KR20090035018A - 펙소페나딘의 제조 방법 - Google Patents

펙소페나딘의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20090035018A
KR20090035018A KR1020097004005A KR20097004005A KR20090035018A KR 20090035018 A KR20090035018 A KR 20090035018A KR 1020097004005 A KR1020097004005 A KR 1020097004005A KR 20097004005 A KR20097004005 A KR 20097004005A KR 20090035018 A KR20090035018 A KR 20090035018A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
mixture
compound
alkyl
fexofenadine
Prior art date
Application number
KR1020097004005A
Other languages
English (en)
Inventor
구스페 모타
도메니코 베르가니
Original Assignee
아르키미카 에스.알.엘.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아르키미카 에스.알.엘. filed Critical 아르키미카 에스.알.엘.
Publication of KR20090035018A publication Critical patent/KR20090035018A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/48—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C67/52—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change in the physical state, e.g. crystallisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Compounds Of Iron (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 탄화수소, 바람직하게는 n-헵탄중의 현탁액을 이용하여 4-[4-클로로-1-옥소부틸]-2,2-다이메틸페닐 아세트산 알킬 에스터를 정제하는 단계를 포함하는 펙소페나딘의 제조 방법에 관한 것이다. 이렇게 수득된 화합물을 적합한 용매에 용해시키고 아자사이클란올과 축합시켜 R이 알킬 라디칼인 하기 화학식 I의 화합물을 수득한 후, 이를 가수분해하고 환원시켜 펙소페나딘을 생성한다:
화학식 I

