JP5196501B2

JP5196501B2 - フェキソフェナジンの調製方法

Info

Publication number: JP5196501B2
Application number: JP2009521422A
Authority: JP
Inventors: ベルトリーニ，ジヨルジオ; ガツリーナ，マウリツイオ; モツタ，ジユゼツペ; ベルガーニ，ドメニコ
Original assignee: Archimica SpA
Current assignee: Archimica SpA
Priority date: 2006-07-27
Filing date: 2007-07-25
Publication date: 2013-05-15
Anticipated expiration: 2027-07-25
Also published as: DE602007010638D1; WO2008012858A1; US9403770B2; KR20090034905A; ATE488502T1; US20110190504A1; KR101413877B1; CN101522619B; ES2356269T3; ITMI20061492A1; EP2046743A1; EP2046743B1; JP2009544691A; CN101522619A

Description

４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジル］−１−オキソブチル］−α，α−ジメチルベンゼン酢酸−アルキルエステルの加水分解により４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジル］−１−オキソブチル］−α，α−ジメチルベンゼン酢酸を生じさせ、これをフェキソフェナジンカルボン酸塩として触媒的に水素添加することを含むフェキソフェナジンの調製方法。

本発明はフェキソフェナジンの調製方法に関し、この式を以下に示す。

本方法では、４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジル］−１−オキソブチル］−α，α−ジメチルベンゼン酢酸−アルキルエステル（これはまた下記

(式中、Ｒはアルキル基である。)
でも示される。）を水と場合により有機溶媒の混合物中で塩基の存在下で加水分解することで４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジル］−１−オキソブチル］−α，α−ジメチルベンゼン酢酸のカルボン酸塩（これは下記

(式中、Ｍ＋はカルボン酸塩のカチオンである（または、言い換えれば、加水分解で用いられる塩基のカチオンである。）。）
で示される。）を得た後、これをカルボン酸塩として塩基性環境下で水素を用いて適切な触媒の存在下で直接的に還元することでフェキソフェナジンのカルボン酸塩を生じさせ、この溶液を中和することでこれを沈澱させる。

文献に報告されている式ＩＩの化合物から開始するフェキソフェナジンを調製する方法では、例えばＵＳ４２５４１２９に記述されているように、水素化ホウ素ナトリウムを用いる還元がケトン基の還元に好適な方法であると記述されている。このような反応はエステルの加水分解の前または後に実施可能である。挙げられている接触還元方法はあまり効率がよくないと記述されている。このような反応は式ＩＩの化合物またはこの関連した酸を用いて有機溶媒中で実施される。このような条件下では、水素化分解を完全に行うことにより不純物が形成されることとベンジル位置の片方もしくは両方の酸素が失われることにより、反応収率が極めて低いことが確かめられており、これは水素化分解に由来する生成物の約３２％を構成している。

米国特許第４２５４１２９号

この新規な方法では、式ＩＩ

(式中、Ｒはアルキル基、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルキル基、更により好ましくはメチル基である。)
の化合物を塩基の存在下の有機溶媒と水の混合物中または単に水と塩基中で溶解または懸濁させた後、０℃から前記混合物の還流温度を含む温度で撹拌しながら加水分解させる。このような有機溶媒は、好ましくは極性溶媒、通常はプロトン型、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルコール、更により好ましくはメタノールである。前記塩基は、好ましくは無機の性質のもの、例えばアルカリもしくはアルカリ土類金属の水酸化物など、更により好ましくはＮａＯＨである。

前記有機溶媒を用いる場合、これは水に対して０．２５から１６倍の体積の範囲の比率で存在し、または前記水と有機溶媒の混合物は好ましくは化合物ＩＩに対して６から７倍の体積で存在し、同様に、前記塩基は好ましくは式ＩＩの化合物に対してモル過剰量、好ましくは３から５のモル比で用いられる。

この反応から式ＩＩＩ

(式中、Ｍ＋はカルボン酸塩のカチオン、好ましくはＮａ^＋である。)
の化合物が得られる。

このようにして得られた系に、適切な金属的水素添加用触媒、好ましくは適切に担持されているパラジウム、白金またはルテニウム（好ましくは炭素に担持されているパラジウム）から選択される触媒を添加した後、０℃から溶媒の沸点の温度において１から１００バール、好ましくは１から１０バールの範囲内の圧力で水素添加する。

この水素添加反応でフェキソフェナジン、即ち式Ｉ

を得た後、この溶液に存在する塩基を酸、好ましくは酢酸で中和することでこれを沈澱させる。

以下に示す実施例は単に例示であり、本発明を限定するものではない。

機械的撹拌機を取り付けた４つ口フラスコに４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジル］−１−オキソブチル］−α，α−ジメチルベンゼン酢酸−メチルエステル１００ｇ、メタノール６００ｍｌおよび３０％の水酸化ナトリウム６０ｍｌを入れる。この混合物を加熱還流して撹拌下に約５時間維持する。前記エステルが完全に加水分解された時点で前記反応槽に炭素に５％担持されているパラジウム１０ｇを入れて、前記ベンジルケトンの相当するアルコールへの変換が完了するまで、５０℃において６バールの圧力下で水素添加する。この反応が完了した後、前記触媒を濾過し、酢酸を用いてｐＨを５から８に調整することでフェキソフェナジンを沈澱させる。得られた固体を濾過し、真空下６５℃において乾燥させる。

