CS83591A2 - Method of acridine reduction that contains carbonyl group - Google Patents
Method of acridine reduction that contains carbonyl group Download PDFInfo
- Publication number
- CS83591A2 CS83591A2 CS91835A CS83591A CS83591A2 CS 83591 A2 CS83591 A2 CS 83591A2 CS 91835 A CS91835 A CS 91835A CS 83591 A CS83591 A CS 83591A CS 83591 A2 CS83591 A2 CS 83591A2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- lower alkyl
- hydrogen
- catalyst
- formula
- solvent
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
- C07D219/08—Nitrogen atoms
- C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Chemically Coating (AREA)
- Encapsulation Of And Coatings For Semiconductor Or Solid State Devices (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Manufacturing Of Electric Cables (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Chemical Treatment Of Metals (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
- Electrical Discharge Machining, Electrochemical Machining, And Combined Machining (AREA)
- Carbon And Carbon Compounds (AREA)
- Mechanical Treatment Of Semiconductor (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Electroplating Methods And Accessories (AREA)
- Manufacturing Of Printed Wiring (AREA)
Description
Γ* έϋάναχάί 115 04 FR&S3 1, &??£ a% Λ"-— ir— j Λϊ ’ ί-,_ » ί° :; *~·ί '^ί Μ
.XI
1 “C ij· ?*
Způsob redukce akridinu obsahujícího karbcnylovou skupinu C-blast techniky
Vynález se týká způsobu redukce akridinu obsahujícího karbony
kde n je 1, 2, nebo 3í X jo vodík, nižší alkyl, nižší alkoxylováskupina, halogen, hydroxyl, trifluoromethyl, nebo NR^R^ kde R^a R^ jsou na sobě nezávislé vodík nebo nižší alkyl; R je vodíknebo nižší alkyl a R^ je vodík, nižší alkyl, dialkylaminoalkylnižších alkylových skupin, arylovaný nižší alkyl, diarylovanýnižší alkyl, furylovaný nižší alkyl·,—thies-y-io-vaný^-nížší—arlkyT;arylovaný nižší alkyl s. kyslíkovou vazbou, diarylovaný nižší al-kyl s kyslíkovou vazbou, furylovaný nižší alkyl s kyslíkovou 'vazbou nebo thienylovaný nižší alkyl s kyslíkovou vazbou.
Redukce těchto sloučenin je významná při přípravě sloučeninkteré se jeví. použitelné pře zlepšení paměti. Toto jsou slouče-niny vzorce
/11/ *1 kde b je 0 nebo. 1; m je 1, 2 nebo 3; X je vodík, nižší alkyl,nižší alkoxylová skunina, halogen, hydroxyl, trifluoromethyl,nebo NR^R^ kde R^ a R^ jsou na sobě nezávislé vodík nebo nižšíalkyl; R je vodík, nebo nižší alkyl; R^ je vodík, nižší alkyl,dialkylaminoalkyl nižších alkylových skupin, arylovaný nižší - 2 - alkyl, diarylovaný nižší alkyl, furylovaný nižší alkyl, thieny-lovaný nižší alkyl, arylovaný nižší alkyl s kyslíkovou vazbou,diarylovaný nižší alkyl a kyslíkovou vazbou, furylovaný nižšíalkyl s kyslíkovou vazbou, thienylovaný nižší alkyl s kyslíkovouvazbou; jejích optické antipody, nebo farmaceuticky přijatelnéjejich adicní soli.
