CN103012249A

CN103012249A - 丁酸氯维地平的制备方法

Info

Publication number: CN103012249A
Application number: CN2013100037321A
Authority: CN
Inventors: 周小顺; 童国富; 饶敦艳; 彭孟军; 李进
Original assignee: WUHAN KEFU NEW DRUG Co Ltd
Current assignee: WUHAN KEFU NEW DRUG Co Ltd
Priority date: 2013-01-06
Filing date: 2013-01-06
Publication date: 2013-04-03

Abstract

本发明提出了一种制备丁酸氯维地平的方法。将3-（2，3-二氯苯基）-2-乙酰基苯烯酸甲酯与1,2-二醇或1，3-二醇生成化合物，在碱性条件下进行水解，再与有机酸或无机酸接触，生成化合物与丁酸氯甲酯接触，生成化合物与3-氨基巴豆酸甲酯在加热回流下进行接触，生成丁酸氯维地平。利用该方法，能有效制备丁酸氯维地平。丁酸氯维地平系第三代新型短效二氢吡啶类钙通道拮抗剂。

Description

丁酸氯维地平的制备方法

技术领域

本发明属于医药领域，具体地，涉及丁酸氯维地平的制备方法。

背景技术

丁酸氯维地平(式I)系由英国阿斯利康（AstraZeneca）公司研制的第三代新型短效二氢吡啶类钙通道拮抗剂，2008年8月首次在美国上市，用于治疗不宜口服用药或口服用药无效的高血压，也可用于治疗外科手术后急性血压升高。

目前关于丁酸氯维地平原料药的合成主要有下面的文章与专利（中国医药工业杂志,2011,42,484-487；中国医药工业杂志,2010,41,170-172；EP2386544A1；WO2012/069989A1）,报道的方法各有其优缺点。

专利EP2386544A1报道了从2,3-二氯苯甲醛和乙酰乙酸叔丁酯出发合成丁酸氯维地平。该方法收率稳定且易于制备工艺简单，但原料乙酰乙酸叔丁酯成本较高，不适合工业化大生产。

专利WO2012/069989A1报道了从2,3-二氯苯甲醛和乙酰乙酸叔丁酯出发，再与3-氨基巴豆酸甲酯关环生成4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸单甲酯单叔丁酯，再脱叔丁酯成单羧酸，与丁酸氯甲酯反应得到丁酸氯维地平。该方法易于制备，工艺简单；但原料乙酰乙酸叔丁酯成本较高，酸水解脱叔丁酯得关键中间体产率低，不适合工业化大生产。

文献（中国医药工业杂志,2011,42,484-487）报道了一种从2,3-二氯苯甲醛和乙酰乙酸甲酯出发，再与3-氨基-2-丁烯酸（2-氰基）乙酯发生hantzsch关环反应，水解，酯化后得到丁酸氯维地平。该方法中间体选择性水解高，然而其中的原料3-氨基-2-丁烯酸（2-氰基）乙酯不易得到，需另外合成，成本较高，不适合工业化大生产；

文献（中国医药工业杂志,2010,41,170-172）报道了一种以2,3-二氯苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和浓氨水为原料合成丁酸氯维地平的路线。该方法步骤短，总收率较好。但其中该方法中间体在碱性条件下，甲酯的选择性水解差，且难以控制关键中间体的纯度，导致最终产品纯度不稳定。

综上所诉，目前制备丁酸氯维地平的方法大多成本高或产品纯度不易控制，不利于大规模工业生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提出一种成本低且纯度易控制的制备丁酸氯维地平的方法。