ＨＰＬＣによる純度が平均で＞９９％の粗フェキソフェナジン８５ｇを得る。水素添加に最適な温度は３５から４５℃であり、沈澱に最適なｐＨは５から６である。

機械的撹拌機を取り付けた４つ口フラスコに４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジル］−１−オキソブチル］−α，α−ジメチルベンゼン酢酸−メチルエステル１００ｇ、水６００ｍｌ、イソプロパノール１５０ｍｌおよび３０％の水酸化ナトリウム７３ｍｌを入れる。この混合物を過熱還流して撹拌下に約５時間維持する。前記エステルが完全に加水分解された時点で前記反応槽に炭素に５％担持されているパラジウム１０ｇを入れて、前記ベンジルケトンの相当するアルコールへの変換が完了するまで、５０℃において６バールの圧力下で水素添加する。この反応が完了した後、前記触媒を濾過し、酢酸を用いてｐＨを５から８に調整することでフェキソフェナジンを沈澱させる。得られた固体を濾過し、真空下６５℃において乾燥させる。

機械的撹拌機を取り付けた４つ口フラスコに４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジル］−１−オキソブチル］−α，α−ジメチルベンゼン酢酸−メチルエステル１００ｇ、メタノール６００ｍｌおよび３０％の水酸化ナトリウム６０ｍｌを入れる。この混合物を加熱還流して撹拌下に約５時間維持する。前記エステルが完全に加水分解された時点で前記反応槽に炭素に５％担持されているパラジウム１０ｇを入れて、前記ベンジルケトンの相当するアルコールへの変換が完了するまで、５０℃において１０バールの圧力下で水素添加する。この反応が完了した後、前記触媒を濾過し、酢酸を用いてｐＨを５から８に調整することでフェキソフェナジンを沈澱させる。得られた固体を濾過し、真空下６５℃において乾燥させる。

機械的撹拌機を取り付けた４つ口フラスコに４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジル］−１−オキソブチル］−α，α−ジメチルベンゼン酢酸−メチルエステル１００ｇおよびメタノール６００ｍｌを入れる。前記エステルが完全に可溶化した時点で前記反応槽に炭素に５％担持されているパラジウム１０ｇを入れて、前記ベンジルケトンの相当するアルコールへの変換が完了するまで、５０℃において６バールの圧力下で水素添加する。この反応が完了した後、前記触媒を濾過し、３０％の水酸化ナトリウム６０ｍｌを添加し、この混合物を過熱還流して撹拌下に前記エステルの加水分解が完了するまで約５時間維持する。酢酸を用いてｐＨを５から８に調整することでフェキソフェナジンを沈澱させる。得られた固体を濾過し、真空下６５℃で乾燥させる。

ＨＰＬＣによる純度が約６０％で不純物を３２に相当するＡ％の量で含むフェキソフェナジン５５ｇを得たが、この不純物は分子量を計算したところ酸素が１個少ない。

Claims

フェキソフェナジンの調製方法であって、式

（式中、Ｒはアルキル基である。）
の化合物を塩基の存在下で加水分解させることで式

（式中、Ｍ^＋はカルボン酸塩のカチオンである。）
の化合物を生じさせた後、これに水素添加させる方法。
ＲがＣ_１−Ｃ_４アルキル基である、請求項１に記載の方法。
Ｒがメチルである、請求項２に記載の方法。
前記加水分解が有機溶媒と水の混合物中または単に水中で実施される、請求項１に記載の方法。
前記有機溶媒が極性有機溶媒である、請求項４に記載の方法。
前記有機溶媒がプロトン性である、請求項５に記載の方法。
前記有機溶媒がＣ_１−Ｃ_４アルコールである、請求項４に記載の方法。
前記有機溶媒がメタノールである、請求項７に記載の方法。
前記有機溶媒が水に対して０．２５から１６倍体積の範囲内の比率で存在する、請求項４に記載の方法。
前記水と有機溶媒の混合物が化合物に対して６から７倍の体積で存在する、請求項４に記載の方法。
前記塩基が式ＩＩの化合物に対してモル過剰量で用いられる、請求項１に記載の方法。
前記塩基が式ＩＩの化合物に対して３から５のモル比で用いられる、請求項１１に記載の方法。
前記塩基がアルカリもしくはアルカリ土類金属の水酸化物である、請求項１に記載の方法。
前記塩基がＮａＯＨである、請求項１３に記載の方法。
Ｍ^＋がＮａ^＋である、請求項１に記載の方法。
前記水素添加が水素添加用触媒の存在下で実施される、請求項１に記載の方法。
前記触媒がパラジウム、白金およびルテニウムから選択される、請求項１６に記載の方法。
前記触媒が炭素に担持されているパラジウムである、請求項１６に記載の方法。
前記水素添加が０℃から溶媒の沸点の温度で実施される、請求項１６に記載の方法。
前記水素添加が１から１００バールの範囲内の圧力で実施される、請求項１６に記載の方法。
前記水素添加が１から１０バールの範囲内の圧力で実施される、請求項２０に記載の方法。