KR20090049001A - 아미노벤조익 산 유도체를 이용한 이트라코나졸 항진균유도체 합성 및 그 용도 - Google Patents

아미노벤조익 산 유도체를 이용한 이트라코나졸 항진균유도체 합성 및 그 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20090049001A
KR20090049001A KR1020070116377A KR20070116377A KR20090049001A KR 20090049001 A KR20090049001 A KR 20090049001A KR 1020070116377 A KR1020070116377 A KR 1020070116377A KR 20070116377 A KR20070116377 A KR 20070116377A KR 20090049001 A KR20090049001 A KR 20090049001A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
amino
added
imidazole
methyl
Prior art date
Application number
KR1020070116377A
Other languages
English (en)
Inventor
류성열
Original Assignee
류성열
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 류성열 filed Critical 류성열
Priority to KR1020070116377A priority Critical patent/KR20090049001A/ko
Publication of KR20090049001A publication Critical patent/KR20090049001A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 항진균제로 유용한 하기 일반식(I)과(Ⅳ)의 신규한 이트라코나졸 유도체에 관한 것이다.
Figure 112007509064544-PAT00001
상기 식에서,
A는 (N-메틸)아미노 또는 아미노를 나타내며,
R= 1,3-이미다졸 또는 1,2,4-트리아졸을 나타내고, 또한
R1는 Na, 수소 또는 C1-C3알킬을 나타낸다.
Figure 112007509064544-PAT00002
하기식에서
A는 (N-메틸)아미노 또는 아미노를 나타내며,
B는 아민기를 갖는 C1-C5저급 알킬기 또는 아민기로 구성되는 유기산류 및 아미노산류를 나타내며,
R= 1,3-이미다졸 또는 1,2,4-트리아졸을 나타내고, 또한
R1는 Na, 수소 또는 C1-C3알킬을 나타낸다.
본 발명은 또한 상기 정의된 일반식(I)과(Ⅳ)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
항진균제, 이트라코나졸 유도체, Azole항진균제, 1,3-dioxolae 항진균제

Description

아미노벤조익 산 유도체를 이용한 이트라코나졸 항진균 유도체 합성 및 그 용도 {Synthesis of itrconazole antifungal derivatives and used It by derivatives of p-aminobenzoyl-l-glutamic acids}
의약합성 제조 기술방법 및 약제 사용 용도
본 발명은 항진균제로 유용한 하기 일반식(I)과(Ⅳ)의 신규한 이트라코나졸 유도체에 관한 것이다.
Figure 112007509064544-PAT00003
상기 식에서,
A는 (N-메틸)아미노 또는 아미노를 나타내며,
R= 1,3-이미다졸 또는 1,2,4-트리아졸을 나타내고, 또한
R1는 Na, 수소 또는 C1-C3알킬을 나타낸다.
Figure 112007509064544-PAT00025
하기식에서
A는 (N-메틸)아미노 또는 아미노를 나타내며,
B는 아민기를 갖는 C1-C5저급 알킬기 또는 아민기로 구성되는 유기산류 및 아미노산류를 나타내며,
R= 1,3-이미다졸 또는 1,2,4-트리아졸을 나타내고, 또한
R1는 Na, 수소 또는 C1-C3알킬을 나타낸다.
본 발명은 또한 상기 정의된 일반식(Ⅰ)과(Ⅳ)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 정의된 일반식(Ⅰ)과(Ⅳ)의 화합물을 제조하는 방법 및 일반식(Ⅰ)과(Ⅳ)의 화합물을 유효성분으로 함유하는 항진균제 조성물에 관한 것이다.
항종양제로서 1983년에 개발된 하기 구조식 [A]의 시스-튜블라졸(cis-tubulazole)은 1, 3-디옥솔란 구조를 포함하는 아졸 유도체로서 항암, 항진균 효과가 매우 우수한 것으로 밝혀진 바 있다.
Figure 112007509064544-PAT00005
특히 시스-튜블라졸은 1, 3-디옥솔란화의 2-위치 및 4-위치에 각각 치환되어 있는 2-(이미다졸-1-일)메틸기와 메틸기와의 입체화학적 배열이 시스 형태인 경우만을 포함하는 것으로써 시스 형태만이 약효가 뚜렷이 나타나고 트랜스 형태는 약효가 없는 것으로 알려져 있다.
또한, 시스-튜블라졸은 그보다 일찍 개발되었으며 피부질환 감염 치료제 및 항진균제, 항종양제로서 이 분야에서 광범위하게 사용되고 있는 하기 구조식 [B]의 케토코나졸(ketoconazole)과 화학구조상 유사한 특징을 지니고 있다.
Figure 112007509064544-PAT00006
벨기에의 얀센(Janssen)사에서 최초로 개발하여 발표한 이 케토코나졸은 디옥솔란이미다졸 유도체인 아졸계 화합물이다. 이 화합물은 전신적인 진균감염 치료에 광범위한 스펙트럼을 갖는 특징이 있으며, 이 화합물을 유효성분으로 함유하는 제제는 경구 투여시 파라코키디도 마이코스(Paracoccidido mycoss) 및 히스토플라스모시스(Histoplasmosis) 등을 비롯한 피부진균에 의한 감염에 대해 우수한 항진균 효과를 나타낸다. (참조 : J.Van Cutsem and D. Thienopont, Preclinical Research Report R41 400/1. Janssen Pharmaceutica, Beeres, Belgium(1977); J.Van Cutsem and D. Thienopont, Preclinical Report R41 400/6, Janssen Pharmaceutica, Beeres, Belgium(1977); J.Van Cutsem and D. Thienopont, Preclinical Research Report R41 400/6, Janssen Pharmaceutica, Beeres, Belgium(1977); M. Borgers, Cambridge UnⅣersity Press, Cambridge, 1985, p. 133). 반면에, 케토코나졸은 2주 이상 투여할 경우 간기능검사가 요구될 정도로 간에 대한 독성이 크다는 문제점이 있다. 한편, 1983 년에는 하기 구조식 [C]의 이트라코나졸(itraconazole)이 개발되었다. (참조: J. Med. Chem., 1984, 27, 894).
Figure 112007509064544-PAT00007
이트라코나졸은 상기의 시스-튜불라졸 및 케토코나졸과 달리 트리아졸계 항진균제로서, 다른 항진균제가 진균류의 C-14 메틸레이션을 차단하여 에르고스테롤(erogosterol) 합성을 방해함으로써 균쥬의 성장을 나타내는 것과는 달리, 진균세포의 사이토그롬(cytochrome) P-450에 선택적으로 작용하여 진균세포의 생존에 필수적인 에르고스테롤의 생합성을 저해함으로써 항진균성을 나타내며 세포막에는 직접적인 장해를 일으키지 않는다는 차이가 있다. 이에 따라 이트라코나졸은 케토코나졸에 비해 우수한 항진균성, 부작용 감소, 신속한 장관흡수, 혈중반감기 증가 등의 효과가 있는 것으로 보고되었다. (참조: P. A. J. Janssen, New Antifungal Agents, A Result of Target-Oriented Drug Design, 29(1978); H.Vander Bossche, G. Willemsens W.Cools, W. Lauwers, P. Marichal, and F. Cornelissen, Pestic, Sci., 15, 188(1984)). 즉, 이트라코나졸은 케토코나졸 제제에 비해 5 내지 100 배 정도로 약효가 크며 케토코나졸이 별다른 약효를 나타내지 못하는 아스퍼질러스(Aspergillus)를 포함하여 크립토코쿠스(Cryptococcus) 및 스포로트릭스(Sporothrix) 속 등의 균주에 대해서도 우수한 항진균 효과를 나타낸다.
그러나 여러 가지 면에서 개선이 이루어졌음에도 불구하고 이트라코나졸은 소화기 궤양발생을 비롯하여 간 및 신장에 대한 부작용을 나타내며, 독성 또한 심각하여 여전히 투여 시 많은 주의를 필요로 한다.
상기 케토코나졸 및 이트라코나졸 역시 시스-튜불라졸의 경우와 마찬가지로 1, 3-디옥솔란환 상의 2-위치 및 4-위치 치환기가 시스 배열을 이루고 있을 때, 트랜스 배열일 경우에 비하여 우수한 항진균력을 나타낸다.
이와 같은 상황에서 본 발명자는 기존의 화합물에 비해 우수한 항진균성을 나타내는 신규한 화합물을 설계하고자 노력하였다. 이러한 약제의 개발은 보다 우수한 약효를 나타낸다는 면에서 뿐 아니라 항진균제로 사용할 수 있는 약제의 선택범위를 넓힘으로써 치료 가능한 진균류의 대상 폭을 넒힐 수 있다는 점에서 커다란 가치를 지니는 것이라 생각되었다. 연구 과정에서 본 발명자는 선행문헌에 공지된 상기 구조식 [A], [B] 및 [C] 의 아졸계 화합물 구조식을 비교해 보고 화학구조의 변화에 따른 차이점을 검토하였으며, 또한, 이 과정에서 메토트랙세이트 (methotrexate; MTX) 등의 항종양제의 중간체로 널리 쓰이고 있는 P-아미노벤조일-L-글루탐산에 주목하였다. 그 결과, 화합물의 구조와 항종양성 및 항진균성 등의 효과와의 관계를 참고하여 본 발명에 따른 신규한 일반식(Ⅰ)과(Ⅳ)의 화합물을 개발하였고, 약리효과에 대한 여러 가지 검증실험을 통해 그의 항진균 효과를 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
여기서, 한 가지 특기할 사항은 본 발명에 따른 일반식 (Ⅰ)과(Ⅳ)의 화합물이 케토코나졸 또는 이트라코나졸과 같이 디옥솔란 모핵을 가짐으로해서 항진균 효과를 나타내는 것과 유사하게, 공지의 항종양제인 시스-튜불라졸과도 유사한 구조를 갖기 때문에 항종양제로 이용될 수 있다는 사실이다. 따라서 앞으로 각종 실험을 통한 약리학적 효과를 확인함으로써 항종양제로 사용될 수 있으리라 생각된다.
본 발명에서는 상기한 바의 목적을 달성하기 위하여 케토코나졸 또는 이트라코나졸과 같이 아졸 모핵을 갖는 화합물에서 시스-튜불라졸의 경우와 같이 디옥솔란 환의 4-위치에 에테르 결합(-CH2-O-C6H4-) 대신 아미노기 또는 N-메틸아미노결합(-N-) 또는 (-N-CH3-)을 도입하기 위하여 치환체로 p-이미노(또는 p-N-메칠)벤조일-L-글루탐산의 디알킬에테르 그리고(상기 물질의(에시드)를 이용하였으며, 그 결과 일반식(Ⅰ)과(Ⅳ)의 화합물을 제조하였다.
또한 가수분해 하여 얻은 화합물(1)의 말단기인 디카르복실기(dicarboxylic acid)를 이용하여 무수물인 안하이드라이드( anhydride) 형태로 합성한 다음 이를 아미노산류나 저급 알킬기를 갖는 아민기를 도입하여 (Ⅳ)화합물을 제조하였다.
본 발명은 항진균제로 유용한 하기 일반식(I)과(Ⅳ)의 신규한 이트라코나졸 유도체에 관한 것이다.
Figure 112007509064544-PAT00008
상기 식에서,
A는 (N-메틸)아미노 또는 아미노를 나타내며,
R= 1,3-이미다졸 또는 1,2,4-트리아졸을 나타내고, 또한
R1는 Na, 수소 또는 C1-C3알킬을 나타낸다.
Figure 112007509064544-PAT00009
하기식에서
A는 (N-메틸)아미노 또는 아미노를 나타내며,
B는 아민기를 갖는 C1-C5저급 알킬기 또는 아민기로 구성되는 유기산류 및 아미노산류를 나타내며,
R= 1,3-이미다졸 또는 1,2,4-트리아졸을 나타내고, 또한
R1는 Na, 수소 또는 C1-C3알킬을 나타낸다.
본 발명은 또한 상기 정의된 일반식(Ⅰ)과(Ⅳ)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
다른 한편으로, 본 발명은 상기 일반식(Ⅰ)과(Ⅳ)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)과(Ⅳ)의 화합물을 하기 반응도식 1 에 나타낸 바와 같이 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 용매 중에서 염기 존재하에 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 커플링시킴으로써 일반식 (1)을 제조하고 이를 무수물형태인 일반식 (Ⅴ)으로 변형한 다음 B인 아민 형태를 갖는 화합물과 커풀링하여 일반식(Ⅳ)를 제조할 수 있다.
[반응도식 1]
Figure 112007509064544-PAT00010
Figure 112007509064544-PAT00011
Figure 112007509064544-PAT00012
반응도식 1에서 사용가능한 용매로는 통상의 유기용매, 예를들어 (디메틸포롬아미드(DMF), 메탄올, 에탄올, 2-에톡시에탄올, 디메틸아세트아미드(DMAC), 아세토니트릴, 디메틸설폭시드(DMSO), 디에틸아닐린(DEA), 이소프로필알콜(IPA) 등을 들 수 있으며, 이중에서도 DMF 또는 메탄올이 바람직하게 사용되고, 염기로는 탄산칼륨, 메톡시나트륨, 에톡시나트륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨, 트리에틸아민(TEA), 요오드화칼륨, 피리딘, 산화마그네슘 등을 사용할 수 있으며, 이중 탄산칼륨 또는 메톡시나트륨이 가장 바람직하게 사용될 수 있다. 상기 반응에 있어서 일반식(Ⅲ)의 화합물은 일반식(Ⅱ)의 화합물에 대해 0.5 내지 1.5 범위의 당량비로 반응시키며, 본 발명이 속하는 기술분야의 전문가라면 반응조건, 경제성 등을 고려하여 어느 한쪽의 화합물을 과량으로 사용할 것인지를 결정할 수 있다. 반응온도는 일반적으로 40 내지 120℃ 범위로 유지시키며, 특히 60 내지 90℃ 범위로 유지시키는 것이 바람직하다.
한편, 일반식(Ⅰ)과(Ⅳ)의 화합물 중에서 R1이 수소인 화합물은 상기 방법이외에도 R1이 C1-C3 알킬인 일반식 (Ⅰ)과(Ⅳ)의 화합물을 먼저 상기 반응도식 1에 따라 제조한 다음 이를 산 존재 하에 가수분해시키거나, 알칼리 존재하에 가수분해 시킴으로써 수득할 수 있다.
산 가수분해 할 경우 바람직하게 사용 가능한 산으로는 트리플루오로아세트산을 언급할 수 있으며, 알칼리 가수분해시에는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 사용할 수 있다. 단, 알칼리를 사용하여 가수분해 하는 경우에 알칼리 농도가 지나치게 크면 에스테르 결합 이외에 펩티드 결합까지도 분해될 위험이 있으므로 알칼리 농도를 0.2 내지 1.5 N 범위로 하여 수행하는 것이 바람직하다. 한편 본 발명에 따른 일반식 (Ⅰ)과(Ⅳ)의 화합물은 상기 반응도식 1에 따르는 방법 이외에도 아래 에 기술하는 두 가지 방법을 이용하여서도 제조할 수 있다. 첫 번째는4, 4'-니트로벤조산을 예를들어 SOCl2 또는 POCl3와 같은 화합물을 사용하여 클로리네이션 시킨 다음, 이를 디(C1-3 알킬) L-글루타메이트와 반응시켜 이를 환원시켜 파라 아미노와 파라 아미노(N-메칠)아미노 유도체인 일반식(Ⅲ)의 화합물을 제조한다.
두 번째 방법은 4, 4'-나트륨벤조산을 Fisher-esterification (예를 들어, 벤질알콜 또는 에틸알콜을 사용)방법으로 처리하여 디벤질, (에틸) 4-아미노벤조에이트와 같은 에스테르 화합물을 합성한 다음, 이를 H2/Pd-C로 환원시키고 상기 일반식 (Ⅱ)의 화합물과 반응시켜 (2S, 4S)-4-(4-벤조산 벤질에스테르-N-메틸)-2-[(2, 4-디클로로페닐)]-2-(1H-이미다졸-1-일)-1,3-디옥솔란을 얻는다. 이 화합물을 알칼리 존재 하에 가수분해시킨 다음 디(C1-3알킬) L-글구타메이트와 반응시켜 일반식 (Ⅰ)과(Ⅳ)의 화합물을 제조하는 방법이다. 그리고 이를 무수초산과 초산존재하에서 반응을 진행시켜 일반식(Ⅴ)화합물을 얻었다. 이를 농축 및 정제하여 아민기(R-NH2)를 갖는 저급알킬아민이나 아미노산과 결합하여 일반식 화합물(Ⅳ)을 합성하였다. 그리고 이를 상기 일반식(I)제조방법과 동일한 방법으로 가수분해하여 일반식 (Ⅳ)를 제조하는 방법이다.
반응도식 1에 기재된 방법 또는 추가의 산 또는 가수분해 방법 뿐 아니라 상기 설명된 두 가지 별도의 방법 중 어느 한 가지를 통해 제조된 일반식 (Ⅰ)과 (Ⅳ)의 화합물은 고체 상태로 수득되며 에탄올에 잘 녹는다. 따라서 케토코나졸이 클로로포롬에는 잘 녹으나 알콜에는 잘 녹지 않는 것과 비교할 때, 알콜에 대한 용 해도가 크게 증가했음을 알 수 있었다.
한편, 상기 반응도식 1에서 출발물질로 사용된 일반식 (Ⅱ)의 화합물은 공지의 화합물로서 2, 4-디클로로아세토페논으로부터 하기 반응도식 2에 도시된 바와 같은 과정을 거쳐 제조될 수 있다.
[반응도식 2]:
Figure 112007509064544-PAT00013
Figure 112007509064544-PAT00014
상기식에서,
R은 앞에서 정의된 바와 같다.
이하에서는 R이 이미다졸을 나타내는 경우(Ⅱ-b) 로 표시한다. 또한, 기타 화합물에 대해서도 이러한 표기법은 동일하게 적용된다. 상기 반응은 Heeres(참조: J. Heeres, 미합중국특허 제3,936,470호 (1976)) 등이 보고한 방법을 이용하면서 여기에 약간의 수정을 가한 것이며, 반응도식 2에 대해 좀더 자세히 설명하면 다음과 같다.
먼저, 2, 4-디클로로아세토페논[1] 화합물을 글리세린과 반응시켜 케탈 화합물[2]을 합성한다. 합성한 케탈 화합물[2]은 브롬으로 처리함으로써 브롬화케탈 화합물[3]을 합성하며, 이 화합물[3]을 피리딘 중에서 벤조일클로라이드와 반응시켜 화합물[4]를 수득한다. 생성된 화합물[4]은 시스 및 트랜스 이성체의 혼합물 형태로 존재하는데, 이 단계에서 각각의 이성체로 순수하게 분리하며, 그러한 목적으로 Heeres방법을 사용한다. 즉, 화합물[4]를 합성한 직후에 트랜스 형태와 시스 형태 화합물 각각의 알콜에 대한 용해도의 차이를 이용하여 트랜스 형태를 제거하고 활성물질인 시스 형태 화합물만을 고체결정으로 분리할 수 있다. 이때 , 사용가능한 알콜로는 에탄올 및 메탄올을 들 수 있으나, 시스 화합물의 용해도가 에탄올에서 더 크므로 에탄올보다는 메탄올을 사용하는 경우 결정화합물이 쉽게 석출된다. 분리된 시스 화합물[4]의 융점을 측정한 결과 117 내지118℃ 로서 Heeres가 문헌에서 보고한 수치인 118.3℃ 와 거의 일치함을 알수 있었다. 이와 같이 시스 형태로 순수하게 분리된 화합물[4]은 DMA(디메틸아세트아미드) 존재하에 이미다졸 또는 트리아졸과 반응시켜 화합물[5]를 제조하는데 이용되고, 제조된 화합물[5]는 계속하여 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 존재 하에 디옥산 중에서 가수분해 된 다음(화합물 [6]), 피리딘 중에서 메탄설포닐클로라이드와 반응하여 본 발명의 목적 화합물을 제조함에 있어 출발물질로 사용되는 일반식(Ⅱ)의 화합물을 제조하게 된다.
상술한 방법으로 제조된 일반식(Ⅱ) 화합물중의 디옥솔란환의 4-위치에 치환된 티오메틸기를 도입시키기 위한 일반식 (Ⅲ)의 화합물은 하기 반응도식 3에 따라 제조할 수 있다.
반응도식 3: (Ⅲ)
Figure 112007509064544-PAT00015
상기식에서,
A는 아미노 또는 N-(메틸)아미노를 나타내며, 또한
R1은 앞에서 정의된 바와 같다.
상기 반응도식 3에 나타낸 바와 같이, 일반식(Ⅲ)의 화합물은 파라-아미노벤조산[7]을 출발물질로 하여 제조된다. 즉, 화합물을[7]을 DCC 존재 하에 화합물[8]을 가하고 이를 글루탐산 디알킬에스테르와 커플링 시켜 화합물[9]을 제조한다. 이때, 용매로는 DMF을 아세토니트릴, DMSO, DMA, DEA 또는 2-에톡시에탄올 등을 사용하는 것이 바람직하고 커플링제로는 디에폭시포스포릴시나이드 또는 디사이클로헥실카르보디이미드(DCC)를 사용하는 것이 바람직하다.
상기 언급된 반응도식 2 및 3에서 출발물질로 사용된 화합물들은 모두 설계되어 있으며 문헌 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)과(Ⅳ)의 화합물은 통상의 후처리 방법을 통해 분리 및 정제할 수 있으며 통상의 방법에 따라 약제학적으로 허용되는 그의 염으로 전환시킬 수도 있다. 또한 일반식(Ⅰ)과(Ⅳ)으로부터 알 수 있듯이 본 발명의 화합물은 이들의 구조 내에 적어도 2개의 비대칭탄소, 즉 디옥솔란 핵의 2-위치 및 4-위치에 존재하는 비대칭 탄소원자를 가지므로 상이한 입체학적 이성체 형태로 존재할 수 있다.
입체화학적 배열은 많은 중간체 화합물, 예를 들어 반응도식 2의 화합물[2] 내지 [6]단계에서 사전에 결정되므로 이중의 어느 한 단계에서 미리 분리함으로써 원하는 입체화학적 배열을 지닌 일반식(Ⅰ)과(Ⅳ) 화합물을 수득할 수 있다.
따라서 일반식(Ⅰ)과(Ⅳ)화합물의 약제학적으로 허용되는 염 및 그의 입체화학적 이성체도 본 발명의 범위 내에 속한다.
이미 언급한 바와 같이, 본 발명에 따라 제조된 일반식 (Ⅰ)과(Ⅳ)의 화합물은 진균류에 의한 피부감염에 사용될 수 있을 뿐 아니라 종양에 대한 예방 및 치료제로써 사용될 수 있다.대표적 진균류로인 칸디다 알비간스, 사가로마이세스 세레비지에 및 아스퍼질러스 나이거를 대상으로 하고 공지의 유용한 항진균제인 케토코나졸을 대조약제로 하여 본 발명에 따른 목적 화합물의 항진균 효과를 조사해 본 결과 ,상기 3가지 진균류에 대해 케토코나졸보다 우수한 항진균성을 확인할 수 있다. 따라서 ,신규한 일반식 (Ⅰ)과 (Ⅳ)의 화합물은 공지의 항진균제 비해서 우수한 약리학적 효과를 갖는 항진균제이다.
본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)과(Ⅳ)의 화합물은 약제학적으로 허용되는 첨가제 및 적당한 담체를 사용하여 제조된 약적학적으로 허용되는 적당한 제형으로 투여될 수 있으며, 투여 시 일반식(Ⅰ)과(Ⅳ)의 화합물을 유효성분으로 함유하는 조성물은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있고, 바람직하게는 경구투여 된다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것인지 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다. 하기 제조예 및 실시예에서는 알드리치 (Aldrich)사 제품을 사용하였으며, 융점 측정은 토마스-후버 융점측정기구(Thomas-Hoover melting point apparatus)를 사용하였다. 또한 NMR스펙트럼은 Varain T-60 및 HA-100을 사용하여IR스펙트럼은 Bruker IFS66 FT-IR 적외선분광기를 사용하여 얻었다.
이러한 약제의 개발은 보다 우수한 약효를 나타낸다는 면에서 뿐 아니라 항진균제로 사용할 수 있는 약제의 선택범위를 넓힘으로서 치료 가능한 진균류의 대상 폭을 넓힐 수 있다는 점에서 커다란 가치를 지니는 것이라 생각되었다. 연구 과정에서 메토트랙세이트(methotrexate ; MTX)등의 항종양제의 중간체로 널리 쓰이고 있는 P-아미노벤조일-L-글루탐산에 주목하였다. 그 결과, 화합물의 구조와 항종양성 및 항진균성 등의 효과와의 관계를 참고하여 본 발명에 따른 신규한 일반식(Ⅰ)과(Ⅳ)의 화합물을 개발하였고, 약리효과에 대한 여러 가지 검증실험을 통해 그의 항진균 효과를 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
여기서 한 가지 특기할 사항은 본 발명에 따른 일반식 (Ⅰ)과(Ⅳ)의 화합물 이 케토코나졸 또는 이트라코나졸과 같이 디옥솔란 모핵을 가짐으로해서 항진균 효과를 나타내는 것과 유사하게, 공지의 항종양제인 시스-튜불라졸과도 유사한 구조를 갖기 때문에 항종양제로 이용될 수 있다는 사실이다. 따라서 앞으로 각종 실험을 통한 약리학적 효과를 확인함으로써 항종양제로 사용될 수 있으리라 생각된다. 또한 현재 항진균제는 용해도면에서 극히 난점이 크다 할 수 있다. 그러나 글루타민산의 카르복실산으로 극성 용해도가 증가되었으며 이를 소듐 염으로 치환 시 주사제 까지도 가능하며 독성영향도 감소하리라 본다.
실시예 제조예 1:시스-[2-(2,4-디클로로페닐 )-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메틸 벤조에이트 질산염(화합물[5a])의 합성
제조예 2: 시스-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-4-하이드록시메틸 -1,3-디옥솔란(화합물[6a]의 합성
플라스크에 제조예 1에서 합성한 화합물 [5a] 14.5g(0.03mol), 디옥산 100ml 및 증류수 150ml를 가한 다음 교반하였다. 이 반응혼합물에 50％ NaOH 수용액 20ml를 가하고 교반하면서 디클로로메탄 200ml를 가하여 충분리 하였다. 분리된 유기층을 증류수로 세척한 다음 무수 마그네슘셀페이트로 건조시키고 감압농축 시켰다.
수득된 시럽상 물질에 n-헥산 100ml를 가하고 실온에서 6시간 동안 교반하고 여과하였다. 여과 후 수득된 고체를 소량의 디클로로메탄에 용해시키고 n-헥산:이소-프로필알콜(1:1,v/v)혼합 용매로 재결정하여 표제화합물을 백색결정으로 6.2g(수율: 62.78％) 수득하였다.
융점; 138-140℃
IR(KBr)cm-1; 3110-3155, 3015-3060, 1725, 1584, 1580
1H-NMR(CDCl3)δ; 3.3(d,2H), 3.5-3.8(m,1H),4.0-4.2(d,2H), 4.4(d,2H,N-CH2), 7.0-7.3(m,3H), 7.4 및 7.7(m,3H)
제조예3: 시스-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메틸 메탄설포네이트 (화합물(Ⅱ-a))의합성
플라스크 내에서 피리딘 50ml에 제조예 2에서 합성한 화합물[6a] 9.9g(0.03mol)을 용해시킨 다음 이를 빙염 욕(ice-salt bath)중에서 -5℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 메탄설포닐클로라이드 3.44g(0.03mol)를 약 15분간 천천히 가한 다음 약 6시간 동안 교반하였다. 여기에 증류수 120ml를 소량씩 가해준 다음 석출된 결정을 여과하여 회수하였다. 회수된 결정을 50ml의 클로롤포름 중에서 재결정하여 백색결정의 표제 화합물 10.6g(수율:86.75％)수득하였다.
융점; 110-112℃
IR(KBr)cm-1; 1581, 1509, 1342, 1175
1H-NMR(CDCl3)δ; 3.0(s,3H), 3.5-3.9(m, 2H; m, 1H 및 s,2H), 4.4(d,2H), 7.0-7.35(m,3H), 7.5-7.7(m,3H)
제조예 4; 테트라에틸 4-아미노벤조일-L-글루타메이트(화합물[9]의 합성
플라스크 내에서 CH3CN 200ml중에 4-아미노벤조산 7.7g(0.025mol)을 용해시킨 다음, 이 용액에 DCC 6.189g(0.03mol)을 가하였다. 디에틸 L-글루타메이트 10.3g(50mol)을 소량씩 가한 후 반응혼합물을 무수 상태 및 실온에서 2일 동안 교반한 다음, 생성된 부산물인 디사이클로헥실우레아를 여과로 제거하고 회수된 여액을 감압 농축하였다. 생성된 오일성 잔류물을 CHCl3 200ml에 용해시킨 다음 10％ NaHCO3 (2x 50ml),0.1N HCl(2x 50ml) 및 증류수의 순으로 세척하였다. 분별 깔대기를 사용하여 층분리시킨 후 분리된 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조시키고 여액을 감압 농축 하였다. 생성된 잔류물을 CH3CN 30ml 에 용해시키고 불용성 물질은 여과하여 제거하였다. 여액을 다시 감압 농축시키고 냉각시켜 상기표제화합물 8.2 g(수율 48.46％)을 수득하였다.
융점; 78-79℃
IR(KBr)cm-1; 1720, 1620, 1510
1H-NMR(CDCl3) δ;1.23 (m, 6H), 4.08(m,4H),7.44 및 7.7(q ,4H ,J=8.3Hz), 8.9(d,1H)
제조예 5: 테트라에틸 4-(N-메틸)아미노벤조일-L-글루타메이트(화합물[9']의 합성
플라스크 내에서 CH3CN 200ml중에 4-(N-메틸)아미노벤조산7.4g(0.025mol)을 용해시킨 다음 ,이용액에 DCC 6.189 g(0.03mol)을 가하였다. 디에틸L-글루타메이트 10.3g(50mol)을 소량씩 가한 후 반응혼합물을 무수 상태 및 실온에서 2일 동안 교반한 다음 ,생성된 부산물인 디사이클로헥실우레아를 여과로 제거하고 회수된 여액 을 감압 농축하였다. 생성된 오일성 잔류물을 CHCl3 200ml 에 용해시킨 다음 10％ NaHCO3 (2x 50ml),0.1N HCl(2x 50ml) 및 증류수의 순으로 세척하였다. 분별 깔대기를 사용하여 층분리 시킨 후 분리된 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조시키고 여액을 감압 농축하였다.생성된 잔류물을 CH3CN 30ml 에 용해시키고 불용성 물질을 여과하여 제거하였다. 여액을 다시 감압 농축시키고 냉각시켜 상기표제화합물 7.8g(수율 47.7％)을 수득하였다.
MP: 100-104℃
IR(KBr)cm-1; 1720, 1620, 1510
1H-NMR(CDCl3) δ;1.23 (m, 6H),2.9(s,-CH3), 4.08(m,4H),7.44 및 7.7(q ,4H,J=8.3 Hz), 8.9(d,1H)
실시예 6: (2s,4S)-4-(N-벤조일-L-글루탐산디에틸에스테르아미노메틸-2-(2,4-디클로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란의 합성
A 단계:
플라스크 내에 DMF 20㎖ 및 제조예 4에서 합성한 화합물 [9] 2.49g(0.00368 mol)을 가한 다음, 약 15분 동안 교반하였다. 잔류물에 DMF 10 ml를 가한 다음 K2CO3 0.5 g(0.00368 mol)을 가하고 60℃에서 약 2시간 동안 교반하였다.
B 단계:
재 증류한 DMF 20 ml에 제조예 3에서 합성한 화합물(Ⅱ- a) 1.5 g(0.00368 mol)을 가하여 용해시켰다. A단계에서 제조한 용액에 상기 용액을 조금씩 가하고 혼합용액을 80℃에서 6 시간 동안 교반한 다음 감압농축하였다. 잔류물에 증류수로 2 회 세척한 다음 무수 마그네슘설페이트로 건조 시키고 감압 농축하여 액상혼합물을 수득하였다. 액상혼합물을 실리겔 60F - 154 컬럼 크로마토그래피(용액출 : 클로로포름 : 메탄올 = 90 : 10(v/v)로 정제하여 시럽상의 표제화합물 1.98g(수율: 82.27 ％ )을 수득하였다.
IR(KBr) cm-1; 1725, 1584, 1575
4H-NMR(CDCl3) δ ; 1.25(m,6H), 2.0∼2.6(m,4H) 및 (m, 1H), 2.5(s,2H), 3.5∼3.9(m, 1H),4.1∼4.3(m,4H) 및 (d,2H),4.4(s,2H),4.8(d,1H), 7.0∼7.3(m,3H), 7.3∼7.6(m,3H), 7.8∼7.9(m,4H)
실시예 7: (2s,4S)-4-(N-벤조일-L-글루탐산디에틸에스테르(N-메틸)아미노메틸렌-2-(2,4-디클로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란의 합성
A 단계:
플라스크 내에 DMF 20㎖ 및 제조예 4에서 합성한 화합물 [9'] 2.49g(0.00368 mol)을 가한 다음, 약 15분 동안 교반하였다. 잔류물에 DMF 10 ml를 가한 다음 K2CO3 0.5 g(0.00368 mol)을 가하고 60℃에서 약 2시간 동안 교반하였다.
B 단계:
재 증류한 DMF 20 ml에 제조예 3에서 합성한 화합물 (Ⅱ- a) 1.5 g(0.00368 mol)을 가하여 용해시켰다. A단계에서 제조한 용액에 상기 용액을 조금씩 가하고 혼합용액을 80℃에서 6 시간 동안 교반한 다음 감압농축하였다. 잔류물에 증류수로 2 회 세척한 다음 무수 마그네슘설페이트로 건조 시키고 감압 농축하여 액상혼합물을 수득하였다. 액상혼합물을 실리겔 60F - 154 컬럼 크로마토그래피(용액출 : 클로로포름 : 메탄올 = 90 : 10(v/v)로 정제하여 시럽상의 표제화합물 1.98g(수율: 82.27 ％)을 수득하였다.
IR(KBr) cm-1; 1735, 1603, 1565
4H-NMR(CDCl3) δ; 1.24(m,6H), 2.0∼2.54(m,4H) 및 (m, 1H), 2.64(s,2H), 3.0(s,CH3), 3.5∼3.9(m,1H), 4.1∼4.3(m,4H)및(d,2H), 4.4(s,2H), 4.8(d,1H),7.0∼7.3(m,3H), 7.3∼7.6(m,3H), 7.8∼7.9(m,4H)
실시예 8: (2S,4s)-4-(N-벤조일-L-글루탐산아미노메틸렌)-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란의 합성
플라스크에 디클로로메탄 :트리플루오로아세트산 = 2 : 1(v/v) 용액 20㎖ 및 실시예 6에서 합성한 화합물 2.0g(0.00308 mol)을 가하고 질소대기 하에 40℃ 이하에서 3시간 동안 교반시켜 반응을 완결시켰다. 반응 혼합물을 여과하여 불용물을 제거한 다음 활성탄을 가하여 10 분간 교반하고 다시 여과하였다. 여액을 감압농축 시킨 다음 증류수 20㎖를 가하고 10분간 교반하였다. 이 용액에 2 N 염산 15 ㎖를 가하여 pH2.5로 조절하였다. 용액을 냉각시켜 생성된 결정을 여과, 증류수 세척, 건조시켜 표제화합물을 1.54 g (수율: 84.3％) 수득하였다.
융점;168∼170℃
IR(KBr) cm-1 ;3240∼3400, 1710,1610,1450
1H-NMR(CDCl3) δ;2,3∼3.0(m,4H), 2.4∼2.75(s,2H) 및 (s,2H),3.6∼3.9(m,1H), 4.23∼4.4(d,2H), 4.4(s,2H), 4.75(d,1H), 7.0∼7.3(m,3H), 7.3∼7.63(m,3H), 7.8∼8.0(m,4H)
실시예 9: (2S,4s)-4-(N-벤조일-L-글루탐산안하이드라이드아미노메틸렌)-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란의 합성
플라스크에 아세트산 :아세트산무수물 = 2 : 1(v/v) 용액 30㎖ 및 실시예 8에서 합성한 화합물 2.0g(0.0035 mol)을 가하고 50℃ 이하에서 4시간 동안 교반시켜 반응을 완결시켰다. 반응 혼합물을 여과하여 불용물을 제거한 다음 활성탄을 가하여 10 분간 교반하고 다시 여과하였다. 여액을 감압농축 시킨 다음 크로로포름 60㎖를 가하고 10분간 교반하여 감압농축하여 용액을 냉각시켜 생성된 재결정 화합물을 여과, 증류수 세척, 건조시켜 표제화합물을 1.7 g (수율: 87.2％) 수득하였다.
융점;176∼178℃
IR(KBr) cm-1 ;3115∼3304, 1710,1704,1620,1626, 1430.1326.
1H-NMR(CDCl3) δ; 2.32∼2.43(s,2H) 및 (s, 2H), 3.4∼3.72(m,1H), 4.3∼4.35(d,2H), 4.5(s,2H), 4.8(d,1H), 7.21∼7.4(m,3H), 7.42∼7.7(m,3H), 7.8∼ 8.21(m,4H)
실시예 10: (2S,4s)-4-(N-벤조일-L-글루타일-(N-메틸)-아미노메틸렌)-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란의 합성
플라스크에 아세트산 :아세톤 = 1 : 2(v/v) 용액 40㎖ 및 실시예 9에서 합성한 무수 화합물 2.0g(0.0036 mol)을 가하고 메틸아민 0.5ml를 가하고 50℃ 이하에서 3시간 동안 교반시켜 반응을 완결시켰다. 반응 혼합물을 여과하여 불용물을 제거한 다음 활성탄을 가하여 10 분간 교반하고 다시 여과하였다. 여액을 감압농축 시킨 다음 크로로포름 60㎖를 가하고 10분간 교반하여 감압농축하여 용액을 냉각시켜 생성된 재결정 화합물을 여과, 증류수 세척, 건조시켜 표제화합물을 1.5 g (수율: 71％) 수득하였다.
융점;182∼184℃
IR(KBr) cm-1 ;3100∼3300, 1713,1700,1610,1621, 1420.1312.
1H-NMR(CDCl3) δ; 2.2∼2.3(s,2H) 및 (s, 2H), 3.2∼3.6(m,1H), 2.8(t,3H) 4.21∼4.34(d,2H), 4.4(s,2H), 4.7(d,1H), 7.2∼7.5(m,3H), 7.5∼7.67(m,3H), 7.8∼8.3(m,4H).
실시예 11: (2S,4s)-4-(N-벤조일-L-글루타일-(N-에틸)-아미노메틸렌)-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란의 합성
플라스크에 아세트산 :아세톤 = 1 : 2(v/v) 용액 40㎖ 및 실시예 9에서 합성한 무수 화합물 2.0g(0.0036 mol)을 가하고 에틸아민을 1ml 첨가한 다음 50℃ 이하 에서 3시간 동안 교반시켜 반응을 완결시켰다. 반응 혼합물을 여과하여 불용물을 제거한 다음 활성탄을 가하여 10 분간 교반하고 다시 여과하였다. 여액을 감압농축 시킨 다음 크로로포름 60㎖를 가하고 10분간 교반하여 감압농축하여 용액을 냉각시켜 생성된 재결정 화합물을 여과, 증류수 세척, 건조시켜 표제화합물을 1.8 g (수율: 86％) 수득하였다.
융점;181∼182℃
IR(KBr) cm-1 ;3100∼3300, 1713,1700,1610,1621, 1420.1312.
1H-NMR(CDCl3) δ; 2.2∼2.3(s,2H) 및 (s, 2H), 3.2∼3.6(m,1H),3.5(t,3H) 4.21∼4.34(d,2H), 4.32(q,2H), 4.4(s,2H), 4.7(d,1H), 7.2∼7.5(m,3H), 7.5∼7.67(m,3H), 7.8∼8.3(m,4H)
실시예 12: (2S,4s)-4-(N-벤조일-L-글루타일-(N-프로필)-아미노메틸렌)-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란의 합성
플라스크에 아세트산 :아세톤 = 1 : 2(v/v) 용액 40㎖ 및 실시예 9에서 합성한 무수 화합물 2.0g(0.0036 mol)을 가하고 프로필아민 0.5ml을 가하고 50℃ 이하에서 3시간 동안 교반시켜 반응을 완결시켰다. 반응 혼합물을 여과하여 불용물을 제거한 다음 활성탄을 가하여 10 분간 교반하고 다시 여과하였다. 여액을 감압농축 시킨 다음 크로로포름 60㎖를 가하고 10분간 교반하여 감압농축하여 용액을 냉각시켜 생성된 재결정 화합물을 여과, 증류수 세척, 건조시켜 표제화합물을 1.8 g (수율: 86％) 수득하였다.
융점;185∼187℃
IR(KBr) cm-1 ;3100∼3300, 1713,1700,1610,1621, 1420.1312.
1H-NMR(CDCl3) δ; 2.1∼2.2(s,2H) 및 (s, 2H), 3.1∼3.5(m,1H), 3.5(t,3H) 4.11∼4.4(d,2H), 4.32(q,2H), 4.42(s,2H), 4,5( quin, 2H), 4.8(d,1H), 7.3∼7.4(m,3H), 7.47∼7.6(m,3H), 7.7∼8.1(m,4H).
실시예 13: (2S,4s)-4-(N-벤조일-L-글루타일-(N-부틸)-아미노메틸렌)-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란의 합성
플라스크에 아세트산 :아세톤 = 1 : 2(v/v) 용액 40㎖ 및 실시예 9에서 합성한 무수 화합물 2.0g(0.0036 mol)을 가하고 부틸아민을 0.6ml 가하여 50℃ 이하에서 3시간 동안 교반시켜 반응을 완결시켰다. 실시예 10과 같은 방법으로 처리하여 표제화합물을 2.0 g (수율: 78％) 수득하였다.
융점;163∼165℃
IR(KBr) cm-1 ; 3200∼3020, 1712, 1711 ,1652, 1644, 1433. 1317.
1H-NMR(CDCl3) δ; 2.3∼2.6(s,2H) 및 (s, 2H), 2.8∼3.1(m,1H), 3.2(t,3H) 4.11∼4.6(d,2H), 4.31(q,2H), 4.3(s,2H), 4.5( quin, 2H), 4.8(d,1H), 6.5∼7.1(m,3H), 7.4∼7.7(m,3H), 7.7∼7.9(m,4H).
실시예 14: (2S,4s)-4-(N-벤조일-L-글루타일-(N-펜틸)-아미노메틸렌)-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란의 합성
플라스크에 아세트산 :아세톤 = 1 : 2(v/v) 용액 40㎖ 및 실시예 9에서 합성한 무수 화합물 2.0g(0.0036 mol)을 가하고 펜틸아민 0.5ml를 가하고 50℃ 이하에서 3시간 동안 교반시켜 반응을 완결시켰다. 반응 혼합물을 여과하여 불용물을 제거한 다음 활성탄을 가하여 10 분간 교반하고 다시 여과하였다. 여액을 감압농축 시킨 다음 크로로포름 60㎖를 가하고 10분간 교반하여 감압농축하여 용액을 냉각시켜 생성된 재결정 화합물을 여과, 증류수 세척, 건조시켜 표제화합물을 1.5 g (수율: 71％) 수득하였다.
융점;182∼184℃
IR(KBr) cm-1 ;3100∼3300, 1713,1700,1610,1621, 1420.1312.
1H-NMR(CDCl3) δ; 2.2∼2.3(s,2H) 및 (s, 2H), 3.2∼3.6(m,1H), 2.8(t,3H) 4.21∼4.34(d,2H), 4.4(s,2H), 4.7(d,1H), 7.2∼7.5(m,3H), 7.5∼7.67(m,3H), 7.8∼8.3(m,4H).
실시예 15: (2S,4s)-4-(N-벤조일-L-글루타일-(페닐알라닌일)-아미노메틸렌)-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란의 합성
플라스크에 아세트산 :아세톤 = 1 : 2(v/v) 용액 40㎖ 및 실시예 9에서 합성한 무수 화합물 2.0g(0.0036 mol)을 가하고 페닐알라닌을 1.78g(0.01 mole) 가하여 50℃ 이하에서 3시간 동안 교반시켜 반응을 완결시켰다. 실시예 10과 같은 방법으로 처리하여 표제화합물을 2.1 g (수율: 81％) 수득하였다.
융점;182∼185℃
IR(KBr) cm-1 ; 3200∼3020, 1712, 1711 ,1652, 1644, 1433. 1317.
1H-NMR(CDCl3) δ; 2.3∼2.6(s,2H) 및 (s, 2H), 2.8∼3.1(m,1H), 3.2(t,3H) 4.11∼4.6(d,2H), 4.31(q,2H), 4.3(s,2H), 4.5( quin, 2H), 4.8(d,1H), 6.5∼7.1(m,3H), 7.28( m, 5H), 7.4∼7.7(m,3H), 7.7∼7.9(m,4H).
실시예 16: (2S,4s)-4-(N-벤조일-L-글루타일-(아스파틱에시딜)-아미노메틸렌)-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란의 합성
플라스크에 아세트산 :아세톤 = 1 : 2(v/v) 용액 40㎖ 및 실시예 9에서 합성한 무수 화합물 2.0g(0.0036 mol)을 가하고 아스파틱산 1.44g(0.011 mole)를 가하고 50℃ 이하에서 3시간 동안 교반시켜 반응을 완결시켰다. 그리고 실시예 10과 같은 방법으로 처리하여 표제화합물을 1.84 g (수율: 73.6％) 수득하였다.
융점;179∼181.2℃
IR(KBr) cm-1 ; 3015∼3006, 1710, 1705 ,1651, 1640, 1428. 1300.
1H-NMR(CDCl3) δ; 2.3∼2.5(s,2H) 및 (s, 2H), 2.8∼3.0(m,1H), 3,15(t,3H) 4.11∼4.25(d,2H), 4.33(q,2H), 4.3-4.5(s,2H,2H), 4.52( quin, 2H), 4.8(d,1H), 6.5∼7.0(m,3H), 7.1( m, 5H), 7.3∼7.57(m,3H), 7.6∼7.83(m,8H).
실시예 17: (2S,4s)-4-(N-벤조일-L-글루타일-(굴루타믹에시딜)-아미노메틸렌)-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란의 합성
플라스크에 아세트산 :아세톤 = 1 : 2(v/v) 용액 40㎖ 및 실시예 9에서 합성한 무수 화합물 2.0g(0.0036 mol)을 가하고 굴루타믹산 1.5g(0.01 mole)를 가하고 50℃ 이하에서 3시간 동안 교반시켜 반응을 완결시켰다. 그리고 실시예 10과 같은 방법으로 처리하여 표제 화합물을 2.0 g (수율: 80％) 수득하였다.
융점;183∼185℃
IR(KBr) cm-1 ; 3011∼3001, 1703, 1700 ,1625, 1630, 1450. 1432, 1324, 1300.
1H-NMR(CDCl3) δ; 2.2∼2.6(s,2H) 및 (s, 2H), 2.6∼3.1(m,1H), 3.4(t,3H) 3.7∼4.25(d,2H), 4.2(q,2H), 4.3-4.4(s,2H,2H), 4.6( quin, 2H), 4.74(d,1H), 6.2∼6.8(m,3H), 7.1( m, 5H), 7.2∼7.4(m,6H), 7.7∼7.82(m,4H).
실시예 18: (2S,4s)-4-(N-벤조일-L-글루타일-(글라이신일)-아미노메틸렌)-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란의 합성
플라스크에 아세트산 :아세톤 = 1 : 2(v/v) 용액 40㎖ 및 실시예 9에서 합성한 무수 화합물 2.0g(0.0036 mol)을 가하고 글라이신하이드로클로라이드 1.5g(0.014 mole)를 가하고 50℃ 이하에서 3시간 동안 교반시켜 반응을 완결시켰다. 그리고 실시예 10과 같은 방법으로 처리하여 표제화합물을 2.2 g(수율: 91.3％) 수득하였다.
융점;175∼178.2℃
IR(KBr) cm-1 ; 3010∼3003, 1700, 11689 ,1620, 1628, 1448. 1430, 1322, 1302.
1H-NMR(CDCl3) δ; 2.2∼2.6(s,2H) 및 (s, 2H), 2.6∼3.1(m,1H), 3.4(t,3H) 3.7∼4.25(d,2H), 4.16(q,2H), 4.21-4.3(s,4H), 4.5( quin, 2H), 4.74(d,1H), 6.2∼6.8(m,3H), 7.1( m, 5H), 7.2∼7.3(m,3H), 7.5∼7.6(m,4H).
실시예 19: (2S,4s)-4-(N-벤조일-L-글루탐산(N-메틸)아미노메틸렌)-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란의 합성
플라스크에 기클로로메탄 : 트리플로오로아세트산 = 2 : 1(v/v) 용액 40㎖ 및 실시예 7에서 합성한 트리아졸 화합물 2.0 g(0.00308 mol)을 가하고 질소대기 하에 40℃이하에서 3시간동안 교반시켜 반응을 완결시켰다. 반응혼합물을 여과하여 불용물을 제거한 다음 활성탄을 가하여 10 분간 교반하고 다시 여과하였다. 여액을 감압농축 시킨 다음 증류수 20㎖를 가하고 10분간 교반하였다. 이 용액에 2 N 염산 15 ㎖ 를 가하여 pH 2.5로 조절하였다. 용액을 냉각시켜 생성된 결정을 여과, 증류수 세척, 건조시켜 표제화합물을 1.74 g (수율:87.6％) 수득하였다.
MP: 173∼175℃
IR(KBr)cm-1 ;3238∼3400, 1700,1643,1456
1H-NMR(CDCl3) δ;2.3∼3.0(m,4H), 2.4∼2.75(s,2H) 및 (s,2H), 3.0(s,CH3), 3.6∼3.9(m,1H), 4.23∼4.4(d,2H), 4.4(s,2H), 4.75(d,1H), 7.0∼7.3(m,3H), 7.3∼ 7.63 (m,3H), 7.8∼8.0(m,4H)
실시예 20: (2S,4s)-4-(N-벤조일-L-글루탐산안하이드라이드(N-메틸)아미노메틸렌)-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란의 합성
플라스크에 아세트산 :아세트산무수물 = 2 : 1(v/v) 용액 30㎖ 및 실시예 10에서 합성한 화합물 2.0g(0.0034 mol)을 가하고 50℃ 이하에서 4시간 동안 교반시켜 반응을 완결시켰다. 반응 혼합물을 여과하여 불용물을 제거한 다음 활성탄을 가하여 10 분간 교반하고 다시 여과하였다. 여액을 감압농축 시킨 다음 크로로포름 60㎖를 가하고 10분간 교반하여 감압농축하여 용액을 냉각시켜 생성된 재결정 화합물을 여과, 증류수 세척, 건조시켜 표제화합물을 1.58 g (수율: 81％) 수득하였다.
MP: 168∼170℃
IR(KBr)cm-1 ;3179∼3032, 1713, 1707, 1654, 1460, 1426,1320,1204
1H-NMR(CDCl3) δ;2.4∼3.3(m,4H), 2.36∼2.57(s,2H) 및 (s, 2H), 3.0(s,CH3), 3.5∼3.7(m,1H), 4.2∼4.36(d,2H), 4.4(s,2H), 4.6(d,1H), 7.1∼7.28(m,3H), 7.35∼7.53 (m,3H), 7.71∼8.3(m,4H)
제조예 21: 시스- [2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일] 메틸벤조에이트(화합물[5b])의 합성
반응물질로 이미다졸 대신에 1,2,4-트리아졸 24.1g(0.036 mol)을 사용하고 반응혼합물을 130℃에서 19시간 동안 환류시키는 것을 제외하고는 제조예 1과 동일 한 방법으로 실시하여 액상의 표제화합물 3.75g(수율:71.76％)을 수득하였다.
IR(KBr) cm-1;1702,1450,1590
1H-NMR(CDCl3) δ;4.1(s,2H),4.1∼4.4(m,1H) 및 (d,2H),4.8(s,2H), 7.4∼7.8(m,3H), 8.2∼8.4(m,5H).
제조예 22: 시스-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-4-하이드록시메틸-1,3-디옥솔란(화합물 [6b])의 합성
제조예 5에서 합성한 화합물 [5b] 13g(0.03mol)을 출발 물질로 사용하는 것을 제외하고는 제조예 2와 동일한 방법으로 실시하여 백색 결정의 표제 화합물 4.42g(수율:44.94％)을 수득하였다.
융점; 152 ∼ 155℃
IR(KBr)cm-1; 3400∼3600, 1430, 1590
1H-NMR(CDC13)δ; 2.5(s, 2H), 3.9∼4.3(m,1H),(s,2H) 및 (d,2H), 7.3 ∼ 7.9(m,2H) 및 (m,3H)
제조예 23 : 시스-[2-2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메틸 메탄설포네이트(화합물(Ⅱ-b))의 합성
제조예 6에서 합성한 화합물 [6b] 9.9g (0.03 mol)을 출발 물질로 사용하는 것을 제외하고는 제조예 3와 동일한 방법으로 실시하여 백색 결정의 표제화합물을 40.6g (수율: 86.55％)수득하였다.
융점 ; 120℃
IR(KBr)cm-1 ; 1590, 1450, 1350
1H-NMR(CDC13)δ; 3.1(s,3H), 3.8(s,2H), 3.9∼4.3(m,1H), 4.1(d,2H), 4,4(s,2H), 7.2∼7.6(m,2H), 7.4∼7.6(m,3H)
실시예 24: (2s,4s)-4-(4-벤조일-L-글루탐산디에틸에스테르아미노메틸)-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란 (화합물(I-b)의 합성
제조예 3에서 합성한 화합물 대신 제조예 7에서 합성한 화합물 Ⅱ-b)1.5g(0.00368 mol)을 출발 물질로 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 A 및 B 단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 1.58g(수율: 67.37％)을 수득하였다.
IR(KBr)cm -1; 1700, 1605, 1590
1H-NMR(CDC13)δ; 1.2(m,6H), 2.2∼3.4(m,4H) 및 (m,1H), 2.8(d,2H), 9∼4.4(m,4H), (m,H),(d,2H) 및 (s, 2H) 및 (s, 2H), 4.75(d, 1H), 7.2∼7.3(m,3H), 7.3∼7.8(m,4H) 및 (m,3H)
실시예 25: (2s,4s)-4-(4-벤조일-L-글루탐산디 에틸에스테르 (N-메틸)아미노메틸렌)-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란(화합물(I-b')의 합성
제조예 3에서 합성한 화합물 대신 제조예 7에서 합성한 화합물 Ⅱ- b)1.5g(0.00368 mol)을 출발 물질로 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 A 및 B 단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 1.64g(수율: 72.3％)을 수득하였다.
IR(KBr)cm-1; 1700, 1605, 1590
1H-NMR(CDC13)δ; 1.2(m,6H), 2.3∼3.4(m,4H) 및 (m,1H), 2.9(d,2H), 3.0(s, CH3), 3.3∼4.4(m,4H), (m,H),(d,2H) 및 (s, 2H) 및 (s, 2H), 4.65(d, 1H 7.2∼7.28(m,3H), 7.3∼7.65(m,4H) 및 (m,3H)
실시예 26: (2s, 4s)-4-(N-벤조일-L-글루탐산아미노메틸렌)-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란의 합성
실시예 1에서 합성한 화합물 대신에 실시예 15에서 합성한 화합물1.5g(0.0023mol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 10와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 1.32g(수율: 96.3％)을 수득하였다.
융점 ; 146-147℃
IR(KBr)cm-1; 3250∼3400, 1705, 1610, 1420
1H-NMR(CDC13)δ; 2.3∼2.9(m,4H), 2.5∼2.8(s, 2H) 및 (s, 2H), 3.5∼3.9(m, 1H), 4,2∼4.4(d, 2H), 4,8(d, 1H), 7.0∼7.3(m, 3H), 7.3∼7.6(m,3H), 7.8∼7.9(m,4H)
실시예 27: (2s, 4s)-4-(N-벤조일-L-글루탐산안하이드라이드아미노메틸렌)-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란의 합성
플라스크에 아세트산 :아세트산무수물 = 2 : 1(v/v) 용액 30㎖ 및 실시예 17에서 합성한 화합물 2.0g(0.0035 mol)을 가하고 50℃ 이하에서 4시간 동안 교반시켜 반응을 완결시켰다. 반응 혼합물을 여과하여 불용물을 제거한 다음 활성탄을 가하여 10 분간 교반하고 다시 여과하였다. 여액을 감압농축 시킨 다음 크로로포름 60㎖를 가하고 10분간 교반하여 감압농축하여 용액을 냉각시켜 생성된 재결정 화합물을 여과, 증류수 세척, 건조시켜 표제화합물을 1.8 g (수율: 92％) 수득하였다.
융점;176∼178℃
IR(KBr) cm-1 ;3101∼3008, 1713,1704, 1697, 1656, 1460.1326.
1H-NMR(CDCl3) δ; 2.31∼2.3(s,2H) 및 (s, 2H), 3.3∼3.52(m,1H), 4.1∼4.27(d,2H), 4.42(s,2H), 4.5(d,1H), 7.16∼7.3(m,3H), 7.4∼7.67(m,3H), 7.8∼8.3(m,4H)
실시예 28: (2S,4s)-4-(N-벤조일-L-글루타일-(N-메틸)-아미노메틸렌)-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란의 합성
플라스크에 아세트산 :아세톤 = 1 : 2(v/v) 용액 40㎖ 및 실시예 27에서 합성한 무수 화합물 2.0g(0.0036 mol)을 가하고 메틸아민 0.5ml를 가하고 50℃ 이하에서 3시간 동안 교반시켜 반응을 완결시켰다. 반응 혼합물을 여과하여 불용물을 제거한 다음 활성탄을 가하여 10 분간 교반하고 다시 여과하였다. 여액을 감압농축 시킨 다음 크로로포름 60㎖를 가하고 10분간 교반하여 감압농축하여 용액을 냉각시켜 생성된 재결정 화합물을 여과, 증류수 세척, 건조시켜 표제화합물을 1.5 g (수 율: 70％) 수득하였다.
융점;179∼181℃
IR(KBr) cm-1 ;3103∼3303, 1711,1705,1614,1620, 1418.1314.
1H-NMR(CDCl3) δ; 2.2∼2.3(s,2H) 및 (s, 2H), 3.2∼3.6(m,1H), 2.9(t,3H) 4.21∼4.2(d,2H), 4.26(s,2H), 4.6(d,1H), 7.0∼7.4(m,3H), 7.43∼7.62(m,3H), 7.5∼8.0(m,4H).
실시예 29: (2S,4s)-4-(N-벤조일-L-글루타일-(N-에틸)-아미노메틸렌)-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란의 합성
플라스크에 아세트산 :아세톤 = 1 : 2(v/v) 용액 40㎖ 및 실시예 27에서 합성한 무수 화합물 2.0g(0.0036 mol)을 가하고 에틸아민을 1ml 첨가한 다음 50℃ 이하에서 3시간 동안 교반시켜 반응을 완결시켰다. 반응 혼합물을 여과하여 불용물을 제거한 다음 활성탄을 가하여 10 분간 교반하고 다시 여과하였다. 여액을 감압농축 시킨 다음 크로로포름 60㎖를 가하고 10분간 교반하여 감압농축하여 용액을 냉각시켜 생성된 재결정 화합물을 여과, 증류수 세척, 건조시켜 표제화합물을 1.8 g (수율: 85％) 수득하였다.
융점;189∼191℃
IR(KBr) cm-1 ;3017∼3-11, 1706, 1703, 1607, 1625, 1410.1310.
1H-NMR(CDCl3) δ; 2.4∼2.4(s,2H) 및 (s, 2H), 3.1∼3.46(m,1H),3.6(t,3H) 4.01∼4.3(d,2H), 4.36(q,2H), 4.4(s,2H), 4.8(d,1H), 7.3∼7.6(m,3H), 7.64∼7.8(m,3H), 7.8∼8.25(m,4H)
실시예 30: (2S,4s)-4-(N-벤조일-L-글루타일-(N-프로필)-아미노메틸렌)-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란의 합성
플라스크에 아세트산 :아세톤 = 1 : 2(v/v) 용액 40㎖ 및 실시예 27에서 합성한 무수 화합물 2.0g(0.0036 mol)을 가하고 프로필아민 0.5g(0.0085mole)을 가하고 50℃ 이하에서 3시간 동안 교반시켜 반응을 완결시켰다. 반응 혼합물을 여과하여 불용물을 제거한 다음 활성탄을 가하여 10분간 교반하고 다시 여과하였다. 여액을 감압농축 시킨 다음 크로로포름 60㎖를 가하고 10분간 교반하여 감압농축하여 용액을 냉각시켜 생성된 재결정 화합물을 여과, 증류수 세척, 건조시켜 표제화합물을 1.6 g (수율: 85％) 수득하였다.
융점;181∼183℃
IR(KBr) cm-1 ;3105∼3206, 1710,1702,1640,1651, 1432, 1310.
1H-NMR(CDCl3) δ; 2.1∼2.4(s,2H) 및 (s, 2H), 3.3∼3.46(m,1H), 3.7(t,3H) 4.1∼4.4(d,2H), 4.3(m,mH), 4.4(s,2H), 4.43( quin, 2H), 4.7(d,1H), 7.4∼7.49(m,3H), 7.5∼7.6(m,3H), 7.8∼8.1(m,4H).
실시예 31: (2S,4s)-4-(N-벤조일-L-글루타일-(N-부틸)-아미노메틸렌)-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란의 합성
플라스크에 아세트산 :아세톤 = 1 : 2(v/v) 용액 40㎖ 및 실시예 27에서 합 성한 무수 화합물 2.0g(0.0036 mol)을 가하고 부틸아민을 0.6ml 가하여 50℃ 이하에서 3시간 동안 교반시켜 반응을 완결시켰다. 실시예 10과 같은 방법으로 처리하여 표제화합물을 2.2 g (수율: 76％) 수득하였다.
융점;184∼186℃
IR(KBr) cm-1 ; 3013∼3003, 1712, 1708 ,1642, 1653, 1433. 1315.
1H-NMR(CDCl3) δ; 2.3∼2.7(s, 2H) 및 (s, 2H), 2.8∼3.2(m,1H), 3.3(t,3H) 4.10∼4.4(d,2H), 4.3(q,2H), 4.42(s,2H), 4.7( quin, 2H), 4.81(d,1H), 6.4∼7.3(m,3H), 7.32∼7.4(m,3H), 7.5∼7.65(m,4H).
실시예 32: (2S,4s)-4-(N-벤조일-L-글루타일-(N-펜틸)-아미노메틸렌)-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란의 합성
플라스크에 아세트산 :아세톤 = 1 : 2(v/v) 용액 40㎖ 및 실시예 27에서 합성한 무수 화합물 2.0g(0.0036 mol)을 가하고 펜틸아민 0.5ml를 가하고 50℃ 이하에서 3시간 동안 교반시켜 반응을 완결시켰다. 반응 혼합물을 여과하여 불용물을 제거한 다음 활성탄을 가하여 10 분간 교반하고 다시 여과하였다. 여액을 감압농축 시킨 다음 크로로포름 60㎖를 가하고 10분간 교반하여 감압농축하여 용액을 냉각시켜 생성된 재결정 화합물을 여과, 증류수 세척, 건조시켜 표제화합물을 1.32 g (수율: 70％) 수득하였다.
융점;176∼179℃
IR(KBr) cm-1 ;3100∼3003, 1712,1700,1620,1651, 1470.1310.
1H-NMR(CDCl3) δ; 2.1∼2.4(s,2H) 및 (s, 2H), 3.1∼3.4(m,1H), 2.6(t,3H) 4.41∼4.45(d,2H), 4.5(s,2H), 4.6(d,1H), 7.15∼7.4(m,3H), 7.6∼7.8(m,3H), 7.8∼7.92(m,2H).
실시예 33: (2S,4s)-4-(N-벤조일-L-글루타일-(페닐알라닌일)-아미노메틸렌)-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란의 합성
플라스크에 아세트산 :아세톤 = 1 : 2(v/v) 용액 40㎖ 및 실시예 27에서 합성한 무수 화합물 2.0g(0.0036 mol)을 가하고 페닐알라닌을 1.78g(0.01 mole) 가하여 50℃ 이하에서 3시간 동안 교반시켜 반응을 완결시켰다. 실시예 10과 같은 방법으로 처리하여 표제화합물을 2.23 g (수율: 81％) 수득하였다.
융점;158∼161℃
IR(KBr) cm-1 ; 3130∼3016, 1706, 1710 ,1648, 1652 1403. 1302.
1H-NMR(CDCl3) δ; 20∼2.3(s,2H) 및 (s, 2H), 2.5∼2.8(m,1H), 3.1(t,3H) 4.01∼4.4(d,2H), 4.2(q,2H), 4.4(s,2H), 4.6( quin, 2H), 4.7(d,1H), 6.8∼7.3(m,3H), 7.34( m, 5H), 7.4∼7.5(m,3H), 7.5∼7.6(m,4H).
실시예 34: (2S,4s)-4-(N-벤조일-L-글루타일-(아스파틱에시딜)-아미노메틸렌)-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란의 합성
플라스크에 아세트산 :아세톤 = 1 : 2(v/v) 용액 40㎖ 및 실시예 27에서 합 성한 무수 화합물 2.0g(0.0036 mol)을 가하고 아스파틱산 1.44g(0.011 mole)를 가하고 50℃ 이하에서 3시간 동안 교반시켜 반응을 완결시켰다. 그리고 실시예 10과 같은 방법으로 처리하여 표제화합물을 1.82 g (수율: 74％) 수득하였다.
융점;173 ＜dec
IR(KBr) cm-1 ; 3015∼3010, 1705, 1701 ,1640, 1663, 1400. 1307.
1H-NMR(CDCl3) δ; 2.2∼2.4(s,2H) 및 (s, 2H), 2.5∼2.78(m,1H), 3.01(t,3H) 4.3∼4.25(d,2H), 4.3(q,2H), 4.4-4.7(s,2H,2H), 4.7( quin, 2H), 5.1(d,1H), 6.9∼7.0(m,3H), 7.3( m, 2H), 7.3∼7.6(m,3H), 7.6∼7.8(m,4H).
실시예 35: (2S,4s)-4-(N-벤조일-L-글루타일-(굴루타믹에시딜)-아미노메틸렌)-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란의 합성
플라스크에 아세트산 :아세톤 = 1 : 2(v/v) 용액 40㎖ 및 실시예 27에서 합성한 무수 화합물 2.0g(0.0036 mol)을 가하고 굴루타믹산 1.5g(0.01 mole)를 가하고 50℃ 이하에서 3시간 동안 교반시켜 반응을 완결시켰다. 그리고 실시예 10과 같은 방법으로 처리하여 표제 화합물을 1.4 g (수율: 74％) 수득하였다.
융점;178∼180℃
IR(KBr) cm-1 ; 3010∼3005 1706, 1701 ,1660, 1620, 1460. 1440, 1320, 1302.
1H-NMR(CDCl3) δ; 2.1∼2.7(s,2H) 및 (s, 2H), 2.7∼3.3(m,1H), 3.4(t,3H) 3.7∼4.3(d,2H), 4.38(m,4H), 4.4(m,4H), 4.6∼4.8( quin, 2H), 4.74(d,1H), 6.1∼6.6(m,3H), 7.0( m, 5H), 7.3∼7.5(m,3H), 7.6∼7.8(m,2H).
실시예 36: (2S,4s)-4-(N-벤조일-L-글루타일-(글라이신일)-아미노메틸렌)-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란의 합성
플라스크에 아세트산 :아세톤 = 1 : 2(v/v) 용액 40㎖ 및 실시예 27에서 합성한 무수 화합물 2.0g(0.0036 mol)을 가하고 글라이신하이드로클로라이드 1.5g(0.014 mole)를 가하고 50℃ 이하에서 3시간 동안 교반시켜 반응을 완결시켰다. 그리고 실시예 10과 같은 방법으로 처리하여 표제화합물을 1.7g (수율: 82％) 수득하였다.
융점;180∼183℃＜ dec
IR(KBr) cm-1 ; 3007∼3002, 1702, 1660 ,1640, 1620, 1450. 1428
1H-NMR(CDCl3) δ; 2.2∼2.5(s,2H) 및 (s, 2H), 2.6∼2.8(m,1H), 3.3(t,3H) 3.6∼3.9(d,2H), 4.0(q,2H), 4.2-4.3(s,4H), 4.6( quin, 2H), 4.7(d,1H), 6.0∼6.5(m,3H), 7.0-7.5( m, 5H),
실시예 37: (2s, 4s)-4-(N-벤조일-L-글루탐산(N-메틸)아미노메틸렌)-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란의 합성
실시예 1에서 합성한 화합물 대신에 실시예 16에서 합성한 화합물 1.48g (0.0023mol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 11와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 1.43g(수울 : 87.3％)을 수득하였다.
융점 ; 161-163℃
IR(KBr)cm-1; 3210∼3140, 1710, 1701, 1650, 1450,1420,1316, 1201
1H-NMR(CDCl3) δ; 2.31∼2.42(s,2H) 및 (s, 2H), 3.0(s,3H), 3.2∼3.43(m,1H), 4.0∼4.32(d,2H), 4.38(s,2H), 4.42(d,1H), 7.2∼7.31(m,3H), 7.45∼7.8(m,3H), 7.91∼8.5(m,4H)
실시예 38: (2s, 4s)-4-(N-벤조일-L-글루탐산안하이드라이드(N-메틸)아미노메틸렌)-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란의 합성
플라스크에 아세트산 :아세트산무수물 = 2 : 1(v/v) 용액 30㎖ 및 실시예 19에서 합성한 화합물 2.0g(0.0034 mol)을 가하고 50℃ 이하에서 4시간 동안 교반시켜 반응을 완결시켰다. 반응 혼합물을 여과하여 불용물을 제거한 다음 활성탄을 가하여 10 분간 교반하고 다시 여과하였다. 여액을 감압농축 시킨 다음 크로로포름 60㎖를 가하고 10분간 교반하여 감압농축하여 용액을 냉각시켜 생성된 재결정 화합물을 여과, 증류수 세척, 건조시켜 표제화합물을 1.72 g (수율: 86％) 수득하였다.
융점 ; 161-163 ℃
IR(KBr) cm-1 ;3101∼3012, 1710,1702, 1687, 1650, 1440. 1318.
1H-NMR(CDCl3) δ; 2.26∼2.4(s,2H) 및 (s, 2H), 3.0(N-CH3, 3H), 3.1∼3.7(m,1H), 4.0∼4.3(d,2H), 4.38(s,2H), 4.6(d,1H), 7.2∼7.38(m,3H), 7.5∼ 7.73(m,3H), 7.82∼8.5(m,4H)
실험예 : 항진균력 시험
본 발명에 따른 일반식(I) 화합물의 항진균성을 확인하기 위하여 아래 설명하는 바에 따라 실험하였다.
일반식(I) 화합물의 효과 검증에 칸디다 알비칸스(ATCC 10231), 아스퍼질러스 나이거(ATCC 16404) 및 사카로마이세스 세레비지에 (ATCC 9763)의 륜류를 사용하였고, 배지로는 박테펩톤 20g, 효모추출물 10g, 염화나트륨 20g, 증류수 21㎖의 조성으로 이루어진 LB 배지(pH 7.3)를 사용하였다. 또한, 진균은 30℃에서 48시간동안 미리 진탕 배양한 것을 사용하였다.
공지의 케토코나졸을 대조약제로 하고 실시에 1 내지 4에서 합성한 본 발명의 화합물을 시험물질로 하여 이들을 각각 함유하는 검정배지를 제조하였다. 즉, DMF 0.3％(v/v)를 함유하는 인산완충액(1.0％ w/w, pH 6.0)1㎖에 각 화합물을 가하여 이를 LB 배지와 혼합하였을 때, 항진균제의 최종농도가 100㎕/㎖가 되도록 하였다. 그리고 이를 2배씩 희석 시켜 0.05㎕/㎖까지 농도가 다른 12개씩의 용액을 제조하였다. 한편, 균체액은 LB배지로 ㎖당 10개의 세포가 포함되도록 제조하여 사용하였으며, 균체액의 농도는 1.20％LB 아가지에서 측정한 CFU(Colony Forming Unit)에 의거하여 결정하였다.
균체액과 항진균제 용액을 20000:1(v/v)의 비율로 혼합한 다음 각 화합물에 따라 36내지 48시간까지의 범위에서 매 5부 마다 670nm에서의 광학밀도(Optical Density)를 측정하였다. 광학밀도에 의거하여 균류의 증식곡선을 작성하고, 증식곡 선으로부터 최소 억제농도(Minimum Inhibitory Concentration : MIC를 결정하여 하기 표1의 결과를 얻었다.
표 1. 항진균 효과(MIC : ㎕/㎖)
Figure 112007509064544-PAT00016
상기 표1의 결과로부터 알수 있듯이, 본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물 중 에스테르 형태인 실시 예 8 및 26의 화합물은 시험된 3가지 진균류에 대하여 모두 공지 케토코나졸에 비해 우수한 항진균력을 나타내었으며, 카르복실산 형태인 실시 예 8 및 26의 화합물은 유사한 항진균력을 나타내었다. 또한 무수물 형태를 이용한 아미노산류 및 저급 알킬아민류가 도입된 실시 예 10-실시 예 18 그리고 실시예 28-36은 키랄 성 분자가 증가된 디펩타이드 형태로서 분자의 길이는 증가하였으나 오히려 케토코나졸보다도 항균 효과가 전반적으로 증가됨을 확인하였다. 따라서 본 발명의 화합물은 신규한 항진균제 화합물로서 높은 효용가치를 지니는 것임이 확인 되었다.
본 발명은 항진균제로서 이성체를 갖는 화합물로 합성이 까다롭고 분리가 어려운 점이 있다 그러나 본 발명은 신규성 의약품 화합물로 피부질환치료제는 물론 비듬치료제 등으로 활용할 수 있어서 산업적으로 활용할 수 있다고 봅니다.
제 1도는 대표도

Claims (8)

  1. 본 발명은 항진균제로 유용한 하기 일반식(I)과(Ⅳ)의 신규한 이트라코나졸 유도체에 관한 것이다.
    Figure 112007509064544-PAT00017
    상기 식에서,
    A는 (N-메틸)아미노 또는 아미노를 나타내며,
    R= 1,3-이미다졸 또는 1,2,4-트리아졸을 나타내고, 또한
    R1는 Na, 수소 또는 C1-C3알킬을 나타낸다.
    Figure 112007509064544-PAT00018
    하기식에서
    A는 (N-메틸)아미노 또는 아미노를 나타내며,
    B는 아민기를 갖는 C1-C5저급 알킬기 또는 아민기로 구성되는 유기산류 및 아미노산류를 나타내며,
    R= 1,3-이미다졸 또는 1,2,4-트리아졸을 나타내고, 또한
    R1는 Na, 수소 또는 C1-C3알킬을 나타낸다.
    본 발명은 또한 상기 정의된 일반식(I)과(Ⅳ)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
  2. 제 1항에 있어서, 표제화합물 (I)에서 R1은 Na, 수소 또는 에틸을 나타내는 화합물이며,즉 A는 (N-메틸)아미노 또는 아미노를 나타내며,
    R= 1,3-이미다졸 또는 1,2,4-트리아졸을 나타내고, 또한
    R1는 Na, 수소 또는 C1-C3알킬을 나타낸다. 그리고 화합물(Ⅳ)화합물에서 A는 (N-메틸)아미노 또는 아미노를 나타내며,
    B는 아민기를 갖는 C1-C5저급 알킬기 또는 아민기로 구성되는 유기산류 및 아미노산류를 나타내며,
    R= 1,3-이미다졸 또는 1,2,4-트리아졸을 나타내고, 또한
    R1는 Na, 수소 또는 C1-C3알킬을 나타낸다
  3. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 용매 중에서 염기 존재 하에 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시키며, 여기서 상기 용매가 디메틸포롬아미드(DMF), 메탄올, 에탄올, 2-에톡시에탄올, 디메틸아세트아미드(DMAC), 아세토니트릴, 디메틸설폭시드(DMSO), 디에틸아닐린(DEA), 이소프로필알콜(IPA) 중에서 선택되며 또한 상기 염기가 탄산칼륨, 메톡시나트륨, 에톡시나트륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨, 트리에틸 아민(TEA), 요오드화칼륨, 피리딘, 산화마그네슘 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 일반식(I)과 일반식(Ⅳ)의 화합물의 방법.
    Figure 112007509064544-PAT00019
    상기 식에서,
    A는 (N-메틸)아미노 또는 아미노를 나타내며,
    R= 1,3-이미다졸 또는 1,2,4-트리아졸을 나타내고, 또한
    R1는 Na, 수소 또는 C1-C3알킬을 나타낸다.
    Figure 112007509064544-PAT00020
    상기식에서,
    A는 (N-메틸)아미노 또는 아미노를 나타내며,
    B는 아민기를 갖는 C1-C5저급 알킬기 또는 아민기로 구성되는 유기산류 및 아미노산류를 나타내며,
    R= 1,3-이미다졸 또는 1,2,4-트리아졸을 나타내고, 또한
    R1는 Na, 수소 또는 C1-C3알킬을 나타낸다.
  4. 제 3항에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 화합물에 대해 일반식(Ⅲ)의 화합을 0.5 내지 1.5 당량배 사용하는 방법.
  5. 제 3항에 있어서, 반응이 40-120℃의 온도에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 3항에 있어서, 반응식 (I)을 초산과 무수초산을 이용하여 무수화합물을 제조하여 이민류를 결합하는 방법
  7. 제 3항에 있어서, 추가로 R1이 C1-3알킬인 일반식(Ⅰ)과(Ⅳ)의 화합물을 산 또는 알카리 존재 하에서 가수분해 시켜 R1이 수소인 (I)의 화합물을 제조하는 방법.
  8. 유효성분으로서 제1항에 정의된 일반식(Ⅰ)과(Ⅳ)의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 함유하는 항진균제 조성물.
KR1020070116377A 2007-11-12 2007-11-12 아미노벤조익 산 유도체를 이용한 이트라코나졸 항진균유도체 합성 및 그 용도 KR20090049001A (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020070116377A KR20090049001A (ko) 2007-11-12 2007-11-12 아미노벤조익 산 유도체를 이용한 이트라코나졸 항진균유도체 합성 및 그 용도

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020070116377A KR20090049001A (ko) 2007-11-12 2007-11-12 아미노벤조익 산 유도체를 이용한 이트라코나졸 항진균유도체 합성 및 그 용도

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20090049001A true KR20090049001A (ko) 2009-05-15

Family

ID=40857875

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020070116377A KR20090049001A (ko) 2007-11-12 2007-11-12 아미노벤조익 산 유도체를 이용한 이트라코나졸 항진균유도체 합성 및 그 용도

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR20090049001A (ko)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104774195A (zh) * 2015-03-10 2015-07-15 扬州艾迪生物科技有限公司 一种光学纯伊曲康唑关键中间体及合成方法以及由该中间体合成光学纯伊曲康唑的方法
CN111138421A (zh) * 2019-12-26 2020-05-12 上海英诺富成生物科技有限公司 抗真菌水溶性化合物及其制备方法与应用

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104774195A (zh) * 2015-03-10 2015-07-15 扬州艾迪生物科技有限公司 一种光学纯伊曲康唑关键中间体及合成方法以及由该中间体合成光学纯伊曲康唑的方法
CN111138421A (zh) * 2019-12-26 2020-05-12 上海英诺富成生物科技有限公司 抗真菌水溶性化合物及其制备方法与应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101824002B (zh) 水溶性三唑类化合物及其合成方法
US8022093B2 (en) Polymorphs of eltrombopag and eltrombopag salts and processes for preparation thereof
JP2801401B2 (ja) 新規な製法
CA2104776C (en) Thalidomide derivatives, method of manufacture and use thereof in medicaments
WO2017108960A1 (en) Method for producing monomethyl fumarate compounds
US7358374B2 (en) Purified racemic lasofoxifene and purified lasofoxifene D-tartrate and a method for effective purification of racemic lasofoxifene
JPH04264078A (ja) ピペラジン誘導体の製造方法
US20100152447A1 (en) Novel Method for Producing 4,4-(1-Methyl-1,2-Ethanediyl)-BIS-(2,6-Piperazinedione)
CN108250094B (zh) 一种哌嗪二酮类化合物的制备方法
KR20090049001A (ko) 아미노벤조익 산 유도체를 이용한 이트라코나졸 항진균유도체 합성 및 그 용도
JP2005507858A (ja) ザレプロンを生産する方法
US11939342B2 (en) Process for the preparation of midostaurin with high purity
US9403785B2 (en) Process for preparing amorphous cabazitaxel
US20070123564A1 (en) Method for preparing phenyl acetic acid derivatives
EP0837859B1 (en) Tetrahydrofuran antifungals
US20230312480A1 (en) Synthesis of nirogacestat
WO2006008753A1 (en) Crystalline and amorphous form of ranolazine and the process for manufacturing them
KR20000067198A (ko) 아미노벤조익산 유도체를 이용한 아졸형 항진균제 합성
US4221803A (en) Substituted dibenzyl ethers and pharmaceutical compositions containing said ethers for the treatment of infections
KR100331609B1 (ko) 신규한시스-튜불라졸유도체및그의제조방법
KR100702221B1 (ko) 아졸 유도체를 이용한 천연고분자 키토산 유도체 및 그의제조 방법
CA2317691C (en) Triazole derivatives having antifungal activity
RU2515936C2 (ru) Высокочистый пентамицин
CA2184155A1 (en) Diesters of carbonic acid endowed with antiviral and anti-inflammatory activity
IKEDA et al. Total syntheses of bellenamine and its isomers

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
J201 Request for trial against refusal decision
B601 Maintenance of original decision after re-examination before a trial
E801 Decision on dismissal of amendment
J301 Trial decision

Free format text: TRIAL DECISION FOR APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL REQUESTED 20100304

Effective date: 20110711