CN105523912B - 大黄素晶型ι、其制备方法、药物组合物及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学及结晶工艺技术领域，尤其涉及大黄素晶型Ι、其制备方法、药物组合物及应用。本发明运用X‑射线粉末衍射分析、热失重分析、差示扫描量热分析等手段对大黄素晶型Ι进行了全面表征，发现大黄素晶型Ι具有较显著提高的溶出速率，结晶度高，吸湿性较小，成规整的晶体形态，因此有利于药物的工艺处理和物化性能的改善，提高成药性能。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学及结晶工艺技术领域，尤其涉及大黄素晶型Ι、其制备方法、药物组合物及应用。
背景技术
多晶型现象是指固体物质以两种或两种以上的不同空间排列方式，形成的具有不同物理化学性质的固体状态的现象。在药物研究领域，多晶型包括了有机溶剂化物、水合物等多组分晶体形式。
药物多晶现象在药物开发过程中广泛存在，是有机小分子化合物固有的特性。理论上小分子药物可以有无限多的晶体堆积方式-多晶型，研究表明，药物多晶型的发现数量与其投入的研究的时间和资源成正比例。多晶型现象不光受到分子本身的空间结构和官能基团性能，分子内和分子间的相互作用等内在因素的控制，它还受药物合成工艺计、结晶和纯化条件、制剂辅料选择、制剂工艺路线和制粒方法、以及储存条件、包装材料等诸方面因素的影响。不同晶型具有不同的颜色、熔点、溶解、溶出性能、化学稳定性、反应性、机械稳定性等，这些物理化学性能或可加工性能有时直接影响到药物的安全、有效性能。因此,晶型的研究和控制成为药物研发过程中的重要研究内容。
大黄素(Emodin)的化学名为：1,3,8-三羟基-6-甲基蒽醌(1,3,8-Trihydroxy-6-methylanthraquinone)，其化学结构式如下：
大黄素药理活性广泛，其可用作泻药，在国外，人们把它作为轻泻剂。另外，大黄素有抗菌、抗炎、抗病毒、抗糖尿病、抗肿瘤、保肝、免疫抑制等作用。近年来的研究发现大黄素对多种肿瘤细胞具有细胞毒性，其机制可能是抑制肿瘤细胞的扩散和粘黏。大黄素纯品可用于治疗肿瘤，主要用于白血病、胃癌等肿瘤，而最常用的则用于抑菌。近代临床几乎各科都用，如治疗乙型脑炎与腮腺炎、伤寒、痢疾、尿路感染、淋病、肺炎、蜂窝组织炎、化脓性皮肤病、中耳炎、脉管炎等，和其他药物配伍治疗急性及亚急性阑尾炎、烧伤、小儿麻痹、湿疹及若干真菌引起的皮肤感染，另外可治疗肝炎、蛲虫、口腔炎、口唇溃疡、消化不良、高血压和动脉硬化等。大黄素的生理活性决定它不仅可用于医疗，亦可以用于日用化工品中，如有人把它用于护发和护肤品中，亦有人把它编入天然色素中去。此外，大量的减肥、保健食品中包含有大黄素。
大黄素现仅有一个一水合物MH1的单晶结构报(Zhu J C et al,2006)，其晶胞参数为：α＝γ＝90°；β＝113.140(6)°；晶胞体积为
本发明在综合采用新的结晶成核方式和结晶条件的基础上，报道一种大黄素的晶型：晶型I(Form I)。研究发现新得到的晶型粉末溶出速率上明显快于已知的一水合物MH1。新晶型及水合物的结晶度高、吸湿性较小，成规整的晶体形态，因此有利于药物的工艺处理和物化性能的改善，提高成药性能。
发明内容
本发明的目的之一在于：提供一种溶出速率高，结晶度高、吸湿性较小，成规整的晶体形态的大黄素晶型Ι。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
大黄素晶型Ι，其特征在于，所述晶型Ι以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在衍射角7.26，9.08，9.98，13.08，14.56，17.7，20.06，20.34，21.34，21.90，22.58，23.64，24.48，24.88，25.14，25.60，25.96，26.40，27.44，28.28，28.52，29.20，29.58，31.36，34.74，36.56，37.52度处具有特征峰。
作为一种改进，所述晶型Ι的差示扫描量热分析在260.64±1℃处有特征熔融峰。
作为一种改进，所述晶型Ι的拉曼图谱至少在1660cm-1、1578cm-1、1369cm-1、1280cm-1、1171cm-1、942cm-1、632cm-1、566cm-1处具有特征峰。
作为一种改进，所述晶型Ι的红外图谱至少在3387cm-1、3080cm-1、1665cm-1、1622cm-1、1578cm-1、1563cm-1、1478cm-1、1444cm-1、1417cm-1、1369cm-1、1333cm-1、1301cm-1、1272cm-1、1217cm-1、1167cm-1、1102cm-1、1034cm-1、907cm-1、875cm-1、760cm-1、724cm-1、650cm-1、612cm-1处具有特征峰。
作为一种改进，所述晶型Ι的热失重分析在加热至210±5℃开始失重。
作为一种改进，所述晶型Ι为单斜晶系，空间群为C 2/c，晶胞参数为：α＝γ＝90°；β＝118.891(8)°；晶胞体积为
本发明的目的之二在于：提供一种简单易行，重现性好的大黄素晶型I的制备方法。
所述制备方法包括以下步骤：
取大黄素一水合物，在60-270℃下加热干燥3小时，直至完全脱水，即得大黄素晶型Ι；或者取所述大黄素一水合物，加入溶剂，在4-200℃下搅拌一天，得混悬液或澄清溶液，将所述混悬液离心，将离心所得的固体和上清液分别在4-200℃下干燥或挥发，即得大黄素晶型Ι，将所述澄清溶液在4-200℃下挥发，即得大黄素晶型Ι。
作为一种改进，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、异戊醇、丙酮、甲乙酮、乙腈、四氢呋喃、硝基甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯、甲基异丁基酮、正己烷、正庚烷、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、二氧六环、乙酸异丙酯、石油醚、水中的一种或两种以上的混合物。
本发明的目的之三在于：提供一种药物组合物，所述药物组合物包括所述大黄素晶型Ι以及药学上可接受的载体。
本发明的目的之四在于：提供所述大黄素晶型Ι在抗菌、抗炎、抗病毒、止咳、解痉、利尿、抗肿瘤、泻下药物中的应用。
由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：
本发明提供的大黄素晶型Ι，其制备方法操作简单，结晶过程易于控制，重现性好，且较大黄素一水合物具有较显著提高的溶出速率，结晶度高，吸湿性较小，成规整的晶体形态，因此有利于药物的工艺处理和物化性能的改善，提高成药性能。
附图说明
图1是实施例1提供的大黄素晶型Ι的X-射线粉末衍射(XRPD)图；
图2是实施例1提供的大黄素晶型Ι的热失重分析(TG)图；
图3是实施例1提供的大黄素晶型Ι的差示扫描量热分析(DSC)图；
图4是实施例1提供的大黄素晶型Ι的红外光谱(IR)图；
图5是实施例1提供的大黄素晶型Ι的拉曼光谱(Raman)图；
图6是大黄素晶型Ι与一水合物MH1的吸湿性分析(DVS)对照图；
图7是大黄素晶型Ι与一水合物MH1的粉末溶出速率曲线图(pH＝2.0)。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
取1.0g大黄素一水合物样品置于培养皿中，在90℃鼓风干燥箱中加热3小时，制备获得大黄素晶型I。
实施例2
取1.0g大黄素一水合物样品于玻璃瓶中，加入乙酸乙酯60mL，置于磁力搅拌器上，于50℃下搅拌24小时，将混悬液抽滤，固体部分于25℃下真空干燥箱中干燥，制备获得大黄素晶型I。
实施例3
取1.0g大黄素一水合物样品于玻璃瓶中，加入甲苯60mL，置于磁力搅拌器上，于50℃搅拌24小时，将混悬液抽滤，固体部分于25℃下真空干燥箱中干燥，制备获得大黄素晶型I。
实施例4
取1.0g大黄素一水合物样品于玻璃瓶中，加入正己烷60mL，置于磁力搅拌器上，于50℃下搅拌24小时，将混悬液抽滤，固体部分于25℃下真空干燥箱中干燥，制备获得大黄素晶型I。
实施例5
