CN111518153B - 达玛烯二醇乙酸乙酯合物、晶型i及其制备方法 - Google Patents

达玛烯二醇乙酸乙酯合物、晶型i及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN111518153B
CN111518153B CN202010476864.6A CN202010476864A CN111518153B CN 111518153 B CN111518153 B CN 111518153B CN 202010476864 A CN202010476864 A CN 202010476864A CN 111518153 B CN111518153 B CN 111518153B
Authority
CN
China
Prior art keywords
dammarenediol
ethyl acetate
crystal form
crystalline form
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202010476864.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111518153A (zh
Inventor
朱峰
宁停波
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Lunan Pharmaceutical Group Corp
Original Assignee
Lunan Pharmaceutical Group Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lunan Pharmaceutical Group Corp filed Critical Lunan Pharmaceutical Group Corp
Priority to CN202010476864.6A priority Critical patent/CN111518153B/zh
Publication of CN111518153A publication Critical patent/CN111518153A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111518153B publication Critical patent/CN111518153B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/48—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C67/52—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change in the physical state, e.g. crystallisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/12—Acetic acid esters
    • C07C69/14—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种达玛烯二醇乙酸乙酯合物、晶型Ⅰ及其制备方法。本发明提供了一种达玛烯二醇乙酸乙酯合物的晶型A，其X射线粉末衍射图谱中包括以下2θ角所示的X射线衍射峰：5.66°±0.2°、16.97°±0.2°、17.52°±0.2°和44.18°±0.2°。本发明的制备方法安全简便，且所制得的达玛烯二醇乙酸乙酯合物或者晶型A稳定性好，适合药物开发，市场化前景良好。

Description

达玛烯二醇乙酸乙酯合物、晶型I及其制备方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种达玛烯二醇乙酸乙酯合物及其结晶形式，并具体公开了其制备方法。
背景技术
达玛烯二醇(Dammarenediol II)是原人参二醇合成的前体物，可衍生出原人参二醇。细胞色素P450参与达玛烯二醇C12的羟基化形成原人参二醇，原人参二醇C6位点经细胞色素P450羟基化得到原人参三醇。这两个化合物是人参皂苷的主要分子骨架。
Figure BDA0002516097600000011
中国专利CN201310129592.2公开了一种达玛烯二醇的生物合成方法，通过基因工程手段构建重组菌株，用以生产达玛烯二醇。
中国专利CN201810781608.0通过同源重组的方法，获得了利用木糖生产达玛烯二醇和原人参二醇的重组酿酒酵母菌可以利用木糖生产达玛烯二醇和原人参二醇，该发明的方法为利用木糖人工合成达玛烯二醇和原人参二醇提供了依据。
多晶型现象在药物中广泛存在。同一药物的不同晶型在溶解度、熔点、密度、热稳定性等方面有显著的差异，从而不同程度地影响药物的稳定性、均一性、生物利用度、疗效和安全性。因此，药物研发中进行全面系统的多晶型筛选，选择最合适开发的晶型，是不可忽视的重要研究内容之一。
目前未有达玛烯二醇的晶型及其制备方法的研究报道。
发明内容
本发明提供了一种达玛烯二醇乙酸乙酯合物、晶型I及其制备方法。本发明的制备方法安全简便，所制得的达玛烯二醇乙酸乙酯合物稳定性，适合药物开发，市场化前景良好。
本发明提供了一种如式I所示的达玛烯二醇乙酸乙酯合物，
Figure BDA0002516097600000021
本发明还提供了所述的如式I所示的达玛烯二醇乙酸乙酯合物的晶型I，其X射线粉末衍射图谱中包括以下2θ角所示的X射线衍射峰：5.65°±0.2°、6.63°±0.2°、15.48°±0.2°。
优选地，所述达玛烯二醇乙酸乙酯合物的晶型I的X射线粉末衍射图谱中还包括以下2θ角所示的X射线衍射峰：11.02°±0.2°、12.81°±0.2°、13.45°±0.2°、14.54°±0.2°、16.34°±0.2°、17.21°±0.2°、20.34°±0.2°、21.87°±0.2°、34.75°±0.2°。
在本发明的一个优选实施方案中，所述达玛烯二醇乙酸乙酯合物的晶型I具有如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
经差示扫描量热分析(DSC)测定，本发明所述达玛烯二醇乙酸乙酯合物的晶型I，其DSC图谱分别在47.01℃～78.07℃、119.34℃～143.73℃范围内出现吸热峰；在本发明的一个优选实施例中，所述达玛烯二醇乙酸乙酯合物的晶型I具有如图2所示的DSC图谱。
在本发明的一个实施例中，所述达玛烯二醇乙酸乙酯合物的晶型I具有如图3所示的热重分析(TGA)图谱。
在本发明的一个实施例中，所述达玛烯二醇乙酸乙酯合物的晶型I具有如图4所示的红外光谱(IR)图谱。
本发明还提供了所述的达玛烯二醇乙酸乙酯合物或其晶型I的制备方法，其包括以下步骤：
将达玛烯二醇加入结晶溶剂中，加热回流溶解，抽滤，样液室温自然析晶，过滤，滤饼真空干燥即得。
优选地，所述达玛烯二醇与乙酸乙酯的质量体积比为1:1(g：ml)--1:15(g：ml)，优选为1:4(g：ml)--1:8(g：ml)。
优选地，所述加热回流时间为0.5-3h，优选为1-1.5h。
优选地，所述析晶时间为2-12h，优选为5-8h。
以下是本发明的详细描述：
本发明达玛烯二醇乙酸乙酯合物的晶型I的特征包括以下几个方面：
1、X射线粉末衍射：
仪器型号：PANalytical X射线粉末衍射仪
检测条件：Cu，BBHD pixcal3D 298K,3-50
其主要特征峰包括：
序号 2θ角度 峰值 峰相对强度(％)
1 5.6487 9076.02 100.00
2 6.6347 3578.05 39.42
3 15.4787 2886.05 31.80
4 13.4544 1094.12 12.06
5 11.0196 1010.83 11.14
6 12.8128 923.17 10.17
7 14.5392 855.65 9.43
8 17.2123 697.49 7.68
9 20.3368 642.42 7.08
10 16.3441 312.20 3.44
11 34.7509 246.40 2.71
12 21.8738 160.30 1.77
其X射线粉末衍射图谱如图1所示。
2、经差示扫描量热分析(DSC)测定，本发明所述达玛烯二醇乙酸乙酯合物的晶型I，其DSC图谱分别在47.01℃～78.07℃、119.34℃～143.73℃范围内出现吸热峰；在本发明的一个优选实施例中，所述达玛烯二醇乙酸乙酯合物的晶型I具有如图2所示的DSC图谱。
3、所述达玛烯二醇乙酸乙酯合物的晶型I具有如图3所示的热重分析(TGA)图谱。
4、所述达玛烯二醇乙酸乙酯合物晶型I具有如图4所示的红外光谱(IR)图谱。
本发明还进一步考察了本发明达玛烯二醇乙酸乙酯合物的晶型I的稳定性，本发明达玛烯二醇乙酸乙酯合物的晶型I稳定性好。与达玛烯二醇乙二醇合物晶型相比，本发明达玛烯二醇乙酸乙酯合物的晶型I稳定性更好。
本发明在本领域中具有下述优点：本发明制得的如式I所示的达玛烯二醇乙酸乙酯合物及其晶型I稳定性好，适合药物开发，拓宽了达玛烯二醇的临床应用，市场化前景良好。
附图说明
图1为本发明的达玛烯二醇乙酸乙酯合物晶型I的X射线粉末衍射图谱。
图2为本发明的达玛烯二醇乙酸乙酯合物晶型I的差示扫描量热分析(DSC)图谱。
图3为本发明的达玛烯二醇乙酸乙酯合物晶型I的热重分析(TGA)图谱。
图4为本发明的达玛烯二醇乙酸乙酯合物晶型I的红外光谱(IR)图谱
具体实施方式
为了使本领域技术人员充分了解本发明，以下通过具体的实施例进一步说明本发明，但本领域技术人员应该知晓，本发明实施例并不以任何方式限制本发明。
实施例1达玛烯二醇乙酸乙酯合物晶型I的制备
将1g达玛烯二醇加入8ml乙酸乙酯中，加热回流溶解15h，抽滤，样液室温自然析晶12h，过滤，滤饼真空干燥即得片状达玛烯二醇乙酸乙酯合物晶型I。
实施例2达玛烯二醇乙酸乙酯合物的制备
将1g达玛烯二醇加入4ml乙酸乙酯中，加热回流溶解3h，抽滤，样液室温自然析晶5h，过滤，滤饼真空干燥即得片状达玛烯二醇乙酸乙酯合物晶型I。
实施例3达玛烯二醇乙酸乙酯合物的制备
将1g达玛烯二醇加入1ml乙酸乙酯中，加热回流溶解3h，抽滤，样液室温自然析晶8h，过滤，滤饼真空干燥即得片状达玛烯二醇乙酸乙酯合物晶型I。
实施例4达玛烯二醇乙酸乙酯合物晶型I的制备
将1g达玛烯二醇加入15ml乙酸乙酯中，加热回流溶解0.5h，抽滤，样液室温自然析晶2h，过滤，滤饼真空干燥即得片状达玛烯二醇乙酸乙酯合物晶型I。
实施例5达玛烯二醇乙酸乙酯合物的制备
将1g达玛烯二醇加入6ml乙酸乙酯中，加热回流溶解2h，抽滤，样液室温自然析晶6.5h，过滤，滤饼真空干燥即得片状达玛烯二醇乙酸乙酯合物晶型I。
对比实施例1达玛烯二醇乙二醇合物的制备
将1g达玛烯二醇加入10ml乙二醇中，加热回流溶解，抽滤，自然析晶48h，抽滤，滤饼真空干燥，得到达玛烯二醇乙二醇合物的晶体。
对比实施例2达玛烯二醇化合物的制备
取发酵液(由中国科学院天津药物研究所提供)20L，发酵液管式离心机离心，得固形物，甲醇加热回流溶解，滤去不溶物，冷却结晶，甲醇洗涤两次，即得达玛烯二醇无定形粉末。
实施例6本发明达玛烯二醇乙酸乙酯合物的稳定性试验
取实施例2、实施例4制备得到的样品各1份，对比实施例1制备得到的样品1份，对比实施例2制备得到的样品(达玛烯二醇)1份，分别放置在40℃的条件下，遮光条件密封保存，考察在1个月、2个月、3个月、6个月的稳定性，结果见表1。
纯度检测用HPLC法。
仪器：安捷伦1260
液相条件：
流动相：水：乙腈＝10:90
检测波长：203nm
柱温：30℃
流速：1ml/min。
表1本发明样品的稳定性试验结果
Figure BDA0002516097600000051
由上述实验可以看出，与无定型以及达玛烯二醇乙二醇合物的晶体相比较，本发明制备得到的达玛烯二醇乙酸乙酯合物、晶型I均具有良好的化学稳定性。

Claims (9)

1.一种达玛烯二醇乙酸乙酯合物的晶型I，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱中包括以下2θ角所示的X射线衍射峰：5.65º±0.2º、6.63º±0.2º、11.02º±0.2º、12.81º±0.2º、13.45º±0.2º、15.48º±0.2º，所述达玛烯二醇乙酸乙酯合物如式I所示，
Figure 213951DEST_PATH_IMAGE001
式I。
2.如权利要求1所述的达玛烯二醇乙酸乙酯合物的晶型I，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱中还包括以下2θ角所示的X射线衍射峰：14.54º±0.2º、16.34º±0.2º、17.21º±0.2º、20.34º±0.2º、21.87º±0.2º、34.75º±0.2º。
3.如权利要求1所述的达玛烯二醇乙酸乙酯合物的晶型I，其特征在于，其具有如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
4.如权利要求1所述的达玛烯二醇乙酸乙酯合物的晶型I，其特征在于，所述结晶形式的差示扫描量热分析（DSC）图谱47.01℃～78.07℃、119.34℃～143.73℃范围内出现吸热峰，所述结晶形式具有如图2所示的DSC图谱。
5.如权利要求1所述的达玛烯二醇乙酸乙酯合物的晶型I，其特征在于，所述结晶形式具有如图3所示的TGA图谱。
6.如权利要求1所述的达玛烯二醇乙酸乙酯合物的晶型I，其特征在于，所述结晶形式具有如图4所示的红外光谱（IR）图谱。
7.如权利要求2-6任一所述的达玛烯二醇乙酸乙酯合物晶型I的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将达玛烯二醇加入乙酸乙酯中，加热回流溶解，抽滤，样液室温自然析晶，过滤，滤饼真空干燥即得。
8.如权利要求7所述的达玛烯二醇乙酸乙酯合物晶型I的制备方法，其特征在于，所述达玛烯二醇与乙酸乙酯的质量体积比为1:1（g：ml）--1:15（g：ml），加热回流时间为0.5-3h，析晶时间为2-12h。
9.如权利要求8所述的达玛烯二醇乙酸乙酯合物晶型I的制备方法，其特征在于，所述达玛烯二醇与乙酸乙酯的质量体积比为1:4（g：ml）--1:8（g：ml），加热回流时间为1-1.5h，析晶时间为5-8h。
CN202010476864.6A 2020-05-29 2020-05-29 达玛烯二醇乙酸乙酯合物、晶型i及其制备方法 Active CN111518153B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010476864.6A CN111518153B (zh) 2020-05-29 2020-05-29 达玛烯二醇乙酸乙酯合物、晶型i及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010476864.6A CN111518153B (zh) 2020-05-29 2020-05-29 达玛烯二醇乙酸乙酯合物、晶型i及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111518153A CN111518153A (zh) 2020-08-11
CN111518153B true CN111518153B (zh) 2021-06-22

Family

ID=71911410

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010476864.6A Active CN111518153B (zh) 2020-05-29 2020-05-29 达玛烯二醇乙酸乙酯合物、晶型i及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111518153B (zh)

Also Published As

Publication number Publication date
CN111518153A (zh) 2020-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2676269C1 (ru) Способ получения дициклоплатина
CN112047893B (zh) 吉非替尼与水杨酸共晶体
WO2016051380A1 (en) Crystalline form of afatinib dimaleate
CN111518153B (zh) 达玛烯二醇乙酸乙酯合物、晶型i及其制备方法
CN106986871B (zh) 一种氘代Palbociclib的晶型及其制备方法和应用
CN113444073A (zh) 吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅲ、其制备方法及应用
CN111518155B (zh) 一种达玛烯二醇三甲醇合物、晶型a及其制备方法
EP4335513A2 (en) Crystal characteristics, preparation processes and anticancer applications of 17beta-neriifolin crystal forms
CN106478692B (zh) 以1‑(2‑吡啶)‑9‑苄基‑β‑咔啉为配体的硝酸铜配合物及其合成方法和应用
CN114437076B (zh) 一种酮咯酸与异烟肼共晶及其制备方法
CN107721902A (zh) 阿普斯特与烟酰胺的共结晶及其制备方法和应用
CN109134471B (zh) 一种苯并二氮杂*化合物的固态形式及其制备方法和应用
WO2020224208A1 (zh) 吡啶酮衍生物的晶型及制备方法和应用
CN116041413B (zh) 一种环黄芪醇晶型h及其制备方法与应用
CN105523912B (zh) 大黄素晶型ι、其制备方法、药物组合物及应用
CN116333024A (zh) 达玛烯二醇晶型c及其制备方法
CN114149426B (zh) 帕博西尼药物共晶及其制备方法
CN113754664B (zh) 一种利格列汀晶型及其制备方法
CN106916157A (zh) 取代的氨基吡喃衍生物的晶型
WO2015123801A1 (zh) 一种6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5,1-a]酞嗪的多晶型制备方法及其应用
CN106478676B (zh) 1‑(2‑吡啶)‑9‑(2‑苯氧基乙基)‑β‑咔啉的硝酸铜配合物及合成方法和应用
CN106432287B (zh) 1‑(2‑吡啶)‑9‑(2‑乙氧基乙基)‑β‑咔啉的硝酸铜配合物及合成方法和应用
CN113754684A (zh) 一种塞尔帕替尼晶型及其制备方法
CN104829577B (zh) 一种黄芩素γ晶型、其制法和其药物组合物与用途
CN106432288B (zh) 1‑(2‑吡啶)‑9‑(2‑苄氧基乙基)‑β‑咔啉的硝酸铜配合物及合成方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant