CN102344409A - 一种氨氯地平晶体、其与贝那普利药用组合物及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种氨氯地平晶体、其与贝那普利的药用组合物及其制备方法，所述氨氯地平晶体为马来酸氨氯地平水合物晶体，其分子式为C20H25Cl2N2O5·C4H4O4·1.5H2O。以重量份计，所述药用组合物包括：氨氯地平晶体2.5～10份、贝那普利10～20份、可压性淀粉5～50份、微晶纤维素20～60份、低取代羟丙基纤维素15～40、羧甲基淀粉钠1～8份、硬脂酸镁1～3份。该药用组合物中氨氯地平起效较快并且平稳，并能在24小时内平稳释放药效，该药用组合物的协同、累加、互补作用强，其生物利用度高。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及到一种氨氯地平晶体、其与贝那普利药用组合物及制备方法。
背景技术
贝那普利，中文别名：(3s)-3-{[((1s)-1-乙氧羰基)-3-苯基丙基]氨基}-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮卓-1-乙酸，英文名称：Benazepril，分子式：C24H28N2O5，分子量：424.49，结构式如下：
贝那普利是一个前体药物，贝那普利在肝内水解为贝那普利拉，成为一种竞争性的血管紧张素转换酶抑制剂。贝那普利通过抑制血管紧张素转换酶，从而阻止无活性的血管紧张素I转换为血管紧张素II，使血管紧张素II生成减少，发挥降压作用。贝那普利还可增高缓激肽的水平，增加一氧化氮和有血管活性的前列腺素的释放。还能阻断血管紧张素1-7降解，使其水平增加，从而通过加强刺激血管紧张素1-7受体，进一步起到扩张及抗增生作用。发挥降压和靶器官保护作用。贝那普利在抑制ACE的同时抑制激肽酶II，使循环组织中缓激肽蓄积，可增加对血管的作用。
氨氯地平，中文别名：6-甲基-2-(2-氨基乙氧基)甲基-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-3，5-吡啶二甲酸甲乙酯，英文名称：Amlodipine，分子式：C20H25ClN2O5，分子量：408.88，结构式如下：
氨氯地平是二氢吡啶类钙拮抗剂(钙离子拮抗剂或慢通道阻滞剂)，能阻滞心肌和血管平滑肌细胞外的Ca2+经细胞膜钙通道进入细胞导致心肌及血管平滑肌松弛，主要作用部位在外周血管组织。降压作用的产生与外周血管扩张导致全身血管阻力降低有关。该药半衰期长达35-50小时，口服一次可缓和平稳降压。该药在降压的同时可控制心肌缺血，改善心绞痛发生，并对几肌无负性心肌力作用，所以对房室传导阻滞伴有高血压的病人，使用此药无顾虑。故心力衰竭的病人合并患有高血压和心绞痛时，该药有首选。
2007年欧洲高血压指南、美国高血压指南及中国高血压防治指南均提出，2级以上的高血压，需要联合治疗。近来研究认为，为了最大程度取得治疗高血压的疗效，要求更大程度的降低血压，而单药治疗常常不能达到这个目的，而且剂量增大易出现不良反应。大规模临床试验表明降压药联合应用，即联合两种或两种以上的降压药可增强降压效果，而且发挥药物的协同作用和互补作用，可以减少用药剂量，又能抵消不良反应。在这种情况下，许多学者又重新提出以联合用药方式治疗高血压，认为联合用药在治疗高血压时存在明显优势：(1)作用机制不同的药物降压作用可能累加、协同或互补；(2)小剂量联合可减少单一用药时剂量较大导致的不良作用；(3)并用药物可钝化反调节，互相限制另一药物诱导的不良代偿；(4)有利于兼顾患者存在的多种危险因素与并存疾病；(5)改善患者依从性与生活质量；同时发现联合治疗有很好的耐受性，因此，合理地联合应用抗高血压药物在高血压的治疗中极其重要。
高寒梅等人《贝那普利联用氨氯地平对高血压患者血压、左心室肥厚和心功能的影响》(中国实用医药2010年7月第5卷第19期)，得出结论：本研究提示ACEL贝那普利和CaA氨氯地平联合应用治疗高血压左心室肥厚，即可有效降底血压，又可逆转左室肥厚，改善心脏收缩和舒张功能。因此，认为对原发性高血压左心室肥厚选用长效的ACEL使用长效的二氢吡啶类CaA为佳。
贝那普利主要抑制整体的血管紧张素II形成，对血管、肾发挥直接作用。贝那普利也抑制局部RAS，使局部生成的血管紧张素II减沙。贝那普利与组织中ACE的结合较持久，而抑制该酶的活性时间更长，进而减少NE释放，降低交感神经对心血管系统的毒性作用从而达到降压及逆转心肌肥厚作用。氨氯地平增加钠盐排泄，抑制肾上腺素能活性，阻断钙离子通道，降低细胞内Ca2+浓度，从而影响血管紧张素II作用，改善左室重构，逆转左室肥厚。ACEL与CaA对LVH逆转的协同作用机制可能是：(1)ACEL阻断血管紧张素II介导的细胞增殖，间质增生及细胞Ca2+内流，而CaA则阻断慢通道Ca2+的内流，两药协同降低细胞内Ca2+浓度，抑制Ca2+所调节的细胞过程。(2)ACEL与CaA作用点不同，前者作用于酶，后者作用于通道，因此可能在作用机制上互补。
现有技术中，氨氯地平及氨氯地平盐(如马来酸氨氯地平、苯磺酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平等)在水中几乎不溶，在人体中吸收慢，用药后6～12h达到血药浓度峰值，血药浓度总体水平低，特别是给药后初期的血药浓度非常低，该药起效非常慢，作用缓慢；而贝那普利药后1.5h达到血浓度高峰浓度，该药起效快，两种药物在同时给药后各自达到血药浓度峰值时的时间相差较远，协同、累加、互补作用非常有限。如中国专利CN101653440A公开了一种含有氨氯地平盐和普利类药物的组合物，所述氨氯地平盐包括盐酸盐、樟脑酸盐、焦谷氨酸盐、L-门冬氨酸盐及甲磺酸盐，这些氨氯地平盐能够改善组合物中氨氯地平的溶解性、高温稳定性，但是其溶解度依然非常小，另外，其血药浓度达到峰值的时间没有改变，该药用组合物给药后，氨氯地平依旧起效慢，氨氯地平和普利类药物的协同作用非常有限。
另外，为了提高氨氯地平盐的生物利用度，现有技术采用将消旋体的氨氯地平盐拆分为左旋氨氯地平盐，左旋氨氯地平盐给药后，虽然生物利用度有所提高，但是其达到血药浓度峰值的时间依旧是6～12h，起效慢，按正常人体所需剂量给药后初期的血药浓度非常低，其和贝纳普利的协同、累加、互补作用非常有限。如中国专利CN101229161A公开了一种以左旋氨氯地平与贝纳普利或这两种药物的药用盐，与药学上可接受的辅料混合形成的药用组合物，该药用组合物中左旋氨氯地平起效缓慢，左旋氨氯地平和贝纳普利的协同作用非常有限。并且，将氨氯地平盐拆分为左旋氨氯地平盐，增加了生产工序，并且在拆分的过程中有右旋氨氯地平盐的损失和杂质的引入，这极大地增加了药物的成本。
有鉴于此，特提出本技术方案。
发明内容
本发明的第一个目的在于提供一种氨氯地平晶体，。
本发明的第二目的在于提供一种氨氯地平晶体与贝那普利药用组合物，该药用组合物中氨氯地平起效较快并且平稳，并能在24小时内平稳释放药效，该药用组合物的协同、累加、互补作用强，其生物利用度高。
本发明的第三目的在于提供一种氨氯地平晶体与贝那普利药用组合物的制备方法，采用该制备方法制备的马来酸氨氯地平与贝那普利药用组合物具有纯度高、安全有效、外观好、稳定性更佳的优点。
为实现本发明的第一目的，采用如下技术方案：
一种氨氯地平晶体，所述氨氯地平晶体为马来酸氨氯地平水合物晶体，其分子式为C20H25Cl2N2O5·C4H4O4·1.5H2O。
所述马来酸氨氯地平水合物晶体的X-射线粉末衍射图中在5.4°，6.1°，7.5°，11.6°，14.6°，15.8°，17.7°，18.9°，20.4°，21.6°，24.9°，26.1°，26.9°，29.4°，31.4°，34.1°，36.5°，42.2°，44.2°衍射角处有特征峰。
所述马来酸氨氯地平水合物晶体的粒径为75～150μm。
所述马来酸氨氯地平水合物晶体的制备方法为：于反应釜中加入马来酸氨氯地平、乙醇、二甲亚砜、去离子水，用三乙胺或乙酸调节pH至6～6.5，搅拌30min，密封，于125-130℃烘箱中放置3天，取出反应釜，将反应釜置于40KHz超声波场中自然降温，待反应釜缓慢降温至70-75℃，打开反应釜，滴加70-75℃去离子水，有白色结晶性粉末析出，冷却至室温并关闭超声波，过滤，用二氯甲烷、乙醇洗涤，真空干燥2-3h，得到马来酸氨氯地平水合物晶体。
为实现本发明的第二目的，采用如下技术方案：
一种马来酸氨氯地平水合物晶体与贝那普利的药用组合物，以重量份计，所述药用组合物包括：马来酸氨氯地平水合物晶体2.5～10份、贝那普利10～20份、可压性淀粉5～50份、微晶纤维素20～60份、低取代羟丙基纤维素15～40、羧甲基淀粉钠1～8份、硬脂酸镁1～3份
以重量份计，优选的，所述药用组合物中马来酸氨氯地平水合物晶体和贝那普利的用量为：马来酸氨氯地平水合物晶体2.5份/贝那普利10份。
以重量份计，优选的，所述药用组合物中马来酸氨氯地平水合物晶体和贝那普利的用量为：马来酸氨氯地平水合物晶体5份/贝那普利10份。
以重量份计，优选的，所述药用组合物中马来酸氨氯地平水合物晶体和贝那普利的用量为：马来酸氨氯地平水合物晶体5份/贝那普利20份。
以重量份计，优选的，所述药用组合物中马来酸氨氯地平水合物晶体和贝那普利的用量为：马来酸氨氯地平水合物晶体10份/贝那普利20份。
为实现本发明的第三个目的，提供了一种马来酸氨氯地平水合物晶体和贝那普利药用组合物的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将药用辅料分别粉碎过80目筛，将处方量的微晶纤维素和马来酸氨氯地平水合物晶体混合均匀；
(2)再加入处方量的贝那普利、可压性淀粉、低取代羟丙基纤维素和羧甲基淀粉钠，混合均匀；
(3)最后再加入处方量的硬脂酸镁混合5min，中间体检验合格后，直接压片即得该药用组合物芯片。
以下对本发明做进一步的详述：
同一种原料药，不同的晶型造成内部固态结构不同，导致其晶格能不同，从而导致其物理性能也不同，所以不同的晶型可以有不同的表观溶解度和溶解速率，这直接影响到药物吸收的速率和程度，进而影响其药效和生物利用度。据于此，发明人试图通过改变氨氯地平的晶体结构，从而改变氨氯地平在人体内的吸收的速率和程度，以期得到一种吸收快、起效较快且平稳、并在24小时内平稳释放药效的新晶型。
本发明的发明人经过反复的实验，以马来酸氨氯地平为原料，制备出了一种新型的马来酸氨氯地平水合物晶体，与现有技术的马来酸氨氯地平相比，马来酸氨氯地平水合物分子中增加了亲水基，在水中的溶解度有所增大，另外其晶体结构的改变也对其物理性质产生了影响，该晶型的马来酸氨氯地平水合物更易于被人体所吸收，给药后初期的血药浓度高于现有技术的氨氯地平盐，并在给药后4-5个小时达到血药高峰，药效起效较快而且平稳，24小时内血药浓度波动小，能平稳释放药效。贝纳普利在给药后1-2小时达到血药浓度高峰，以马来酸氨氯地平水合物晶体和贝纳普利作为活性成分的药用组合物在给药后，二者的血药浓度峰值间的时间比较接近，该药用组合物起效较快而且平稳，并且由于给药后初期马来酸氨氯地平的血药浓度明显提高，其二者之间的累加、协同、互补作用显著增强，从而增强了该药用组合物在人体内的生物利用度。
为了得到粒径较小的晶体颗粒，本发明在马来酸氨氯地平水合物晶体的制备过程中，引入超声波，在40KHz超声波的干扰下，形成了粒径为75～150μm的C24H29ClN2O9·1.5H2O微晶。该微晶的粒径非常小，比表面积明显增大，因此晶体的溶出速率明显增快，加快了在人体内的吸收，也有利于提高其在人体内的生物利用度。所制备的微晶粉末完全可以过80目的筛，不需要研磨，可直接用于制剂，所制备的片剂中，马来酸氨氯地平水合物晶体仍然保持其完美的晶体结构，从而确保了马来酸氨氯地平水合物晶体在制剂过程中的物理性能保持不变。
本发明采用的均为安全可靠的药用辅料，对于马来酸氨氯地平水合物晶体与贝那普利的药用组合物起到非常好的辅助作用。
粉末直接压片系指将药物的粉末与适宜的辅料混合后，不经制颗粒而直接压片的方法。如果粉末本身能满足压片的流动性与压缩成型性要求，就可以用粉末直接压片。粉末直接压片的辅料除符合流动性、压缩成型性，还需要有较大的药物容纳量及润滑性，这就成为了粉末压片的关键。为了避免软片以及硬脂酸镁润滑剂疏水效应的产生，在实际操作中，先将其他物料混好，最后再与硬脂酸镁混合，并控制混合时间，而且润滑剂不能在高速剪切混合器里与直接压片粉末混合物同时混合。
因此本发明采用粉末直接压片法进行制备，所制备的组合物在水中能迅速崩解成均匀的粘性混悬液，具有服用方便、吸收快、生物利用度高等特点。
采用粉末直接压片法，根据原料的性质，辅料的筛选很重要。可压性淀粉和微晶纤维素在处方中既增加了物料的流动性，同时使物料有较好的可压性，增加片剂的硬度而不影响其崩解，还有助于提高组合物的溶出度；羧甲基淀粉钠有润滑作用，可减少片剂从模孔顶出的力量；有良好的崩解作用和干燥黏合性，可增加片剂的硬度，减少脆碎度。低取代羟丙基纤维素的使用，保证了组合物的崩解时限和分散均匀性，硬脂酸镁使粉末具有较好的润滑性。
微晶纤维素可压性好，兼有粘合、助流等作用，适用于直接压片法。微晶纤维素可以有效的改善粉末的流动性，具有海绵状多孔的管状结构，极易变形，可压性好，一般情况下，用量在5％时，即可增加片剂的硬度，如果生产中主要是片剂的硬度有问题，其用量可高达65％，含有微晶纤维素的片剂具有崩解快、硬度大和脆性低的特性。低取代羟丙基纤维素，具有很大的表面积和孔隙度，所以他有很有的吸水速度和吸水量，其吸水膨胀率在500％～700％，崩解后的颗粒也较细小，故而有利于药物的溶出。可压性淀粉，为白色或类白色粉末，微溶于冷水(20℃)，不溶于有机溶剂，有良好的可压性、流动性和自身润滑性，制成的片剂硬度、崩解性均较好，尤适于粉末直接压片；羧甲基淀粉钠流动性好，可压性好；有润滑作用，可减少片剂从模孔顶出的力量；有良好的崩解作用和干燥黏合性，可增加片剂的硬度，减少脆碎度。
与现有技术相对，本发明的有益效果为：
(1)马来酸氨氯地平水合物晶体起效较快而且平稳，药效平稳持久，生物利用度高；
(2)有关杂质少，质量稳定；
(3)药用组合物的崩解性能和溶出度良好；
(4)重现性好；
(5)成本低，效益好；
(6)药用组合物给药后起效较快而且平稳，24小时内平稳释放药效，服用者血压波动小，马来酸氨氯地平和贝纳普利的协同、累加、互补作用强，体外溶出优良，其生物利用度高。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的马来酸氨氯地平水合物晶体的X-射线粉末衍射谱图
图2为本发明实施例1制备的马来酸氨氯地平水合物晶体的热重分析图
图3为两种氨氯地平在健康人体内的平均血药浓度-时间曲线
具体实施方式
下面的实施例将对本发明作更具体的解释，但本发明并不仅仅局限于这些实施例，同样这些实施例也不以任何方式限制本发明。
实施例1
将马来酸氨氯地平溶解于二甲亚砜/去离子水混合溶剂中，用1mol/L的HCl或1mol/L的NaOH调节pH至6，施加40KHz超声波，搅拌并升温至80℃后，保温搅拌2～3h，加入80℃去离子水，有白色结晶产物析出，冷却至0℃，过滤，用二氯甲烷洗涤，真空干燥3h，得到马来酸氨氯地平水合物晶体，该晶体的粒径范围为75～150μm，mp：156～158℃。
采用美国Perkin-Elmer公司PE 2400 II元素分析仪，元素分析(％)计算值为：C(52.22)，H(5.84)，Cl(6.42)，N(5.08)，O(30.44)；元素分析(％)测定值：C(52.25)，H(5.88)，Cl(6.39)，N(5.06)，O(30.42)。
采用美国Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG热分析仪，热重分析实验表明(见图2)：本实施例1制备的马来酸氨氯地平水合物晶体在温度在25～59℃之间的曲线为一平台，说明在这一温度范围内马来酸氨氯地平水合物晶体十分稳定，尚未发生分解，在59～78℃时失去0.5个H2O分子，在91～127℃时失去1个H2O分子，在178℃开始分解。
使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图(见图1)中特征峰在2θ为5.4°，6.1°，7.5°，11.6°，14.6°，15.8°，17.7°，18.9°，20.4°，21.6°，24.9°，26.1°，26.9°，29.4°，31.4°，34.1°，36.5°，42.2°，44.2°显示。
实施例2
将马来酸氨氯地平溶解于二甲亚砜/去离子水混合溶剂中，用1mol/L的HCl或1mol/L的NaOH调节pH至6.5，施加40KHz超声波，搅拌并升温至80℃后，保温搅拌2h，加入80℃去离子水，有白色结晶产物析出，冷却至5℃，过滤，用二氯甲烷洗涤，真空干燥2h，得到马来酸氨氯地平水合物晶体，该晶体的粒径范围为75～150μm，mp：156～158℃。
采用美国Perkin-Elmer公司PE 2400II元素分析仪，元素分析(％)计算值为：C(52.22)，H(5.84)，Cl(6.42)，N(5.08)，O(30.44)；元素分析(％)测定值：C(52.26)，H(5.83)，Cl(6.39)，N(5.06)，O(30.46)。
采用美国Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG热分析仪，得到的TG-时间曲线与实施例1的一致。
使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱图与实施例1的一致。
实施例3
均制成1000片
制备方法：
原辅料分别粉碎过80目筛，将微晶纤维素和马来酸氨氯地平水合物晶体混匀，再与贝那普利、可压性淀粉及低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀，再与硬脂酸镁混合5min，中间体检验，直接压片即得该组合物芯片得。
实验例1
药用辅料的选择
(1)填充剂的选择：分别选用微晶纤维素、可压性淀粉、微晶纤维素与可压性淀粉作为填充剂，不同填充剂压出的片剂情况见表1。
表1不同填充剂压出的片剂情况
| 填充剂 | 片剂外观形状 | 硬度(能承受的力) |
| 可压性淀粉 | 表面粗糙，没有光泽 | 5N |
| 微晶纤维素 | 表面粗糙，没有光泽 | 15N |
| 可压性淀粉+微晶纤维素 | 表面光滑，有光泽 | 40N |
因此，最后确定的填充剂为可压性淀粉+微晶纤维素。
(2)崩解剂的选择：试验选用低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素+羧甲基淀粉钠作为崩解剂，试验数据见表2、表3。
表2不同崩解剂的马来酸氨氯地平水合物晶体片剂在不同时间的溶出率(％)
表3不同崩解剂的贝那普利片剂在不同时间的溶出率(％)
由表2、3得知，选择低取代羟丙基纤维素+羧甲基淀粉钠作为崩解剂，马来酸氨氯地平水合物晶体和贝那普利的片剂溶出百分率高。
实验例2
休止角测定
采用固定圆锥底法。底盘为直径7cm的培养皿，将两只玻璃漏斗上下交错重叠，固定在铁架台上，下漏斗出口与底盘距离为3.5～6.0cm。按照工艺处方，取待测粉末若干，在一定的振动频率下使粉末从上部漏斗慢慢加入，通过漏斗均匀流出，直至获得最高的锥体为止。测定锥体斜面与平面的夹角，重复三次，取其平均值。即得的高H，每种样品各测定三次，取平均值，按下式计算休止角：θ＝arctg(H/R)，其中，θ为休止角，R为底盘半径。
表4休止角测定结果
休止角越小，说明摩擦力越小，流动性越好，一般认为θ≤30°时流动性好，θ≤40°时可以满足生产过程中流动性的需求。
试验例3
本试验例对本发明实施例3所制备的药用组合物中活性成分的含量及有关物质进行了检测，其结果见表5：
表5药用组合物中活性成分的含量及有关物质检验结果
实验例4
该实验例比较了30例男性健康志愿者口服两种氨氯地平/贝那普利片后体内平均血药浓度。
(1)仪器、药品和试剂
仪器：API4000型三重四极杆液相色谱-串联质谱仪，配有电喷雾离子化源以及Analyst 1.3数据处理软件，美国Applied Biosystem公司产品；1100高效液相色谱输液泵，包括自动进样器，美国Agilent公司产品。
药品：受试制剂为采用本发明制剂实施例3第二组制备的马来酸氨氯地平水合物晶体/贝纳普利片，规格：含马来酸氨氯地平水合物晶体5mg；对照品1为氨氯地平贝那普利片(II)，产自成都地奥制药集团有限公司，规格：含氨氯地平5mg。
试剂：甲醇、乙酸乙酯和甲酸(美国Merck公司，色谱纯)；氢氧化钠(分析纯)购自中国医药(集团)上海化学试剂公司；
(2)受试制剂和对照品1中的氨氯地平在健康人体的平均血药浓度-时间曲线
健康志愿者随机分为两组，第一组为受试制剂组，第二组为对照品1组，每组15人。健康志愿者禁食过夜后，于早上7:00单剂量口服受试制剂和对照品1，用200mL温开水送服，服药2h后可以饮水，4h后进食统一低脂餐。于给药前及给药后的0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、10、12、18、24、36小时取肘静脉血3mL，肝素抗凝，3500r/rain(离心半径7cm)离心10rain后，分取血浆，于一20℃冰箱保存待测，采血及离心过程中注意避光，测定血浆中氨氯地平浓度。受试制剂和对照品1中氨氯地平的血药浓度见图3.
由图3可知，对照品1中5mg剂量的氨氯地平在给药后6～12小时达到血药浓度峰值，药效起效慢；受试制剂在给药后马来酸氨氯地平水合物晶体4-5小时达到血药浓度峰值，给药后初期的血药浓度高于对照品1中氨氯地平，药效起效较快而且平稳，给药后36小时内的血药浓度波动小，药效平稳持久，生物利用度高，马来酸氨氯地平水合物晶体与贝纳普利的协同、累加、互补作用强。
另外，本发明还测定了实施例3中其它组别制备的马来酸氨氯地平和贝纳普利在健康人体的平均血药浓度-时间曲线，获得的结果和上述实施例3第二组制备的氨氯地平/贝纳普利片的血药浓度相类似。
Claims (10)
1.一种氨氯地平晶体，其特征在于，所述氨氯地平晶体为马来酸氨氯地平水合物晶体，其分子式为C20H25Cl2N2O5·C4H4O4·1.5H2O。
2.根据权利要求1所述的氨氯地平晶体，其特征在于，所述马来酸氨氯地平水合物晶体的X-射线粉末衍射图中在5.4°，6.1°，7.5°，11.6°，14.6°，15.8°，17.7°，18.9°，20.4°，21.6°，24.9°，26.1°，26.9°，29.4°，31.4°，34.1°，36.5°，42.2°，44.2°衍射角处有特征峰。
3.根据权利要求1所述的氨氯地平晶体，其特征在于，所述马来酸氨氯地平水合物晶体的粒径为75～150μm。
4.根据权利要求1-3任一项所述的氨氯地平晶体，其特征在于，所述马来酸氨氯地平水合物晶体的制备方法为：于反应釜中加入马来酸氨氯地平、乙醇、二甲亚砜、去离子水，用三乙胺或乙酸调节pH至6～6.5，搅拌30min，密封，于125-130℃烘箱中放置3天，取出反应釜，将反应釜置于40KHz超声波场中自然降温，待反应釜缓慢降温至70-75℃，打开反应釜，滴加70-75℃去离子水，有白色结晶性粉末析出，冷却至室温并关闭超声波，过滤，用二氯甲烷、乙醇洗涤，真空干燥2-3h，得到马来酸氨氯地平水合物晶体。
5.一种权利要求1-4任一项所述的氨氯地平晶体与贝那普利的药用组合物，其特征在于，以重量份计，所述药用组合物包括：氨氯地平晶体2.5～10份、贝那普利10～20份、可压性淀粉5～50份、微晶纤维素20～60份、低取代羟丙基纤维素15～40、羧甲基淀粉钠1～8份、硬脂酸镁1～3份。
6.根据权利要求5所述的药用组合物，其特征在于，以重量份计，所述药用组合物中氨氯地平晶体和贝那普利的用量为：氨氯地平晶体2.5份/贝那普利10份。
7.根据权利要求5所述的药用组合物，其特征在于，以重量份计，所述药用组合物中氨氯地平晶体和贝那普利的用量为：氨氯地平晶体5份/贝那普利10份。
8.根据权利要求5所述的药用组合物，其特征在于，以重量份计，所述药用组合物中氨氯地平晶体和贝那普利的用量为：氨氯地平晶体5份/贝那普利20份。
9.根据权利要求5所述的药用组合物，其特征在于，以重量份计，所述药用组合物中氨氯地平晶体和贝那普利的用量为：氨氯地平晶体10份/贝那普利20份。
10.一种权利要求5-9任一项所述的药用组合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将药用辅料分别粉碎过80目筛，将处方量的微晶纤维素和马来酸氨氯地平水合物晶体混合均匀；
(2)再加入处方量的贝那普利、可压性淀粉、低取代羟丙基纤维素和羧甲基淀粉钠，混合均匀；
(3)最后再加入处方量的硬脂酸镁混合5min，中间体检验合格后，直接压片即得该药用组合物芯片。
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