取1.0g大黄素一水合物样品于玻璃瓶中，加入正庚烷60mL，置于磁力搅拌器上，于50℃搅拌24小时，将混悬液抽滤，固体部分于25℃下真空干燥箱中干燥，制备获得大黄素晶型I。
实施例6
取1.0g大黄素一水合物样品于玻璃瓶中，加入乙醚60mL，置于磁力搅拌器上，于50℃搅拌24小时，将混悬液抽滤，固体部分于25℃下真空干燥箱中干燥，制备获得大黄素晶型I。
实施例7
取1.0g大黄素一水合物样品于玻璃瓶中，加入二氯甲烷60mL，置于磁力搅拌器上，于4℃搅拌24小时，将混悬液抽滤，固体部分于25℃下真空干燥箱中干燥，制备获得大黄素晶型I。
实施例8
取1.0g大黄素一水合物样品于玻璃瓶中，加入乙酸异丙酯60mL，置于磁力搅拌器上，于50℃搅拌24小时，将混悬液抽滤，固体部分于25℃下真空干燥箱中干燥，制备获得大黄素晶型I。
实施例9
取1.0g大黄素一水合物样品于玻璃瓶中，加入石油醚60mL，置于磁力搅拌器上，于150℃下搅拌24小时，将混悬液抽滤，固体部分于25℃下真空干燥箱中干燥，制备获得大黄素晶型I。
实施例10
取1.0g大黄素一水合物样品于玻璃瓶中，加入乙酸乙酯/石油醚(体积比1:1)60mL，置于磁力搅拌器上，于50℃下搅拌24小时，将混悬液抽滤，固体部分于25℃下真空干燥箱中干燥，制备获得大黄素晶型I。
实施例11
取1.0g大黄素一水合物样品于玻璃瓶中，加入乙酸乙酯/甲苯(体积比2:1)60mL，置于磁力搅拌器上，于50℃下搅拌24小时，将混悬液抽滤，固体部分于25℃下真空干燥箱中干燥，制备获得大黄素晶型I。
实施例12
取1.0g大黄素一水合物样品于玻璃瓶中，加入乙酸乙酯/甲基异丁基酮(体积比5:1)60mL，置于磁力搅拌器上，于50℃下搅拌24小时，将混悬液抽滤，固体部分于25℃下真空干燥箱中干燥，制备获得大黄素晶型I。
实施例13
取1.0g大黄素一水合物样品于玻璃瓶中，加入甲基异丁基酮/甲苯(体积比2:1)60mL，置于磁力搅拌器上，于50℃下搅拌24小时，将混悬液抽滤，固体部分于25℃下真空干燥箱中干燥，制备获得大黄素晶型I。
实施例14
取1.0g大黄素一水合物样品于玻璃瓶中，加入乙酸乙酯60mL，置于磁力搅拌器上，于50℃下搅拌24小时，使大黄素溶解完全，过滤除去杂质后，将澄清溶液放置在70℃下挥发，制备获得大黄素晶型I。
实施例15
取1.0g大黄素一水合物样品于玻璃瓶中，加入甲苯60mL，置于磁力搅拌器上，于50℃下搅拌24小时，使大黄素溶解完全，过滤除去杂质后，将澄清溶液放置在70℃下挥发，制备获得大黄素晶型I。
实施例16
取1.0g大黄素一水合物样品于玻璃瓶中，加入甲基异丁基甲酮60mL，置于磁力搅拌器上，于50℃下搅拌24小时，使大黄素溶解完全，过滤除去杂质后，将澄清溶液放置在70℃下挥发，制备获得大黄素晶型I。
实施例17
取1.0g大黄素一水合物样品于玻璃瓶中，加入乙酸异丙酯60mL，置于磁力搅拌器上，于200℃下搅拌24小时，使大黄素溶解完全，过滤除去杂质后，将澄清溶液放置在70℃下挥发，制备获得大黄素晶型I。
实施例18
取1.0g大黄素一水合物样品于玻璃瓶中，加入异丙醇/水(体积比1:1)60mL，置于磁力搅拌器上，于50℃下搅拌24小时，使大黄素溶解完全，过滤除去杂质后，将澄清溶液放置在70℃下挥发，制备获得大黄素晶型I。
实施例19
取1.0g大黄素一水合物样品于玻璃瓶中，加入乙腈/水(体积比1:1)60mL，置于磁力搅拌器上，于50℃下搅拌24小时，使大黄素溶解完全，过滤除去杂质后，将澄清溶液放置在4℃下挥发，制备获得大黄素晶型I。
实施例20
取1.0g大黄素一水合物样品于玻璃瓶中，加入甲基叔丁基醚/正己烷(体积比1:1)60mL，置于磁力搅拌器上，于50℃下搅拌24小时，使大黄素溶解完全，过滤除去杂质后，将澄清溶液放置在70℃下挥发，制备获得大黄素晶型I。
实施例21
取1.0g大黄素一水合物样品于玻璃瓶中，加入乙酸乙酯/正庚烷(体积比1:1)60mL，置于磁力搅拌器上，于50℃下搅拌24小时，使大黄素溶解完全，过滤除去杂质后，将澄清溶液放置在200℃下挥发，制备获得大黄素晶型I。
实施例22
取1.0g大黄素一水合物样品于玻璃瓶中，加入甲基叔丁基醚/正庚烷(体积比2:1)60mL，置于磁力搅拌器上，于50℃下搅拌24小时，使大黄素溶解完全，过滤除去杂质后，将澄清溶液放置在70℃下挥发，制备获得大黄素晶型I。
实施例23
取1.0g大黄素一水合物样品于玻璃瓶中，加入四氢呋喃/正庚烷(体积比1:1)60mL，置于磁力搅拌器上，于50℃下搅拌24小时，使大黄素溶解完全，过滤除去杂质后，将澄清溶液放置在70℃下挥发，制备获得大黄素晶型I。
实施例24
取1.0g大黄素一水合物样品于玻璃瓶中，加入甲苯/甲醇(体积比2:1)60mL，置于磁力搅拌器上，于50℃下搅拌24小时，使大黄素溶解完全，过滤除去杂质后将澄清溶液，放置在100℃下挥发，制备获得大黄素晶型I。
实施例25
取1.0g大黄素一水合物样品于玻璃瓶中，加入异戊醇/甲基叔丁基醚(体积比1:1)60mL，置于磁力搅拌器上，于50℃下搅拌24小时，使大黄素溶解完全，过滤除去杂质后，将澄清溶液放置在50℃下挥发，制备获得大黄素晶型I。
实施例26
取1.0g大黄素一水合物样品于玻璃瓶中，加入乙酸乙酯/甲苯(体积比1:1)60mL，置于磁力搅拌器上，于50℃下搅拌24小时，使大黄素溶解完全，过滤除去杂质后，将澄清溶液放置在50℃下挥发，制备获得大黄素晶型I。
实施例27
取1.0g大黄素一水合物样品于玻璃瓶中，加入甲苯/乙醇(体积比2:1)60mL，置于磁力搅拌器上，于50℃下搅拌24小时，使大黄素溶解完全，过滤除去杂质后，将澄清溶液放置在170℃下挥发，制备获得大黄素晶型I。
实施例28
取1.0g大黄素一水合物样品于玻璃瓶中，加入甲苯/异丙醇(体积比1:1)60mL，置于磁力搅拌器上，于50℃下搅拌24小时，使大黄素溶解完全，过滤除去杂质后，将澄清溶液放置在70℃下挥发，制备获得大黄素晶型I。
实施例29
取1.0g大黄素一水合物样品于玻璃瓶中，加入甲苯/丙酮(体积比1:1)60mL，置于磁力搅拌器上，于50℃下搅拌24小时，使大黄素溶解完全，过滤除去杂质后，将澄清溶液放置在70℃下挥发，制备获得大黄素晶型I。
实施例30
取1.0g大黄素一水合物样品于玻璃瓶中，加入甲苯/甲乙酮(体积比1:1)60mL，置于磁力搅拌器上，于50℃下搅拌24小时，使大黄素溶解完全，过滤除去杂质后，将澄清溶液放置在70℃下挥发，制备获得大黄素晶型I。
实施例31
取1.0g大黄素一水合物样品于玻璃瓶中，加入甲苯/四氢呋喃(体积比1:1)60mL，置于磁力搅拌器上，于50℃下搅拌24小时，使大黄素溶解完全，过滤除去杂质后，将澄清溶液放置在60℃下挥发，制备获得大黄素晶型I。
实施例32
取1.0g大黄素一水合物样品于玻璃瓶中，加入甲苯/甲基异丁基酮(体积比1:1)60mL，置于磁力搅拌器上，于50℃下搅拌24小时，使大黄素溶解完全，过滤除去杂质后，将澄清溶液放置在60℃温度下挥发，制备获得大黄素晶型I。
实施例33
取1.0g大黄素一水合物样品于玻璃瓶中，加入异丙醇/甲基异丁基酮(体积比1:1)60mL，置于磁力搅拌器上，于50℃下搅拌24小时，使大黄素溶解完全，过滤除去杂质后，将澄清溶液放置在80℃下挥发，制备获得大黄素晶型I。
实施例34
取1.0g大黄素一水合物样品于玻璃瓶中，加入异戊醇/甲基异丁基酮(体积比1:1)60mL，置于磁力搅拌器上，于50℃下搅拌24小时，使大黄素溶解完全，过滤除去杂质后，将澄清溶液放置在80℃下挥发，制备获得大黄素晶型I。
实施例35
取1.0g大黄素一水合物样品于玻璃瓶中，加入甲苯/甲醇(体积比1:1)60mL，置于磁力搅拌器上，于50℃下搅拌24小时，使大黄素溶解完全，过滤除去杂质后，将澄清溶液放置在70℃下挥发，制备获得大黄素晶型I。
实施例36
取1.0g大黄素一水合物样品于玻璃瓶中，加入甲苯/乙醇(体积比1:1)60mL，置于磁力搅拌器上，于50℃下搅拌24小时，使大黄素溶解完全，过滤除去杂质后，将澄清溶液放置在70℃下挥发，制备获得大黄素晶型I。
实施例37
取1.0g大黄素一水合物样品于玻璃瓶中，加入乙腈/甲基异丁基酮(体积比1:1)60mL，置于磁力搅拌器上，于50℃下搅拌24小时，使大黄素溶解完全，过滤除去杂质后，将澄清溶液放置在70℃下挥发，制备获得大黄素晶型I。
实施例38
取1.0g大黄素一水合物样品置于培养皿中，在60℃鼓风干燥箱中加热3小时，制备获得大黄素晶型I。
实施例39
取1.0g大黄素一水合物样品置于培养皿中，在150℃鼓风干燥箱中加热3小时，制备获得大黄素晶型I。
实施例40
取1.0g大黄素一水合物样品置于培养皿中，在270℃鼓风干燥箱中加热3小时，制备获得大黄素晶型I。
本发明提供的大黄素晶型I，通过X-射线粉末衍射(XRPD)、热失重分析(TG)、差示扫描量热分析(DSC)、红外(IR)以及拉曼(Raman)等固态方法表征。
对实施例1制得的大黄素晶型I固体样品进行X-射线粉末衍射分析，其采用德国布鲁克仪器有限公司Bruker D8advance型的衍射仪，采用Cu-Kα射线电压为40千伏，电流为40毫安，扫描速度为12度/分钟，步径：0.02度，每步用时0.1秒。其分析结果见附图1。
对实施例1制得的大黄素晶型I固体样品进行热失重分析，其采用德国耐驰科学仪器有限公司TG20F3型热重分析仪，气氛为氮气，升温速率10度/分钟。其分析结果见附图2。
对实施例1制得的大黄素晶型I固体样品进行差示扫描量热分析，其采用美国铂金埃尔默公司的DSC 8500差示量热仪检测，气氛为氮气，加热速度为10摄氏度/分钟。其分析结果见附图3。
对实施例1制得的大黄素晶型I固体样品进行红外光谱分析，其采用美国尼高力公司的Nicolet-Magna FT-IR 750红外光谱分析仪于室温检测，检测范围为：4000-350cm-1波数。其分析结果见附图4。
对实施例1制得的大黄素晶型I固体样品进行拉曼光谱分析，其采用美国热电公司的DXR显微拉曼光谱仪于室温检测，检测范围为：3500-50cm-1拉曼位移。其分析结果见附图5。
对实施例1制得的大黄素晶型I固体样品与大黄素一水合物MH1进行动态水分吸附分析，其采用DVS Intrinsic于室温检测，检测范围为：0-95-0％RH 2个循环。其分析结果见附图6。
实施例41
大黄素晶型I与已知大黄素一水合物MH1的溶出速率比较
受试样品来源：大黄素晶型I由上述方法制备；已知大黄素一水合物购买于萨恩化学技术(上海)有限公司，纯度为98％。
试验方法：将大黄素已知一水合物MH1和晶型I研磨后过100目筛，准确称量5毫克粉末溶于15mL溶出介质中，每隔一段时间取0.2毫升溶液，经水相微孔滤膜过滤，用高效液相监测各个时间点的溶液浓度，最终得到各晶型的粉末溶出速率曲线。
溶出条件：仪器：微量溶出仪
溶出介质：pH 2.0的0.5％的吐温80水溶液；搅拌速度：75转数/分钟
溶出温度：37摄氏度
取样时间：5,10,15,20,30,40,60,90,120,150,180,240,300分钟
液相条件：仪器：安捷伦1260
流动相：乙腈(B)：0.05％甲酸水溶液(D)
| 时间/min | B | D |
| 2 | 55％ | 45％ |
| 7 | 90％ | 10％ |
| 8 | 90％ | 10％ |
| 8.1 | 55％ | 45％ |
| 10 | 55％ | 45％ |
柱温：30摄氏度
流速：1毫升/分钟
实验结果：
图7：大黄素晶型I和一水合物MH1的粉末溶出速率。
显然，新发现的晶型I比已知的一水合物具有更好的溶出速率，超过一水合物的两倍以上，晶型I在240min后全部转化为一水合物。
实施例42
一种药物组合物
该药物组合物的配方为：包含大黄素晶型I以及药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂包括稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；润湿剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羟甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
本发明提供的大黄素晶型I与已报道的大黄素一水合物MH1一样，在作为轻泻剂及抗菌、抗炎、抗病毒、止咳、解痉、利尿、抗肿瘤、和作为天然色素中的用途，由于一水合物MH1防治作用已经公开，大黄素晶型I在上述疾病中的应用同一水合物MH1。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.大黄素晶型Ι，其特征在于，所述晶型Ι以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在衍射角7.26，9.08，9.98，13.08，14.56，17.7，20.06，20.34，21.34，21.90，22.58，23.64，24.48，24.88，25.14，25.60，25.96，26.40，27.44，28.28，28.52，29.20，29.58，31.36，34.74，36.56，37.52度处具有特征峰。
2.如权利要求1所述的大黄素晶型Ι，其特征在于，所述晶型Ι的差示扫描量热分析在260.64±1℃处有特征熔融峰。
3.如权利要求1所述的大黄素晶型Ι，其特征在于，所述晶型Ι的拉曼图谱至少在1660cm-1、1578cm-1、1369cm-1、1280cm-1、1171cm-1、942cm-1、632cm-1、566cm-1处具有特征峰。
4.如权利要求1所述的大黄素晶型Ι，其特征在于，所述晶型Ι的红外图谱至少在3387cm-1、3080cm-1、1665cm-1、1622cm-1、1578cm-1、1563cm-1、1478cm-1、1444cm-1、1417cm-1、1369cm-1、1333cm-1、1301cm-1、1272cm-1、1217cm-1、1167cm-1、1102cm-1、1034cm-1、907cm-1、875cm-1、760cm-1、724cm-1、650cm-1、612cm-1处具有特征峰。
5.如权利要求1所述的大黄素晶型Ι，其特征在于，所述晶型Ι的热失重分析在加热至210±5℃开始失重。
6.如权利要求1所述的大黄素晶型Ι，其特征在于，所述晶型Ι为单斜晶系，空间群为C2/c，晶胞参数为：α＝γ＝90°；β＝118.891(8)°；晶胞体积为
7.如权利要求1-6任一项所述的大黄素晶型Ι的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
取大黄素一水合物，在60-270℃下加热干燥3小时，直至完全脱水，即得大黄素晶型Ι；或者取所述大黄素一水合物，加入溶剂，在4-200℃下搅拌一天，得混悬液或澄清溶液，将所述混悬液离心，将离心所得的固体和上清液分别在4-200℃下干燥或挥发，即得大黄素晶型Ι，将所述澄清溶液在4-200℃下挥发，即得大黄素晶型Ι；所述溶剂为甲醇、异丙醇、异戊醇、甲乙酮、乙腈、四氢呋喃、硝基甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯、甲基异丁基酮、正己烷、正庚烷、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、二氧六环、乙酸异丙酯、石油醚、水中的一种或两种以上的混合物。
8.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括权利要求1-6任一项所述的大黄素晶型Ι以及药学上可接受的载体。
9.如权利要求1-6任一项所述的大黄素晶型Ι在制备抗菌、抗炎、抗病毒、止咳、解痉、利尿、抗肿瘤、泻下药物中的应用。
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Denomination of invention: Emodin crystal form I, its preparation method, pharmaceutical composition and application Effective date of registration: 20220902 Granted publication date: 20170825 Pledgee: Bank of Weifang Zhucheng sub branch Pledgor: ZHUCHENG HAOTIAN PHARM Co.,Ltd. Registration number: Y2022980014355 |
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