Description

펙소페나딘의 제조 방법{PROCESS FOR PREPARING FEXOFENADINE}
본 발명의 목적은 4-[4-클로로-1-옥소부틸]-2,2-다이메틸페닐 아세트산 알킬 에스터를 정제하는 단계를 포함하여 펙소페나딘을 제조하는 방법이고, 보다 상세하게는 본 발명은 하기 화학식 II로 표현되는 4-[4-클로로-1-옥소부틸]-2,2-다이메틸페닐 아세트산 알킬 에스터로부터 하기 화학식 I의 펙소페나딘을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112009011930254-PCT00001
Figure 112009011930254-PCT00002
상기 식에서,
R은 알킬, 바람직하게는 C1-C4 알킬, 보다 더 바람직하게는 메틸이다.
본 발명의 방법은 탄화수소 중의 화학식 II의 화합물의 현탁액을 이용하여 화학식 II의 화합물을 정제하는 단계를 포함한다.
본 발명의 방법에서 화학식 II의 화합물은 저온에서 탄화수소 중에 현탁되고, 고형화된 후 여과된다. 이렇게 수득된 화합물을 적합한 용매에 용해시키고, 하기 화학식 III의 아자사이클란올과 축합시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 생성한 후, 이를 가수분해하고 환원시켜 펙소페나딘을 생성한다:
Figure 112009011930254-PCT00003
Figure 112009011930254-PCT00004
화학식 II의 중간체 중에 하기 화학식 V의 이성질체가 존재하는 것은 항상 펙소페나딘의 합성에서 가장 중요한 인자중 하나이다:
Figure 112009011930254-PCT00005
특허 문헌에서, 화학식 II와 V의 이성질체를 분리시키는 다양한 방법이 공지되어 왔고, 이들은 미국 특허 제6548675호에 개시된 바와 같이 이들의 하기 화학식 VI 및 VII의 생성물로의 전환을 제공한다:
Figure 112009011930254-PCT00006
Figure 112009011930254-PCT00007
결정화에 의해 2가지 생성물을 분리시키고, 이렇게 수득된 화학식 VI의 생성물을 실질적으로 순수한 형태의 화학식 II의 생성물로 다시 전환시킨다.
펙소페나딘의 합성 방법을 개발하는 동안, 놀랍게도 정제될 혼합물을 비극성 유기 용매중에 현탁시킴으로써 화학식 II의 화합물이 화학식 V의 화합물과 다른 불순물로부터 정제될 수 있다는 것을 발견하였다. 이런 용매는 바람직하게는 알킬형 탄화수소, 예를 들면 일반식 CnH2n+2(n은 5 내지 12이다)의 직쇄 및/또는 분지쇄의 화합물 또는 이의 혼합물이고, 바람직한 탄화수소는 n-헵탄이다.
실온에서는 농밀한 오일인 화학식 II 및 V의 2개의 이성질체의 혼합물을 상기 언급된 탄화수소 용매를 함유하는 반응기에 적가하고, 혼합물을 저온에서 교반하에 둔다.
보다 상세하게는, 이런 탄화수소 용매는 일반적으로 정제될 혼합물에 대해 2 내지 50배 체적의 양으로 사용된다. 그런 다음, 이렇게 수득된 혼합물을 -80℃ 내지 10℃의 범위의 온도에서 1 내지 12시간동안 교반하면서 둔다.
화학식 II의 화합물은 고체로서 수득되고, 반면, 불순물과, 특히 화학식 V의 이성질체는 용매에 용해된 채 남아 있는다. 현탁액을 냉-여과하고, 화학식 II의 화합물을 고체로서 회수하여 그대로 저장(약 4℃의 바람직한 온도에서)하거나, 또는 용매에 용해시키고, 아자사이클란올과의 축합 반응에 직접 이용한다.
이 반응은 당 분야에 공지되어 있고, 예를 들면 본원에 참고로 혼입되어 있는 미국 특허 제4,254,129호에 개시되어 있으며, 바람직하게는 이는 비극성 유기 용매, 바람직하게는 케톤형의 비극성 유기 용매, 보다 바람직하게는 메틸아이소부틸케톤(MIBK)중에서 수행되고, 온도는 바람직하게는 40℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도이고, 반응은 약 8 내지 24시간동안 수행된다.
그런 다음, 축합 생성물을 가수분해하고 펙소페나딘으로 환원시킨다. 하기 실시예는 순전히 예시적인 것이고, 본 발명을 한정하고자 하는 것이 아니다.
실시예 1
90%의 HPLC 순도 및 6.5%의 메타 이성질체 함량을 갖는 4-[4-클로로-1-옥소 부틸]-2,2-다이메틸페닐 아세트산 메틸 에스터 100g을 -20℃에서 교반되는 2리터의 헵탄을 함유하는 플라스크에 적가하였다. 현탁액을 수득하고, 이를 -20℃에서 여과하였다. 98.9%의 HPLC 순도 및 0.6%의 메타 이성질체 함량을 갖는 65g의 정제된 생성물이 수득되었고, 이는 고체로서 4℃에서 저장된다.
실시예 2
90%의 HPLC 순도 및 6.5%의 메타 이성질체 함량을 갖는 4-[4-클로로-1-옥소부틸]-2,2-다이메틸페닐 아세트산 메틸 에스터 100g을 -30℃에서 교반되는 2리터의 헥산을 함유하는 플라스크에 적가하였다. 현탁액을 수득하고, 이를 -30℃에서 여과하였다. 98.6%의 HPLC 순도 및 0.8%의 메타 이성질체 함량을 갖는 66g의 정제된 생성물이 수득되었고, 이는 고체로서 4℃에서 저장된다.
실시예 3
90%의 HPLC 순도 및 6.5%의 메타 이성질체 함량을 갖는 4-[4-클로로-1-옥소부틸]-2,2-다이메틸페닐 아세트산 메틸 에스터 100g을 -50℃에서 교반되는 2리터의 아이소부탄을 함유하는 플라스크에 적가하였다. 현탁액을 수득하고, 이를 -50℃에서 여과하였다. 98.9%의 HPLC 순도 및 0.5%의 메타 이성질체 함량을 갖는 65g의 정제된 생성물이 수득되었고, 이는 고체로서 4℃에서 저장된다.
실시예 4