本发明提供的制备式I所示化合物的方法，

包括如下步骤：

1）将式1所示化合物与式2所示化合物在选自甲苯或苯至少一种的溶剂中，在对甲苯磺酸催化下，回流反应生成式3所示化合物；

2）将式3所示化合物与无机碱、醇和水混合，加热回流，水解生成式4所示化合物；

3）将式4所示化合物与有机酸或无机酸接触，在25-50摄氏度下生成式5所示化合物；

4）将式5所示化合物与式6所示化合物在选自二氯甲烷、丙酮、乙腈或N,N-二甲酰胺中至少一种的溶剂中，在无机碱或有机碱催化下，45-70摄氏度生成式7所示化合物；

5）将式7所示化合物与式8所示化合物在选自酰胺类有机溶剂、醇类有机溶剂或醚类有机溶剂中至少一种的溶剂中，加热回流下反应生成式I所示化合物；

上述步骤中式1～8所指代的化合物如下所示：

其中n为1或2，R为Br或Cl。

在本文中，“式N所示化合物”在本文中有时也称为“化合物N”，在本文中N为1-8的任意整数，例如“式2所示化合物”在本文中也可以称为“化合物2”。

根据本发明，在步骤1）中，将式1所示化合物（即3-（2，3-二氯苯基）-2-乙酰基苯烯酸甲酯）与式2所示化合物进行接触的方式，并不受特别限制。根据本发明的实施例，可以在选自甲苯、苯溶剂中至少一种的溶剂中进行接触，例如将式1所示化合物、式2所示化合物在溶剂中进行混合。根据本发明的实施例，在生成式3所示化合物之后，将催化剂洗涤除去后，蒸干溶剂，无需对所生成的式3所示化合物进行进一步纯化，直接将式3所示化合物投往下一步反应，不会对制备式4所示化合物和制备式I所示化合物（即丁酸氯维地平）的收率纯度产生影响。

根据本发明的具体示例，将式1所示化合物、式2所示化合物在溶剂中进行反应，生成式3所示化合物的步骤，优选地包括：

称取式1所示化合物100g于反应容器（例如1L三口瓶）中，随着搅拌，加入1000ml甲苯、34.2g乙二醇和6.3g对甲苯磺酸，加热至120℃。反应20小时后至油水分离器中不再有水滴滴出。反应结束后，冷却至室温，反应液使用饱和氯化钠溶液洗涤三次，分液，保留有机相，减压蒸馏除去有机溶剂，得式3所示化合物。需要说明的是，在该优选实施例中，所描述的用量是相对的，本领域技术人员也可以根据需要进行不同比例放大，不影响目标产物的生成，但可能会影响反应效率和收率。

根据本发明，在步骤2）中对式3所示化合物进行水解的方法并不受特别限制，可以通过将式3所示化合物与无机碱、醇和水混合，以便将式3所示化合物进行水解。根据本发明的实施例，可以在65-100摄氏度下进行接触，可以采用的无机碱的类型不受特别限制。根据本发明的具体示例，可以采用的无机碱为选自氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂中的至少一种。根据本发明的实施例，可以采用的醇为选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和异丙醇的至少一种。由此，可以进一步提高制备式4所示化合物的效率，进而进一步提高制备式I所示化合物（即丁酸氯维地平）的效率。

根据本发明的具体示例，将式3所示化合物进行水解，生成式4所示化合物，优选地包括：

将120g式3所示化合物置于反应容器（例如2L单口口瓶）中，加入1000ml甲醇，搅拌下常温滴加200ml KOH水溶液，加毕，升温至70℃反应10小时，点板观察到原料消失，停止反应，浓缩除去甲醇后，加入乙酸乙酯和水，分层。有机相用饱和食盐水洗四次，合并水相，缓慢加入浓度为12N的浓盐酸调节pH至3左右，再加入乙酸乙酯萃取，分层，保留有机相，减压蒸馏至干得到式4所示化合物。需要说明的是，在该优选实施例中，所描述的用量是相对的，本领域技术人员也可以根据需要进行不同比例放大，不影响目标产物的生成，但可能会影响反应效率和收率。

根据本发明，在步骤3）中，在25-50摄氏度下，将式4所示化合物与有机酸或无机酸进行接触，将式3所示化合物进行脱保护。所述无机酸为选自盐酸、磷酸、硫酸和硝酸的至少一种，所述有机酸为选自甲酸、乙酸、丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、苯甲酸、对甲苯磺酸和对甲苯磺酸吡啶嗡盐中的至少一种。

根据本发明的具体示例，将式4所示化合物与有机酸或无机酸进行接触，将式3所示化合物进行脱保护，优选地包括：

在反应容器（例如1L三口瓶）中，加入101.5g式3所示化合物和500ml甲酸，搅拌下加热至45℃反应5小时，点板观测原料消失，将反应液旋干，加入500mL甲苯搅拌3小时，滤出固体，得式4所示化合物。需要说明的是，在该优选实施例中，所描述的用量是相对的，本领域技术人员也可以根据需要进行不同比例放大，不影响目标产物的生成，但可能会影响反应效率和收率。

根据本发明，在步骤4）中，将式5所示化合物与式6所示化合物在选自酰胺类有机溶剂、酮类有机溶剂、醚类有机溶剂中的至少一种的溶剂中进行接触，优选有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃、四氢吡喃和二氧六环中至少一种，更优选为丙酮和二氯甲烷中的至少一种。

