CS83591A2 - Method of acridine reduction that contains carbonyl group - Google Patents
Method of acridine reduction that contains carbonyl group Download PDFInfo
- Publication number
- CS83591A2 CS83591A2 CS91835A CS83591A CS83591A2 CS 83591 A2 CS83591 A2 CS 83591A2 CS 91835 A CS91835 A CS 91835A CS 83591 A CS83591 A CS 83591A CS 83591 A2 CS83591 A2 CS 83591A2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- lower alkyl
- hydrogen
- catalyst
- formula
- solvent
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 title claims abstract description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 title description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 27
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 11
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical group [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 8
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 5
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical group [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical group O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 3
- 150000003997 cyclic ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N nifuroxazide Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical group O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229910021577 Iron(II) chloride Inorganic materials 0.000 claims 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims 1
- NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L iron dichloride Chemical compound Cl[Fe]Cl NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- FZRNJOXQNWVMIH-UHFFFAOYSA-N lithium;hydrate Chemical compound [Li].O FZRNJOXQNWVMIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical group OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- HLVVITIHAZBPKB-UHFFFAOYSA-N 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(C(O)CCC3)C3=NC2=C1 HLVVITIHAZBPKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HMCVXEQLTZHNSW-UHFFFAOYSA-N 9-amino-3,4-dihydro-2h-acridin-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(N)=C(C(=O)CCC3)C3=NC2=C1 HMCVXEQLTZHNSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- -1 alkyl oxygen Chemical compound 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001251 acridines Chemical class 0.000 description 4
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=CC=C1C#N HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=CCNC2=C1 IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPFDTWHBEBJTLE-UHFFFAOYSA-N 2h-acridin-1-one Chemical class C1=CC=C2C=C3C(=O)CC=CC3=NC2=C1 IPFDTWHBEBJTLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HERUZAOANPGYSY-UHFFFAOYSA-N 9-(benzylamino)-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol Chemical compound C=12C(O)CCCC2=NC2=CC=CC=C2C=1NCC1=CC=CC=C1 HERUZAOANPGYSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMKIIRWHVISOBM-UHFFFAOYSA-N 9-(benzylamino)-3,4-dihydro-2h-acridin-1-one Chemical compound C=12C(=O)CCCC2=NC2=CC=CC=C2C=1NCC1=CC=CC=C1 JMKIIRWHVISOBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFJMYRBKTAWYTP-UHFFFAOYSA-N Cl.C1(CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)=O Chemical compound Cl.C1(CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)=O OFJMYRBKTAWYTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical group OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940027998 antiseptic and disinfectant acridine derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical compound [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- HJSLFCCWAKVHIW-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,3-dione Chemical compound O=C1CCCC(=O)C1 HJSLFCCWAKVHIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000006993 memory improvement Effects 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000011182 sodium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 1
- 238000004065 wastewater treatment Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
- C07D219/08—Nitrogen atoms
- C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Chemically Coating (AREA)
- Encapsulation Of And Coatings For Semiconductor Or Solid State Devices (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Manufacturing Of Electric Cables (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Chemical Treatment Of Metals (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Mechanical Treatment Of Semiconductor (AREA)
- Electroplating Methods And Accessories (AREA)
- Manufacturing Of Printed Wiring (AREA)
- Electrical Discharge Machining, Electrochemical Machining, And Combined Machining (AREA)
- Carbon And Carbon Compounds (AREA)
Description
Γ* έϋάναχάί 115 04 FR&S3 1, &??£ a% Λ"-— ir— j Λϊ ’ ί-,_ » ί° :; *~·ί '^ί Μ
.XI
1 “C ij· ?*
Způsob redukce akridinu obsahujícího karbcnylovou skupinu C-blast techniky
Vynález se týká způsobu redukce akridinu obsahujícího karbony
kde n je 1, 2, nebo 3í X jo vodík, nižší alkyl, nižší alkoxylováskupina, halogen, hydroxyl, trifluoromethyl, nebo NR^R^ kde R^a R^ jsou na sobě nezávislé vodík nebo nižší alkyl; R je vodíknebo nižší alkyl a R^ je vodík, nižší alkyl, dialkylaminoalkylnižších alkylových skupin, arylovaný nižší alkyl, diarylovanýnižší alkyl, furylovaný nižší alkyl·,—thies-y-io-vaný^-nížší—arlkyT;arylovaný nižší alkyl s. kyslíkovou vazbou, diarylovaný nižší al-kyl s kyslíkovou vazbou, furylovaný nižší alkyl s kyslíkovou 'vazbou nebo thienylovaný nižší alkyl s kyslíkovou vazbou.
Redukce těchto sloučenin je významná při přípravě sloučeninkteré se jeví. použitelné pře zlepšení paměti. Toto jsou slouče-niny vzorce
/11/ *1 kde b je 0 nebo. 1; m je 1, 2 nebo 3; X je vodík, nižší alkyl,nižší alkoxylová skunina, halogen, hydroxyl, trifluoromethyl,nebo NR^R^ kde R^ a R^ jsou na sobě nezávislé vodík nebo nižšíalkyl; R je vodík, nebo nižší alkyl; R^ je vodík, nižší alkyl,dialkylaminoalkyl nižších alkylových skupin, arylovaný nižší - 2 - alkyl, diarylovaný nižší alkyl, furylovaný nižší alkyl, thieny-lovaný nižší alkyl, arylovaný nižší alkyl s kyslíkovou vazbou,diarylovaný nižší alkyl a kyslíkovou vazbou, furylovaný nižšíalkyl s kyslíkovou vazbou, thienylovaný nižší alkyl s kyslíkovouvazbou; jejích optické antipody, nebo farmaceuticky přijatelnéjejich adicní soli.
