CN103450076A

CN103450076A - 一种制备丁酸氯维地平的方法

Info

Publication number: CN103450076A
Application number: CN2013104179976A
Authority: CN
Inventors: 朱从敏; 崔凯
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2013-09-13
Filing date: 2013-09-13
Publication date: 2013-12-18

Abstract

本发明公开了一种制备丁酸氯维地平的方法。将（E）-2-（2,3-二氯亚苄基）-3-氧代丁酸与丁酸氯甲酯加入二氯甲烷、丙酮或其混合溶剂中，在氧化铝负载的无机碱催化下，40-80℃生成2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸丁酰酯；将2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸丁酰酯与3-氨基巴豆酸甲脂在甲醇、乙醇或其混合溶剂中，加热回流下反应生成目标产物。本发明以氧化铝负载的无机碱代替有机碱或无机碱催化剂，不仅提高了反应的原子利用率而且避免了传统合成方法中使用高毒，易制毒的催化剂；提高了工业合成反应的清洁性，降低了环境污染。

Description

一种制备丁酸氯维地平的方法

技术领域

本发明涉及一种抗高血压药的制备方法，特别是一种丁酸氯维地平的制备方法，属于医药化学合成领域。

背景技术

近年来，随着生活水平不断提高、老年人口的增长，高血压正成为一种患病率极高的常见病。目前尚无有效的手段可以根治高血压，一旦患上将伴随终身并引起很多其他相关疾病。据国家卫生部统计，2003年中国居民高血压患病率为26.2‰，其中城市居民高达54.7‰，农村居民为16.4‰，患病率之高居各种慢性病之首。高血压患病率近年来在中国呈明显上升趋势，从1998年至2003年，几乎翻了一倍，农村居民患病率增长一倍有余。高血压正严重危害人类生活水平及健康。

丁酸氯维地平是由英国AstraZeneca公司研制的第三代新型短效二氢吡啶类钙通道拮抗剂，2008年8月首次在美国上市，商品名Cleviprex。本品为注射乳剂，用于治疗不宜口服或口服无效的高血压，也可用于治疗外科手术后急性血压升高。

中国专利201310003732.1公开了了一种制备丁酸氯维地平的方法。将3-（2，3- 二氯苯基）-2- 乙酰基苯烯酸甲酯与1,2- 二醇或1，3- 二醇生成化合物，在碱性条件下进行水解，再与有机酸或无机酸接触，生成化合物与丁酸氯甲酯接触，生成化合物与3- 氨基巴豆酸甲酯在加热回流下进行接触，生成丁酸氯维地平。

发明内容

本发明的目的在于提供一种钙通道拮抗剂丁酸氯维地平的制备方法。

丁酸氯维地平的通式如下：

Figure 2013104179976100002DEST_PATH_IMAGE001

本发明的技术方案如下：一种制备丁酸氯维地平的方法，包括如下步骤：

第一步，将式1 所示化合物（（E）-2 -（2,3 -二氯亚苄基）-3 -氧代丁酸）与式2 所示化合物（丁酸氯甲酯）加入二氯甲烷、丙酮或其混合溶剂中，在氧化铝负载的无机碱催化下，40-80 ℃生成式3 所示化合物（2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸丁酰酯）；

第二步，将式3 所示化合物与式4所示化合物（3-氨基巴豆酸甲脂）在甲醇、乙醇或其混合溶剂中，加热回流下反应生成目标产物即式Ⅰ所示化合物。

第一步中所述的氧化铝负载的无机碱为氧化铝负载的氢氧化钠或氧化铝负载的氢氧化钾。

第一步中所述的氧化铝负载的无机碱与式2所示化合物的质量比为(0.5-1):2。

上述第一步和第二步中式1 ～ 4 所指代的化合物如下所示：

。

与现有技术相比，本发明所述的丁酸氯维地平的制备方法中，以氧化铝负载的无机碱代替有机碱或无机碱催化剂，不仅提高了反应的原子利用率而且避免了传统合成方法中使用高毒，易制毒的催化剂；提高了工业合成反应的清洁性，降低了环境污染。

具体实施方式

实施例1

将100g化合物1移入2L三口瓶中，加入丙酮1000ml，室温水浴搅拌下加入25g氧化铝负载的氢氧化钠，在氮气保护下，加入68g化合物2，油浴升温至40～50℃反应约20小时，TLC 监控反应结束，反应完毕后，反应体系冷在室温，使用饱和氯化钠溶液洗涤数次，分层，有机相再加去离子水洗涤数次，分层，有机层减压蒸馏至干，得到化合物3 137.1g，收率98.7%。

将化合物3 100g和1000ml 乙醇加入到2L圆底烧瓶中，搅拌再加入化合物4 32g，加毕，油浴升温至回流反应约20小时，TLC 监控反应至结束，反应完毕后，将反应体系置于15～20℃水浴中缓慢搅拌3 小时，析出类黄色固体，过滤，滤饼用适量甲醇洗涤，固体减压蒸馏至干，得到产物丁酸氯维地平99.0g，收率78.5%。

实施例2

将100g化合物1移入2L三口瓶中，加入丙酮1000ml，室温水浴搅拌下加入50g氧化铝负载的氢氧化钠，在氮气保护下，加入68g化合物2，油浴升温至40～50℃反应约20小时，TLC 监控反应结束，反应完毕后，反应体系冷在室温，使用饱和氯化钠溶液洗涤数次，分层，有机相再加去离子水洗涤数次，分层，有机层减压蒸馏至干，得到化合物3 138.0g，收率98.9%。

将化合物3 100g和1000ml 乙醇加入到2L圆底烧瓶中，搅拌再加入化合物4 32g，加毕，油浴升温至回流反应约20小时，TLC 监控反应至结束，反应完毕后，将反应体系置于15～20℃水浴中缓慢搅拌3 小时，析出类黄色固体，过滤，滤饼用适量甲醇洗涤，固体减压蒸馏至干，得到产物丁酸氯维地平97.9g，收率77.8%。

实施例3

将100g化合物1移入2L三口瓶中，加入丙酮1000ml，室温水浴搅拌下加入35g氧化铝负载的氢氧化钾，在氮气保护下，加入68g化合物2，油浴升温至40～50℃反应约20小时，TLC 监控反应结束，反应完毕后，反应体系冷在室温，使用饱和氯化钠溶液洗涤数次，分层，有机相再加去离子水洗涤数次，分层，有机层减压蒸馏至干，得到化合物3 137.3g，收率98.7%。

将化合物3 100g和1000ml 乙醇加入到2L圆底烧瓶中，搅拌再加入化合物4 32g，加毕，油浴升温至回流反应约20小时，TLC 监控反应至结束，反应完毕后，将反应体系置于15～20℃水浴中缓慢搅拌3 小时，析出类黄色固体，过滤，滤饼用适量甲醇洗涤，固体减压蒸馏至干，得到产物丁酸氯维地平98.2g，收率77.9%。

Claims

1.一种制备丁酸氯维地平的方法，其特征在于包括以下步骤：

第一步，将（E）-2-（2，3-二氯亚苄基）-3-氧代丁酸与丁酸氯甲酯加入二氯甲烷、丙酮或其混合溶剂中，在氧化铝负载的无机碱催化下，40-80℃生成2，3-二氯亚苄基乙酰乙酸丁酰酯；

第二步，将2，3-二氯亚苄基乙酰乙酸丁酰酯与3-氨基巴豆酸甲脂加入甲醇、乙醇或其混合溶剂中，加热回流下反应生成目标产物。

2.根据权利要求1所述的制备丁酸氯维地平的方法，其特征在于第一步中所述的氧化铝负载的无机碱为氧化铝负载的氢氧化钠或氧化铝负载的氢氧化钾。

3.根据权利要求1所述的制备丁酸氯维地平的方法，其特征在于第一步中所述的氧化铝负载的无机碱与丁酸氯甲酯的质量比为(0.5-1):2。