另外，根据本发明的实施例，将式5所示化合物与式6所示化合物接触，生成式7所示化合物，优选地包括：

在反应容器（例如1L三口瓶）中加入式5所示化合物63.6g和二氯甲烷400ml，再加入三乙胺37.3g，再使用氮气置换瓶中空气三次，在氮气保护下，滴加丁酸氯甲酯43.6g溶解在200ml二氯甲烷中的溶液，控制反应温度不超过30℃，加毕，升温至50摄氏度下反应25小时。点板观测原料消失，反应冷却至室温，反应液使用饱和氯化钠溶液洗涤三次，分液，保留有机相，减压蒸馏除去有机溶剂，得到式7所示化合物。需要说明的是，在该优选实施例中，所描述的用量是相对的，本领域技术人员也可以根据需要进行不同比例放大，不影响目标产物的生成，但可能会影响反应效率和收率。

根据本发明，在步骤5）中，所述醇类有机溶剂优选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇中至少一种，更优选自甲醇、异丙醇中的至少一种。另外，可以在60-80摄氏度下将式7所示化合物与式8所示化合物进行接触。

根据本发明的具体示例，将式7所示化合物与式8所示化合物进行接触，生成化合物I，优选包括：

在反应容器（例如1L单口瓶）中，加入式7所示化合物87.2g和甲醇1000ml，搅拌下加入式9所示化合物28g，加毕，加热到70摄氏度下反应16小时，点板观测原料消失，将反应体系置于15～20℃水浴中缓慢搅拌3小时，析出类黄色固体，过滤，滤饼用适量甲醇洗涤，固体减压蒸馏至干得式I所示化合物。需要说明的是，在该优选实施例中，所描述的用量是相对的，本领域技术人员也可以根据需要进行不同比例放大，不影响目标产物的生成，但可能会影响反应效率和收率。

根据本发明的方法，能够有效地制备式I所示化合物，即可以有效地制备丁酸氯维地平。另外，根据本发明的方法，能够使用简便的方法制备制得一种新的中间体3-（2，3-二氯苯基）-2-（2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基）苯烯酸，同时该中间体易于在酸性条件下脱保护得到关键中间体3-（2，3-二氯苯基）-2-乙酰基苯烯酸，最后发生hantzsch关环反应制得丁酸氯维地平。

与专利EP2386544A1方法相比，本发明方法总收率高（50.08%），而专利中总收率在40%左右。而且本发明方法中使用的原料价格更为便宜，简单易得。并且本发明可以克服现有其他方法中的产品纯度不高，工艺条件难以控制，产品收率不稳定，需要柱纯化操作等缺点。本发明方法整条路线操作简单，适合工业化生产。

具体实施方式

本发明方法的典型合成路线如下所示，其中温度、时间和溶剂等，仅作为一种示范性的选择，而不视为必需的选择。

制备丁酸氯维地平的方法包括以下步骤：

5）将式7所示化合物与式8所示化合物在选自酰胺类有机溶剂、醇类有机溶剂或醚类有机溶剂中至少一种的溶剂中，加热回流下反应生成式I所示化合物。

下面详细描述本发明的实施例，需要说明的是下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。另外，如果没有明确说明，在下面的实施例中所采用的所有试剂均为市场上可以购得的，或者可以按照本文或已知的方法合成的，对于没有列出的反应条件，也均为本领域技术人员容易获得的。

实施例1

在三口瓶中加入甲苯1000ml，搅拌下加入化合物1（100g，367.6mmol），乙二醇(34.2g，551.6mmol)，对甲苯磺酸（6.3g，36.7mmol），加毕，将油水分离器接冷凝管，开始加热至回流，反应15～20小时，TLC监控反应至结束。反应完成后，冷却至室温，反应液加入饱和氯化钠溶液洗涤三次，分层，有机相减压蒸馏至干，得化合物3 114.6g，产率98.6%。¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.77(s,3H),2.03(s,3H),3.60(s,3H),4.03~4.07(m,2H),3.97~4.01(m,2H),7.11~7.14(m,3H),7.36~7.40(m,1H).MS(m/z):317.0[M+H]⁺,339.0[M+Na]⁺.

将化合物3（114.6g，362.6mmol）转移至三口圆底烧瓶中，加入1000ml甲醇，边搅拌边缓慢滴加200ml KOH水溶液（10mol/L，2.0mol）,加毕，升温回流约10小时，TLC监控反应至结束，反应完毕后，减压浓缩除去溶剂，残留物用1000ml水溶解，缓慢加入200ml12N的浓盐酸，调节pH值至3左右，再用乙酸乙酯萃取三次，分液，有机相减压蒸馏得到化合物4 101.5g,产率92.7%。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.66(s,3H),3.86~3.92(m,2H),3.96~4.02(m,2H),6.87(s,1H),7.30~7.38(m,2H),7.60~7.62(m,1H),12.95(s,1H).MS(m/z):303.0[M+H]⁺.

在2L三口瓶中将化合物4（101.5g，336.1mmol）移入单口瓶中，并加入500ml甲酸（88%wt）中，加毕。油浴升温至40～45℃搅拌2小时。TLC监控反应至结束，反应完毕后，减压浓缩除去溶剂，残留物中加入500ml甲苯，搅拌，过滤，滤饼用适量甲苯洗涤，减压蒸馏至干，得到化合物5 63.6g，收率73.3%。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.28(s,3H),7.25~7.27(dd,1H),7.38~7.42(t,J=8.4HZ,1H),7.69~7.73(m,2H).MS(m/z):259.1[M+H]⁺,281.0[M+Na]⁺.

在2L三口瓶中将化合物5(63.6g，246.5mmol)移入三口瓶中，加入二氯甲烷1000ml，室温水浴搅拌下加入三乙胺(37.3g，369.8mmol)，再使用氮气置换瓶中空气三次，在氮气保护下，滴加丁酸氯甲酯（43.6g,320.4mmol）溶解在200ml二氯甲烷中的溶液，滴加完毕，油浴升温至45～50℃反应约25～30小时，TLC监控反应结束，反应完毕后，反应体系冷在室温，使用饱和氯化钠溶液洗涤三次，分层，有机相再加去离子水洗涤三次，分层，有机层减压蒸馏至干，得到化合物7 87.2g,收率98.8%。¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.83~0.86(t,J=8.4HZ,3H),1.41~1.53(m,2H),2.37~2.41(t,J=7.2HZ,2H),2.48(s,3H),5.72~5.84(d,J=24.2HZ,2H),7.22~7.32(m,1H),7.39~7.45(m,1H),7.71~7.74(m,1H),7.84(s,1H).MS(m/z):359.2[M+H]⁺.

在100ml茄形瓶中，将化合物7（87.2g，243.5mmol）和1000ml甲醇加入到单口圆底烧瓶中，搅拌再加入3-氨基巴豆酸甲酯（28g，243.5mmol），加毕，油浴升温至回流反应约16小时，TLC监控反应至结束，反应完毕后，将反应体系置于15～20℃水浴中缓慢搅拌3小时，析出类黄色固体，过滤，滤饼用适量甲醇洗涤，固体减压蒸馏至干，得到产物丁酸氯维地平（式I所示化合物）85g,收率76.7%。¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.81~0.85(t,J=7.6HZ,3H),1.49~1.57(m,2H),2.16~2.19(t,J=7.6HZ,2H),2.23(s,3H),2.25(s,3H),3.53(s,3H),5.38(s,1H),5.63~5.67(dd,2H),5.75(s,1H),6.97~7.01(t,J=7.6HZ,1H),6.97~7.01(m,2H).¹³C-NMR(CDCl₃)δ：13.52,18.04,19.29,19.89,35.82,38.55,50.94,78.70,102.02,104.01,126.97,128.33,129.84,131.21,132.93,143.85,146.63,147.46,165.83,167.65,172.27.MS(m/z):456.2[M+H]⁺,478.4[M+Na]⁺.

实施例2

在三口瓶中加入甲苯1000ml，搅拌下加入化合物1（100g，367.6mmol），1，3-丙二醇(41.9g，551.6mmol)，对甲苯磺酸（6.3g，36.6mmol），加毕，将油水分离器接冷凝管，开始加热至回流，反应15～20小时，TLC监控反应至结束。反应完成后，冷却至室温，反应液加入饱和氯化钠溶液洗涤三次，分层，有机相减压蒸馏至干，得化合物3 119.1g，产率98.1%。¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.69(s,3H),2.06(s,3H),3.63(s,3H),3.93~3.97(m,2H),4.04~4.08(m,2H),4.01~4.03(m,2H),7.15~7.18(m,3H),7.33~7.37(m,1H).MS(m/z):331.0[M+H]⁺.

将化合物3（119.1g，360.9mmol）转移至三口圆底烧瓶中，加入1000ml甲醇，边搅拌边缓慢滴加200ml NaOH水溶液（10mol/L，2.0mol）,加毕，升温回流约10小时，TLC监控反应至结束，反应完毕后，减压浓缩除去溶剂，残留物用1000ml水溶解，缓慢加入200ml12N的浓盐酸，调节pH值至3左右，再用乙酸乙酯萃取三次，分液，有机相减压蒸馏得到化合物4 108.6g,产率95.3%。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.62(s,3H),3.82~3.85(m,2H),3.88~3.93(m,2H),3.95~4.04(m,2H),6.88(s,1H),7.25~7.28(m,2H),7.57~7.61(m,1H),12.87(s,1H).MS(m/z):317.1[M+H]⁺.

在2L三口瓶中将化合物4（108.6g，343.9mmol）移入单口瓶中，并加入1000ml丙酮和200ml水，搅拌下加入对甲苯磺酸（5.9g，34.3mmol），加毕。油浴升温至40～45℃搅拌2小时。TLC监控反应至结束，反应完毕后，减压浓缩除去溶剂，加入1000ml乙酸乙酯和500ml水，分层，水相用200ml乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，减压蒸馏至干，残留物中再加入500ml甲苯，搅拌，过滤，滤饼用适量甲苯洗涤，减压蒸馏至干，得到化合物5 61.6g，收率73.3%。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.25(s,3H),7.21~7.25(dd,1H),7.30~7.34(t,J=8.4HZ,1H),7.62~7.71(m,2H).MS(m/z):259.2[M+H]⁺,281.0[M+Na]⁺.

在2L三口瓶中将化合物5(61.6g，238.7mmol)移入三口瓶中，加入丙酮1000ml，室温水浴搅拌下加入三乙胺(36.1g，358.1mmol)，再使用氮气置换瓶中空气三次，在氮气保护下，滴加丁酸氯甲酯（42.2g,310.3mmol）溶解在200ml丙酮中的溶液，滴加完毕，油浴升温至50℃反应约25～30小时，TLC监控反应结束，反应完毕后，反应体系冷在室温，使用饱和氯化钠溶液洗涤三次，分层，有机相再加去离子水洗涤三次，分层，有机层减压蒸馏至干，得到化合物7 83.6g,收率97.9%。¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.79~0.83(t,J=8.4HZ,3H),1.43~1.55(m,2H),2.36~2.40(t,J=7.2HZ,2H),2.51(s,3H),5.70~5.82(d,J=24.2HZ,2H),7.12~7.22(m,1H),7.29~7.41(m,1H),7.67~7.72(m,1H),7.84(s,1H).MS(m/z):359.0[M+H]⁺.

在1000ml茄形瓶中，将化合物7（83.6g，233.5mmol）和1000ml异丙醇加入到单口圆底烧瓶中，搅拌再加入3-氨基巴豆酸甲酯（27.1g，233.5mmol），加毕，油浴升温至回流反应约16小时，TLC监控反应至结束，反应完毕后，将反应体系置于15～20℃水浴中缓慢搅拌3小时，析出类黄色固体，过滤，滤饼用适量甲醇洗涤，固体减压蒸馏至干，得到产物丁酸氯维地平（式I所示化合物）83.6g,收率78.7%，路线总收率为49.97%。¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.78~0.82(t,J=7.6HZ,3H),1.48~1.56(m,2H),2.13~2.16(t,J=7.6HZ,2H),2.25(s,3H),2.27(s,3H),3.55(s,3H),5.34(s,1H),5.61~5.64(dd,2H),5.78(s,1H),6.94~6.97(t,J=7.6HZ,1H),6.87~6.93(m,2H).¹³C-NMR(CDCl₃)δ：13.42,17.94,19.19,19.81,35.73,38.75,51.08,78.81,101.92,104.12,126.87,128.61,129.74,131.32,133.06,143.79,146.37,148.16,166.03,168.03,172.47.MS(m/z):456.1[M+H]⁺,478.3[M+Na]⁺.

实施例3

将化合物3（119.1g，360.9mmol）转移至三口圆底烧瓶中，加入1000ml甲醇，边搅拌边缓慢滴加200ml NaOH水溶液（10mol/L，2.0mol）,加毕，升温回流约10小时，TLC监控反应至结束，反应完毕后，减压浓缩除去溶剂，残留物用1000ml水溶解，缓慢加入200ml12N的浓盐酸，调节pH值至3左右，再用乙酸乙酯萃取三次，分液，有机相减压蒸馏得到化合物4108.6g,产率95.3%。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.62(s,3H),3.82~3.85(m,2H),3.88~3.93(m,2H),3.95~4.04(m,2H),6.88(s,1H),7.25~7.28(m,2H),7.57~7.61(m,1H),12.87(s,1H).MS(m/z):317.1[M+H]⁺.

实施例4

在三口瓶中加入甲苯1000ml，搅拌下加入化合物1（100g，367.6mmol），乙二醇(34.2g，551.6mmol)，对甲苯磺酸（6.3g，36.7mmol），加毕，将油水分离器接冷凝管，开始加热至回流，反应15～20小时，TLC监控反应至结束。反应完成后，冷却至室温，反应液加入饱和氯化钠溶液洗涤三次，分层，有机相减压蒸馏至干，得化合物3 113.8g，产率97.9%。¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.78(s,3H),2.04(s,3H),3.58(s,3H),4.02~4.06(m,2H),3.96~4.00(m,2H),7.09~7.12(m,3H),7.32~7.36(m,1H).MS(m/z):317.0[M+H]⁺.

将化合物3（113.8g，360.1mmol）转移至三口圆底烧瓶中，加入1000ml甲醇，边搅拌边缓慢滴加200ml NaOH水溶液（10mol/L，2.0mol）,加毕，升温回流约10小时，TLC监控反应至结束，反应完毕后，减压浓缩除去溶剂，残留物用1000ml水溶解，缓慢加入200ml12N的浓盐酸，调节pH值至3左右，再用乙酸乙酯萃取三次，分液，有机相减压蒸馏得到化合物4 104.5g,产率96.1%。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.63(s,3H),3.76~3.82(m,2H),3.89~3.95(m,2H),3.97~4.05(m,2H),6.82(s,1H),7.26~7.29(m,2H),7.52~7.62(m,1H),12.89(s,1H).MS(m/z):317.1[M+H]⁺.

在2L三口瓶中将化合物4（104.5g，346.0mmol）移入单口瓶中，并加入500ml乙酸中，加毕。油浴升温至40～45℃搅拌2小时。TLC监控反应至结束，反应完毕后，减压浓缩除去溶剂，残留物中加入500ml甲苯，搅拌，过滤，滤饼用适量甲苯洗涤，减压蒸馏至干，得到化合物5 60.8g，收率73.3%。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.26(s,3H),7.29~7.34(dd,1H),7.38~7.43(t,J=8.4HZ,1H),7.65~7.74(m,2H).MS(m/z):259.3[M+H]⁺.

在2L三口瓶中将化合物5(60.8g，235.7mmol)移入三口瓶中，加入乙腈1000ml，室温水浴搅拌下加入三乙胺(35.7g，353.6mmol)，再使用氮气置换瓶中空气三次，在氮气保护下，滴加丁酸氯甲酯（41.6g,306.4mmol）溶解在200ml乙腈中的溶液，滴加完毕，油浴升温至50℃反应约25～30小时，TLC监控反应结束，反应完毕后，反应体系冷在室温，使用饱和氯化钠溶液洗涤三次，分层，有机相再加去离子水洗涤三次，分层，有机层减压蒸馏至干，得到化合物7 82.6g,收率97.9%。¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.79~0.83(t,J=8.4HZ,3H),1.43~1.55(m,2H),2.36~2.40(t,J=7.2HZ,2H),2.51(s,3H),5.70~5.82(d,J=24.2HZ,2H),7.12~7.22(m,1H),7.29~7.41(m,1H),7.67~7.72(m,1H),7.84(s,1H).MS(m/z):359.0[M+H]⁺.

在1000ml茄形瓶中，将化合物7（82.6g，230.7mmol）和1000ml异丙醇加入到单口圆底烧瓶中，搅拌再加入3-氨基巴豆酸甲酯（26.7g，230.7mmol），加毕，油浴升温至回流反应约16小时，TLC监控反应至结束，反应完毕后，将反应体系置于15～20℃水浴中缓慢搅拌3小时，析出类黄色固体，过滤，滤饼用适量甲醇洗涤，固体减压蒸馏至干，得到产物丁酸氯维地平（式I所示化合物）84.2g,收率80.21%，路线总收率为50.33%。¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.77~0.81(t,J=7.6HZ,3H),1.49~1.57(m,2H),2.13~2.19(t,J=7.6HZ,2H),2.25(s,3H),2.29(s,3H),3.56(s,3H),5.34(s,1H),5.62~5.67(dd,2H),5.68(s,1H),6.84~6.90(t,J=7.6HZ,1H),6.94~6.98(m,2H).MS(m/z):456.1[M+H]⁺,478.3[M+Na]⁺.

实施例5

在三口瓶中加入甲苯1000ml，搅拌下加入化合物1（100g，367.6mmol），乙二醇(34.2g，551.6mmol)，对甲苯磺酸（6.3g，36.7mmol），加毕，将油水分离器接冷凝管，开始加热至回流，反应15～20小时，TLC监控反应至结束。反应完成后，冷却至室温，反应液加入饱和氯化钠溶液洗涤三次，分层，有机相减压蒸馏至干，得化合物3 112.9g，产率97.2%。¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.68(s,3H),1.97(s,3H),3.58(s,3H),4.01~4.06(m,2H),4.15~4.19(m,2H),7.12~7.15(m,3H),7.34~7.39(m,1H).MS(m/z):317.0[M+H]⁺,339.0[M+Na]⁺.