Zvláště významná je redukce sloučeniny Ia vzorce
/Ia/ na /+/-9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakridin-1-ol vzorce
/Ha/
Dosavadní stav techniky
Akridiny obsahující karbonylové skupiny a alkoholy připravenéjejich redukcí jsou známy podle patentů USA č. 4 631 286, í 4 695 573, 4 754 050, 4 835 275 a 4 839 364*
Podstata vynálezu
I Výhoda předkládaného vynálezu sDOČívá v tom, že přípravaakridinových derivátů podle vynálezu je levnější a poskytuje vyšší výtěžek a vysokou čistotu bez nežádoucích vedlejšíchproduktů. Z tohoto důvodu vynález splňuje požadavky kladenéna nostun s soužitím ekonomičtějších a Dro životní prostředípřijatelnějších činidel, která jsou ořijatelná oro výrobu vevelkém měřítku. Požadované akridiny jsou získávány ve velkémvýtěžku se zvýšenou čistotou. - 3 -
Substituenty R, Rp'Ky R^, X, m, n a n jsou takové, jak je popsán© dříve, není-li uveden© jinak.
Sloučeniny jsou připraveny podle následující řady reakcí.
Sloučenina III vzorce
sloučeninou IV na cykliký keton vzorce
kde n je 0 neb© 1, jestliže D"1 pak druhá karbonylová skuninaje v noloze 2 nebo 3 na kruhu, v přechodném stavu. SloučeninaV vzsrce
je prováděna s použitím katalyzátoru ve vhodném
Tato reakce rozpouštědle nři teplotě 80 až 180°C /nebo rod refluxem/ no dobu 1 až .24 hodin. Doporučované tenlotní rozmezí je ©d 110d© 16O®C no dobu 1 až 6 hodin.
Katalyzátor je typicky vybírán ze sloučenin jako jsoumonohydrát kyseliny D-toluensulfonové, me.thaneulfonová kyselina,kyselina sírová a podobná; doporučovaný katalyzátor je mono-hydrát ρ-toluensulfonové kyseliny. Množství katalyzátoru jetypicky v rozmezí od 0.005 do 0.05 ekvivalentů, s výhodou0.003 až 0.035 ekvivalentu. Rozpoštědla použitelná pro konden-zaci jsou toluen, xylen, benzen neb© halogenovaná aromatickározpouštědla jako je. chlorbenzen nebo dichlerbensen. Doporu- -"čené , rezpoštědlů" je .toluen. ... :
Poměr objemu ke hmotnosti /v/w/ rozpouštědla k výchozímu nitrilovému materiálu je typický v rozmezí 1i3 "do 1:10, s·· vý- hodou je. poměr od 1:4 do 1:6. - 4 -
Reakce, sloučeniny. IV kde n=2 a d=0 se sloučeninou IIIposkytuje produkt /Va/ vzorce
který je meziproduktem při přípravě Tacrinu /9-amin®-1,2,3,4-tetrahydroakridin hydrochlorid hydrát/.
Meziprodukt-slošenina /V/ kde n=1 dále reaguje s katalyzá-torem v přítomnosti zásadité anorganické soli v amidovém roz-pouštědle za vzniku sloučeniny I.
Gyklizační rekce typicky probíhá, s nouzitím katalyzátorujako je FeClg^H^O, FeClg, PeCl^, atdj preferovaný katalyzátorje FeCl2*4H2°· Významná výhoda použití katalyzátorů na bázi. Železa ©proti dříve známým katalyzátorům na bázi mědi nebozinku spočívá ve stupni cyklizace:. Těžké kovy, jako je mečínebo zinek jsou vysoce toxické, nevhodné pro systémy zpracováníodpadních ved· Jestliže se mečí nebo zinek uvolňuje z procesu,mohou způsobit značné problémy v životním prostředí. Naopakželezo je poměrně nejedovat“ apříoadně seiroužívá v nrocesučištění odpadních vod. Množství použitého katalyzátoru jev rozmezí 5.0 až 13 milíekvivalentů.
Typicky používané zásadité soli jsou draelné a sodné uhli-čitany a draselné a. sodné hydrogenuhličitany. Preferované solijsou uhličitan draselný a hydrogenuhličitan draselný. Množstvípoužité soli je typicky v rozmezí od 5.0 do 30 mili ekvivalentů.
Rozpouštědla která mohou být použita pro cyklizaci jsouamidová rozpouštědla jako je dimethylformamid /DMP/ nebe 1-methyl--2-pyrolidon; BMP je dávána přednost. Poměr v/w rozpouštědlake. sločenině V je typicky v rozmezí od 3; 1 do 5:1.
Cyklizace je typicky prováděna Dři teplotách od 130 d© 180°Cpo dobu 1 až 24 hodin; preferované podmínky jseu rozmezí 140až 160 C do dobu 1 až 8. hodin. Při použití sloučeniny Va za- typických podmínek popsanýchvýše, je nřipravena sloučenina lib /Tacrin/ vzorce - 5 -
. Htt • x /lib/
Požadované akridiny jsou připraveny redukcí jak volné zá-sady, tak seli sloučeniny Ia dvěma různými metodami. Pro výrobuve velkém měřítku bylo zjištěn®, že nejvhednějěí postup je katalytická redukce - hydrogenace - volné zásady.Sloučenina"'X/^ve ^fórmě "volne^zášadý”"“·' =
je redukována v hydrogenační nádobě naplněné tlakovým vodíkems katalyzátorem, zásadou alkalického kovu a rozpeštědlem zavzniku sloučeniny II.
Typicky jsou používány katalyzátory na bázi vzácných kovů,jako je. platina. Platina může být použita v kovové formě na-nesené na inertním povrchu nosiče, nanř, na uhlíku, nebo veformě oxidu nebo soli. Množství platiny v katalyzátoru se po-hybuje v rezmeží 1-10&, s výhodou v rozmezí 2 až 5%· Hmotnostnípoměr vzácného kovu obsaženého v katalyzátoru k výchzímu ketonuje obecně 0.05 až 0.25$; preferovaný hmotnostní poměr je v roz-mezí 0.V až 0.15%. Zásady alkalických kovů které mohou být použity nři redukcizahrnují hydroxid sodný nebo hydrát hydroxidu lithnéh© nebenižší alkoxidy sodíku nebo lithia.. Podle vynálezu je doporu-čováno použití lithiumhydroxid monohydrátu v melámím poměruod 0.1 do 0.5 ekvivalentů, s. výhodou 0.2 ekvivalentů, ve vztahuk výchozímu ketonu. —
Typicky používaná rozpouštědla jsou nižší alkanoly s řetěz-cem o délce 2 až 8 uhlíkových atomů. Doporučovaná rozpouštědlajsou ethanol, 1-oronanol, 2-propanol a 1-butanol. Z nich jenejvíce preferován 1-butanol. Vodné směsi nižších alkanolovýchrozpouštědel mohou být použity také. Například může být přidánomalé množství vody za účelem zvýšení rozpustnosti zásady alka-lického kovu. Množství vody která se přidává je obecně v roz-mezí od 2 do 10%, s výhodou od. 5 do 7% hmotnostních. Typický ftb-íMnu ke hmotnosti rozpouštědla ke ketonu je v .rozmezí - 6 -
Vodík je neužíván nři tlaku 3.5 až 70 bar /50 až 1000 psi/,typicky v rozmezí 5 až 16 barů,,t.j. 70 až 225 psí.
Reáukce je typicky prováděna při rozmezí pracovních teplot4Q-1QQ0C pq čLobu 4-20 hodin; s výhodou v rozmezí 60-80eC nodobu 6-10 hodin·
Poměr katalyzátoru k zásadě je obecně 1:0.5 až 1:3, a vý-hodou 1:1 do 12.. V tomto postupu je nutná přítomnost zásady alkalického kovu.Byl© pozorováno, že bez pžítomnesti zásady probíhá redukcedo mnohem nižšího stupně, než když je v reakční směsi zásadapřítomna. Bylo například zjištěno, že výtěžnost může být až9krát vyšší s použitím monohydrátu hydroxidu lithného jakozásady v reakci /viz příklad 5/.
Sloučenina I může být dále redukována do své nasycené formy/sloučenina VI/ vzorce
oři zvýšení teploty do rozmezí 120 až 150°C po dobu 1 až 4 hod.Požadované alkoholy mohou být případně.připraveny pomocí bezpečné, praktické redukční metody s použitím borohydridusodného·
Použití borohydridu sodného má mnoho výhod oproti výše uve-t , * děným metodám redukce akridinonů. Za prvé, stabilizovaný vodnýt roztok borohydridu sodného je mnohem bezpečněji použitelný než ,·, hydridy ostatních kovů, nanř. lithiumaluminium hydrid, který je vysoce oyroforní. Za druhé, použití vodného rozpouštědla je* bezpečnější a ekonomičtější než použití etherických rozpouště- del jak© je ether, tetrahydrofuran nebo dioxan nebo amidovározpouštědla jako je dimethylformamid neb© N-methyl-2-pyrolidinon.Konečné, použití 5-25% objemových alkoholu jako přídavného roz-.pouštedla účinně snižuje pěnění, což. je vážný problém,, který sevyskytuje vždy když je požita voda neb© vědná kyselina jakorozpouštědlo. ·- 7 -
Podle této alternativní metody, sůl sloučeniny I s přídavkemkyseliny reaguje, a borohydridem sodným ve. směsi rozpouštědeloři tenlotě 20 až 60 C do dobu 1 až 5 hodin, s výhodou reakceprobíhá v rozmezí 20 až 30GC no dobu 2 až 4 hodiny. Všeobecně se oro tuto redukci neužívá 0.8 až 1.3 ekvivalentuborohydridu sodného, optimálně se používá 0.9 - 1.0 ekvivalentu...Směs rozpouštědel obsahuje nižší alkanol a vodu. Nižší alka-p«l=je=typicky alkohol 0„-0θ: preferován je 2-nronan©l.,.=rRo.zr__ _ ;douj-tědlpvý systém obsahuje 5-23^ alkano,lu/vc·dyt_doporučovanépodmínky jsou 4 až 8% roztok. Při této redukci je potřebné udržovat pečlivě nastavené tbHsměsi. Toho se dosahuje občasným Dřídavkem kyseliny běhemreakce. ... .....
Vynález je DODsán podrobněji na následujících příkladech,kde všechny díly, poměry a procentické díly jsou hmotnostní,,není-li uvedeno jinak. Příklady provedení vynálezu Příklad.1
Syntéza N-/3-cxocyklohexen-1-yÍ/-2-aminobenzonitrilu
Směs aminobenzonitrilu /50.Og/, 1,3-cyklohexandionu /52.14g/,a. n-toluensulfenové kyseliny - monohydrátu /2.57g/ v toluenu/250 ml/ bylo udržováno Dod refluxem po dobu několika hodinza průběžného odebírání vody azeotropickou destilací. Reakčnísměs byla ochlazena na laboratorní teplotu a ořidána voda /100ml/Směs byla míchána 1-2 hodiny, surový produkt byl--odfiltrován a promyt toluenem a vodou." Surový prhdi^ť^byr prbWváh^^uspen-..... dováním"ve vodě /35^ ml/"při laboratorní teplotě ρ©· dobu 1-2 h.-Promytý produkt ,. N-/3-oxocyklohexen-1-yl/-2-aminobenzonitril,no filtraci, promytí vodou a vysušení, byl získán ve vysokémvýtěžku. - 8 - Přiklaď 2 a. Syntéza 9-amino-3,4-dihydro-l/2H/-akridinon hydrochloridu
Směs I\T-/3-oxocyklohexen-1-y l/-2-aminobenzonitrilu /20g/, . hydrggenuhličitanu draselného /0.122g/ a tetrahydrátu chlo-ridu, železí tého /0.121g/ v dimethylformamidu, /DEO1/ /80ml/ semíchá po dobu 2-6 hodin pod refluxem. . '
Po ochlazení reakční směsi na 80 - 85°G se přidá 30% vodnýroztok kyseliny chlorovodíkové /12.1 ml/ k okyselení.na pH 2.2 až 2.4 a teplota se udržuje při teolotě 80 až 90°C. Sus-penze surového produktu je ochlazena a. ponechána, při teplotě .0-5°C po dobu 1-2 hodiny. Surový produkt je odfiltrován, pro-myt. DMF /40ml/ a vysušen ve vakuu a. získá se 22.7 g 9-amino- 3,4-dihydro-1/2H/-akriHinon hydro chloridu. b. Čištění 9-amino-3,4-dihydro-1/2H/-akridinon hydrochloridu
Roztok 9-amino-3,4-dihydro-1/2H/-akridinon hydrochloridu/24.8g/ ve vodě /175ml/ při teplotě 70 až 80QC byl čištěn pří- _d.avk_emuak.t.i-vního_uhlí-/2=2-.-1-§/-,—ponechán—po—dobu^O-í-^hodiny- při teplotě 90 až 100°C, přefiltrován a filtrační koláč bylpromyt horkou vodou /24.8,. ml/. Spojené filtráty při 85°C bylypo přidání 24% w/w roztoku chloridu sodného ve vodě ponechánypři teplotě 0-5°C do dobu 1 hodiny. Čištěný 9-amino-3»4-dihydro-1/2H/-akridinon hydrochlorid se získá následnou filtrcí, Dro-mytím vodou /24.8 ml/ při teplotě 0-5°C a vysušením ve vakuu. e>. Konverze 9-amino-3,4"dihydro-1/2H/-akridinon hydrochloridudo volné bazické formy
Roztok 9-amino-3,4-dihydro-l/2H/-akridinon hydrochloridu/100g/ ve vodě /800ml/ byl při teplotě 80 až 85°C alkalizovánpřídavkem 50% hydroxidu sodného /33.8g/, než. se pH. roztokuzvýší nad 11. Vzniklá suspenze vzniklé volné báze je ponechánapři 60°C po dobu 0.5 hodiny, filtrována a vysušena ve vakuuzs vzniku 85.4g 9-amino-3,4-dihydro-1/2H/-akridinonu. - 9. τ· Přiklad 3
Syntéza /+/-9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakridin-1-olu katalytickouhydrogenací
Do autoklávu o objemu 300 ml byl pod dusíkem nadávkován9“ámino-3,4-dihydro1/2H/-akr.iďinon /15.9g/, monohydrát hydro-·'xidu lithného /0.63g/, 3% Pt/C /1.26g s obsahem 58# vody/ a.^butáňčív lil ml/r'Směs- b.vla=za-mí cháni - ve-vodíkové, atmosféře^~7~V25^psi/~zahrát-a-na~7-0-GP-o—10-hodiná.ch.„směs_obsahoyala 98.5# produktu - stanoveno vysokoúčiňnou kapalinou chromátografii/HPLC/. Směs byla ochlazena na 25°C, oótlakována a.premytadusíkem. Produkt byl rozpuštěn ve formě acetátu nřídavkem vody. ./27.8ml/, octové kyseliny /6.5g/ a digerován při 25°C do.dobu .30 minut. Rozpuštěný produkt byl oddělen od Pt/G katalyzátorufiltrací a oromyt. 80# vodným n-butanolem /15.9 ml/. Spojenéfiltráty byly alkalizovány na hodnotu pH vyšší než 10.5 pří-davkem 50# hydroxidu sodného /10.8/ při 25-30eC a vzniklá he- .terogenní směs byla ponechána do dobu 1 hodiny při teplotě'25°C. Výsledný nrodukt /+/-9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakridin- 1-ol byl izolován v 90.6# výtěžku následnou filtrací, nromytím80# vědným n-butanolem /15.9ml/,promytím vodou /50ml/ a. vysu-šením ve vakuové sušárně. , Následující tabulka ukazuje vliv změny některých D©dmíneknříkladu 3 na výtěžnost 9-amino-1,2,3»4-tetrahydroakridin-1-olu
Tlak
RozDOŠtědlo #Pt/C Čas - vodíku Výtěžek 2-propanol 3# 8 h 150osi 94. 1# 2-pronanol 2# 14 h 70dsí 94.5 # „ J-nrpDanol 5# 10 h 70nsi 94.2# 2-nroDanel 5¾ 10 h 7Ópsi ” ~ 8175 #^ 1-propenolx ' 3# ' 6'rh' — —jpGngh ? C · U XX 1-propane! 3# 6 h 150dsí 91.7% 1-nroDanelxxx 3% 6 h 150osi 94.7# 1-propanolxxxx 3# 8 h 150osi 89.8% , ,xxxxx 1-oronanol 3# 6 h 150nsi 83.0% 2-oronanol+ 3# 6 h 380dsí 97.7# 10 -
X - 70°C XX - 60°C XXX - 80°C xxxx - 90®C xxxxx - 100°C + - 50eC, 95^ vodný roztok Příklad 4
Syntéza /+/-9-amino-1,2,3,4-tetrahydreakridin-1-olu metadouredukcí borohydridem sodným K susnenzi 9-amino-3,4-dihydro-1/2H/-akridinon hydrochloridu/75g/ ve směsi rozpouštědel Ž-nro^anol /18.8ml/ a. voda /356ml/byl no částech nři laboratorní teplotě přidáván roztok boro-hydridu sodného /12,84g/ v 137.5 ml 0.5¾ vodného roztoku hydro-xidu sodného.
Reakční směs byla udržována při dH nod 8.2 občesným přídavkem6K HC1. Po skončení dávkováni roztoku borohydridu sodného bylopH reakční směsi nastaveno na hodnotu 9*5 - 11 přídavkem 50%vodného roztoku hydroxidu sodného. Surový produkt ve forměvolné báze byl odfiltrován a oromyt vodou.
Vlhký surový produkt byl suspendován při laboratorní teplotěve směsi vody a 2-propanelu. Přídavkem vodného roztoku /50-60%/kyseliny octové bylo. pH reakční směsi nastaveno na hodnotu 6-7.Směs byla několik minut míchána, než vznikla homogenní směs.Vyčištěný produkt - volná báze /+/-9-amino-1,2,3,4-tetrahydro-akridin-1-ol může být získán dodatečnou bazifikací 50% rotokemNaOH, filtrací, promytím vodným 2-propanelem a vodou, a vysuše-ním ve vakuové sušárně. Přiklad 5
Katalytická hydrogenace 9-amino-3,4-dihydro-1/2H/-akridinonuna 9-amino-l,2,3»4-tetrahydroakridin-1-ol a. 9-amino-l ,2,3>4,5,6,7,8-oktahydroakridin-1-ol bez použití hydroxidu lithnéh©
Earrův hydrogenační autokláv byl naplněn 9-amino-3,4-dihydro- 11- - 1/2H/-akridinonBm /6.0g/, 3% Pt/C /se 65% 1^0//0.86^/ a 1-bu-tanolem /42 ml/. Směs byla třikrát propláchnuta stlačenýmdusíkem /70psi/ a třikrát vedíkem /70nsi/ nři 23-25°C. Poposledním nromytí byla nádoba naplněna stlačeným vodíkem /70psí/a za míchání zahřát a na 70®C. Vzorky byly odebrány d© 2 $.4 a 12hodinách pro HPLC analýzy. Výsledky jsou uvedeny v tabulce I.
Tab.I ^^^g^rahydx·© ~ "=wTětrahydro:==" %vych.·~ = Čas alkohol- w/o LiOH -al-kohol—— w/LiOH ——ketonu—· —alkoholu 2 . . 9.5¾ . 52.6% 87.5% 3*1% 4 . 8.8% 81.9% 87*3% 3*9%. 12 20.2% 96.8% 71*7% 8.1% + podobný nokus s použitím LiQHx2, HgO /0.2 ekviv/ jako promotoru Přiklad 6
Syntéza N-/cyklGhexen-t-yl/-2-aminebenzonitrilu
Do 300 ml trojhrdlé banky s kulatým dnem s míchadlem,. DeanStárkovým uzávěrem a. teploměrem bylo dán© 13* 3g 2-aminobenzp- nitrilu, 133*5 ml xylenu, 16.64 cyklohexanenu a-0.905g meno-hydrátu p-toluensulfon©vé kyseliny. Míchaný roztek byl pod ref-luxem zahrát za průběžného odebírání vody azeotropickou desti-lací na dobu 9'hodin. Směs byla potom ochlazena na laboratorníteplotu a zředěna 150ml vody. Po míchání po dobu 15 minut bylyfáze odděleny. Vodná ‘fáze 'bylá extrahována' 2 5' ml xylenu’ a spo- jené "organické7 fáze byly míchány po dobu 10- minut -se 100 ml vodypo ustavení pH na hodnotu.8 až 9 vodným 10% roztokem hydroxidusodného. Fáze bvlv ©dďělenv, organická fáze byla promvta 100 mlvody, vysušena síranem horečnatým, filtrována a na rotační od-parce. koncentrována za vzniku 20.87 g oleje. Surová směs bylapoužita pro další reakci bez čištění.. 12 - ' Příklad 7 i j
Syntéza 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroakridinu
Do 250 ml trojhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené míchadlem,chladičem a teploměrem byl© dán© 20.8 g N-/cykl©hexen-l-yl/- 2-aminobenzonitrilu, 90 ml dimethylfom.amidu, 2.26g tetrahydrátuchloridu železnatéhe a .1.13g hydrogenuhličitanú draselného.
Směs byly míchána pod refluxem po dobu 2-4 hodiny, potom po-nechána vychladnout. Reakční směs byla odpařena na rotační od-parce. a byl© získán© 21.72g oleje.
Olej byl extrahován toluenem a 3N.HC1; vodná fáze byla. alka-lizována za účelem následné extrakce dichlormethanem. Organickáfáze byla vysušena síranem sodným, filtrována a zahuštěna narotační odparce;:bylo získáno 10.Ig pevné látky. Druhým stup-něm bylo získán© dalších 3.28 g látky. Získané pevné látky bylysmíseny a Čištěny kapalinovou chromatografií s neužitím silika-gelu; byl© získáno 8.3g 9-amin©-l,2,3,4-tetrahydroakridinu. Přiklad 8
Syntéza 9-benzylamino-l,2,3,4-tetrahydroakridin~1-olu katalytic-kou hydrogenací D© 300 ml autoklávu byl p©d dusíkem nadávkován 9-benzylamino- 3,4-dihydro-l/2H/-akridinon /22.7g/, monohydrát hydroxidu lith-néhe /0.63g/, 3%Pt/C /5.42g s obsahem 65% vody/ a n-pronanol/159 ml/. Míchaná směs /500 ot/min/ byla nod dusíkovou atmosfé-rou /400 - 1000 nsi/ zahřáta na 7O0C. Po 23 hodinách směs obsa-hovala více než 99.55 produktu, stanoveno kapalinou chromate-grafií /HPLC/. Rozpuštěný' produkt byl oddělen od Pt/C kataly-zátoru filtrací, pak byl promyt n-nropanolem /22,7 ml/. Spojenéfiltráty byly zakoncentr©vány Dři teplotě nižší než 30sC avýsledná heterogenní suspenze byly nenechána' nři teplotě 5 Cne dobu 1 hodiny. Získaný 9-benzylamino-l,2,3»4-tetrahydroakri-din-l-ol byl získán v 70^ výtěžku /čistota 99.0%,HPLC/ násled-nou filtraci, nromytím. n-propanolem a sušením ve vakuové su-šárně. 13 promyslová využitelnost ř. í i
Způsob redukce podle vynálezu lze využít při přípravěsloučenin, které se jeví použitelné pre zlepšeni paměti.
Claims (14)
- - 14 - PATENTOVÉ NÁROKY I •3 i 0 > 'P i ro- O 0 >1* CJ! -- b—* cd : ; cn > ; -— ín >' o ! re -< n | oč ·! i —J 1 0^1. ZDŮsob redukce akridinu obsahujícího karbonylovou skupinukde n je 1,2, neb© 3 a X je vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy-lová skupina, halogen, hydroxyl, trifluormethyl, neb© kde R^ a R^ jseu nezávisle na sobě. vodík neb© nižší alkyl; R jevodík nebo nižší alkyl; R1 je vodík, nižší alkyl, dialkylamino-alkyl nižších alkylových skunin, arylovaný nižší alkyl, dia-rylovaný nižší alkyl, furylovaný nižší alkyl, thienylovaný niž-ší alkyl, arylovaný nižší alkyl s. kyslíkovou vazbou, diaryle-vaný nižší alkyl s kyslíkovou vazbou,.furylovaný nižší alkyls kyslíkovou vazbou nebo thienylovaný nižší alkyl s kyslikevauvazbou vyznačující se t í m, že se nrovádí zaDožití katalyzátoru vzácného kovu v přítomnosti tlakového vo- díku a zásady alkalického kovu a zvýšeni teploty ve vhodném rozpouštědle. 2. . ..Způsob nodle bodu 1, vy. z a:a č. u j í c í setí m, /ze katalyzátor vzácnéh® kovu je ^latina, oxid Dlatiny neb© sůlplatiny.
- 3. Znůsb Dedle bodu 1, vyznačující se t í ni,že zásada alkalického kovu je hydroxid lithný a jeho hydráty,hydroxid sodný a nižší alkoxidy sodíku neb© lithia.
- 4. Znůsob nodle bodu 3, vyznačující se tím,že. zásada alkalického kovu je hydroxid sodný nebo monohydráthydroxidu lithného.
- 5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se -m, že rozpouštědlo je nižší alkanolové reznouštědlo, které má 2až ft-atomů uhlíku. - i? -
- 6. Znůsob podle bodu 5» v y z n a í u 3 í c í se tím,,že vybráno ze skupiny která zahrnuje ethanel, l-propanel, 2-propanol a 1-butanol.
- 7. Způsob podle bodu 6, vyznačující se tím,’ že rozDoětědlo je 1-butanel.
- 8. Znůsob podle bodu 1, v y z na č u j í c í s e t í m, ze k rozpeštědlu je přidáno 2 až 10 % hmotnostních vody.
- 9. Znůsob nodle bodu 1,vyznačující se t -í.m, že tenlota je zvýšena na 49 sž 100°C.
- 10. Znůsob oodle bodu 9,vyznačující se tím, že tenlota je 60 až 80°C.
- 11. Znůsob podle, bodu 1, vyy z n a ;č u j í c í se tím, že, katalyzátor je platina, zásada alkalického kovu je hydroxid lithný a rozpouštědlo je 1-butanol.
- 12. Způsob redukce akridinu obsahujícího karbonylovou skupinuvzorce Ikde n je 1,2 nebo 3; a X je.vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy-lová skupina, halogen, hydroxyl, trifluoromethyl, nebo NR^R^ kdeR^ a R^ jsou nezávisle na sobě vodík nebo nižší alkyl a R je vo-dík' neb© nižší alkyl; R^ je vodík, nižší alkyl, dialkylaminoalkyl nižších. alky lovy ch. .skupin, arylováný .ni ž.ší alky l.,„__diary lpvaný____, _ _ nižší alkyl, furylovaný nižší alkyl, thienylovany nižší alkyl,arylonaný nižší alkyl s kyslíkovou vazbou, diarylovaný nižšíalkyl s kyslíkovou vazbou,. furylovaný nižší alkyl s kyslíkovouvazbou nebo thienylovaný nižší alkyl s kyslíkovou vazbouvyznačující se tím, že se provádí borohydridemsodným ve vhodném rozpouštědle. 13ί Způsob podle bodu 12, vyznačující se tím,že rozpouštědlo je směs obsahující nižší alkanol který má 2až 8 atomů uhlíku a vodu.
- 14. . Způsob podle bodu 13, vyznačující se tím,že směs rozpouštědel obsahuje 2-propanol a vodu v množství5 až 23% hmotnostních propanolu ve vodě. ' /
- 15. Způsob podle bodu 1 nebo 12,vyznač, ující setím, že sloučenina vzorce Ia/Ia/ nebo její farmaceuticky přijatelná kyselinová adiční sůl seredukuje na sloučeninu vzorce Hanebo její farmaceuticky přijatelnou kyselinovou adiční sůl.16« Způsob podle bodu 1 heb© 12, vyznačující. setím, že akridin obsahující karbonylovou skupinu je získána/ reakcí sloučeniny vzorce III /111/ kde X je jak je popsán© výše s cyklickým ketonem vzorce IV /IV/ kde n je jak bylo popsáno výše a d je. 0 nebo 1 ve vhodnémrozpouštědle v přítomnosti katalyzátoru za vzniku sloučeniny vzorce V 17 -kde X,n a p jsou jak.bylo výše uveden®, a h b/ cyklizací sloučeniny vzorce V kde X a n jsou jak byleuvedeno výše a n je 1 v přítomnosti kovového halidu jakékatalyzátoru a zásadité anorganické soli za vzniku sloučeninyvzerce I. Ί 7T^”2působ~nO'dl7e^bodu“T6“ v y" z _n_ a "č"ú" j ~í~ c' ΐ s^e t“ί Έ7 že. katalyzátor Deužitý Dři reakci sloučeniny vzerce III sesloučeninou vzorce IV je monohydrát D-tolúen sulfonové kyse-liny nebo methansulf©nová kyselina nebo sírová kyselina» 1)8. ZDŮsob Dodle bodu 17, vyznačující se tím, že. katalyzátor je monohydrát kyseliny p-toluensulfonové. 19» Způsob nodle bodu 16, vyznačující se' ť~í m, že katalyzátor neužitý Dro cyklizační reakci je FeC^·^ ί^Θnebo FeClg nebo FeCl^ a zásaditá anorganická sůl je uhličitandraselný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný nebohydrogenuhličitan sodný. ...
- 20. ZDŮsob nodle bodu 19,vyznačující se tím,že jak© katalyzátor je neužit FeC^.Á H^O a jako zásaditá an-organická sůl je Deužit uhličitan neb© hydrogenuhličitan > draselný. ¢., .. Á
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/500,967 US5053513A (en) | 1990-03-29 | 1990-03-29 | Method of reducing a carbonyl containing acridine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS83591A2 true CS83591A2 (en) | 1991-11-12 |
Family
ID=23991612
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS91835A CS83591A2 (en) | 1990-03-29 | 1991-03-27 | Method of acridine reduction that contains carbonyl group |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5053513A (cs) |
| EP (1) | EP0449172B1 (cs) |
| JP (1) | JPH07113017B2 (cs) |
| KR (1) | KR0178275B1 (cs) |
| CN (1) | CN1032649C (cs) |
| AT (1) | ATE138913T1 (cs) |
| AU (1) | AU640759B2 (cs) |
| BR (1) | BR9101252A (cs) |
| CA (1) | CA2039318A1 (cs) |
| CS (1) | CS83591A2 (cs) |
| DE (1) | DE69119961T2 (cs) |
| DK (1) | DK0449172T3 (cs) |
| ES (1) | ES2099717T3 (cs) |
| FI (1) | FI98366C (cs) |
| GR (1) | GR3020518T3 (cs) |
| HU (1) | HUT57732A (cs) |
| IE (1) | IE76463B1 (cs) |
| IL (1) | IL97697A (cs) |
| NO (1) | NO177748C (cs) |
| NZ (1) | NZ237603A (cs) |
| PL (1) | PL165759B1 (cs) |
| PT (1) | PT97196B (cs) |
| RU (1) | RU2069659C1 (cs) |
| ZA (1) | ZA912365B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5210087A (en) * | 1991-02-13 | 1993-05-11 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 9-aminotetrahydroacridines and related compounds |
| RU2024509C1 (ru) * | 1991-05-07 | 1994-12-15 | Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ | Производные 9-аминоакридина или их соли с органическими или неорганическими кислотами, проявляющие психотропную, антиамнестическую и липидрегулирующую активность |
| US5247091A (en) * | 1992-07-30 | 1993-09-21 | Hoechst Celanese Corporation | Preparation of enamines in aqueous media |
| ES2059263B1 (es) * | 1992-10-27 | 1995-10-01 | Vita Invest Sa | Procedimiento para la obtencion del (+)-9-amino-1,2,3,4-tetrahidroacridin-1-ol. |
| GB201312228D0 (en) | 2013-07-08 | 2013-08-21 | Ludlow Michael | A lip skin and a method and apparatus for forming a lip skin |
| RU2567388C1 (ru) * | 2014-12-10 | 2015-11-10 | Открытое акционерное общество "Нижегородский химико-фармацевтический завод" | Способ получения 9-бутиламино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2н)-она гидрохлорида |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4835275A (en) * | 1984-10-25 | 1989-05-30 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Method of preparing 9-amino-1,2,3,4,-tetrahydroacridin-1-ones and related compounds |
| US4695573A (en) * | 1984-10-25 | 1987-09-22 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds |
| US4754050A (en) * | 1984-10-25 | 1988-06-28 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds |
| US4631286A (en) * | 1984-10-25 | 1986-12-23 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds |
| DE3582995D1 (de) * | 1984-10-25 | 1991-07-04 | Hoechst Roussel Pharma | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol und verwandte verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel. |
| US4851536A (en) * | 1987-05-07 | 1989-07-25 | American Home Products Corporation | Cyclohexylquinolines as inhibitors of interleukin 1 |
| US4868177A (en) * | 1988-11-09 | 1989-09-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,3,4-tetrahydro-1,9-acridinediamines, pharmaceutical compositions and use |
| GB8827704D0 (en) * | 1988-11-28 | 1988-12-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New acridine derivatives & processes for their production |
| US5155226A (en) * | 1991-02-19 | 1992-10-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Method for the preparation of 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridine |
-
1990
- 1990-03-29 US US07/500,967 patent/US5053513A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-03-25 AT AT91104661T patent/ATE138913T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-03-25 DK DK91104661.3T patent/DK0449172T3/da active
- 1991-03-25 EP EP91104661A patent/EP0449172B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-25 ES ES91104661T patent/ES2099717T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-25 DE DE69119961T patent/DE69119961T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-27 CS CS91835A patent/CS83591A2/cs unknown
- 1991-03-27 NO NO911255A patent/NO177748C/no unknown
- 1991-03-27 NZ NZ237603A patent/NZ237603A/en unknown
- 1991-03-27 FI FI911513A patent/FI98366C/fi active
- 1991-03-27 IL IL9769791A patent/IL97697A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-03-27 KR KR1019910004757A patent/KR0178275B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-28 CA CA002039318A patent/CA2039318A1/en not_active Abandoned
- 1991-03-28 JP JP3087252A patent/JPH07113017B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-28 PT PT97196A patent/PT97196B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-03-28 AU AU73870/91A patent/AU640759B2/en not_active Ceased
- 1991-03-28 IE IE107091A patent/IE76463B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-03-28 PL PL91289656A patent/PL165759B1/pl unknown
- 1991-03-28 BR BR919101252A patent/BR9101252A/pt unknown
- 1991-03-28 CN CN91101914A patent/CN1032649C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-28 ZA ZA912365A patent/ZA912365B/xx unknown
- 1991-03-28 RU SU914895044A patent/RU2069659C1/ru active
- 1991-03-29 HU HU911055A patent/HUT57732A/hu unknown
-
1996
- 1996-07-11 GR GR960401878T patent/GR3020518T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1497266B1 (en) | Quinoline derivatives and their use as 5-ht6 ligands | |
| CN110498770B (zh) | 一种制备恶拉戈利中间体的方法 | |
| CS83591A2 (en) | Method of acridine reduction that contains carbonyl group | |
| EA016353B1 (ru) | Новый способ синтеза ивабрадина и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой | |
| US6515128B2 (en) | Processes for preparing cilostazol | |
| JP3845059B2 (ja) | シロスタゾールの製造方法 | |
| WO2019091503A1 (en) | Solid forms of tenapanor and method of preparation of tenapanor | |
| GB1594282A (en) | Process for the manufacture of mefloquine | |
| EP0300074A1 (en) | Processes and intermediates useful in the preparation of Cis 1,3,4,6,7 llb-Hexa-hydro-7-aryl-2H-pyrazino[2,1-a]isoquinolines | |
| CA1120046A (en) | Amidines | |
| IE893761L (en) | Benzoxazine derivatives | |
| CN107286106A (zh) | 一种选择性合成氮二位烷酰化1,2,3‑三唑化合物的新方法 | |
| KR830001668B1 (ko) | 삼환식의 o-융합된 질소함유 화합물의 제조방법 | |
| CN120943782A (zh) | 一种吡唑醚类化合物的制备方法 | |
| WO2025130714A1 (zh) | 用于制备药物Maralixibat的中间体化合物的方法及其应用 | |
| WO2025256440A1 (zh) | 含杂环化合物富马酸盐的制备方法 | |
| HK1074439B (en) | Quinoline derivatives and their use as 5-ht6 ligands | |
| MXPA01002904A (es) | Nuevo proceso para la preparacion de 11-amino-3-cloruro-6,11-dihidro-5,5-dioxo-6-metil-dibenzo (c,f) (1,2) tiazepina y aplicacion a la sintesis de tianeptina | |
| CS263982B1 (cs) | 4-(aminoalkoxy)dibenzo(b,e)thiepin-ll(6H)-ony a jejich hydrochloridy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |