CN101445506B - 3α-高托品烷胺盐及其晶型和制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及3α-高托品烷胺盐及其晶型和制备方法，解决制备格拉司琼的中间体稳定性差，不便于储存和运输，最终产品纯度低的问题。将3α-高托品烷胺溶于一种或多种有机溶剂，加入1～10当量的盐酸、硫酸或磷酸，搅拌冷却后结晶，过滤。用1～20倍的水和10～100倍的醇类溶剂重结晶，冷却析晶，过滤，真空干燥12小时。
Description
技术领域：
本发明涉及一种3α-高托品烷胺盐及其结晶形态，具体是涉及3α-高托品烷胺的六种盐及其晶型，含有它的制备方法及重结晶方法。该晶型3α-高托品烷胺盐用于合成化疗止吐药盐酸格拉司琼。
背景技术：
3α-高托品烷胺化学名为内向-3-胺-9-甲基-9-氮杂双环[3，3，1]壬烷-3-胺(Endo-9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-amine)。是合成化疗止吐药盐酸格拉司琼的重要中间体。相关合成方法报道有：WO96/03401、CN1190436C。用3α-高托品烷胺作为中间体，其化学性质活泼，久置后易因光变黄，易与空气中的二氧化碳反应成碳酸盐，影响下一步反应的进行和最终产品的质量。
3α-高托品烷胺二盐酸盐的合成方法报道有：GB2236751、WO2008019363、WO 2008019372。未见到3α-高托品烷胺的硫酸盐、二硫酸氢盐、磷酸盐、二磷酸二氢盐及二磷酸三3α-高托品烷胺盐的相关报道。
发明内容：
本发明的目的是提供一系列性能稳定，工艺简单易行，最终产品质量好的中间体3α-高托品烷胺盐及其晶型。
本发明的另一目的是提供制备3α-高托品烷胺盐的方法。
本发明是这样实现的：
本发明一种3α-高托品烷胺二盐酸盐的晶型，X-ray粉末特征衍射光谱中，衍射峰2θ为9.90°、11.648°、14.643°、16.118°、17.748°、19.568°、19.956°、21.765°、24.950°、29.407°、29.789°、31.198°、32.345°、35.567°，红外光谱中特征峰出现在3294、2868、2089、1655、1613、1519、1408、1322、1214、1154、1038、963、693、589、503cm-1处。
一种3α-高托品烷胺硫酸盐，其结构式为：
X-ray粉末特征衍射光谱中，衍射峰2θ为13.394°、15.144°、16.487°、16.964°、17.691°、18.109°、18.616°、19.553°、20.002°、20.719°、21.115°、21.654°、23.596°、24.320°、24.832°、25.399°、25.882°、28.008°、30.079°、30.560°、31.106°、33.380°、33.864°、35.511°、36.771°，红外光谱中特征峰出现在3435、2930、1632、1535、1508、1484、1456、1370、1121、1035、967、619cm-1处。
一种3α-高托品烷胺二硫酸氢盐，其结构式为：
X-ray粉末特征衍射光谱中，衍射峰2θ为13.369°、14.112°、15.134°、15.432°、15.916°、16.431°、17.623°、18.589°、19.460°、19.943°、20.660°、21.047°、21.618°、22.102°、22、341°、23.478°、24.281°、24.980°、26.078°、28.189°、30.014°、30.470°、31.047°、33.861°、35.476°，红外光谱中特征峰出现在3421、2951、1608、1501、1472、1446、1337、1235、1161、1115、1015、869、588cm-1处。
本发明一种三3α-高托品烷胺二磷酸盐，其结构式为：
X-ray粉末特征衍射光谱中，衍射峰2θ为13.946°、16.250°、17.153°、18.318°、19.755°、21.590°、23.693°、24.347°、27.585°、28.157°、28.519°、29.389°、30.768°、33.286°、38.688°。红外光谱中特征峰出现在3421、2932、1629、1561、1478、1371、1250、1150、1064、1039、986、844、540cm-1处。
本发明一种3α-高托品烷胺磷酸氢盐，其结构式为：
X-ray粉末特征衍射光谱中，衍射峰2θ为10.434°、13.401°、13.700°、14.663°、15.265°、16.305°、16.792°、17.178°、17.383°、18.021°、18.383°、19.212°、19.702°、20.213°、20.336°、20.984°、21.472°、22.224°、23.689°、24.355°、24.859°、27.047°、27.557°、28.012°、29.120°、31.399°、32.300°、34.788°，红外光谱中特征峰出现在2932、2585、1630、1555、1479、1371、1250、1150、1064、1038、985、844、739、684、611、540cm-1处。
本发明一种3α-高托品烷胺二磷酸二氢盐，其结构为：
X-ray粉末特征衍射光谱中，衍射峰2θ为13.424°、14.659°、16.580°、17.390°、17.991°、18.378°、18.649°、19.187°、19.643°、20.387°、22.215°、23.687°、24.351°、24.891°、27、022°、28.034°、29.092°、31.461°、34.764°，红外光谱中特征峰出现在2955、1635、1542、1482、1446、1418、1368、1220、1086、1039、963、881、689、583、510cm-1处。
将3α-高托品烷胺溶于一种或多种有机溶剂，加入1～10当量的盐酸或硫酸或磷酸，搅拌冷却后结晶，过滤得3α-高托品烷胺盐的粗品，用粗品质量的1～100倍的水和10～100倍的醇类溶剂重结晶，冷却析晶，过滤，真空干燥。
所述有机溶剂选自下述溶剂中的一种或多种：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙二醇、丁醇、异丁醇、丁二醇、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、丙酮、二氧六环，有机溶剂的体积为3α-高托品烷胺的1～100倍。
重结晶所用的醇类溶剂包括下述溶剂中的一种或多种：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙二醇、丁醇、异丁醇、丁二醇。
本发明提供了3α-高托品烷胺盐酸盐的新的结晶形态。
本发明提供了3α-高托品烷胺的硫酸盐、二硫酸氢盐、磷酸盐、二磷酸二氢盐及二磷酸三3α-高托品烷胺盐及其结晶形态。
该结晶形态的3α-高托品烷胺盐与未成盐的3α-高托品烷胺相比，具有稳定性好，适合大规模生产，有利于车间合成操作，操作方便条件温和，所用试剂无害且价格低，产品质量更佳等优点。作为中间产品易于运输和储存，制成的最终产品格拉司琼的质量好，纯度高。
具体实施方式：
下面的实施实例将对本发明做进一步的解释，但是本发明并不仅仅局限于这些实施例，这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。本领域的技术人员在权利要求的范围内所做出的某些改变和调整也应认为属于本发明的范围。
实施例1：
在250ml烧瓶中加入10g3α-高托品烷胺及30ml甲醇，搅拌，滴加6ml12N的盐酸，冷至室温后冷却结晶。过滤，得到白色粉状固体产物13.6g。收率：92.2％。X-ray粉末特征衍射光谱中，衍射峰2θ为9.90°、11.648°、14.643°、16.118°、17.748°、19.568°、19.956°、21.765°、24.950°、29.407°、29.789°、31.198°、32.345°、35.567°，红外光谱中特征峰出现在3294、2868、2089、1655、1613、1519、1408、1322、1214、1154、1038、963、693、589、503cm-1处。
实施例2：
在500ml烧瓶中加入15g3α-高托品烷胺及80ml乙醇，搅拌，滴加10ml12N的盐酸，冷至室温后冷却结晶。过滤，得到白色粉状固体产物20.2g，收率：91.4％。X-ray粉末特征衍射光谱中，衍射峰2θ为9.90°、11.648°、14.643°、16.118°、17.748°、19.568°、19.956°、21.765°、24.950°、29.407°、29.789°、31.198°、32.345°、35.567°，红外光谱中特征峰出现在3294、2868、2089、1655、1613、1519、1408、1322、1214、1154、1038、963、693、589、503cm-1处。
(此方法为本发明的优选方案)
实施例3：
在500ml烧瓶中加入15g3α-高托品烷胺及100ml乙醇，搅拌，滴加9.5g硫酸，冷至室温后冷却结晶。过滤，得到浅红色粉状固体产物20.3g，收率：82.8％。X-ray粉末特征衍射光谱中，衍射峰2θ为13.394°、15.144°、16.487°、16.964°、17.691°、18.109°、18.616°、19.553°、20.002°、20.719°、21.115°、21.654°、23.596°、24.320°、24.832°、25.399°、25.882°、28.008°、30.079°、30.560°、31.106°、33.380°、33.864°、35.511°、36.771°，红外光谱中特征峰出现在3435、2930、1632、1535、1508、1484、1456、1370、1121、1035、967、619cm-1处。
实施例4：
在500ml烧瓶中加入20g3α-高托品烷胺及150ml丙醇，搅拌，滴加30g硫酸，冷至室温后冷却结晶，过滤，得到浅红色粉状固体产物33.8g，收率：74.9％。X-ray粉末特征衍射光谱中，衍射峰2θ为13.369°、14.112°、15.134°、15.432°、15.916°、16.431°、17.623°、18.589°、19.460°、19.943°、20.660°、21.047°、21.618°、22.102°、22、341°、23.478°、24.281°、24.980°、26.078°、28.189°、30.014°、30.470°、31.047°、33.861°、35.476°，红外光谱中特征峰出现在3421、2951、1608、1501、1472、1446、1337、1235、1161、1115、1015、869、588cm-1处。
实施例5：
在250ml烧瓶中加入10g3α-高托品烷胺及100ml异丙醇，搅拌，滴加6.4g磷酸，冷至室温后冷却结晶，过滤，得到白色粉状固体产物12.7g，收率：89.4％。X-ray粉末特征衍射光谱中，衍射峰2θ为13.946°、16.250°、17.153°、18.318°、19.755°、21.590°、23.693°、24.347°、27.585°、28.157°、28.519°、29.389°、30.768°、33.286°、38.688°。红外光谱中特征峰出现在3421、2932、1629、1561、1478、1371、1250、1150、1064、1039、986、844、540cm-1处。
实施例6：
在250ml烧瓶中加入10g3α-高托品烷胺及80ml二氧六环，搅拌，滴加12.8g磷酸，冷至室温后冷却结晶，过滤，得到白色粉状固体产物14.5g，收率：89.5％。X-ray粉末特征衍射光谱中，衍射峰2θ为10.434°、13.401°、13.700°、14.663°、15.265°、16.305°、16.792°、17.178°、17.383°、18.021°、18.383°、19.212°、19.702°、20.213°、20.336°、20.984°、21.472°、22.224°、23.689°、24.355°、24.859°、27.047°、27.557°、28.012°、29.120°、31.399°、32.300°、34.788°，红外光谱中特征峰出现在2932、2585、1630、1555、1479、1371、1250、1150、1064、1038、985、844、739、684、611、540cm-1处。
实施例7：
在250ml烧瓶中加入10g3α-高托品烷胺及100ml丙酮，搅拌，滴加20g磷酸，冷至室温后冷却结晶，过滤，得到白色粉状固体产物19.4g，收率：86.2％。X-ray粉末特征衍射光谱中，衍射峰2θ为13.424°、14.659°、16.580°、17.390°、17.991°、18.378°、18.649°、19.187°、19.643°、20.387°、22.215°、23.687°、24.351°、24.891°、27、022°、28.034°、29.092°、31.461°、34.764°，红外光谱中特征峰出现在2955、1635、1542、1482、1446、1418、1368、1220、1086、1039、963、881、689、583、510cm-1处。
实施例8：
将50g3α-高托品烷胺盐酸盐溶于40g水中，加入400ml无水乙醇，搅拌后冷却结晶，过滤得到白色固体产物。X-ray粉末特征衍射光谱中，衍射峰2θ为9.90°、11.648°、14.643°、16.118°、17.748°、19.568°、19.956°、21.765°、24.950°、29.407°、29.789°、31.198°、32.345°、35.567°，红外光谱中特征峰出现在3294、2868、2089、1655、1613、1519、1408、1322、1214、1154、1038、963、693、589、503cm-1处。
本发明最大的优点在于解决了3α-高托品烷胺久置后质量下降，颜色发黄，导致所合成的格拉司琼及其盐的质量下降的问题。
Claims (3)
1.一种3α-高托品烷胺硫酸盐的晶型，其晶型特征在于：X-ray粉末特征衍射光谱中，衍射峰2θ为13.394°、15.144°、16.487°、16.964°、17.691°、18.109°、18.616°、19.553°、20.002°、20.719°、21.115°、21.654°、23.596°、24.320°、24.832°、25.399°、25.882°、28.008°、30.079°、30.560°、31.106°、33.380°、33.864°、35.511°、36.771°，红外光谱中特征峰出现在3435、2930、1632、1535、1508、1484、1456、1370、1121、1035、967、619cm-1处。
2.一种权利要求1所述的3α-高托品烷胺硫酸盐的制备方法，其特征在于将3α-高托品烷胺溶于一种或多种有机溶剂，加入1当量的硫酸，搅拌冷却后结晶，过滤，得3α-高托品烷胺硫酸盐粗品，用粗品质量的1～100倍的水和10-100倍的醇类溶剂重结晶，冷却析晶，过滤，真空干燥。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述有机溶剂选自下述溶剂中的一种或多种：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙二醇、丁醇、异丁醇、丁二醇、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、丙酮、二氧六环。
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Effective date of registration: 20120611 Address after: High tech Zone West Park Chengdu city Sichuan province 611731 New Road No. 2 Patentee after: Sinopharm Chuan Kang Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 610052, No. 168, Zhonghe Road, Longtan Industrial Park, two section of East Third Ring Road, Sichuan, Chengdu Patentee before: Sichuan Industrial Institute of Antibiotics of Sinopharm Group Co., Ltd. |