PT85585B - Processo de preparacao de derivados substituidos da indolinona - Google Patents
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Description
MEKORIA DESCRITIVA presente invento refere-se a um processo melhorado para a preparação de derivados substituídos da indolinona. Estes compostos são descritos no Pedido de Patente Europeia n9. 0113694 como sendo úteis em terapia cardiovascular.
Pedido de Patente Europeia ηδ. 0113694A descreve um processo para a preparação de derivados substituídos da indolinona que compreende a redução, por hidrogenação catalítica, de um precursor do ácido 2-nitrofenilacético seguida da ciclização espontânea do intermediário assim formado. A hidrogenação é realizada num solvente orgânico, por exemplo etanol sob pressão de baixa a moderada.
Verificou-se agora inesperadamente que a redução pode ser realizada por hidrogenação de transferência, em água como solvente, para preparar as indolinonas substituídas desejadas, com um rendimento e pureza elevados. A qualidade e os rendimentos do produto são particularmente importantes quando se preparam compostos em grande escala para uso terapêutico.
Deste modo o presente invento refere-se a um processo para a preparação de um composto com a estrutura (l)
onde, cada grupo R é hidrogénio, alquilo C^ g, alilo C^ g, fenil(alquilo C^ g) ou 4-hidroxifenil(alquila C^ g) ;
3
R , R e R são hidrogénio ou alquilo C^ gj
R é hidrogénio ou hidróxilo; e
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-4n é de 1 a 3, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, que compreende, a redução de um composto com a estrutura (li)
4 onde R, R a R e n têm o significado definido para a estrutura (i) e R^é hidrogénio ou um catião, seguida da ciclização do intermediário assim formado, e facultativamente, da al, quilação para formar um composto onde R^ é alquilo e fa cultativamente,da formação de um sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo facto de a redução do composto com a estrutura (II) ser realizada por hidrogenação catalítica de transferência, usando água como solvente.
processo pode adequadamente ser usado para preparar compostos com a estrutura (i) onde cada um dos grupos R é al quilo gj preferivelmente π-propilo. Em particular, o processo pode ser usado para preparar a 4-(2-dipropilaminoetil)indolinona-(2) ou o seu sal hidrocloreto.
Adequadamente, a reacção é realizada em compostos com a estrutura (II) onde R3 é hidrogénio, isto é, no precursor do ácido livre; preferivelmente a reacção é realizada em compostos com a estrutura (II) onde R é um catião, isto é, no sal do ácido. Adequadamente o catião é um catião de um metal alcalino, preferivelmente sódio (í\!a+).
A redução é realizada por hidrogenação num catalisador adequado na presença de um doador de hidrogénio. Catali sadores adequados incluem, por exemplo, níquel Raney ou cata lisadores de metais nobres, tais como platina ou paládio, em carvão activado. Doadores de hidrogénio adequados incluem por exemplo, hidrato de hidrazina ou hipofosfito de sódio.
Preferivelmente, a redução é realizada por hidrogenação num
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-5catalisador de metal nobre, em particular paládio em carvão activado, na presença de hidrato de hidrazina.
Adequadamente a reacção ê realizada a uma temperatura compreendida entre 0 e 502C, preferivelmente a uma temperatu ra próxima da temperatura ambiente ou ligeiramente superior, isto é, de 15 a 259C.
Deste modo, a redução é preferivelmente realizada por hidrogenação num catalisador de paládio em carvão activado, na presença de hidrato de hidrazina, a uma temperatura de 15 a 252C, usando água como solvente.
Tem-se verificado que, quando a redução de um composto com a estrutura (II) e a reacção de ciclização subsequente são realizadas de acordo com o presente invento, os compostos com a estrutura (I) são obtidos com rendimentos elevados (aproximadamente 80-85/i) e com uma pureza muito elevada (> 99/ por HPLC).
EXEMPLO 1
Preparação do hidrocloreto de 4-(2-dipropilaminoetil)indolinona~(2)
A uma solução de hidróxido de sódio (240 g, 6 mol) em água (6 1) adicionou-se hidrocloreto do ácido 1-(2-(2-di-n-propilaminoetil)-6-nitrofenil)acático (1,13 kg, 3 mol). Adi, cionou-se depois 10/ de paládio em carvão activado (225 g) e agitou-se a mistura durante 20 minutos, ao mesmo tempo que se arrefecia, por forma a levar a temperatura a 209C.
Purgou-se o balão com azoto e adicionou-se cautelosamente o hidrato de hidrazina (300 g, 6 mol). A temperatura da mistura começou a subir tendo-se usado o arrefecimento pa ra manter a temperatura entre 16 e 22BC durante a adição. Completou-se a adição após cerca de 1 hora e agitou-se a mis, tura durante 1,15 horas a cerca de 202C.
Filtrou-se a mistura reaccional e lavou-se o bolo de filtração com água (600 ml). Acidificou-se então o filtrado
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BJK/ds/11927 com ácido clorídrico concentrado (600 ml) e aqueceu-se a mistura resultante a 7090. Removeu-se então o balão da fonte de calor e arrefeceu-se num banho de água gelada, tendo-se depois deixado em repouso à temperatura ambiente de um dia para □ outro.
Adicionou-se à mistura, com agitação, hidróxido de s_ó dio (150 g) obtendo-se uma solução com um pH de aproximadamente 9. Extractou-se o produto com acetato de etilo (primeiro com 1,4 1 e depois com 2 x 800 ml). 0s extractos combinados foram secos (MgSO^, 40 g), filtrados e adicionados a n-propanol (13 1). Adicionou-se ácido clorídrico (300 ml) com agitação, e após 5 minutos, formou-se um precipitado.
Arrefeceu-se a mistura a 1020 (gelo/sal) e deixou-se em repouso a 1020 durante 1 hora. 0 sólido resultante foi então filtrado, lavado com n-propanol (2 x 500 ml) e seco, tendo-se obtido o composto do título na forma de um sólido branco sujo, 735 g, 82,5/á, ponto de fusão 245-24790.
Claims (7)
1 - Processo de preparação de um composto com a estru tura (I) onde, cada grupo R ê hidrogénio, alquilo alilo C^ fenil(al.
quilo ou 4-hidroxifenil(alquilo C1-6)>
12 3
R , R e R são hidrogénio ou alquilo ;
R é hidrogénio ou hidróxiloj e
66 569
B3K/ds/11927 n é de 1 a 3 ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, que compreende, a redução de um composto com a estrutura (li) onde R,
R & hidro (li) génio ou um catião, seguida da ciclização do intermediário assim formado e, facultativamente, de alquilação para formar um composto com a estrutura (I) onde R^ é alquilo e, facultativamente, da formação de um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizada pelo facto de a redução do composto com a estrutura (l) ser realizada por hidrogenação catalítica de transferência, usando água como solvente.
2 - Processo, de acorda com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ambos os grupos R serem alquilo
3 - Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de o composto com a estrutura (i) ser a
4-(2-dipropilaminoetil)indolinona-(2) ou o seu sal hidrocloreto.
4 - Processo, de acordo com qualquer das reivindicaçães de 1 a 3, caracterizado pelo facto de a redução de transferência ser realizada por hidrogenação num catalisador de metal nobre, na presença de hidrato de hidrazina.
5 - Processo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de o catalisador de metal nobre ser palá dio em carvão activado.
6 - Processo, de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo facto de a reacção ser reja
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-8lizada a uma temperatura de cerca de 205C.
7 - Processo, de acordo com qualquer das reivindica
5 + ções anteriores, caracterizado pelo facto de R ser Na .
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