CN113754664B - 一种利格列汀晶型及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种利格列汀新晶型及其制备方法，该新晶型含有一分子的结晶乙醇和两分子的结晶水，晶型稳定性更好，该晶型所得制剂的溶出优于原研。晶型的制备方法简单易操作，适合工业化生产。

Description

一种利格列汀晶型及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种利格列汀晶型及其制备方法。

背景技术

利格列汀，化学名：1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，化学式：C25H28N8O2，相对分子质量：472.54，化合物结构式如下所示：

专利WO2007/128721公开了利格列汀的五种晶型，按照WO2004/018468制备的利格列汀，在室温下以两种多晶型的混合形式存在，这两种多晶型在25±15℃互相转换。经加热混合物至温度＞40℃，达到单纯高温形式(多晶型A)，经冷却至温度＜10℃时达到低温形式(多晶型B)，晶型A和B之间的转变点是室温，这样它们就以多晶型混合物存在。另外，多晶型C加热至30-100℃，就可获得晶型D，而在70℃进行干燥，那么预计干燥的晶型C可从晶型D混合物获得。晶型E只能在高温获得。因此五种晶型之间没有产业相关性，且均不稳定。

专利US2013/0123282A1公开了多种利格列汀固态形式，包括晶型I至晶型XI，晶型XI’，晶型XII至晶型XXIV，晶型XIII’，晶型Vlir，晶型之间容易相互转化或者需要长时间搅拌。

专利CN109748919A公开了一种利格列汀晶型，在甲醇、乙醇、丙酮、正丁醇、丁酮等溶剂中高温溶解利格列汀，然后加入纯化水降温析晶，得到含有1-2.5个结晶水的利格列汀新晶型，该晶型稳定性更好，但在60℃下放置30天或RH＝75％，40℃下放置30天仍然出现了转晶现象。

发明内容

为了克服现有技术中的不足，得到更加稳定的利格列汀晶型，申请人在大量实验研究的基础上发现了一种同时带有结晶水与结晶乙醇的晶型，与专利CN109748919A公开的利格列汀晶型相比，具有相似XRD谱图，但晶体结构和熔点等性质不同，经试验确定晶型稳定性更好。

一种利格列汀晶型，所述晶型包含一分子的结晶乙醇和两分子的结晶水，所述晶型具有如下式的绝对构型：

所述利格列汀晶型使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在7.0±0.2°，10.5±0.2°，14.0±0.2°，21.7±0.2°，23.5±0.2°处有衍射峰。

所述晶型具有如图1所示的X-射线粉末衍射图。

所述晶型的差示扫描量热图谱在100.97℃和207.85℃处具有吸热峰，在133.55℃处具有放热峰。

所述晶型具有如图2所示的差示扫描量热图谱。

所述晶型具有如图3所示的热重分析图谱。

所述利格列汀晶型的制备方法，包括以下步骤：

(1)将利格列汀粗品加入到无水乙醇和纯化水的混合溶剂中，升温，控温55-65℃搅拌，料液中加入药用炭脱色，趁热过滤，滤液升温至55-65℃；

(2)降温，当料液温度降至28-32℃时，加入晶种，析出大量固体后控制料液温度20-30℃，加入甲基叔丁基醚，将料液降温至10-20℃搅拌析晶，得利格列汀溶剂合物晶型。

其中，步骤(1)中所述无水乙醇与利格列汀粗品的体积质量比为3～5:1，纯化水与利格列汀粗品的体积质量比为0.3～0.5:1。

本发明取得以下有益技术效果：

本发明晶型含有一分子结晶乙醇和两分子结晶水，晶型稳定性更好，该晶型所得制剂的溶出优于原研。

附图说明

附图1为本发明利格列汀晶型的X-射线粉末衍射图；

附图2为本发明利格列汀晶型的DSC图；

附图3为本发明利格列汀晶型的热重分析图；

附图4为本发明利格列汀晶型的单晶培养显微镜照片；

附图5为对比例1样品在温度30±2℃、湿度RH65±5％下放置3个月的X-射线粉末衍射图；

附图6为对比例1样品在温度40±2℃、湿度RH75±5％下放置15天的X-射线粉末衍射图。

具体实施方式：

参考例1利格列汀粗品的制备

向反应罐中真空吸入245.0kg二氯甲烷，19.16kg利格列汀中间体，控温20～30℃，加入三氟乙酸80.0kg，加毕，控温20～30℃搅拌反应6小时，反应结束，将料液加入纯化水中，搅拌1小时，静置30min，分层。水相中加入二氯甲烷，料液搅拌降温至0～10℃，加入20％氢氧化钠水溶液调节pH至10-12，搅拌1小时，静置30min，分层，水相再加入382.0kg二氯甲烷萃取一次，合并有机相，加入无水硫酸钠19.0kg，搅拌30min，压滤，滤液控温20～35℃减压蒸馏至无液体流出。向反应罐中加入30.0kg无水甲醇，13.0kg二氯甲烷，控温20～30℃搅拌溶解，溶解后缓慢加入71.0kg甲基叔丁基醚，加毕，控温20～30℃搅拌1小时，然后降温，控制料液温度0～10℃，搅拌3小时，离心，真空干燥，得利格列汀粗品，HPLC检测纯度99.0％。

实施例1利格列汀晶型的制备

向反应罐中加入32.4kg无水乙醇，4.1kg纯化水，搅拌频率15Hz，加入利格列汀粗品13.50kg，升温，控制料液温度55-65℃，搅拌10-30min，加入药用炭0.68kg，控制料液温度55-65℃搅拌脱色30min。将料液趁热压滤至结晶罐中(结晶罐提前用40-50℃的热媒预热)，用4.0kg无水乙醇冲洗反应罐、管道及滤饼，滤液搅拌升温至55-65℃，降温，当料液温度降至28-32℃时，加入晶种67.50g，析出大量固体后控制料液温度20-30℃，加入甲基叔丁基醚40.0kg，加毕，将料液降温至10-20℃搅拌1小时，离心，用20.0kg甲基叔丁基醚洗涤，20-30℃真空干燥，得利格列汀13.62kg，收率92.8％，HPLC检测纯度99.9％。

对样品进行单晶培养，获得满足单晶X射线衍射实验要求的单晶体，并参照单晶X射线衍射法(《中国药典》2015版四部通则0451第一法)进行单晶X射线衍射实验及结构解析，以确定样品的绝对结构。

晶体培养：

采用溶剂挥发法进行单晶培养实验，在室温、溶剂乙醇-水(10：1)条件下获得满足单晶X射线衍射实验要求的无色透明块状晶体，晶体显微镜照片见图4。

单晶衍射实验及结构解析：

按照《中国药典》2015年版四部通则0451第一法测定，测试条件：CuKα辐射，

扫描。单晶衍射实验收集总衍射点数为40075个，独立衍射点数10415个，可观察点数(|F|²≥2σ|F|²)为9678个。

采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，晶体属正交晶系，空间群为P2₁2₁2，晶胞参数：

α＝β＝γ＝90°；晶胞体积

晶胞内不对称单位数Z＝4。使用最小二乘法修正结构参数和判别原子种类，使用几何计算法和差值Fourier法获得全部氢原子位置，最终可靠因子R₁＝0.0452，wR₂＝0.1288，S＝1.048。最终确定一个不对称单位化学计量式为2(C₂₅H₂₈N₈O₂)2C₂H₆O 22(H₂O)，计算分子量(含溶剂)为1027.21，计算晶体密度为1.327g/cm3。

结果表明：晶态下分子排列属于第一类空间群，样品应具有旋光活性，Flack系数为0.10(17)，可确定晶体中化合物的绝对构型如下式所示：

晶态下发现分子间存在氢键联系，分子以范德华力和氢键维系其在空间的稳定排列。

对样品进行X-射线粉末衍射检测，得到如图1所示的图谱。

对样品进行DSC检测，得到如图2所示的图谱。

对样品进行热重分析，得到如图3所示的图谱。

实施例2利格列汀晶型的制备

向反应罐中加入54.0kg无水乙醇，6.75kg纯化水，搅拌频率15Hz，加入利格列汀粗品13.50kg，升温，控制料液温度55-65℃，搅拌10-30min，加入药用炭0.68kg，控制料液温度55-65℃搅拌脱色30min。将料液趁热压滤至结晶罐中(结晶罐提前用40-50℃的热媒预热)，用4.0kg无水乙醇冲洗反应罐、管道及滤饼，滤液搅拌升温至55-65℃，降温，当料液温度降至28-32℃时，加入晶种67.50g，析出大量固体后控制料液温度20-30℃，加入甲基叔丁基醚40.0kg，加毕，将料液降温至10-20℃搅拌1小时，离心，用20.0kg甲基叔丁基醚洗涤，20-30℃真空干燥，得利格列汀13.10kg，收率89.3％，HPLC检测纯度99.9％。样品经检测晶型与实施例1相同。

实施例3利格列汀晶型的制备

向反应罐中加入43.2kg无水乙醇，5.4kg纯化水，搅拌频率15Hz，加入利格列汀粗品13.50kg，升温，控制料液温度55-65℃，搅拌10-30min，加入药用炭0.68kg，控制料液温度55-65℃搅拌脱色30min。将料液趁热压滤至结晶罐中(结晶罐提前用40-50℃的热媒预热)，用4.0kg无水乙醇冲洗反应罐、管道及滤饼，滤液搅拌升温至55-65℃，降温，当料液温度降至28-32℃时，加入晶种67.50g，析出大量固体后控制料液温度20-30℃，加入甲基叔丁基醚40.0kg，加毕，将料液降温至10-20℃搅拌1小时，离心，用20.0kg甲基叔丁基醚洗涤，20-30℃真空干燥，得利格列汀13.50kg，收率92.0％，HPLC检测纯度99.9％。样品经检测晶型与实施例1相同。

实施例4利格列汀晶型的制备

向反应罐中加入39.0kg无水乙醇，6.0kg纯化水，搅拌频率15Hz，加入利格列汀粗品13.50kg，升温，控制料液温度55-65℃，搅拌10-30min，加入药用炭0.68kg，控制料液温度55-65℃搅拌脱色30min。将料液趁热压滤至结晶罐中(结晶罐提前用40-50℃的热媒预热)，用4.0kg无水乙醇冲洗反应罐、管道及滤饼，滤液搅拌升温至55-65℃，降温，当料液温度降至28-32℃时，加入晶种67.50g，析出大量固体后控制料液温度20-30℃，加入甲基叔丁基醚40.0kg，加毕，将料液降温至10-20℃搅拌1小时，离心，用20.0kg甲基叔丁基醚洗涤，20-30℃真空干燥，得利格列汀13.66kg，收率93.1％，HPLC检测纯度99.9％。样品经检测晶型与实施例1相同。

对比例1

向反应罐中加入32.4kg无水乙醇，4.1kg纯化水，搅拌频率15Hz，加入利格列汀粗品13.50kg，升温，控制料液温度55-65℃，搅拌10-30min，加入药用炭0.68kg，控制料液温度55-65℃搅拌脱色30min。将料液趁热压滤至结晶罐中(结晶罐提前用40-50℃的热媒预热)，用4.0kg无水乙醇冲洗反应罐、管道及滤饼，滤液搅拌升温至55-65℃，降温，当料液温度降至28-32℃时，加入晶种67.50g，析出大量固体后控制料液温度20-30℃，加入甲基叔丁基醚40.0kg，加毕，将料液降温至10-20℃搅拌1小时，离心，用20.0kg甲基叔丁基醚洗涤，氮气连续吹扫173h，得利格列汀12.41kg，收率91.9％，乙醇含量小于0.5％，不含乙醇和水结晶。

对比例2

按照专利CN109748919A实施例3公布的方法制备利格列汀晶型。

实验例1晶型稳定性试验

取实施例1及对比例1样品放置于稳定性考察箱进行稳定性考察，分别设置温度30±2℃、湿度RH65±5％以及温度40±2℃、湿度RH75±5％，结果如下：

稳定性考察实验结果表明：本发明晶型具有良好的晶型稳定性。

实验例2溶出实验

取实施例1样品按照专利CN102526737B实施例5制备成片剂，并采用50rpm篮法进行溶出实验，累计溶出度/％结果见下表：

在0.1M HCl中的累计溶出度

样品

5min

10min

15min

20min

30min

45min

实施例1

12.7％

47.7％

88.8％

99.7％

99.7％

99.6％

CN102526737B

8.8％

45.6％

84.9％

96.4％

96.9％

96.8％

在pH6.8磷酸盐缓冲液中的累计溶出度

样品

5min

10min

15min

20min

30min

45min

实施例1

30.9％

97.0％

101.4％

101.8％

101.9％

102.1％

CN102526737B

4.1％

41.2％

90.6％

96.0％

96.1％

96.2％

在pH4.5醋酸盐缓冲液中的累计溶出度

样品

5min

10min

15min

20min

30min

45min

实施例1

20.9％

88.4％

101.3％

100.9％

101.2％

101.5％

CN102526737B

7.4％

39.8％

83.4％

96.1％

96.7％

96.8％

Claims (9)

1.一种利格列汀晶体，其特征在于，所述晶体包含一分子的结晶乙醇和两分子的结晶水；

所述晶体具有如下式的绝对构型：

2.根据权利要求1所述的利格列汀晶体，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在7.0±0.2°，10.5±0.2°，14.0±0.2°，21.7±0.2°，23.5±0.2°处有衍射峰。

3.根据权利要求2所述的利格列汀晶体，其特征在于，所述晶体具有如图1所示的X-射线粉末衍射图。

4.根据权利要求1所述的利格列汀晶体，其特征在于，所述晶体的差示扫描量热图谱在100.97℃和207.85℃处具有吸热峰，在133.55℃处具有放热峰。

5.根据权利要求4所述的利格列汀晶体，其特征在于，所述晶体具有如图2所示的差示扫描量热图谱。

6.根据权利要求5所述的利格列汀晶体，其特征在于，所述晶体具有如图3所示的热重分析图谱。

7.根据权利要求1-6任意一项所述的利格列汀晶体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将利格列汀粗品加入到无水乙醇和纯化水的混合溶剂中，升温，控温55-65℃搅拌，料液中加入药用炭脱色，趁热过滤，滤液升温至55-65℃；

(2)降温，当料液温度降至28-32℃时，加入晶种，析出大量固体后控制料液温度20-30℃，加入甲基叔丁基醚，将料液降温至10-20℃搅拌析晶，得利格列汀溶剂合物晶体。

8.根据权利要求7所述的利格列汀晶体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述无水乙醇与利格列汀粗品的体积质量比为3～5:1。

9.根据权利要求7所述的利格列汀晶体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述纯化水与利格列汀粗品的体积质量比为0.3～0.5:1。

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