CN116333024A - 达玛烯二醇晶型c及其制备方法 - Google Patents
达玛烯二醇晶型c及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种达玛烯二醇晶型C及其制备方法。本发明提供了一种达玛烯二醇晶型C，其X射线粉末衍射图谱中包括以下2θ角所示的X射线衍射峰：17.52°±0.2°、15.45°±0.2°、12.21°±0.2°、6.21°±0.2°、16.93°±0.2°、14.15°±0.2°。本发明的制备方法绿色环保，工艺简单易于工业化生产，且所制得的达玛烯二醇晶型C纯度高，稳定性好，固有溶出率高，适合药物开发，市场化前景良好。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种达玛烯二醇晶型C及其结晶形式，并具体公开了其制备方法。
背景技术
达玛烯二醇(Dammarenediol II)是原人参二醇合成的前体物，可衍生出原人参二醇。细胞色素P450参与达玛烯二醇C12的羟基化形成原人参二醇，原人参二醇C6位点经细胞色素P450羟基化得到原人参三醇。这两个化合物是人参皂苷的主要分子骨架。
中国专利CN201310129592.2公开了一种达玛烯二醇的生物合成方法，通过基因工程手段构建重组菌株，用以生产达玛烯二醇。
中国专利CN201810781608.0通过同源重组的方法，获得了利用木糖生产达玛烯二醇和原人参二醇的重组酿酒酵母菌可以利用木糖生产达玛烯二醇和原人参二醇，该发明的方法为利用木糖人工合成达玛烯二醇和原人参二醇提供了依据。
一种物质存在两种或两种以上的固体物质状态称为多晶型现象，也称“同质异晶现象”。多晶型现象在药物中广泛存在。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、密度、热稳定性等方面有显著的差异，从而不同程度地影响药物的稳定性、均一性、生物利用度、疗效、安全性和药品质量。因此，药物研发中进行全面系统的多晶型筛选，寻找并确定最具有成药性的晶型，是药物研发的最重要的手段之一。
达玛烯二醇属于多晶态化合物，存在多晶型现象，不同的达玛烯二醇晶型具有不同的稳定性、物理性质、溶解度等，而这些性质可以直接影响原料药或制剂的稳定性和生物利用度。专利CN111518153A公开了达玛烯二醇乙酸乙酯合物及其晶型I的表征数据及制备方法。专利CN111518155A公开了达玛烯二醇三甲醇合物及其晶型A的表征数据及制备方法。可见，目前关于达玛烯二醇晶型报道较少，还需进一步研究开发。
发明内容
本发明提供了一种达玛烯二醇晶型C及其制备方法。本发明的制备方法安全简便，所制得的达玛烯二醇晶型C纯度高、稳定性好，适合药物开发，市场化前景良好。本发明提供的达玛烯二醇结构式如式I所示。
本发明还提供了所述的如式I所示的达玛烯二醇晶型C，其X射线粉末衍射图谱中包括以下2θ角所示的X射线衍射峰：17.52°±0.2°、15.45°±0.2°、12.21°±0.2°、6.21°±0.2°、16.93°±0.2°、14.15°±0.2°。
优选地，所述达玛烯二醇晶型C的X射线粉末衍射图谱中还包括以下2θ角所示的X射线衍射峰：6.96°±0.2°、7.79°±0.2°、16.62°±0.2°、18.02°±0.2°、20.47°±0.2°、21.15°±0.2°、24.65°±0.2°、27.05°±0.2°、29.22°±0.2°、34.72°±0.2°、35.34°±0.2°、36.50°±0.2°、36.89°±0.2°、37.32°±0.2°、38.84°±0.2°、41.10°±0.2°、41.83°±0.2°。
进一步优选地，所述达玛烯二醇晶型C的X射线粉末衍射图谱中还包括以下2θ角所示的X射线衍射峰：10.46°±0.2°、13.75°±0.2°、18.31°±0.2°、19.58°±0.2°、23.12°±0.2°、24.17°±0.2°、28.38°±0.2°、29.58°±0.2°33.13°±0.2°、36.89°±0.2°、39.68°±0.2°。
在本发明的一个优选实施方案中，所述达玛烯二醇晶型C具有如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
经差示扫描量热分析(DSC)测定，本发明所述达玛烯二醇晶型C，其DSC图谱分别在68.85℃～99.87℃、119.79℃～145.70℃范围内出现吸热峰；
在本发明的一个优选实施例中，所述达玛烯二醇晶型C具有如图2所示的DSC图谱。
在本发明的一个实施例中，所述达玛烯二醇晶型C具有如图3所示的热重分析(TGA)图谱。
本发明还提供了所述的达玛烯二醇晶型C的制备方法，其包括以下步骤：
将达玛烯二醇加入结晶溶剂中，加热回流溶解，抽滤，样液室温搅拌析晶，过滤，滤饼真空干燥即得。
优选地，所述达玛烯二醇与丙酮的质量体积比g：ml为1:1--1:10，优选为1:2--1:5。
优选地，所述加热回流时间为0.5h-2h，优选为0.5-1.0h。
优选地，所述析晶时间为2-8h，优选为3-5h。
以下是本发明的详细描述：
本发明达玛烯二醇晶型C的特征包括以下几个方面：
1、X射线粉末衍射：
仪器型号：PANalytical X射线粉末衍射仪
检测条件：Cu，BBHD pixcal3D 298K,3-50
测试方法：将研细后的样品(100mg)填在玻璃板凹槽里，用载玻片将其平面与玻璃面挂齐平后，将样品置于PANalytical X射线粉末衍射仪中，使用40kV、40mA的铜X-射线源，扫描范围为0～50(2theta)，扫描速度8°/分钟。扫描误差通常为±0.2度(2θ)。
其主要特征峰包括：
其X射线粉末衍射图谱如图1所示。
2、本发明的晶型进一步通过TGA/DSC3+同步热分析仪进行检测，测试条件为：梅特勒-托利多TGA/DSC热分析仪(型号：TGA/DSC3+)，动态温度段：30～300℃，加热速率：10K/min，程序段气体N2，流量：50mL/min，坩埚：铝坩埚40μL。
测试方法：将重8.06mg的样品置于具有小针孔的密闭铝盘坩埚中，在30℃下保持平衡，然后以10℃/min的扫描速率加热至200℃。干燥氮气被用作吹扫气体。
经差示扫描量热分析(DSC)测定，本发明所述达玛烯二醇晶型C，其DSC图谱分别在68.85℃～99.87℃、119.79℃～145.70℃范围内出现吸热峰；在本发明的一个优选实施例中，所述达玛烯二醇晶型C具有如图2所示的DSC图谱。
所述达玛烯二醇晶型C具有如图3所示的热重分析(TGA)图谱。
本发明还进一步考察了本发明达玛烯二醇晶型C的稳定性和固有溶出率，本发明达玛烯二醇晶型C稳定性好、固有溶出率高。与达玛烯二醇三甲醇合物晶型、达玛烯二醇乙酸乙酯合物晶型相比，本发明达玛烯二醇晶型C稳定性更好。
本发明在本领域中具有下述优点：
本发明制得的达玛烯二醇晶型C纯度高，稳定性好，固有溶出率高，工艺绿色环保，且简单方便，易于工业化生产，适合药物开发，拓宽了达玛烯二醇的临床应用，市场化前景良好。
附图说明
图1为本发明的达玛烯二醇晶型C的X射线粉末衍射图谱。
图2为本发明的达玛烯二醇晶型C的差示扫描量热分析(DSC)图谱。
图3为本发明的达玛烯二醇晶型C的热重分析(TGA)图谱。
图4为本发明的达玛烯二醇晶型C与对比实施例1、2固有溶出率比较
具体实施方式
为了使本领域技术人员充分了解本发明，以下通过具体的实施例进一步说明本发明，但本领域技术人员应该知晓，本发明实施例并不以任何方式限制本发明。
具体实施例
实施例1达玛烯二醇晶型C的制备
将1g达玛烯二醇加入10ml丙酮中，加热回流溶解0.5h，抽滤，样液室温搅拌析晶8h，过滤，滤饼真空干燥即得针状达玛烯二醇晶型C。
实施例2达玛烯二醇晶型C的制备
将1g达玛烯二醇加入3ml丙酮中，加热回流溶解1h，抽滤，样液室温搅拌析晶4h，过滤，滤饼真空干燥即得针状达玛烯二醇晶型C。
实施例3达玛烯二醇晶型C的制备
将1g达玛烯二醇加入1ml丙酮中，加热回流溶解2h，抽滤，样液室温搅拌析晶2h，过滤，滤饼真空干燥即得针状达玛烯二醇晶型C。
实施例4达玛烯二醇晶型C的制备
将1g达玛烯二醇加入5ml丙酮中，加热回流溶解1h，抽滤，样液室温搅拌析晶5h，过滤，滤饼真空干燥即得针状达玛烯二醇晶型C。
实施例5达玛烯二醇晶型C的制备
将1g达玛烯二醇加入2ml丙酮中，加热回流溶解0.5h，抽滤，样液室温搅拌析晶3h，过滤，滤饼真空干燥即得针状达玛烯二醇晶型C。
对比实施例1达玛烯二醇三甲醇合物的制备
将1g达玛烯二醇加入10ml甲醇中，加热回流溶解，抽滤，自然析晶48h，抽滤，滤饼真空干燥即得针状达玛烯二醇三甲醇合物晶体。
对比实施例2达玛烯二醇乙酸乙酯合物的制备
将1g达玛烯二醇加入10ml乙酸乙酯中，加热回流溶解，抽滤，样液室温自然析晶2h，过滤，滤饼真空干燥，即得片状达玛烯二醇乙酸乙酯合物的晶体.
实施例6本发明达玛烯二醇晶型C的稳定性试验
取实施例1、实施例4制备得到的样品各1份，对比实施例1、对比实施例2制备得到的样品各1份，分别放置在40℃的条件下，遮光条件密封保存，考察在1个月、2个月、3个月、6个月、12个月的稳定性，结果见表1。
纯度检测用HPLC法。
仪器：安捷伦1260
液相条件：
流动相：水：乙腈＝10:90
检测波长：203nm
柱温：30℃
流速：1ml/min。
表1本发明样品的稳定性试验结果
由上述实验可以看出，与达玛烯二醇三甲醇合物、达玛烯二醇乙酸乙酯合物的晶体相比较，本发明制备得到的达玛烯二醇晶型C均具有良好的化学稳定性。
实施例7本发明达玛烯二醇晶型C的溶出度试验
受试样品：实施例1、实施例4所得晶体样品，对比实施例1、对比实施例2制备得到的晶体样品。
实验方法：取实施例1制备所得样品10mg，在40Bar压力条件下压片，压力保持时间为30s，使薄片的一面暴露在10mL的1％的吐温水溶出介质中，每隔一段时间分别取样并及时补液，样品过0.22μm的滤膜后用高效液相色谱仪进行分析，最终得到达玛烯二醇晶型C的固有溶出速率(n＝3)。
采用以上同样的方法测定实施例4、对比实施例1、对比实施例2晶体的固有溶出速率。
溶出条件：仪器：微量溶出仪
溶出介质：1％的吐温水溶液
搅拌速度：75转数/分钟
溶出温度：35℃
取样时间：5,10,15,25,40,60,100,120分钟
液相条件：仪器：安捷伦1260
流动相：0.2％磷酸水溶液：甲醇＝45:55
检测波长：230nm
柱温：30℃
流速：1ml/min
实验结果见图4。
由图4可以看出，与达玛烯二醇三甲醇合物晶体、达玛烯二醇乙酸乙酯合物晶体相比较，本发明制备得到的达玛烯二醇晶型C具有更高的固有溶出率。
Claims (10)
1.一种达玛烯二醇晶型C，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱中包括以下2θ角所示的X射线衍射峰：17.52°±0.2°、15.45°±0.2°、12.21°±0.2°、6.21°±0.2°、16.93°±0.2°、14.15°±0.2°，所述的达玛烯二醇结构式如式I所示。
2.如权利要求1所述的达玛烯二醇晶型C，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱中还包括以下2θ角所示的X射线衍射峰：6.96°±0.2°、7.79°±0.2°、16.62°±0.2°、18.02°±0.2°、20.47°±0.2°、21.15°±0.2°、24.65°±0.2°、27.05°±0.2°、29.22°±0.2°、34.72°±0.2°、35.34°±0.2°、36.50°±0.2°、37.32°±0.2°、38.84°±0.2°、41.10°±0.2°、41.83°±0.2°。
3.如权利要求2所述的达玛烯二醇晶型C，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱中还包括以下2θ角所示的X射线衍射峰：10.46°±0.2°、13.75°±0.2°、18.31°±0.2°、19.58°±0.2°、23.12°±0.2°、24.17°±0.2°、28.38°±0.2°、29.58°±0.2°33.13°±0.2°、36.89°±0.2°、39.68°±0.2°。
4.如权利要求1所述的达玛烯二醇晶型C，其特征在于，其具有如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
5.如权利要求1所述的达玛烯二醇晶型C，其特征在于，所述结晶形式的差示扫描量热分析(DSC)图谱68.85℃～99.87℃、119.79℃～145.70℃范围内出现吸热峰。
6.如权利要求1所述的达玛烯二醇晶型C，其特征在于，所述结晶形式具有如图2所示的DSC图谱。
7.如权利要求1所述的达玛烯二醇晶型C，其特征在于，所述结晶形式具有如图3所示的TGA图谱。
8.如权利要求1-7任一所述的达玛烯二醇晶型C的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将达玛烯二醇加入丙酮中，加热回流溶解，抽滤，样液室温搅拌析晶，过滤，滤饼真空干燥即得。
9.如权利要求8所述的达玛烯二醇晶型C的制备方法，其特征在于，所述达玛烯二醇与丙酮的质量体积比g：ml为1:1--1:10，加热回流时间为0.5-2h，析晶时间为2-8h。
10.如权利要求9所述的达玛烯二醇晶型C的制备方法，其特征在于，所述达玛烯二醇与丙酮的质量体积比g：ml为1:2--1:5，加热回流时间为0.5-1h，析晶时间为3-5h。
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