CN115974769A - 一种马来酸左旋氨氯地平晶型及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种马来酸左旋氨氯地平晶型及其制备方法和应用，属于有机合成技术领域。马来酸左旋氨氯地平晶型的X‑射线衍射在以下位置有峰：4.3±0.2°、8.6±0.2°、11.6±0.2°、12.9±0.2°、13.3±0.2°、13.9±0.2°、15.5±0.2°、18.2±0.2°、18.9±0.2°、22.0±0.2°、22.3±0.2°、23.0±0.2°、24.7±0.2°、25.9±0.2°、26.1±0.2°、27.0±0.2°和28.9±0.2°。本发明提供的马来酸左旋氨氯地平晶型与现有技术中马来酸左旋氨氯地平晶型不一致，为后续制剂研究提供新的药用晶型。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种马来酸左旋氨氯地平晶型及其制备方法和应用。
背景技术
苯磺酸氨氯地平(Amlodipine Besylate)为美国辉瑞公司于20世纪90年代开发的第三代1,4-二氢吡啶类钙拮抗剂，商品名为络活喜(Norvasc)，化学名为：2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-3-乙氧甲酰基-5-甲氧甲酰基-6-甲基-1,4-二氢吡啶苯磺酸盐，结构式如式1所示：
氨氯地平的结构中含有两个手性对映体，其中左旋体显示出了优异的钙拮抗性，大约是右旋体的1000倍，消旋体的2倍，且左旋氨氯地平可以减轻由于消旋氨氯地平引起的肢端水肿、头痛、头晕等副作用。因此，采用左旋氨氯地平较消旋氨氯地平有较大优势。马来酸左旋氨氯地平结构如式2所示：
现有技术中存在马来酸左旋氨氯地平晶型少的问题，如中国专利CN201110204522.X公开了消旋体马来酸氨氯地平采用无水乙醇、DMSO为结晶体系，其结晶产物X-射线粉末衍射在2θ为5.4°、6.1°、11.6°、14.6°、15.8°、17.7°、18.9°、20.4°、21.6°、24.9°、26.1°、26.9°、29.4°、31.4°、34.1°、36.5°、42.2°和44.2°衍射角处有特征峰，但消旋体马来酸氨氯地平的晶型不能够反映马来酸左旋氨氯地平的晶型；中国专利CN201210545352.6公开了马来酸左旋氨氯地平晶型及其制备方法，采用无水乙醇和乙酸乙酯为结晶体系，其结晶产物X-射线粉末衍射在2θ为13.1°、13.5°、15.6°、17.5°、22.5°、23.1°、26.4°、29.0°、30.2°和35.3°衍射角处有特征峰。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种马来酸左旋氨氯地平晶型及其制备方法和应用。本发明提供一种马来酸左旋氨氯地平新晶型，为后续制剂研究提供新的药用晶型。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种马来酸左旋氨氯地平晶型，所述马来酸左旋氨氯地平晶型的X-射线衍射在以下位置有峰：4.3±0.2°、8.6±0.2°、11.6±0.2°、12.9±0.2°、13.3±0.2°、13.9±0.2°、15.5±0.2°、18.2±0.2°、18.9±0.2°、22.0±0.2°、22.3±0.2°、23.0±0.2°、24.7±0.2°、25.9±0.2°、26.1±0.2°、27.0±0.2°和28.9±0.2°。
优选地，所述8.6±0.2°和28.9±0.2°峰的相对强度独立地不低于10％。
优选地，所述11.6±0.2°、13.3±0.2°、13.9±0.2°、15.5±0.2°、18.2±0.2°、18.9±0.2°、22.0±0.2°、22.3±0.2°、23.0±0.2°、24.7±0.2°、25.9±0.2°、26.1±0.2°和27.0±0.2°峰的相对强度独立地不低于15％。
优选地，所述4.3±0.2°峰的相对强度不低于50％。
优选地，所述12.9±0.2°峰的相对强度为100％。
优选地，所述马来酸左旋氨氯地平晶型的熔点为176.1～179.0℃。
本发明还提供了上述技术方案所述的马来酸左旋氨氯地平晶型的制备方法，包括以下步骤：
将马来酸左旋氨氯地平、醇类溶剂和第一溶剂混合进行重结晶，得到所述马来酸左旋氨氯地平晶型，所述第一溶剂为水或乙腈。
优选地，所述马来酸左旋氨氯地平与第一溶剂的质量比为1:3～15，马来酸左旋氨氯地平与醇类溶剂的质量比为1:0.5～8.5，醇类溶剂与第一溶剂的质量比为1.0:2.0～10.0。
优选地，所述醇类溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇中的一种或多种。
本发明还提供了上述技术方案所述的马来酸左旋氨氯地平晶型在制备心血管类疾病的药物中的应用。
本发明提供了一种马来酸左旋氨氯地平晶型，所述马来酸左旋氨氯地平晶型的X-射线衍射在以下位置有峰：4.3±0.2°、8.6±0.2°、11.6±0.2°、12.9±0.2°、13.3±0.2°、13.9±0.2°、15.5±0.2°、18.2±0.2°、18.9±0.2°、22.0±0.2°、22.3±0.2°、23.0±0.2°、24.7±0.2°、25.9±0.2°、26.1±0.2°、27.0±0.2°和28.9±0.2°。
本发明提供的马来酸左旋氨氯地平晶型与现有技术中采用无水乙醇和乙酸乙酯体系重结晶得到的马来酸左旋氨氯地平晶型不一致，能够为后续制剂研究提供新的药用晶型。
本发明还提供了上述技术方案所述马来酸左旋氨氯地平晶型的制备方法，本发明的方法重结晶收率高，为83.7～95％，晶型稳定，能够降低用药成本。
附图说明
图1为实施例1制得的马来酸左旋氨氯地平晶型的XRD谱图；
图2为实施例3制得的马来酸左旋氨氯地平晶型的XRD谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种马来酸左旋氨氯地平晶型，所述马来酸左旋氨氯地平晶型的X-射线衍射在以下位置有峰：4.3±0.2°、8.6±0.2°、11.6±0.2°、12.9±0.2°、13.3±0.2°、13.9±0.2°、15.5±0.2°、18.2±0.2°、18.9±0.2°、22.0±0.2°、22.3±0.2°、23.0±0.2°、24.7±0.2°、25.9±0.2°、26.1±0.2°、27.0±0.2°和28.9±0.2°。
在本发明中，所述8.6±0.2°和28.9±0.2°峰的相对强度独立地优选不低于10％。
在本发明中，所述11.6±0.2°、13.3±0.2°、13.9±0.2°、15.5±0.2°、18.2±0.2°、18.9±0.2°、22.0±0.2°、22.3±0.2°、23.0±0.2°、24.7±0.2°、25.9±0.2°、26.1±0.2°和27.0±0.2°峰的相对强度独立地优选不低于15％。
在本发明中，所述4.3±0.2°峰的相对强度优选不低于50％。
在本发明中，所述12.9±0.2°峰的相对强度优选为100％。
在本发明中，所述马来酸左旋氨氯地平晶型的熔点优选为176.1～179.0℃。
本发明还提供了上述技术方案所述的马来酸左旋氨氯地平晶型的制备方法，包括以下步骤：
将马来酸左旋氨氯地平、醇类溶剂和第一溶剂混合进行重结晶，得到所述马来酸左旋氨氯地平晶型，所述第一溶剂为水或乙腈。
在本发明中，若无特殊说明，使用的原料均为本领域市售商品。
在本发明中，所述马来酸左旋氨氯地平与第一溶剂的质量比优选为1:3～15，更优选为1:5～10；所述马来酸左旋氨氯地平与醇类溶剂的质量比优选为1:0.5～8.5，更优选为3:4～10；所述醇类溶剂与第一溶剂的质量比优选为1.0:2.0～10.0，更优选为4～10:30。
在本发明中，所述醇类溶剂优选包括甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇中的一种或多种。
本发明对所述混合的具体方式没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的方式即可。
在本发明中，所述重结晶优选在静置或搅拌的条件下进行。
在本发明中，所述搅拌的转速优选为10～250转/分钟，更优选为50～200转/分钟。
在本发明中，所述重结晶的析晶温度优选为-5～40℃，析晶时间优选为0～6小时。
在本发明中，所述重结晶优选包括以下步骤：将所述混合得到的混合液加热至回流，溶清后保温搅拌，然后降温进行第一保温析晶后，再降温进行第二保温析晶，抽滤，干燥，得到所述马来酸左旋氨氯地平晶型。
在本发明中，所述保温搅拌的时间优选为30分钟。
在本发明中，所述第一保温析晶的温度优选为20～25℃，时间优选为30min，降温至所述第一保温析晶的温度的降温速率优选为5～15℃/h。
在本发明中，所述第二保温析晶的温度优选为0～5℃，时间优选为2h，降温至所述第二保温析晶的温度的降温速率优选为10～20℃/h。
本发明对所述抽滤和干燥的具体方式没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的方式即可。
本发明还提供了上述技术方案所述的马来酸左旋氨氯地平晶型在制备心血管类疾病的药物中的应用。
为了进一步说明本发明，下面结合实例对本发明提供的马来酸左旋氨氯地平晶型及其制备方法和应用进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
马来酸左旋氨氯地平晶型的制备
在500mL四口烧瓶中加入300g纯化水，搅拌下加入30g马来酸左旋氨氯地平，加入40g甲醇，加热至回流，溶清后保温搅拌30分钟，50转/分钟搅拌下，以5℃/h降温至20℃，保温析晶30分钟后，以10℃/h降温至0℃析晶2小时，抽滤，干燥得到类白色固体28.5g，收率95.0％。熔点为176.3～176.5℃。
粉末X-射线衍射图见图1，X-射线衍射数据见表1。
表1实施例1制得的马来酸左旋氨氯地平晶型的X-射线衍射数据
实施例2
马来酸左旋氨氯地平晶型的制备
在500mL四口烧瓶中加入300g纯化水，搅拌下加入30g马来酸左旋氨氯地平，加入40g甲醇，加热至回流，溶清后保温搅拌30分钟，静置，以5℃/h降温至20℃，保温析晶30分钟后，以10℃/h降温至0℃析晶2小时，抽滤，干燥得到类白色固体28.0g，收率93.3％。熔点为176.1～176.2℃。
粉末X-射线衍射图与图1类似。
实施例3
马来酸左旋氨氯地平晶型的制备
在1000mL四口烧瓶中加入30g马来酸左旋氨氯地平，300mL乙腈和100mL甲醇，加热至回流，溶清后保温搅拌30分钟，50转/分钟搅拌下，以15℃/h降温至25℃，保温析晶30分钟后，以20℃/h降温至5℃析晶2小时，抽滤，干燥得到类白色固体26.8g，收率89.3％。熔点为176.5～176.6℃。
粉末X-射线衍射图见图2，X-射线衍射数据见表2。
表2实施例3制得的马来酸左旋氨氯地平晶型的X-射线衍射数据
实施例4
马来酸左旋氨氯地平晶型的制备
在1000mL四口烧瓶中加入30g马来酸左旋氨氯地平，300mL乙腈和100mL甲醇，加热至回流，溶清后保温搅拌30分钟，静置下，以15℃/h降温至25℃，保温析晶30分钟后，以20℃/h降温至5℃析晶2小时，抽滤，干燥得到类白色固体25.1g，收率83.7％。熔点为176.2～176.5℃。
粉末X-射线衍射图与图2类似。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，并非对本发明作任何形式上的限制。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种马来酸左旋氨氯地平晶型，其特征在于，所述马来酸左旋氨氯地平晶型的X-射线衍射在以下位置有峰：4.3±0.2°、8.6±0.2°、11.6±0.2°、12.9±0.2°、13.3±0.2°、13.9±0.2°、15.5±0.2°、18.2±0.2°、18.9±0.2°、22.0±0.2°、22.3±0.2°、23.0±0.2°、24.7±0.2°、25.9±0.2°、26.1±0.2°、27.0±0.2°和28.9±0.2°。
2.根据权利要求1所述的马来酸左旋氨氯地平晶型，其特征在于，所述8.6±0.2°和28.9±0.2°峰的相对强度独立地不低于10％。
3.根据权利要求1所述的马来酸左旋氨氯地平晶型，其特征在于，所述11.6±0.2°、13.3±0.2°、13.9±0.2°、15.5±0.2°、18.2±0.2°、18.9±0.2°、22.0±0.2°、22.3±0.2°、23.0±0.2°、24.7±0.2°、25.9±0.2°、26.1±0.2°和27.0±0.2°峰的相对强度独立地不低于15％。
4.根据权利要求1所述的马来酸左旋氨氯地平晶型，其特征在于，所述4.3±0.2°峰的相对强度不低于50％。
5.根据权利要求1所述的马来酸左旋氨氯地平晶型，其特征在于，所述12.9±0.2°峰的相对强度为100％。
6.根据权利要求1所述的马来酸左旋氨氯地平晶型，其特征在于，所述马来酸左旋氨氯地平晶型的熔点为176.1～179.0℃。
7.权利要求1～6任一项所述的马来酸左旋氨氯地平晶型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将马来酸左旋氨氯地平、醇类溶剂和第一溶剂混合进行重结晶，得到所述马来酸左旋氨氯地平晶型，所述第一溶剂为水或乙腈。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述马来酸左旋氨氯地平与第一溶剂的质量比为1:3～15，马来酸左旋氨氯地平与醇类溶剂的质量比为1:0.5～8.5，醇类溶剂与第一溶剂的质量比为1.0:2.0～10.0。
9.根据权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于，所述醇类溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇中的一种或多种。
10.权利要求1～6任一项所述的马来酸左旋氨氯地平晶型在制备心血管类疾病的药物中的应用。
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Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008060093A1 (en) * | 2006-11-14 | 2008-05-22 | Cj Cheiljedang Corporation | Crystalline s-(-)-amlodipine maleic acid salt anhydride and preparation method thereof |
| CN102344409A (zh) * | 2011-07-20 | 2012-02-08 | 海南锦瑞制药股份有限公司 | 一种氨氯地平晶体、其与贝那普利药用组合物及制备方法 |
| CN103006648A (zh) * | 2012-12-17 | 2013-04-03 | 石药集团欧意药业有限公司 | 一种马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物及其制备方法 |
| CN103058914A (zh) * | 2012-12-17 | 2013-04-24 | 石药集团欧意药业有限公司 | 马来酸左旋氨氯地平晶型及其制备方法 |
| CN111671750A (zh) * | 2020-05-17 | 2020-09-18 | 复旦大学 | 结晶于三斜晶系的马来酸左旋氨氯地平共晶药物及其制备方法和应用 |
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Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008060093A1 (en) * | 2006-11-14 | 2008-05-22 | Cj Cheiljedang Corporation | Crystalline s-(-)-amlodipine maleic acid salt anhydride and preparation method thereof |
| CN102344409A (zh) * | 2011-07-20 | 2012-02-08 | 海南锦瑞制药股份有限公司 | 一种氨氯地平晶体、其与贝那普利药用组合物及制备方法 |
| CN103006648A (zh) * | 2012-12-17 | 2013-04-03 | 石药集团欧意药业有限公司 | 一种马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物及其制备方法 |
| CN103058914A (zh) * | 2012-12-17 | 2013-04-24 | 石药集团欧意药业有限公司 | 马来酸左旋氨氯地平晶型及其制备方法 |
| CN111671750A (zh) * | 2020-05-17 | 2020-09-18 | 复旦大学 | 结晶于三斜晶系的马来酸左旋氨氯地平共晶药物及其制备方法和应用 |
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