将化合物3（112.9g，357.3mmol）转移至三口圆底烧瓶中，加入1000ml甲醇，边搅拌边缓慢滴加200ml KOH水溶液（10mol/L，2.0mol）,加毕，升温回流约10小时，TLC监控反应至结束，反应完毕后，减压浓缩除去溶剂，残留物用1000ml水溶解，缓慢加入200ml12N的浓盐酸，调节pH值至3左右，再用乙酸乙酯萃取三次，分液，有机相减压蒸馏得到化合物4 99.8g,产率92.7%。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.66(s,3H),3.83~3.87(m,2H),3.92~4.03(m,2H),6.89(s,1H),7.28~7.35(m,2H),7.58~7.623(m,1H),12.76(s,1H).MS(m/z):303.2[M+H]⁺.

在2L三口瓶中将化合物4（99.8g，330.5mmol）移入单口瓶中，并加入500ml甲酸（88%wt）中，加毕。油浴升温至40～45℃搅拌2小时。TLC监控反应至结束，反应完毕后，减压浓缩除去溶剂，残留物中加入500ml甲苯，搅拌，过滤，滤饼用适量甲苯洗涤，减压蒸馏至干，得到化合物5 60.8g，收率73.3%。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.28(s,3H),7.25~7.27(dd,1H),7.38~7.42(t,J=8.4HZ,1H),7.69~7.73(m,2H).MS(m/z):259.1[M+H]⁺,281.0[M+Na]⁺.

在2L三口瓶中将化合物5(60.8g，235.7mmol)移入三口瓶中，加入四氢呋喃1000ml，室温水浴搅拌下加入三乙胺(35.7g，353.6mmol)，再使用氮气置换瓶中空气三次，在氮气保护下，滴加丁酸氯甲酯（41.6g,306.4mmol）溶解在200ml四氢呋喃中的溶液，滴加完毕，油浴升温至45～50℃反应约25～30小时，TLC监控反应结束，反应完毕后，反应体系冷在室温，使用饱和氯化钠溶液洗涤三次，分层，有机相再加去离子水洗涤三次，分层，有机层减压蒸馏至干，得到化合物7 82.9g,收率98.8%。¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.81~0.84(t,J=8.4HZ,3H),1.34~1.46(m,2H),2.32~2.36(t,J=7.2HZ,2H),2.42(s,3H),5.69~5.74(d,J=24.2HZ,2H),7.22~7.32(m,1H),7.39~7.45(m,1H),7.65~7.73(m,1H),7.94(s,1H).MS(m/z):359.2[M+H]⁺.

在100ml茄形瓶中，将化合物7（82.9g，231.6mmol）和1000ml甲醇加入到单口圆底烧瓶中，搅拌再加入3-氨基巴豆酸甲酯（26.9g，231.6mmol），加毕，油浴升温至回流反应约16小时，TLC监控反应至结束，反应完毕后，将反应体系置于15～20℃水浴中缓慢搅拌3小时，析出类黄色固体，过滤，滤饼用适量甲醇洗涤，固体减压蒸馏至干，得到产物丁酸氯维地平（式I所示化合物）81.4g,收率77.25%，总收率48.7%。¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.86~0.89(t,J=7.6HZ,3H),1.51~1.67(m,2H),2.17~2.20(t,J=7.6HZ,2H),2.29(s,3H),2.34(s,3H),3.67(s,3H),5.48(s,1H),5.63~5.68(dd,2H),5.85(s,1H),6.91~6.94(t,J=7.6HZ,1H),6.98~7.02(m,2H).MS(m/z):456.2[M+H]⁺,478.4[M+Na]⁺.

实施例6

在三口瓶中加入甲苯1000ml，搅拌下加入化合物1（100g，367.6mmol），1，3-丙二醇(41.9g，551.6mmol)，对甲苯磺酸（6.3g，36.6mmol），加毕，将油水分离器接冷凝管，开始加热至回流，反应15～20小时，TLC监控反应至结束。反应完成后，冷却至室温，反应液加入饱和氯化钠溶液洗涤三次，分层，有机相减压蒸馏至干，得化合物3 118.2g，产率98.1%。¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.66(s,3H),2.09(s,3H),3.54(s,3H),3.89~3.94(m,2H),4.06~4.10(m,2H),4.02~4.05(m,2H),7.20~7.24(m,3H),7.31~7.39(m,1H).MS(m/z):331.0[M+H]⁺.

将化合物3（118.2g，358.2mmol）转移至三口圆底烧瓶中，加入1000ml甲醇，边搅拌边缓慢滴加200ml LiOH水溶液（10mol/L，2.0mol）,加毕，升温回流约10小时，TLC监控反应至结束，反应完毕后，减压浓缩除去溶剂，残留物用1000ml水溶解，缓慢加入200ml12N的浓盐酸，调节pH值至3左右，再用乙酸乙酯萃取三次，分液，有机相减压蒸馏得到化合物4107.3g,产率94.8%。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.57(s,3H),3.72~3.75(m,2H),3.87~3.91(m,2H),3.94~4.01(m,2H),6.91(s,1H),7.21~7.26(m,2H),7.56~7.62(m,1H),12.98(s,1H).MS(m/z):317.4[M+H]⁺.

在2L三口瓶中将化合物4（107.3g，339.6mmol）移入单口瓶中，并加入1000ml丙酮和200ml水，搅拌下加入对甲苯磺酸吡啶嗡盐（8.5g，33.9mmol），加毕。油浴升温至40～45℃搅拌2小时。TLC监控反应至结束，反应完毕后，减压浓缩除去溶剂，加入1000ml乙酸乙酯和500ml水，分层，水相用200ml乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，减压蒸馏至干，残留物中再加入500ml甲苯，搅拌，过滤，滤饼用适量甲苯洗涤，减压蒸馏至干，得到化合物5 62.7g，收率71.5%。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.19(s,3H),7.18~7.22(dd,1H),7.26~7.30(t,J=8.4HZ,1H),7.61~7.72(m,2H).MS(m/z):259.3[M+H]⁺,281.0[M+Na]⁺.

在2L三口瓶中将化合物5(62.7g，243.0mmol)移入三口瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺1000ml，室温水浴搅拌下加入三乙胺(36.8g，364.5mmol)，再使用氮气置换瓶中空气三次，在氮气保护下，滴加丁酸氯甲酯（42.9g,315.9mmol）溶解在200ml N,N-二甲基甲酰胺中的溶液，滴加完毕，油浴升温至50℃反应约25～30小时，TLC监控反应结束，反应完毕后，反应体系冷在室温，使用饱和氯化钠溶液洗涤三次，分层，有机相再加去离子水洗涤三次，分层，有机层减压蒸馏至干，得到化合物7 84.9g,收率97.9%。¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.77~0.81(t,J=8.4HZ,3H),1.39~1.56(m,2H),2.32~2.36(t,J=7.2HZ,2H),2.47(s,3H),5.69~5.77(d,J=24.2HZ,2H),7.15~7.25(m,1H),7.32~7.43(m,1H),7.68~7.75(m,1H),7.94(s,1H).MS(m/z):359.0[M+H]⁺.

在1000ml茄形瓶中，将化合物7（84.9g，237.2mmol）和1000ml异丙醇加入到单口圆底烧瓶中，搅拌再加入3-氨基巴豆酸甲酯（27.5g，237.2mmol），加毕，油浴升温至回流反应约16小时，TLC监控反应至结束，反应完毕后，将反应体系置于15～20℃水浴中缓慢搅拌3小时，析出类黄色固体，过滤，滤饼用适量甲醇洗涤，固体减压蒸馏至干，得到产物丁酸氯维地平（式I所示化合物）86.2g,收率79.8%，路线总收率为51.5%。¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.76~0.79(t,J=7.6HZ,3H),1.47~1.58(m,2H),2.06~2.09(t,J=7.6HZ,2H),2.24(s,3H),2.29(s,3H),3.63(s,3H),5.44(s,1H),5.65~5.69(dd,2H),5.87(s,1H),6.96~7.00(t,J=7.6HZ,1H),7.03~7.10(m,2H).MS(m/z):456.1[M+H]⁺,478.3[M+Na]⁺.

尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims

1.一种制备式I所示化合物的方法，

其特征在于，包括如下步骤：

上述步骤中式1～8所指代的化合物如下所示:

其中n为1或2，R为Br或Cl。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤2）中，所述无机碱选自氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾的至少一种，所述醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和丁醇的至少一种。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤3）中所述无机酸选自盐酸、磷酸、硫酸和硝酸中至少一种，所述有机酸选自甲酸、乙酸、丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、苯甲酸和对甲苯磺酸中的至少一种。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤4）中，所述无机碱选自氨水、氨的醇溶液、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠中的至少一种，所述有机碱选自三乙胺、二乙胺、二异丙胺中的至少一种。