶して16.6gのエチル 7−(4−アセ
チル−1−ピペラジニル)−6−フルオロ−1,
4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリ
ジン−3−カルボキシレート(m.p.290−295
℃)を得る。 (3) エチル 7−(4−アセチル−1−ピペラジ
ニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4
−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボ
キシレート7.2gと無水炭酸カリウム4.1gとを
ジメチルホルムアミド60ml中に加え、混合物を
50℃に加熱し、30分間撹拌する。これに2−フ
ルオロエチル p−トルエンスルホネート6.5
gを加えて反応混合物を撹拌下70〜80℃で加熱
する。反応後、不溶物を去し、液を減圧下
に濃縮乾固し、結晶性粗成物を取する。これ
をアセトンから再結晶してエチル 7−(4−
アセチル−1−ピペラジニル)−6−フルオロ
−1−(2−フルオロエチル)−1,4−ジヒド
ロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−
カルボキシレート6.9gを得る。m.p.183−185
℃ 上記エステル4.8gを10%塩酸48mlに加え、
混合物を2時間、沸騰水浴上加熱する。冷後エ
タノールを適量加え、結晶を析出させる。結晶
を取し、水約50mlに溶かし、活性炭を加えて
過する。液に10%アンモニア水を加えてPH
7.5〜8に調整し、析出する6−フルオロ−1
−(2−フルオロエチル)−1,4−ジヒドロ−
4−オキソ−7−(1−ピペラジニル)−1,8
−ナフチリジン−3−カルボン酸3.5gを得る。 m.p.223−225℃ (4) 上記カルボン酸化合物をチオニルクロライド
を用い酸クロライドとなし、これにエタノール
を作用させることにより上記カルボン酸化合物
のエチルエステルが得られる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 式 で表わされる1,8−ナフチリジン誘導体および
その塩。
Priority Applications (4)
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JP55184417A JPS57106681A (en) | 1980-12-24 | 1980-12-24 | 1,8-naphthyridine derivative and its salt |
US06/333,181 US4496566A (en) | 1980-12-24 | 1981-12-21 | Naphthyridine derivatives |
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FR8124227A FR2496663B1 (fr) | 1980-12-24 | 1981-12-24 | Nouveaux derives de naphtyridine-1,8 utiles notamment comme medicaments antibacteriens |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP55184417A JPS57106681A (en) | 1980-12-24 | 1980-12-24 | 1,8-naphthyridine derivative and its salt |
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JPS57106681A JPS57106681A (en) | 1982-07-02 |
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Citations (1)
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---|---|---|---|---|
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-
1981
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- 1981-12-22 IT IT25763/81A patent/IT1195305B/it active
- 1981-12-24 FR FR8124227A patent/FR2496663B1/fr not_active Expired
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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