1리터들이 4목 플라스크에, 실시예 1에서 수득된 50g의 정제된 4-[4-클로로-1-옥소부틸]-2,2-다이메틸페닐 아세트산 메틸 에스터, 38g의 아자사이클란올, 18g의 중탄산나트륨, 250ml의 MIBK 및 50ml의 물을 부하하였다. 혼합물을 환류 가열 하고, 약 24시간동안 교반하였다. 일단 반응이 종결되면, 혼합물을 냉각시키고, 200ml의 물을 첨가하고, 상을 분리시킨다.
유기 상을 진공 하에서 50ml까지 농축시킨다. 백색 침전물을 수득하고, 이를 여과하여, 진공 하에서 건조시킨다. 63g의 4-[4-[4-(하이드록시다이페닐메틸)-1-피페리딜]-1-옥소부틸]-α,α-다이메틸벤젠아세트산 메틸 에스터를 수득한다.
실시예 5
기계적 교반기가 장착된 4목 플라스크에, 실시예 4에서 수득된 100g의 4-[4-[4-(하이드록시다이페닐메틸)-1-피페리딜]-1-옥소부틸]-α,α-다이메틸벤젠아세트산 메틸 에스터, 600ml의 메탄올 및 60ml의 30% 수산화나트륨을 부하한다. 혼합물을 환류 가열하고 약 5시간동안 교반하면서 정치시킨다. 에스터가 완전히 가수분해되면, 10g의 탄소상의 5% 팔라듐을 반응기에 부하하고, 벤질케톤이 알콜로 완전히 전환될 때까지 50℃ 및 6바 압력에서 수소화시킨다. 일단 반응이 종결되면, 촉매를 여과하고, 아세트산을 이용하여 pH를 5 내지 8로 조절함으로써 펙소페나딘을 침전시킨다. 수득된 고체를 여과하고, 65℃에서 진공 하에서 건조시킨다.
평균 99% 초과의 HPLC 순도 및 0.2% 미만의 메타 이성질체를 갖는 85g의 조질 펙소페나딘이 수득된다.
실시예 6
기계적 교반기가 장착된 4목 플라스크에, 실시예 4에서 수득된 100g의 4-[4-[4-(하이드록시다이페닐메틸)-1-피페리딜]-1-옥소부틸]-α,α-다이메틸벤젠아세트산 메틸 에스터, 600ml의 메탄올 및 130ml의 30% 수산화나트륨을 부하한다. 혼합 물을 환류 가열하고 약 2시간동안 교반하면서 정치시킨다. 에스터가 완전히 가수분해되면, 용액을 냉각시키고, 7g의 나트륨 보로하이드라이드를 첨가한다. 반응 용액을 다시 50℃에서 가열하고, 벤질케톤이 알콜로 완전히 전환될 때까지 이 온도에서 유지한다. 일단 반응이 종결되면, 10ml의 아세톤을 첨가하고, 30분동안 교반하면서 방치하고, 다시 냉각시키고, 아세트산을 이용하여 pH를 5 내지 8로 조절함으로써 펙소페나딘을 침전시킨다. 수득된 고체를 여과하고, 65℃에서 진공 하에서 건조시킨다.
평균 90%의 HPLC 순도 및 0.2% 미만의 메타 이성질체를 갖는 85g의 조질 펙소페나딘이 수득된다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 II의 화합물과 화학식 V의 화합물의 2가지 이성질체의 혼합물을 알킬 탄화수소에 첨가하여 화학식 II의 이성질체를 침전시킴으로써, 화학식 II의 화합물을 화학식 V의 상응하는 이성질체로부터 분리시키는 방법:
    화학식 II
    Figure 112009011930254-PCT00008
    화학식 V
    Figure 112009011930254-PCT00009
    상기 식에서,
    R은 알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R이 C1-C4 알킬인 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R이 메틸인 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    알킬 탄화수소가 일반식 CnH2n+2(n은 5 내지 12이다)의 직쇄 및/또는 분지쇄의 화합물 또는 이의 혼합물인 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    알킬 탄화수소가 n-헵탄인 방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    화학식 II와 V의 2개의 이성질체의 혼합물을 알킬 탄화수소에 적가하고, 생성된 혼합물을 교반 상태로 두는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서,
    생성된 혼합물을 1 내지 12시간동안 교반 상태로 두는 방법.
  8. 제 6 항에 있어서,
    생성된 혼합물을 -80℃ 내지 10℃의 온도에서 교반 상태로 두는 방법.
  9. 제 1 항에 있어서,
    알킬 탄화수소를 화학식 II와 V의 혼합물에 대해 2 내지 50배 체적의 양으로 사용하는 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 따른 방법에 따라 화학식 V의 이성질체로부터 분리된 화학식 II의 화합물을 아자사이클란올과 축합시킴을 포함하는 펙소페나딘의 제조 방법.
  11. 제 10 항에 있어서,
    비극성 유기 용매, 바람직하게는 케톤형 비극성 유기 용매, 보다 더 바람직하게는 메틸아이소부틸케톤에서 축합을 수행하는 방법.
  12. 제 10 항에 있어서,
    40℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도에서 축합을 수행하는 방법.
KR1020097004005A 2006-07-27 2007-07-25 펙소페나딘의 제조 방법 KR20090035018A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI2006A001491 2006-07-27
IT001491A ITMI20061491A1 (it) 2006-07-27 2006-07-27 Processo per la preparazione di fexofenadina.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20090035018A true KR20090035018A (ko) 2009-04-08

Family

ID=38814625

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097004005A KR20090035018A (ko) 2006-07-27 2007-07-25 펙소페나딘의 제조 방법

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20100016599A1 (ko)
EP (1) EP2046744A2 (ko)
JP (1) JP2009544692A (ko)
KR (1) KR20090035018A (ko)
CN (1) CN101522620A (ko)
IT (1) ITMI20061491A1 (ko)
WO (1) WO2008012859A2 (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2289867A3 (en) * 2009-08-19 2012-04-25 Jubilant Organosys Limited A process for producing 4-(4-halo-1-oxybutyl)-alpha,alpha-dimethylbenzene acetic acid or alkyl esters thereof
ITMI20131652A1 (it) 2013-10-07 2015-04-08 Dipharma Francis Srl Procedimento per la purificazione di derivati dell'acido 2-fenil-2-metil-propanoico

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4254129A (en) * 1979-04-10 1981-03-03 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
KR100333790B1 (ko) * 1993-06-25 2002-11-04 메렐 파마슈티칼스 인크. 항히스타민성4-디페닐메틸/디페닐메톡시피페리딘유도체제조용신규중간체
US6201124B1 (en) * 1995-12-21 2001-03-13 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of piperidine derivatives
US6930197B2 (en) * 1998-07-02 2005-08-16 Aventis Pharmaceuticals Inc. Antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof
US6743941B2 (en) * 2001-06-15 2004-06-01 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Process for the production of piperidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
WO2008012859A2 (en) 2008-01-31
WO2008012859A3 (en) 2008-03-13
ITMI20061491A1 (it) 2008-01-28
JP2009544692A (ja) 2009-12-17
CN101522620A (zh) 2009-09-02
US20100016599A1 (en) 2010-01-21
EP2046744A2 (en) 2009-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0245156B1 (fr) Nouveau procédé de préparation de fibrates
JP3882224B2 (ja) パロキセチンの製造方法
WO2015191706A1 (en) Terpene-derived compounds and methods for preparing and using same
CN1520411A (zh) 霉酚酸莫啡酯的制备方法
KR20090035018A (ko) 펙소페나딘의 제조 방법
JPS62226958A (ja) プロリン誘導体及びその製造方法
JP5246516B2 (ja) メチル−４−ホルミルベンゾエートとジメチルテレフタレートの単離方法
JPH0432063B2 (ko)
WO1988005773A1 (en) Process for preparing tetrakis (3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)propionyloxymethyl)methane
EP1951654B1 (en) Improved process for oseltamivir phosphate
JP5196501B2 (ja) フェキソフェナジンの調製方法
JP5037919B2 (ja) ビニルナフタレン化合物の精製方法
EP1080062B1 (en) Process for the preparation of 2-hydroxyalkyl halophenones
JP4397990B2 (ja) ３−アルキルフラバノノール誘導体の精製法
AU2167799A (en) Improved method for making mixed high purity (meth)acrylic anhydrides
US20110144346A1 (en) Method for producing n-phenyl-n-(4-piperidinyl) amide salts
SU1576524A1 (ru) Способ получени производных тетралона-2
JP5581091B2 (ja) ４−シクロペンチルシクロヘキサノン誘導体及びその製造方法
JPH02304071A (ja) 不飽和カルボン酸アミドの製造方法
WO2019142901A1 (ja) １－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジルアセチル）－４－メシルオキシピペリジンの製造方法及び１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジルアセチル）－４－メシルオキシピペリジン
WO2004007460A1 (ja) ２，３，６−トリアルキル−８−フルオロ−４−キノリン誘導体の製造法
JP2011093869A (ja) 光学活性２−フェノキシブタン酸類の製造方法
JP2003192667A (ja) 光学活性３−ヒドロキシピロリジン誘導体の製造方法
JPH1180151A (ja) オキセパン−２−オン誘導体の製造方法
IE43054B1 (en) Substituted phenyl acetic acids

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid