CN111518153A - 达玛烯二醇乙酸乙酯合物、晶型i及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种达玛烯二醇乙酸乙酯合物、晶型Ⅰ及其制备方法。本发明提供了一种达玛烯二醇乙酸乙酯合物的晶型A,其X射线粉末衍射图谱中包括以下2θ角所示的X射线衍射峰:5.66°±0.2°、16.97°±0.2°、17.52°±0.2°和44.18°±0.2°。本发明的制备方法安全简便,且所制得的达玛烯二醇乙酸乙酯合物或者晶型A稳定性好,适合药物开发,市场化前景良好。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域,具体涉及一种达玛烯二醇乙酸乙酯合物及其结晶形式,并具体公开了其制备方法。
背景技术
达玛烯二醇(Dammarenediol II)是原人参二醇合成的前体物,可衍生出原人参二醇。细胞色素P450参与达玛烯二醇C12的羟基化形成原人参二醇,原人参二醇C6位点经细胞色素P450羟基化得到原人参三醇。这两个化合物是人参皂苷的主要分子骨架。
中国专利CN201310129592.2公开了一种达玛烯二醇的生物合成方法,通过基因工程手段构建重组菌株,用以生产达玛烯二醇。
中国专利CN201810781608.0通过同源重组的方法,获得了利用木糖生产达玛烯二醇和原人参二醇的重组酿酒酵母菌可以利用木糖生产达玛烯二醇和原人参二醇,该发明的方法为利用木糖人工合成达玛烯二醇和原人参二醇提供了依据。
多晶型现象在药物中广泛存在。同一药物的不同晶型在溶解度、熔点、密度、热稳定性等方面有显著的差异,从而不同程度地影响药物的稳定性、均一性、生物利用度、疗效和安全性。因此,药物研发中进行全面系统的多晶型筛选,选择最合适开发的晶型,是不可忽视的重要研究内容之一。
目前未有达玛烯二醇的晶型及其制备方法的研究报道。
发明内容
本发明提供了一种达玛烯二醇乙酸乙酯合物、晶型I及其制备方法。本发明的制备方法安全简便,所制得的达玛烯二醇乙酸乙酯合物稳定性,适合药物开发,市场化前景良好。
本发明提供了一种如式I所示的达玛烯二醇乙酸乙酯合物,
本发明还提供了所述的如式I所示的达玛烯二醇乙酸乙酯合物的晶型I,其X射线粉末衍射图谱中包括以下2θ角所示的X射线衍射峰:5.65°±0.2°、6.63°±0.2°、15.48°±0.2°。
优选地,所述达玛烯二醇乙酸乙酯合物的晶型I的X射线粉末衍射图谱中还包括以下2θ角所示的X射线衍射峰:11.02°±0.2°、12.81°±0.2°、13.45°±0.2°、14.54°±0.2°、16.34°±0.2°、17.21°±0.2°、20.34°±0.2°、21.87°±0.2°、34.75°±0.2°。
在本发明的一个优选实施方案中,所述达玛烯二醇乙酸乙酯合物的晶型I具有如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
经差示扫描量热分析(DSC)测定,本发明所述达玛烯二醇乙酸乙酯合物的晶型I,其DSC图谱分别在47.01℃~78.07℃、119.34℃~143.73℃范围内出现吸热峰;在本发明的一个优选实施例中,所述达玛烯二醇乙酸乙酯合物的晶型I具有如图2所示的DSC图谱。
在本发明的一个实施例中,所述达玛烯二醇乙酸乙酯合物的晶型I具有如图3所示的热重分析(TGA)图谱。
在本发明的一个实施例中,所述达玛烯二醇乙酸乙酯合物的晶型I具有如图4所示的红外光谱(IR)图谱。
本发明还提供了所述的达玛烯二醇乙酸乙酯合物或其晶型I的制备方法,其包括以下步骤:
将达玛烯二醇加入结晶溶剂中,加热回流溶解,抽滤,样液室温自然析晶,过滤,滤饼真空干燥即得。
优选地,所述达玛烯二醇与乙酸乙酯的质量体积比为1:1(g:ml)--1:15(g:ml),优选为1:4(g:ml)--1:8(g:ml)。
优选地,所述加热回流时间为0.5-3h,优选为1-1.5h。
优选地,所述析晶时间为2-12h,优选为5-8h。
以下是本发明的详细描述:
本发明达玛烯二醇乙酸乙酯合物的晶型I的特征包括以下几个方面:
1、X射线粉末衍射:
仪器型号:PANalytical X射线粉末衍射仪
检测条件:Cu,BBHD pixcal3D 298K,3-50
其主要特征峰包括:
序号 | 2θ角度 | 峰值 | 峰相对强度(%) |
1 | 5.6487 | 9076.02 | 100.00 |
2 | 6.6347 | 3578.05 | 39.42 |
3 | 15.4787 | 2886.05 | 31.80 |
4 | 13.4544 | 1094.12 | 12.06 |
5 | 11.0196 | 1010.83 | 11.14 |
6 | 12.8128 | 923.17 | 10.17 |
7 | 14.5392 | 855.65 | 9.43 |
8 | 17.2123 | 697.49 | 7.68 |
9 | 20.3368 | 642.42 | 7.08 |
10 | 16.3441 | 312.20 | 3.44 |
11 | 34.7509 | 246.40 | 2.71 |
12 | 21.8738 | 160.30 | 1.77 |
其X射线粉末衍射图谱如图1所示。
2、经差示扫描量热分析(DSC)测定,本发明所述达玛烯二醇乙酸乙酯合物的晶型I,其DSC图谱分别在47.01℃~78.07℃、119.34℃~143.73℃范围内出现吸热峰;在本发明的一个优选实施例中,所述达玛烯二醇乙酸乙酯合物的晶型I具有如图2所示的DSC图谱。
3、所述达玛烯二醇乙酸乙酯合物的晶型I具有如图3所示的热重分析(TGA)图谱。
4、所述达玛烯二醇乙酸乙酯合物晶型I具有如图4所示的红外光谱(IR)图谱。
本发明还进一步考察了本发明达玛烯二醇乙酸乙酯合物的晶型I的稳定性,本发明达玛烯二醇乙酸乙酯合物的晶型I稳定性好。与达玛烯二醇乙二醇合物晶型相比,本发明达玛烯二醇乙酸乙酯合物的晶型I稳定性更好。
本发明在本领域中具有下述优点:本发明制得的如式I所示的达玛烯二醇乙酸乙酯合物及其晶型I稳定性好,适合药物开发,拓宽了达玛烯二醇的临床应用,市场化前景良好。
附图说明
图1为本发明的达玛烯二醇乙酸乙酯合物晶型I的X射线粉末衍射图谱。
图2为本发明的达玛烯二醇乙酸乙酯合物晶型I的差示扫描量热分析(DSC)图谱。
图3为本发明的达玛烯二醇乙酸乙酯合物晶型I的热重分析(TGA)图谱。
图4为本发明的达玛烯二醇乙酸乙酯合物晶型I的红外光谱(IR)图谱
具体实施方式
为了使本领域技术人员充分了解本发明,以下通过具体的实施例进一步说明本发明,但本领域技术人员应该知晓,本发明实施例并不以任何方式限制本发明。
实施例1达玛烯二醇乙酸乙酯合物晶型I的制备
将1g达玛烯二醇加入8ml乙酸乙酯中,加热回流溶解15h,抽滤,样液室温自然析晶12h,过滤,滤饼真空干燥即得片状达玛烯二醇乙酸乙酯合物晶型I。
实施例2达玛烯二醇乙酸乙酯合物的制备
将1g达玛烯二醇加入4ml乙酸乙酯中,加热回流溶解3h,抽滤,样液室温自然析晶5h,过滤,滤饼真空干燥即得片状达玛烯二醇乙酸乙酯合物晶型I。
实施例3达玛烯二醇乙酸乙酯合物的制备
将1g达玛烯二醇加入1ml乙酸乙酯中,加热回流溶解3h,抽滤,样液室温自然析晶8h,过滤,滤饼真空干燥即得片状达玛烯二醇乙酸乙酯合物晶型I。
实施例4达玛烯二醇乙酸乙酯合物晶型I的制备
将1g达玛烯二醇加入15ml乙酸乙酯中,加热回流溶解0.5h,抽滤,样液室温自然析晶2h,过滤,滤饼真空干燥即得片状达玛烯二醇乙酸乙酯合物晶型I。
实施例5达玛烯二醇乙酸乙酯合物的制备
将1g达玛烯二醇加入6ml乙酸乙酯中,加热回流溶解2h,抽滤,样液室温自然析晶6.5h,过滤,滤饼真空干燥即得片状达玛烯二醇乙酸乙酯合物晶型I。
对比实施例1达玛烯二醇乙二醇合物的制备
将1g达玛烯二醇加入10ml乙二醇中,加热回流溶解,抽滤,自然析晶48h,抽滤,滤饼真空干燥,得到达玛烯二醇乙二醇合物的晶体。
对比实施例2达玛烯二醇化合物的制备
取发酵液(由中国科学院天津药物研究所提供)20L,发酵液管式离心机离心,得固形物,甲醇加热回流溶解,滤去不溶物,冷却结晶,甲醇洗涤两次,即得达玛烯二醇无定形粉末。
实施例6本发明达玛烯二醇乙酸乙酯合物的稳定性试验
取实施例2、实施例4制备得到的样品各1份,对比实施例1制备得到的样品1份,对比实施例2制备得到的样品(达玛烯二醇)1份,分别放置在40℃的条件下,遮光条件密封保存,考察在1个月、2个月、3个月、6个月的稳定性,结果见表1。
纯度检测用HPLC法。
仪器:安捷伦1260
液相条件:
流动相:水:乙腈=10:90
检测波长:203nm
柱温:30℃
流速:1ml/min。
表1本发明样品的稳定性试验结果
由上述实验可以看出,与无定型以及达玛烯二醇乙二醇合物的晶体相比较,本发明制备得到的达玛烯二醇乙酸乙酯合物、晶型I均具有良好的化学稳定性。
Claims (10)
2.一种达玛烯二醇乙酸乙酯合物的晶型I,其特征在于,其X射线粉末衍射图谱中包括以下2θ角所示的X射线衍射峰:5.65°±0.2°、6.63°±0.2°、15.48°±0.2°。
3.如权利要求2所述的达玛烯二醇乙酸乙酯合物的晶型I,其特征在于,其X射线粉末衍射图谱中还包括以下2θ角所示的X射线衍射峰:11.02°±0.2°、12.81°±0.2°、13.45°±0.2°、14.54°±0.2°、16.34°±0.2°、17.21°±0.2°、20.34°±0.2°、21.87°±0.2°、34.75°±0.2°。
4.如权利要求2所述的达玛烯二醇乙酸乙酯合物的晶型I,其特征在于,其具有如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
5.如权利要求2所述的达玛烯二醇乙酸乙酯合物的晶型I,其特征在于,所述结晶形式的差示扫描量热分析(DSC)图谱47.01℃~78.07℃、119.34℃~143.73℃范围内出现吸热峰,所述结晶形式具有如图2所示的DSC图谱。
6.如权利要求2所述的达玛烯二醇乙酸乙酯合物的晶型I,其特征在于,所述结晶形式具有如图3所示的TGA图谱。
7.如权利要求2所述的达玛烯二醇乙酸乙酯合物的晶型I,其特征在于,所述结晶形式具有如图4所示的红外光谱(IR)图谱。
8.如权利要求2-7任一所述的达玛烯二醇乙酸乙酯合物晶型I的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:将达玛烯二醇加入乙酸乙酯中,加热回流溶解,抽滤,样液室温自然析晶,过滤,滤饼真空干燥即得。
9.如权利要求8所述的达玛烯二醇乙酸乙酯合物晶型I的制备方法,其特征在于,所述达玛烯二醇与乙酸乙酯的质量体积比为1:1(g:ml)--1:15(g:ml),加热回流时间为0.5-3h,析晶时间为2-12h。
10.如权利要求9所述的达玛烯二醇乙酸乙酯合物晶型I的制备方法,其特征在于,所述达玛烯二醇与乙酸乙酯的质量体积比为1:4(g:ml)--1:8(g:ml),加热回流时间为1-1.5h,析晶时间为5-8h。
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