CN102241623A - 一类n-取代-4-卤代烷基哌啶醇类衍生物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类N-取代-4-卤代烷基哌啶醇类衍生物及其应用，本发明提供的N-取代-4-卤代烷基哌啶醇类衍生物，脱水可得相应的哌啶烯类衍生物，用于合成盐酸替罗非班。本发明通过哌啶N上引入易于脱去的基团，作为哌啶的潜在形式，原料廉价易得、反应条件温和，操作简便，较高收率地合成盐酸替罗非班。所述N-取代-4-卤代烷基哌啶醇类衍生物为具有以下结构通式化合物的游离碱或盐：
Description
技术领域
本发明涉及一类合成盐酸替罗非班的中间体N-取代-4-卤代烷基哌啶醇类衍生物，属于医药技术领域。
背景技术
盐酸替罗非班(Tirofiban hydrochloride)是血小板GPIIb/IIIa拮抗剂的盐类化合物。临床上作为抗血栓形成制剂，用于冠状动脉综合征(ACS)，包括无Q波心肌梗死(MI)和不稳定心绞痛治疗。
盐酸替罗非班的化学名为：(2S)-2-(丁基磺酰氨基)-3-[4-[4-(4-哌啶基)丁氧基]苯基]丙酸，英文名称(2S)-2-(Butylsulfonylamino)-3-[4-[4-(4-piperidyl)butoxy]phenyl]propanoic acid。
其结构式如下：
现有技术中EP478328和EP478363、US522756首先公开了该类化合物和其一种合成方法，以4-哌啶-2-乙醇为起始原料，经五步反应制得4-(4-N-叔丁氧羰基哌啶基)丁基溴化物，再与N-CBZ-L-酪氨酸在NaH/DMF进行酰化反应，再在碱性条件下酮CH3I反应酯化，氢化脱CBZ，磺酰胺化，酯水解，盐酸脱Boc，得终产品。共计十一步反应，步骤过多，难以工业化。
US5206373，CN1050832C公开了一种改进的合成路线：
R4SO2Cl和酪氨酸在乙腈中，经双(二甲基甲硅烷基)-三氟乙酰胺(BSTFA)催化，进行磺酰化反应，得到对应的磺酰胺；由4-甲基吡啶与正丁基锂反应，然后与1-溴-3-氯丙烷反应生成4-吡啶-1-氯丁烷，再与前述磺酰胺在二甲基亚砜中，3N KOH 65℃下进行酰化反应，再经Pd/C催化加氢，HCl酸化得终产物。该路线由于使用了非常危险的正丁基锂，需要在-70℃低温且无水无氧条件下反应，反应条件过于苛刻，操作难度大，实际操作中难以工业化。
WO9316994，CN1040534C公开了一种合成路线：
在THF中将4-甲基吡啶与正丁基锂反应，制得甲基锂化物，然后与2-(3-溴丙氧基)四氢吡喃反应，再经氯化氢/甲醇脱去四氢吡喃得到4-(4-吡啶基)-1-丁醇，再与N-丁磺酰基-2-酪氨酸甲酯反应，在三苯基磷及偶氮二甲酸二异丙酯协助下发生醚化反应，经水解、氢化、成盐得终产品。该路线仍采用了正丁基锂，同样存在危险性大，反应条件苛刻难以工业化的问题，且酰化一步后处理时需要用多种不同混合溶剂多次提洗，溶剂消耗量大，并且操作麻烦。所用三苯基磷量很大，生成大量对环境有危害的三苯氧磷。
发明内容
本发明目的在于提供一类N-取代-4-卤代烷基哌啶醇类衍生物，用于制备盐酸替罗非班，以克服现有技术存在的缺陷。
所述N-取代-4-卤代烷基哌啶醇类衍生物，为未见文献报道的新化合物，其具有以下结构通式化合物的游离碱或盐：
其中：
R代表甲基，苄基，烯丙基，苄氧羰酰基，叔丁氧羰酰基；
Y代表CH2-CH2，CH＝CH；
X＝Cl，Br或I；
用于与N-取代-4-卤代烷基哌啶醇类衍生物成盐的酸可为无机酸或有机酸，优选的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、三氟醋酸盐或甲磺酸盐。
所述的化合物包括：
II-1 4-(4-氯丁基)-1-甲基哌啶-4-醇、
II-2 (E)-4-(4-氯丁基-2-烯基)-1-甲基哌啶-4-醇、
II-3 (Z)-4-(4-氯丁基-2-烯基)-1-甲基哌啶-4-醇、
II-4 4-(4-溴丁基)-1-甲基哌啶-4-醇、
II-5 (E)-4-(4-溴丁基-2-烯基)-1-甲基哌啶-4-醇、
II-6 (Z)-4-(4-溴丁基-2-烯基)-1-甲基哌啶-4-醇、
II-7 4-(4-碘丁基)-1-甲基哌啶-4-醇、
II-8 (E)-4-(4-碘丁基-2-烯基)-1-甲基哌啶-4-醇、
II-9 (Z)-4-(4-碘丁基-2-烯基)-1-甲基哌啶-4-醇、
II-10 4-(4-氯丁基)-1-苄基哌啶-4-醇、
II-11 (E)-4-(4-氯丁基-2-烯基)-1-苄基哌啶-4-醇、
II-12 (Z)-4-(4-氯丁基-2-烯基)-1-苄基哌啶-4-醇、
II-13 4-(4-溴丁基)-1-苄基哌啶-4-醇、
II-14 (E)-4-(4-溴丁基-2-烯基)-1-苄基哌啶-4-醇、
II-15 (Z)-4-(4-溴丁基-2-烯基)-1-苄基哌啶-4-醇、
II-16 4-(4-碘丁基)-1-苄基哌啶-4-醇、
II-17 (E)-4-(4-碘丁基-2-烯基)-1-苄基哌啶-4-醇、
II-18 (Z)-4-(4-碘丁基-2-烯基)-1-苄基哌啶-4-醇、
II-19 4-(4-氯丁基)-1-烯丙基哌啶-4-醇、
II-20 (E)-4-(4-氯丁基-2-烯基)-1-烯丙基哌啶-4-醇、
II-21 (Z)-4-(4-氯丁基-2-烯基)-1-烯丙基哌啶-4-醇、
II-22 4-(4-溴丁基)-1-烯丙基哌啶-4-醇、
II-23 (E)-4-(4-溴丁基-2-烯基)-1-烯丙基哌啶-4-醇、
II-24 (Z)-4-(4-溴丁基-2-烯基)-1-烯丙基哌啶-4-醇、
II-25 4-(4-碘丁基)-1-烯丙基哌啶-4-醇、
II-26 (E)-4-(4-碘丁基-2-烯基)-1-烯丙基哌啶-4-醇、
II-27 (Z)-4-(4-碘丁基-2-烯基)-1-烯丙基哌啶-4-醇、
II-28 4-(4-氯丁基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄酯、
II-29 (E)-4-(4-氯丁基-2-烯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄酯、
II-30 (Z)-4-(4-氯丁基-2-烯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄酯、
II-31 4-(4-溴丁基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄酯、
II-32 (E)-4-(4-溴丁基-2-烯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄酯、
II-33 (Z)-4-(4-溴丁基-2-烯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄酯、
II-34 4-(4-碘丁基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄酯、
II-35 (E)-4-(4-碘丁基-2-烯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄酯、
II-36 (Z)-4-(4-碘丁基-2-烯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄酯、
II-37 4-(4-氯丁基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯、
II-38 (E)-4-(4-氯丁基-2-烯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯、
II-39 (Z)-4-(4-氯丁基-2-烯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯、
II-40 4-(4-溴丁基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯、
II-41 (E)-4-(4-溴丁基-2-烯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯、
II-42 (Z)-4-(4-溴丁基-2-烯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯、
II-43 4-(4-碘丁基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
II-44 (E)-4-(4-碘丁基-2-烯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯。
II-45 (Z)-4-(4-碘丁基-2-烯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯。
上述化合物的结构式见表1。
表1
所述N-取代-4-卤代烷基哌啶醇类衍生物的制备方法如下：
其中：
R代表甲基，苄基，烯丙基，苄氧羰酰基，叔丁氧羰酰基；
Y代表CH2-CH2，CH＝CH；
X＝Cl，Br或I；
X’＝Cl或Br。
将化合物I与格氏试剂接触，反应可得化合物II。其中，格氏试剂可由相应的卤代烷与镁反应制得，如Organometallics.，3，1，1984，9-14中报道的方法；相应卤代烷和化合物I可由商业途径购买，如国药集团的产品。
本发明的N-取代-4-卤代烷基哌啶醇类衍生物，脱水可得相应的哌啶烯类衍生物，用于合成盐酸替罗非班。
合成盐酸替罗非班时，优选的，N-取代-4-卤代烷基哌啶醇类衍生物包括：
II-1 4-(4-氯丁基)-1-甲基哌啶-4-醇、
II-2 (E)-4-(4-氯丁基-2-烯基)-1-甲基哌啶-4-醇、
II-3 (Z)-4-(4-氯丁基-2-烯基)-1-甲基哌啶-4-醇、
II-4 4-(4-溴丁基)-1-甲基哌啶-4-醇、
II-5 (E)-4-(4-溴丁基-2-烯基)-1-甲基哌啶-4-醇、
II-6 (Z)-4-(4-溴丁基-2-烯基)-1-甲基哌啶-4-醇、
II-7 4-(4-碘丁基)-1-甲基哌啶-4-醇、
II-8 (E)-4-(4-碘丁基-2-烯基)-1-甲基哌啶-4-醇、
II-9 (Z)-4-(4-碘丁基-2-烯基)-1-甲基哌啶-4-醇、
II-10 4-(4-氯丁基)-1-苄基哌啶-4-醇、
II-11 (E)-4-(4-氯丁基-2-烯基)-1-苄基哌啶-4-醇、
II-12 (Z)-4-(4-氯丁基-2-烯基)-1-苄基哌啶-4-醇、
II-13 4-(4-溴丁基)-1-苄基哌啶-4-醇、
II-14 (E)-4-(4-溴丁基-2-烯基)-1-苄基哌啶-4-醇、
II-15 (Z)-4-(4-溴丁基-2-烯基)-1-苄基哌啶-4-醇、
II-16 4-(4-碘丁基)-1-苄基哌啶-4-醇、
II-17 (E)-4-(4-碘丁基-2-烯基)-1-苄基哌啶-4-醇、
II-18 (Z)-4-(4-碘丁基-2-烯基)-1-苄基哌啶-4-醇。
本发明通过哌啶N上引入易于脱去的基团，作为哌啶的潜在形式，原料廉价易得、反应条件温和，操作简便，较高收率地合成盐酸替罗非班。
具体实施方式
通法一：1-取代基-4-(4-氯/溴丁基)哌啶-4-醇的合成：
于250ml四口瓶中加入Mg(1.74g，0.073mol)和无水THF(10ml)。将1-溴-4-氯丁烷或1，4-二溴丁烷(0.066mol)的50ml无水THF溶液滴加到反应瓶中。加一粒碘引发反应，于-10℃缓缓滴入剩余的氯代物，约1h滴毕。升温到20℃反应15分钟，后降到0℃。于-10℃缓缓滴入N-取代哌啶酮(0.044mol)溶于50ml无水THF溶液，滴毕升温至25℃并回流1h。加入30ml饱和NH4Cl溶液并用乙醚(50ml×2)萃取，水(50ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经过柱层析可得产品。
通法二：1-取代基-4-(4-碘丁基)哌啶-4-醇的合成：
于100ml单口瓶中加入无水丙酮(50ml)和1-取代基-4-(4-氯/溴丁基)哌啶-4-醇(0.003mol)，室温下搅拌溶解并加入无水NaI(0.0033mol)，于室温避光搅拌过夜，过滤并用无水丙酮(10ml×2)洗涤，滤液减压浓缩可得产品。
通法三：1-取代基-4-(4-氯/溴丁基-2-烯)哌啶-4-醇的合成：
于250ml四口瓶中加入Mg(1.74g，0.073mol)和THF(10ml)。将1，4-二氯/溴丁烯(0.066mol)的50ml无水THF溶液滴加到反应瓶中。加一粒碘引发反应，于-10℃缓缓滴入剩余的氯代物，约1h滴毕。升温到20℃反应15分钟，后降到0℃。于-10℃滴入N-取代哌啶酮(0.044mol)溶于50ml无水THF溶液，滴毕缓缓温至25℃并回流1h。加入30ml饱和NH4Cl溶液并用乙醚(50ml×2)萃取，水(50ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经过柱层析可得产品。
通法四：1-取代基-4-(4-碘丁基-2-烯)哌啶-4-醇的合成：
于100ml单口瓶中加入无水丙酮(50ml)和1-取代基-4-(4-氯/溴丁基-2-烯)哌啶-4-醇(0.003mol)，室温下搅拌溶解并加入无水NaI(0.0033mol)，于室温避光搅拌过夜，快速过滤并用无水丙酮(10ml×2)洗涤，滤液减压浓缩可得产品。
实施例1
II-1 1-甲基-4-(4-氯丁基)哌啶-4-醇
将1-甲基-4-哌啶酮(5g，0.044mol)和1-溴-4-氯丁烷(11.3g，0.066mol)按通法一反应，得产物1.03g，收率为11％，m.p.102.5-103.2℃。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.34(m，2H)，1.45～1.60(m，4H)，1.66～1.73(d×t，2H)，1.74～1.80(m，2H)，2.28，2.34(m，2H)，2.30(s，3H)，2.58，2.60(m，2H)，3.56(t，2H)。
MS(m/z)：206.13[M+H]+
实施例2
II-2和II-3(E)-4-(4-氯丁基-2-烯基)-1-甲基哌啶-4-醇和(Z)-4-(4-氯丁基-2-烯基)-1-甲基哌啶-4-醇
将1-甲基-4-哌啶酮(5g，0.044mol)和(E)-1，4-二氯-丁二烯(14.1g，0.066mol)按照通法三反应，得产物1.35g，收率为15％。
将1-甲基-4-哌啶酮(5g，0.044mol)和(Z)-1，4-二氯-丁二烯(14.1g，0.066mol)按照通法三反应，得产物1.25g，收率为14％。
(E)1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.49(m，2H)，1.76(m，2H)，2.07(m，2H)，2.28，2.34(m，2H)，2.30(s，3H)，2.58，2.60(m，2H)，，3.76(m，2H)，5.71，5.75(m，2H)。
MS(m/z)：204.13[M+H]+
(Z)1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.49(m，2H)，1.76(m，2H)，2.07(m，2H)，2.28，2.34(m，2H)，2.30(s，3H)，2.58，2.60(m，2H)，，3.76(m，2H)，5.62，5.65(m，2H)。
MS(m/z)：204.11[M+H]+
实施例3
II-4 1-甲基-4-(4-溴丁基)哌啶-4-醇
将1-甲基-4-哌啶酮(5g，0.044mol)和1，4-二溴丁烷(14.2g，0.066mol)按照通法一反应，得产物1.54g，收率为14％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.34(m，2H)，1.45～1.60(m，4H)，1.70～1.79(d×t，2H)，1.74～1.80(m，2H)，2.28，2.34(m，2H)，2.30(s，3H)，2.58，2.60(m，2H)，3.45(t，2H)。
MS(m/z)：250.08[M+H]+
实施例4
II-5和II-6(E)-4-(4-溴丁基-2-烯基)-1-甲基哌啶-4-醇和(Z)-4-(4-溴丁基-2-烯基)-1-甲基哌啶-4-醇
将1-甲基-4-哌啶酮(5g，0.044mol)和(E)-1，4-二溴-丁二烯(14.1g，0.066mol)按照通法三反应，得产物2.07g，收率为19％。
将1-甲基-4-哌啶酮(5g，0.044mol)和(Z)-1，4-二溴-丁二烯(14.1g，0.066mol)按照通法三反应，得产物1.95g，收率为18％。
(E)1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.49(m，2H)，1.76(m，2H)，2.07(m，2H)，2.28，2.34(m，2H)，2.30(s，3H)，2.58，2.60(m，2H)，，3.68(m，2H)，5.74，5.77(m，2H)。
MS(m/z)：248.05[M+H]+
(Z)1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.49(m，2H)，1.76(m，2H)，2.07(m，2H)，2.28，2.34(m，2H)，2.30(s，3H)，2.58，2.60(m，2H)，，3.68(m，2H)，5.56，5.71(m，2H)。
MS(m/z)：248.07[M+H]+
实施例5
II-7 4-(4-碘丁基)-1-甲基哌啶-4-醇
将1-甲基-4-哌啶酮(5g，0.044mol)和1-溴-4-氯丁烷(11.3g，0.066mol)按照通法一反应，将所得产物和无水NaI(0.83g，0.0055mol)按通法二反应，可得产物1.36g，收率为91％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.34(m，2H)，1.45～1.60(m，4H)，1.70～1.79(d×t，2H)，1.74～1.80(m，2H)，2.28，2.34(m，2H)，2.30(s，3H)，2.58，2.60(m，2H)，3.40(t，2H)。
MS(m/z)：298.07[M+H]+
实施例6
II-8和II-9(E)-4-(4-碘丁基-2-烯基)-1-甲基哌啶-4-醇和(Z)-4-(4-碘丁基-2-烯基)-1-甲基哌啶-4-醇
将1-甲基-4-哌啶酮(5g，0.044mol)和(E)-1，4-二氯-丁二烯(14.1g，0.066mol)按照通法三反应，得产物1.35g和无水NaI(1.10g，0.0073mol)按通法四反应，可得产物1.83g，收率为为93％。
将1-甲基-4-哌啶酮(5g，0.044mol)和(Z)-1，4-二氯-丁二烯(14.1g，0.066mol)按照通法三反应，得产物1.35g和无水NaI(1.10g，0.0073mol)按通法四反应，可得产物1.83g，收率为为93％。
(E)1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.49(m，2H)，1.76(m，2H)，2.07(m，2H)，2.28，2.34(m，2H)，2.30(s，3H)，2.58，2.60(m，2H)，，3.60(m，2H)，5.68，5.82(m，2H)。
MS(m/z)：296.08[M+H]+
(Z)1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.49(m，2H)，1.76(m，2H)，2.07(m，2H)，2.28，2.34(m，2H)，2.30(s，3H)，2.58，2.60(m，2H)，，3.60(m，2H)，5.40，5.76(m，2H)。
MS(m/z)：296.06[M+H]+
实施例7
II-10 1-苄基-4-(4-氯丁基)哌啶-4-醇
将1-苄基-4-哌啶酮(5g，0.026mol)和1-溴-4-氯丁烷(6.71g，0.04mol)按照通法一反应，得产物4.61g，收率为62％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：0.93(m，2H)，1.36(m，2H)，1.54(m，2H)，1.56～1.82(mm，4H)，2.48～2.75(mm，4H)，3.56(t，2H)，3.66(m，2H)，7.28～7.43(mm，5H).
MS(m/z)：282.17[M+H]+
实施例8
II-11和II-12(E)-4-(4-氯丁基-2-烯基)-1-苄基哌啶-4-醇和(Z)-4-(4-氯丁基-2-烯基)-1-苄基哌啶-4-醇
将1-苄基-4-哌啶酮(5g，0.026mol)和(E)-1，4-二氯-丁二烯(4.96g，0.04mol)按照通法三反应，得产物4.83g，收率为65％。
将1-苄基-4-哌啶酮(5g，0.026mol)和(Z)-1，4-二氯-丁二烯(4.96g，0.04mol)按照通法三反应，得产物4.63g，收率为63％。
(E)1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.54(m，2H)，1.82(m，2H)，2.32(m，2H)，2.48～2.75(mm，4H)，3.66(m，2H)，3.98(t，2H)，5.71～5.75(mm，2H)，7.28～7.43(mm，5H).
MS(m/z)：282.18[M+H]+
(Z)1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.54(m，2H)，1.82(m，2H)，2.32(m，2H)，2.48～2.75(mm，4H)，3.66(m，2H)，3.98(t，2H)，5.62～5.65(mm，2H)，7.28～7.43(mm，5H).
MS(m/z)：282.16[M+H]+
实施例9
II-13 1-苄基-4-(4-溴丁基)哌啶-4-醇
将1-甲基-4-哌啶酮(5g，0.026mol)和1，4-二溴丁烷(8.56g，0.04mol)按照通法一反应，得产物5.07g，收率为60％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：0.93(m，2H)，1.36(m，2H)，1.54(m，2H)，1.56～1.82(mm，4H)，2.48～2.75(mm，4H)，3.47(t，2H)，3.66(m，2H)，7.28～7.43(mm，5H).
MS(m/z)：326.11[M+H]+
实施例10
II-14和II-15(E)-4-(4-溴丁基-2-烯基)-1-苄基哌啶-4-醇和(Z)-4-(4-溴丁基-2-烯基)-1-苄基哌啶-4-醇
将1-甲基-4-哌啶酮(5g，0.026mol)和(E)-1，4-二溴-丁二烯(8.48g，0.04mol)按照通法三反应，得产物5.62g，收率为67％。
将1-甲基-4-哌啶酮(5g，0.026mol)和(Z)-1，4-二溴-丁二烯(8.48g，0.04mol)按照通法三反应，得产物5.13g，收率为61％。
(E)1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.54(m，2H)，1.82(m，2H)，2.32(m，2H)，2.48～2.75(mm，4H)，3.66(m，2H)，3.82(t，2H)，5.74～5.77(mm，2H)，7.28～7.43(mm，5H).
MS(m/z)：324.12[M+H]+
(Z)1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.54(m，2H)，1.82(m，2H)，2.32(m，2H)，2.48～2.75(mm，4H)，3.66(m，2H)，3.82(t，2H)，5.56～5.71(mm，2H)，7.28～7.43(mm，5H).
MS(m/z)：324.10[M+H]+
实施例11
II-16 4-(4-碘丁基)-1-甲基哌啶-4-醇
将1-苄基-4-哌啶酮(5g，0.026mol)和1-溴-4-氯丁烷(6.71g，0.04mol)按照通法一反应，将所得产物和无水NaI(2.7g，0.018mol)按通法二反应，可得产物5.62g，收率为92％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：0.93(m，2H)，1.36(m，2H)，1.54(m，2H)，1.56～1.82(mm，4H)，2.48～2.75(mm，4H)，3.15(t，2H)，3.66(m，2H)，7.28～7.43(mm，5H).
MS(m/z)：374.10[M+H]+
实施例12
II-17和II-18(E)-4-(4-碘丁基-2-烯基)-1-甲基哌啶-4-醇和(Z)-4-(4-碘丁基-2-烯基)-1-甲基哌啶-4-醇
将1-苄基-4-哌啶酮(5g，0.026mol)和(E)-1，4-二氯-丁二烯(4.96g，0.04mol)按照通法三反应，将所得产物和无水NaI(2.84g，0.0189mol)按通法四反应，可得产物5.93g，收率为93％。
将1-苄基-4-哌啶酮(5g，0.026mol)和(Z)-1，4-二氯-丁二烯(4.96g，0.04mol)按照通法三反应，将所得产物和无水NaI(2.84g，0.0189mol)按通法四反应，可得产物5.62g，收率为88％。
(E)1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.54(m，2H)，1.82(m，2H)，2.32(m，2H)，2.48～2.75(mm，4H)，3.66(m，2H)，3.74(t，2H)，5.68～5.72(mm，2H)，7.28～7.43(mm，5H).
MS(m/z)：372.10[M+H]+
(Z)1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.54(m，2H)，1.82(m，2H)，2.32(m，2H)，2.48～2.75(mm，4H)，3.66(m，2H)，3.74(t，2H)，5.46～5.75(mm，2H)，7.28～7.43(mm，5H).
MS(m/z)：372.08[M+H]+
实施例13
II-19 1-烯丙基-4-(4-氯丁基)哌啶-4-醇
将1-烯丙基-4-哌啶酮(5g，0.036mol)和1-溴-4-氯丁烷(9.17g，0.054mol)按照通法一反应，得产物4.41g，收率为53％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.29(m，2H)，1.40(m，2H)，1.49(m，2H)，1.56～1.82(mm，4H)，2.48～2.75(mm，4H)，3.15(d，2H)，3.66(m，2H)，5.15～5.18(m，2H)，5.79(m，1H)。
MS(m/z)：232.15[M+H]+
实施例14
II-20和II-21(E)-4-(4-氯丁基-2-烯基)-1-烯丙基哌啶-4-醇和(Z)-4-(4-氯丁基-2-烯基)-1-烯丙基哌啶-4-醇
将1-烯丙基-4-哌啶酮(5g，0.036mol)和(Z)-1，4-二氯-丁二烯(6.70g，0.054mol)按照通法三反应，得产物4.27g，收率为52％。
将1-烯丙基-4-哌啶酮(5g，0.036mol)和(Z)-1，4-二氯-丁二烯(6.70g，0.054mol)按照通法三反应，得产物4.27g，收率为52％。
(E)1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.54(m，2H)，1.82(m，2H)，2.32(m，2H)，2.48～2.75(mm，4H)，3.66(m，2H)，3.92(t，2H)，5.15～5.18(m，2H)，5.71～5.75(mm，2H)，5.79(m，1H).
MS(m/z)：230.15[M+H]+
(Z)1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.54(m，2H)，1.82(m，2H)，2.32(m，2H)，2.48～2.75(mm，4H)，3.66(m，2H)，3.92(t，2H)，5.15～5.18(m，2H)，5.62～5.65(mm，2H)，5.79(m，1H).
MS(m/z)：230.13[M+H]+
实施例15
II-22 1-烯丙基-4-(4-溴丁基)哌啶-4-醇
将1-烯丙基-4-哌啶酮(5g，0.036mol)和1，4-二溴丁烷(11.56g，0.054mol)按照通法一反应，得产物5.64g，收率为57％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.29(m，2H)，1.40(m，2H)，1.49(m，2H)，1.56～1.82(mm，4H)，2.48～2.75(mm，4H)，3.15(d，2H)，3.54(m，2H)，5.15～5.18(m，2H)，5.79(m，1H)。
MS(m/z)：276.10[M+H]+
实施例16
II-23和II-24(E)-4-(4-溴丁基-2-烯基)-1-烯丙基哌啶-4-醇和(Z)-4-(4-溴丁基-2-烯基)-1-烯丙基哌啶-4-醇
将1-烯丙基-4-哌啶酮(5g，0.036mol)和(E)-1，4-二溴-丁二烯(11.5g，0.054mol)按照通法三反应，得产物6.09g，收率为62％。
将1-烯丙基-4-哌啶酮(5g，0.036mol)和(Z)-1，4-二溴-丁二烯(11.5g，0.054mol)按照通法三反应，得产物(5.45g，收率为55％。
(E)1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.54(m，2H)，1.82(m，2H)，2.32(m，2H)，2.48～2.75(mm，4H)，3.66(m，2H)，3.85(t，2H)，5.15～5.18(m，2H)，5.74～5.77(mm，2H)，5.79(m，1H).
MS(m/z)：274.10[M+H]+
(Z)1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.54(m，2H)，1.82(m，2H)，2.32(m，2H)，2.48～2.75(mm，4H)，3.66(m，2H)，3.92(t，2H)，5.15～5.18(m，2H)，5.56～5.73(mm，2H)，5.79(m，1H).
MS(m/z)：274.08[M+H]+
实施例17
II-25 4-(4-碘丁基)-1-烯丙基哌啶-4-醇
将1-烯丙基-4-哌啶酮(5g，0.036mol)和1-溴-4-氯丁烷(9.17g，0.054mol)按照通法一反应，将所得产物和无水NaI(3.15g，0.021mol)按通法二反应，可得产物5.92g，收率为96％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.29(m，2H)，1.40(m，2H)，1.49(m，2H)，1.56～1.82(mm，4H)，2.48～2.75(mm，4H)，3.15(d，2H)，3.49(m，2H)，5.15～5.18(m，2H)，5.79(m，1H)。
MS(m/z)：324.08[M+H]+
实施例18
II-26和II-27(E)-4-(4-碘丁基-2-烯基)-1-烯丙基哌啶-4-醇和(Z)-4-(4-碘丁基-2-烯基)-1-烯丙基哌啶-4-醇
将1-烯丙基-4-哌啶酮(5g，0.036mol)和(E)-1，4-二氯-丁二烯(14.1g，0.054mol)按照通法三反应，得产物1.35g和无水NaI(1.10g，0.0073mol)按通法四反应，可得产物5.48g，收率为92％。
将1-烯丙基-4-哌啶酮(5g，0.036mol)和(Z)-1，4-二氯-丁二烯(14.1g，0.054mol)按照通法三反应，得产物1.35g和无水NaI(1.10g，0.0073mol)按通法四反应，可得产物5.48g，收率为92％。
(E)1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.54(m，2H)，1.82(m，2H)，2.32(m，2H)，2.48～2.75(mm，4H)，3.66(m，2H)，3.80(t，2H)，5.15～5.18(m，2H)，5.68～5.82(mm，2H)，5.79(m，1H).
MS(m/z)：322.09[M+H]+
(Z)1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.54(m，2H)，1.82(m，2H)，2.32(m，2H)，2.48～2.75(mm，4H)，3.66(m，2H)，3.92(t，2H)，5.15～5.18(m，2H)，5.40～5.76(mm，2H)，5.79(m，1H).
MS(m/z)：322.07[M+H]+
实施例19
II-28 4-(4-氯丁基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄酯
将4-氧代哌啶-1-甲酸苄酯(5g，0.022mol)和1-溴-4-氯丁烷(5.47g，0.032mol)按照通法一反应，得产物4.29g，收率为60％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：0.93(m，2H)，1.36(m，2H)，1.54(m，2H)，1.56～1.82(mm，4H)，3.29～3.39(m，4H)，3.56(t，2H)，5.42(s，2H)，7.21(m，5H).
MS(m/z)：326.15[M+H]+
实施例20
II-29和II-30(E)-4-(4-氯丁基-2-烯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄酯和(Z)-4-(4-氯丁基-2-烯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄酯
将4-氧代哌啶-1-甲酸苄酯(5g，0.022mol)和(E)-1，4-二氯-丁二烯(3.97g，0.032mol)按照通法三反应，得产物3.91g，收率为55％。
将4-氧代哌啶-1-甲酸苄酯(5g，0.022mol)和(Z)-1，4-二氯-丁二烯(3.97g，0.032mol)按照通法三反应，得产物3.72g，收率为52％。
(E)1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.54(m，2H)，1.82(m，2H)，2.32(m，2H)，3.29～3.39(mm，4H)，3.98(t，2H)，5.42(s，2H)，5.71～5.75(mm，2H)，7.21(m，5H).
MS(m/z)：324.16[M+H]+
(Z)1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.54(m，2H)，1.82(m，2H)，2.32(m，2H)，3.29～3.39(mm，4H)，3.98(t，2H)，5.42(s，2H)，5.62～5.65(mm，2H)，7.21(m，5H).
MS(m/z)：324.14[M+H]+
实施例21
II-31 4-(4-溴丁基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄酯
将4-氧代哌啶-1-甲酸苄酯(5g，0.022mol)和1，4-二溴丁烷(6.85g，0.032mol)按照通法一反应，得产物5.11g，收率为63％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：0.93(m，2H)，1.36(m，2H)，1.54(m，2H)，1.56～1.82(mm，4H)，3.29～3.39(m，4H)，3.48(t，2H)，5.42(s，2H)，7.21(m，5H).
MS(m/z)：370.10[M+H]+
实施例22
II-32和II-33(E)-4-(4-溴丁基-2-烯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄酯和(Z)-4-(4-溴丁基-2-烯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄酯
将4-氧代哌啶-1-甲酸苄酯(5g，0.022mol)和(E)-1，4-二溴-丁二烯(6.78g，0.032mol)按照通法三反应，得产物5.57g，收率为69％。
将4-氧代哌啶-1-甲酸苄酯(5g，0.022mol)和(Z)-1，4-二溴-丁二烯(6.78g，0.032mol)按照通法三反应，得产物5.23g，收率为65％。
(E)1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.54(m，2H)，1.82(m，2H)，2.32(m，2H)，3.29～3.39(mm，4H)，3.86(t，2H)，5.42(s，2H)，5.74～5.77(mm，2H)，7.21(m，5H).
MS(m/z)：368.11[M+H]+
(Z)1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.54(m，2H)，1.82(m，2H)，2.32(m，2H)，3.29～3.39(mm，4H)，3.83(t，2H)，5.42(s，2H)，5.56～5.71(mm，2H)，7.21(m，5H).
MS(m/z)：368.09[M+H]+
实施例23
II-34 4-(4-碘丁基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄酯
将4-氧代哌啶-1-甲酸苄酯(5g，0.022mol)和1-溴-4-氯丁烷(5.47g，0.032mol)按照通法一反应，将所得产物和无水NaI(0.83g，0.0055mol)按通法二反应，可得产物5.50g，收率为94％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：0.93(m，2H)，1.36(m，2H)，1.54(m，2H)，1.56～1.82(mm，4H)，3.29～3.39(m，4H)，3.42(t，2H)，5.42(s，2H)，7.21(m，5H).
MS(m/z)：418.09[M+H]+
实施例24
II-35和II-36(E)-4-(4-碘丁基-2-烯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄酯和(Z)-4-(4-碘丁基-2-烯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄酯
将4-氧代哌啶-1-甲酸苄酯(5g，0.022mol)和(E)-1，4-二氯-丁二烯(3.97g，0.032mol)按照通法三反应，将所得产物和无水NaI(2.0g，0.013mol)按通法四反应，可得产物4.67g，收率为93％。
将4-氧代哌啶-1-甲酸苄酯(5g，0.022mol)和(Z)-1，4-二氯-丁二烯(3.97g，0.032mol)按照通法三反应，将所得产物和无水NaI(2.0g，0.013mol)按通法四反应，可得产物4.82g，收率为98％。
(E)1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.54(m，2H)，1.82(m，2H)，2.32(m，2H)，3.29～3.39(mm，4H)，3.79(t，2H)，5.42(s，2H)，5.68～5.82(mm，2H)，7.21(m，5H).
MS(m/z)：416.09[M+H]+
(Z)1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.54(m，2H)，1.82(m，2H)，2.32(m，2H)，3.29～3.39(mm，4H)，3.79(t，2H)，5.42(s，2H)，5.40～5.76(mm，2H)，7.21(m，5H).
MS(m/z)：416.07[M+H]+
实施例25
II-37 4-(4-氯丁基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(5g，0.025mol)和1-溴-4-氯丁烷(6.46g，0.038mol)按照通法一反应，得产物4.51g，收率为62％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：0.93(m，2H)，1.36(m，2H)，1.42(s，9H)，1.54(m，2H)，1.56～1.82(mm，4H)，3.29～3.39(m，4H)，3.56(t，2H).
MS(m/z)：292.17[M+H]+
实施例26
II-38和II-39(E)-4-(4-氯丁基-2-烯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯和(Z)-4-(4-氯丁基-2-烯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(5g，0.025mol)和(E)-1，4-二氯-丁二烯(4.71g，0.038mol)按照通法三反应，得产物3.62g，收率为57％。
将4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(5g，0.025mol)和(Z)-1，4-二氯-丁二烯(4.71g，0.038mol)按照通法三反应，得产物3.54g，收率为49％。
(E)1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.42(s，9H)，1.54(m，2H)，1.82(m，2H)，2.32(m，2H)，3.29～3.39(mm，4H)，3.98(t，2H)，5.71～5.75(mm，2H).
MS(m/z)：290.17[M+H]+
(Z)1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.42(s，9H)，1.54(m，2H)，1.82(m，2H)，2.32(m，2H)，3.29～3.39(mm，4H)，3.98(t，2H)，5.62～5.65(mm，2H).
MS(m/z)：290.15[M+H]+
实施例27
II-40 4-(4-溴丁基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(5g，0.025mol)和1，4-二溴丁烷(8.13g，0.038mol)按照通法一反应，得产物5.28g，收率为63％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：0.93(m，2H)，1.36(m，2H)，1.42(s，9H)，1.54(m，2H)，1.56～1.82(mm，4H)，3.29～3.39(m，4H)，3.48(t，2H).
MS(m/z)：336.12[M+H]+
实施例28
II-41和II-42(E)-4-(4-溴丁基-2-烯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯和(Z)-4-(4-溴丁基-2-烯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(5g，0.025mol)和(E)-1，4-二溴-丁二烯(6.78g，0.038mol)按照通法三反应，得产物5.49g，收率为66％。
将4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(5g，0.025mol)和(Z)-1，4-二溴-丁二烯(6.78g，0.038mol)按照通法三反应，得产物5.34g，收率为64％。
(E)1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.42(s，9H)，1.54(m，2H)，1.82(m，2H)，2.32(m，2H)，3.29～3.39(mm，4H)，3.91(t，2H)，5.74～5.77(m，2H).
MS(m/z)：334.12[M+H]+
(Z)1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.42(s，9H)，1.54(m，2H)，1.82(m，2H)，2.32(m，2H)，3.29～3.39(mm，4H)，3.98(t，2H)，5.56～5.71(m，2H).
MS(m/z)：334.10[M+H]+
实施例29
II-43 4-(4-碘丁基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(5g，0.025mol)和1-溴-4-氯丁烷(6.46g，0.038mol)按照通法一反应，将所得产物和无水NaI(2.56g，0.017mol)按通法二反应，可得产物5.46g，收率为92％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：0.93(m，2H)，1.36(m，2H)，1.42(s，9H)，1.54(m，2H)，1.56～1.82(mm，4H)，3.29～3.39(m，4H)，3.42(t，2H).
MS(m/z)：384.11[M+H]+
实施例30
II-44和II-45(E)-4-(4-碘丁基-2-烯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯和(Z)-4-(4-碘丁基-2-烯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(5g，0.025mol)和(E)-1，4-二氯-丁二烯(4.71g，0.038mol)按照通法三反应，将所得产物和无水NaI(2.35g，0.016mol)按通法四反应，可得产物5.26g，收率为95％。
将4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(5g，0.025mol)和(Z)-1，4-二氯-丁二烯(4.71g，0.038mol)按照通法三反应，将所得产物和无水NaI(2.35g，0.016mol)按通法四反应，可得产物5.35g，收率为97％。
(E)1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.42(s，9H)，1.54(m，2H)，1.82(m，2H)，2.32(m，2H)，3.29～3.39(mm，4H)，3.83(t，2H)，5.68～5.82(m，2H).
MS(m/z)：382.11[M+H]+
(Z)1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.42(s，9H)，1.54(m，2H)，1.82(m，2H)，2.32(m，2H)，3.29～3.39(mm，4H)，3.83(t，2H)，5.40～5.76(m，2H).
MS(m/z)：382.09[M+H]+
实施例31
盐酸替罗非班(VI)的合成
其中：
R代表甲基，苄基，烯丙基，苄氧羰酰基，叔丁氧羰酰基；
Y代表CH2-CH2，CH＝CH；
X＝Cl，Br或I；
以1-苄基-4-(4-氯丁基)哌啶-4-醇为例，合成盐酸替罗非班，其方法如下：
(1)、1-苄基-4-(4-氯丁基)-1，2，3，6-四氢吡啶和1-苄基-4-(4-氯丁烯基)哌啶的合成
1-苄基-4-(4-氯丁基)-1，2，3，6-四氢吡啶和1-苄基-4-(4-氯丁烯基)哌啶：取化合物1-苄基-4-(4-氯丁基)哌啶-4-醇(6.5g，0.023mol)溶于50ml的氯仿中，于冰浴条件下滴加到SOCl2(5.5g，0.046mol)和DMF(0.35g)的50ml溶液中，待滴加完毕缓缓升温至回流2h，停止反应。将反应液冷却，减压蒸出氯仿，于冰浴下用2N的NaOH(20ml)调节至碱性，后加入乙醚(50ml×2)萃取，有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩可得黄色油状物。以EtOAc/正己烷(1∶10)为淋洗剂，将油状物快速柱层析，减压脱溶可得黄色油状物，再经过减压蒸馏，收集112-114℃/5mmHg的馏分可得黄色油状物4.54g，收率为：65.31％。
TLC检测有两个产物点，分别为环内外双键异构体。其中Rf值较大的为环外双键产物，较小为环内双键产物，其比例约为1∶5(经柱层析可将两者分离)，产物不经分离可直接用于下步反应。
环内双键产物：
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：0.92(m，2H)，1.38(m，2H)，1.80(m，2H)，2.09(m，2H)，2.38(m，2H)，2.69(m，2H)，3.56(t，2H)，3.66(m，2H)，5.34(m，1H)，7.28～7.46(mm，5H)。
MS(m/z)：264.1533(M+H)+.。
环外双键产物：
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：1.58(m，2H)，1.75(m，2H)，2.04～2.06(mm，4H)，2.40～2.55(mm，4H)，3.53(t，2H)，3.71(m，2H)，5.39(m，1H)，7.28～7.43(mm，5H)。
MS(m/z)：264.1536(M+H)+。
(2)、(R)-3-[4-[4-(1-苄基-1，2，3，6-四氢吡啶基)丁氧基]苯基]-2-(丁基磺酰胺基)丙酸的合成
取上步反应的产物(4.9g，0.016mol)和化合物VII(4.5g，0.017mol)共溶于DMSO(50ml)中，于冰浴下加入KOH水溶液(3M，20ml)并控制内温为35-40℃，随之加入0.026gKI，将反应置于油浴中65℃反应过夜。将反应液冷却，加入500ml水稀释，用乙醚(10×2)洗涤，水层用2N的盐酸调节PH 4-5，后加入CH2Cl2(50ml×2)萃取，有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。减压浓缩可得棕色油状物。快速柱层析(中性氧化铝，甲醇洗脱至TLC显示无斑点，再用乙酸洗脱)，减压脱溶可得化合物IV，收率为：67％。
MS(m/z)：529.2767(M+H).
(3)、(R)-2-(丁基磺酰胺基)-3-[4-[4-(4-哌啶基)丁氧基]苯基]丙酸的合成。
取化合物IV(5.6g，0.011mol)溶于甲醇(60ml)中，加入10％Pd/C(1g)，通入氢气，调节釜内压为3MPa，油浴70℃加热，2h后停止反应。滤除Pd/C，将滤液减压蒸干得替罗非班V，白色固体粉末4.1g，收率为：85％，m.p.223-225℃。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：0.78(t，3H)，1.22-1.27(mm，4H)，1.37-1.44(mm，4H)，1.46-1.71(mm，8H)，1.75(m，2H)，2.56-2.72(mm，4H)，2.85-2.98(mm，3H)，3.15(m，2H)，3.63(t，2H)，6.61(d，1H)，6.75(d，1H)，7.01(d，1H)，7.10(d，1H)。
MS(m/z)：441.2445(M+H)+，463.2268(M+Na)+；
(4)、盐酸替罗非班的制备
于15℃下，取替罗非班(4g，0.009mol)和乙酸异丙酯(600ml)混合搅拌20min，后缓慢滴加浓HCl(16ml)，维持温度在15℃左右，约10min滴完，后将混合物在室温下搅拌5h，在氮气下过滤收集固体，并用乙酸异丙酯洗涤(2×15ml)，于40℃下真空干燥过夜，得到替罗非班的盐酸盐单水合物(4.36g，96％)。
mp：131-132℃。
Claims (4)
1.一类N-取代-4-卤代烷基哌啶醇类衍生物，其特征在于，为具有以下结构通式化合物的游离碱或盐：
其中：
R代表甲基，苄基，烯丙基，苄氧羰酰基，叔丁氧羰酰基；
Y代表CH2-CH2，CH＝CH；
X＝Cl，Br或I。
2.根据权利要求1所述的N-取代-4-卤代烷基哌啶醇类衍生物，其特征在于，所述的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、三氟醋酸盐或甲磺酸盐。
3.根据权利要求1所述的N-取代-4-卤代烷基哌啶醇类衍生物，其特征在于，所述的化合物包括：
II-14-(4-氯丁基)-1-甲基哌啶-4-醇、
II-2(E)-4-(4-氯丁基-2-烯基)-1-甲基哌啶-4-醇、
II-3(Z)-4-(4-氯丁基-2-烯基)-1-甲基哌啶-4-醇、
II-44-(4-溴丁基)-1-甲基哌啶-4-醇、
II-5(E)-4-(4-溴丁基-2-烯基)-1-甲基哌啶-4-醇、
II-6(Z)-4-(4-溴丁基-2-烯基)-1-甲基哌啶-4-醇、
II-74-(4-碘丁基)-1-甲基哌啶-4-醇、
II-8(E)-4-(4-碘丁基-2-烯基)-1-甲基哌啶-4-醇、
II-9(Z)-4-(4-碘丁基-2-烯基)-1-甲基哌啶-4-醇、
II-104-(4-氯丁基)-1-苄基哌啶-4-醇、
II-11(E)-4-(4-氯丁基-2-烯基)-1-苄基哌啶-4-醇、
II-12(Z)-4-(4-氯丁基-2-烯基)-1-苄基哌啶-4-醇、
II-134-(4-溴丁基)-1-苄基哌啶-4-醇、
II-14(E)-4-(4-溴丁基-2-烯基)-1-苄基哌啶-4-醇、
II-15(Z)-4-(4-溴丁基-2-烯基)-1-苄基哌啶-4-醇、
II-164-(4-碘丁基)-1-苄基哌啶-4-醇、
II-17(E)-4-(4-碘丁基-2-烯基)-1-苄基哌啶-4-醇、
II-18(Z)-4-(4-碘丁基-2-烯基)-1-苄基哌啶-4-醇、
II-194-(4-氯丁基)-1-烯丙基哌啶-4-醇、
II-20(E)-4-(4-氯丁基-2-烯基)-1-烯丙基哌啶-4-醇、
II-21(Z)-4-(4-氯丁基-2-烯基)-1-烯丙基哌啶-4-醇、
II-224-(4-溴丁基)-1-烯丙基哌啶-4-醇、
II-23(E)-4-(4-溴丁基-2-烯基)-1-烯丙基哌啶-4-醇、
II-24(Z)-4-(4-溴丁基-2-烯基)-1-烯丙基哌啶-4-醇、
II-254-(4-碘丁基)-1-烯丙基哌啶-4-醇、
II-26(E)-4-(4-碘丁基-2-烯基)-1-烯丙基哌啶-4-醇、
II-27(Z)-4-(4-碘丁基-2-烯基)-1-烯丙基哌啶-4-醇、
II-284-(4-氯丁基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄酯、
II-29(E)-4-(4-氯丁基-2-烯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄酯、
II-30(Z)-4-(4-氯丁基-2-烯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄酯、
II-314-(4-溴丁基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄酯、
II-32(E)-4-(4-溴丁基-2-烯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄酯、
II-33(Z)-4-(4-溴丁基-2-烯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄酯、
II-344-(4-碘丁基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄酯、
II-35(E)-4-(4-碘丁基-2-烯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄酯、
II-36(Z)-4-(4-碘丁基-2-烯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄酯、
II-374-(4-氯丁基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯、
II-38(E)-4-(4-氯丁基-2-烯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯、
II-39(Z)-4-(4-氯丁基-2-烯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯、
II-404-(4-溴丁基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯、
II-41(E)-4-(4-溴丁基-2-烯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯、
II-42(Z)-4-(4-溴丁基-2-烯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯、
II-434-(4-碘丁基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
II-44(E)-4-(4-碘丁基-2-烯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯或
II-45(Z)-4-(4-碘丁基-2-烯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯。
4.根据权利要求1、2或3所述的N-取代-4-卤代烷基哌啶醇类衍生物的应用，其特征在于，用于药物盐酸替罗非班的合成。
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