Zvláště významná je redukce sloučeniny Ia vzorce
/Ia/ na /+/-9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakridin-1-ol vzorce
/Ha/
Dosavadní stav techniky
Akridiny obsahující karbonylové skupiny a alkoholy připravenéjejich redukcí jsou známy podle patentů USA č. 4 631 286, í 4 695 573, 4 754 050, 4 835 275 a 4 839 364*
Podstata vynálezu
I Výhoda předkládaného vynálezu sDOČívá v tom, že přípravaakridinových derivátů podle vynálezu je levnější a poskytuje vyšší výtěžek a vysokou čistotu bez nežádoucích vedlejšíchproduktů. Z tohoto důvodu vynález splňuje požadavky kladenéna nostun s soužitím ekonomičtějších a Dro životní prostředípřijatelnějších činidel, která jsou ořijatelná oro výrobu vevelkém měřítku. Požadované akridiny jsou získávány ve velkémvýtěžku se zvýšenou čistotou. - 3 -
Substituenty R, Rp'Ky R^, X, m, n a n jsou takové, jak je popsán© dříve, není-li uveden© jinak.
Sloučeniny jsou připraveny podle následující řady reakcí.
Sloučenina III vzorce
sloučeninou IV na cykliký keton vzorce
kde n je 0 neb© 1, jestliže D"1 pak druhá karbonylová skuninaje v noloze 2 nebo 3 na kruhu, v přechodném stavu. SloučeninaV vzsrce
je prováděna s použitím katalyzátoru ve vhodném
Tato reakce rozpouštědle nři teplotě 80 až 180°C /nebo rod refluxem/ no dobu 1 až .24 hodin. Doporučované tenlotní rozmezí je ©d 110d© 16O®C no dobu 1 až 6 hodin.
Katalyzátor je typicky vybírán ze sloučenin jako jsoumonohydrát kyseliny D-toluensulfonové, me.thaneulfonová kyselina,kyselina sírová a podobná; doporučovaný katalyzátor je mono-hydrát ρ-toluensulfonové kyseliny. Množství katalyzátoru jetypicky v rozmezí od 0.005 do 0.05 ekvivalentů, s výhodou0.003 až 0.035 ekvivalentu. Rozpoštědla použitelná pro konden-zaci jsou toluen, xylen, benzen neb© halogenovaná aromatickározpouštědla jako je. chlorbenzen nebo dichlerbensen. Doporu- -"čené , rezpoštědlů" je .toluen. ... :
Poměr objemu ke hmotnosti /v/w/ rozpouštědla k výchozímu nitrilovému materiálu je typický v rozmezí 1i3 "do 1:10, s·· vý- hodou je. poměr od 1:4 do 1:6. - 4 -
Reakce, sloučeniny. IV kde n=2 a d=0 se sloučeninou IIIposkytuje produkt /Va/ vzorce
který je meziproduktem při přípravě Tacrinu /9-amin®-1,2,3,4-tetrahydroakridin hydrochlorid hydrát/.
Meziprodukt-slošenina /V/ kde n=1 dále reaguje s katalyzá-torem v přítomnosti zásadité anorganické soli v amidovém roz-pouštědle za vzniku sloučeniny I.
Gyklizační rekce typicky probíhá, s nouzitím katalyzátorujako je FeClg^H^O, FeClg, PeCl^, atdj preferovaný katalyzátorje FeCl2*4H2°· Významná výhoda použití katalyzátorů na bázi. Železa ©proti dříve známým katalyzátorům na bázi mědi nebozinku spočívá ve stupni cyklizace:. Těžké kovy, jako je mečínebo zinek jsou vysoce toxické, nevhodné pro systémy zpracováníodpadních ved· Jestliže se mečí nebo zinek uvolňuje z procesu,mohou způsobit značné problémy v životním prostředí. Naopakželezo je poměrně nejedovat“ apříoadně seiroužívá v nrocesučištění odpadních vod. Množství použitého katalyzátoru jev rozmezí 5.0 až 13 milíekvivalentů.
Typicky používané zásadité soli jsou draelné a sodné uhli-čitany a draselné a. sodné hydrogenuhličitany. Preferované solijsou uhličitan draselný a hydrogenuhličitan draselný. Množstvípoužité soli je typicky v rozmezí od 5.0 do 30 mili ekvivalentů.
Rozpouštědla která mohou být použita pro cyklizaci jsouamidová rozpouštědla jako je dimethylformamid /DMP/ nebe 1-methyl--2-pyrolidon; BMP je dávána přednost. Poměr v/w rozpouštědlake. sločenině V je typicky v rozmezí od 3; 1 do 5:1.
Cyklizace je typicky prováděna Dři teplotách od 130 d© 180°Cpo dobu 1 až 24 hodin; preferované podmínky jseu rozmezí 140až 160 C do dobu 1 až 8. hodin. Při použití sloučeniny Va za- typických podmínek popsanýchvýše, je nřipravena sloučenina lib /Tacrin/ vzorce - 5 -
. Htt • x /lib/
Požadované akridiny jsou připraveny redukcí jak volné zá-sady, tak seli sloučeniny Ia dvěma různými metodami. Pro výrobuve velkém měřítku bylo zjištěn®, že nejvhednějěí postup je katalytická redukce - hydrogenace - volné zásady.Sloučenina"'X/^ve ^fórmě "volne^zášadý”"“·' =
je redukována v hydrogenační nádobě naplněné tlakovým vodíkems katalyzátorem, zásadou alkalického kovu a rozpeštědlem zavzniku sloučeniny II.
Typicky jsou používány katalyzátory na bázi vzácných kovů,jako je. platina. Platina může být použita v kovové formě na-nesené na inertním povrchu nosiče, nanř, na uhlíku, nebo veformě oxidu nebo soli. Množství platiny v katalyzátoru se po-hybuje v rezmeží 1-10&, s výhodou v rozmezí 2 až 5%· Hmotnostnípoměr vzácného kovu obsaženého v katalyzátoru k výchzímu ketonuje obecně 0.05 až 0.25$; preferovaný hmotnostní poměr je v roz-mezí 0.V až 0.15%. Zásady alkalických kovů které mohou být použity nři redukcizahrnují hydroxid sodný nebo hydrát hydroxidu lithnéh© nebenižší alkoxidy sodíku nebo lithia.. Podle vynálezu je doporu-čováno použití lithiumhydroxid monohydrátu v melámím poměruod 0.1 do 0.5 ekvivalentů, s. výhodou 0.2 ekvivalentů, ve vztahuk výchozímu ketonu. —
Typicky používaná rozpouštědla jsou nižší alkanoly s řetěz-cem o délce 2 až 8 uhlíkových atomů. Doporučovaná rozpouštědlajsou ethanol, 1-oronanol, 2-propanol a 1-butanol. Z nich jenejvíce preferován 1-butanol. Vodné směsi nižších alkanolovýchrozpouštědel mohou být použity také. Například může být přidánomalé množství vody za účelem zvýšení rozpustnosti zásady alka-lického kovu. Množství vody která se přidává je obecně v roz-mezí od 2 do 10%, s výhodou od. 5 do 7% hmotnostních. Typický ftb-íMnu ke hmotnosti rozpouštědla ke ketonu je v .rozmezí - 6 -
Vodík je neužíván nři tlaku 3.5 až 70 bar /50 až 1000 psi/,typicky v rozmezí 5 až 16 barů,,t.j. 70 až 225 psí.
Reáukce je typicky prováděna při rozmezí pracovních teplot4Q-1QQ0C pq čLobu 4-20 hodin; s výhodou v rozmezí 60-80eC nodobu 6-10 hodin·
Poměr katalyzátoru k zásadě je obecně 1:0.5 až 1:3, a vý-hodou 1:1 do 12.. V tomto postupu je nutná přítomnost zásady alkalického kovu.Byl© pozorováno, že bez pžítomnesti zásady probíhá redukcedo mnohem nižšího stupně, než když je v reakční směsi zásadapřítomna. Bylo například zjištěno, že výtěžnost může být až9krát vyšší s použitím monohydrátu hydroxidu lithného jakozásady v reakci /viz příklad 5/.
Sloučenina I může být dále redukována do své nasycené formy/sloučenina VI/ vzorce
oři zvýšení teploty do rozmezí 120 až 150°C po dobu 1 až 4 hod.Požadované alkoholy mohou být případně.připraveny pomocí bezpečné, praktické redukční metody s použitím borohydridusodného·
Použití borohydridu sodného má mnoho výhod oproti výše uve-t , * děným metodám redukce akridinonů. Za prvé, stabilizovaný vodnýt roztok borohydridu sodného je mnohem bezpečněji použitelný než ,·, hydridy ostatních kovů, nanř. lithiumaluminium hydrid, který je vysoce oyroforní. Za druhé, použití vodného rozpouštědla je* bezpečnější a ekonomičtější než použití etherických rozpouště- del jak© je ether, tetrahydrofuran nebo dioxan nebo amidovározpouštědla jako je dimethylformamid neb© N-methyl-2-pyrolidinon.Konečné, použití 5-25% objemových alkoholu jako přídavného roz-.pouštedla účinně snižuje pěnění, což. je vážný problém,, který sevyskytuje vždy když je požita voda neb© vědná kyselina jakorozpouštědlo. ·- 7 -
Podle této alternativní metody, sůl sloučeniny I s přídavkemkyseliny reaguje, a borohydridem sodným ve. směsi rozpouštědeloři tenlotě 20 až 60 C do dobu 1 až 5 hodin, s výhodou reakceprobíhá v rozmezí 20 až 30GC no dobu 2 až 4 hodiny. Všeobecně se oro tuto redukci neužívá 0.8 až 1.3 ekvivalentuborohydridu sodného, optimálně se používá 0.9 - 1.0 ekvivalentu...Směs rozpouštědel obsahuje nižší alkanol a vodu. Nižší alka-p«l=je=typicky alkohol 0„-0θ: preferován je 2-nronan©l.,.=rRo.zr__ _ ;douj-tědlpvý systém obsahuje 5-23^ alkano,lu/vc·dyt_doporučovanépodmínky jsou 4 až 8% roztok. Při této redukci je potřebné udržovat pečlivě nastavené tbHsměsi. Toho se dosahuje občasným Dřídavkem kyseliny běhemreakce. ... .....
Vynález je DODsán podrobněji na následujících příkladech,kde všechny díly, poměry a procentické díly jsou hmotnostní,,není-li uvedeno jinak. Příklady provedení vynálezu Příklad.1
Syntéza N-/3-cxocyklohexen-1-yÍ/-2-aminobenzonitrilu
Směs aminobenzonitrilu /50.Og/, 1,3-cyklohexandionu /52.14g/,a. n-toluensulfenové kyseliny - monohydrátu /2.57g/ v toluenu/250 ml/ bylo udržováno Dod refluxem po dobu několika hodinza průběžného odebírání vody azeotropickou destilací. Reakčnísměs byla ochlazena na laboratorní teplotu a ořidána voda /100ml/Směs byla míchána 1-2 hodiny, surový produkt byl--odfiltrován a promyt toluenem a vodou." Surový prhdi^ť^byr prbWváh^^uspen-..... dováním"ve vodě /35^ ml/"při laboratorní teplotě ρ©· dobu 1-2 h.-Promytý produkt ,. N-/3-oxocyklohexen-1-yl/-2-aminobenzonitril,no filtraci, promytí vodou a vysušení, byl získán ve vysokémvýtěžku. - 8 - Přiklaď 2 a. Syntéza 9-amino-3,4-dihydro-l/2H/-akridinon hydrochloridu
Směs I\T-/3-oxocyklohexen-1-y l/-2-aminobenzonitrilu /20g/, . hydrggenuhličitanu draselného /0.122g/ a tetrahydrátu chlo-ridu, železí tého /0.121g/ v dimethylformamidu, /DEO1/ /80ml/ semíchá po dobu 2-6 hodin pod refluxem. . '
Po ochlazení reakční směsi na 80 - 85°G se přidá 30% vodnýroztok kyseliny chlorovodíkové /12.1 ml/ k okyselení.na pH 2.2 až 2.4 a teplota se udržuje při teolotě 80 až 90°C. Sus-penze surového produktu je ochlazena a. ponechána, při teplotě .0-5°C po dobu 1-2 hodiny. Surový produkt je odfiltrován, pro-myt. DMF /40ml/ a vysušen ve vakuu a. získá se 22.7 g 9-amino- 3,4-dihydro-1/2H/-akriHinon hydro chloridu. b. Čištění 9-amino-3,4-dihydro-1/2H/-akridinon hydrochloridu
Roztok 9-amino-3,4-dihydro-1/2H/-akridinon hydrochloridu/24.8g/ ve vodě /175ml/ při teplotě 70 až 80QC byl čištěn pří- _d.avk_emuak.t.i-vního_uhlí-/2=2-.-1-§/-,—ponechán—po—dobu^O-í-^hodiny- při teplotě 90 až 100°C, přefiltrován a filtrační koláč bylpromyt horkou vodou /24.8,. ml/. Spojené filtráty při 85°C bylypo přidání 24% w/w roztoku chloridu sodného ve vodě ponechánypři teplotě 0-5°C do dobu 1 hodiny. Čištěný 9-amino-3»4-dihydro-1/2H/-akridinon hydrochlorid se získá následnou filtrcí, Dro-mytím vodou /24.8 ml/ při teplotě 0-5°C a vysušením ve vakuu. e>. Konverze 9-amino-3,4"dihydro-1/2H/-akridinon hydrochloridudo volné bazické formy
Roztok 9-amino-3,4-dihydro-l/2H/-akridinon hydrochloridu/100g/ ve vodě /800ml/ byl při teplotě 80 až 85°C alkalizovánpřídavkem 50% hydroxidu sodného /33.8g/, než. se pH. roztokuzvýší nad 11. Vzniklá suspenze vzniklé volné báze je ponechánapři 60°C po dobu 0.5 hodiny, filtrována a vysušena ve vakuuzs vzniku 85.4g 9-amino-3,4-dihydro-1/2H/-akridinonu. - 9. τ· Přiklad 3
Syntéza /+/-9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakridin-1-olu katalytickouhydrogenací
Do autoklávu o objemu 300 ml byl pod dusíkem nadávkován9“ámino-3,4-dihydro1/2H/-akr.iďinon /15.9g/, monohydrát hydro-·'xidu lithného /0.63g/, 3% Pt/C /1.26g s obsahem 58# vody/ a.^butáňčív lil ml/r'Směs- b.vla=za-mí cháni - ve-vodíkové, atmosféře^~7~V25^psi/~zahrát-a-na~7-0-GP-o—10-hodiná.ch.„směs_obsahoyala 98.5# produktu - stanoveno vysokoúčiňnou kapalinou chromátografii/HPLC/. Směs byla ochlazena na 25°C, oótlakována a.premytadusíkem. Produkt byl rozpuštěn ve formě acetátu nřídavkem vody. ./27.8ml/, octové kyseliny /6.5g/ a digerován při 25°C do.dobu .30 minut. Rozpuštěný produkt byl oddělen od Pt/G katalyzátorufiltrací a oromyt. 80# vodným n-butanolem /15.9 ml/. Spojenéfiltráty byly alkalizovány na hodnotu pH vyšší než 10.5 pří-davkem 50# hydroxidu sodného /10.8/ při 25-30eC a vzniklá he- .terogenní směs byla ponechána do dobu 1 hodiny při teplotě'25°C. Výsledný nrodukt /+/-9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakridin- 1-ol byl izolován v 90.6# výtěžku následnou filtrací, nromytím80# vědným n-butanolem /15.9ml/,promytím vodou /50ml/ a. vysu-šením ve vakuové sušárně. , Následující tabulka ukazuje vliv změny některých D©dmíneknříkladu 3 na výtěžnost 9-amino-1,2,3»4-tetrahydroakridin-1-olu
Tlak
RozDOŠtědlo #Pt/C Čas - vodíku Výtěžek 2-propanol 3# 8 h 150osi 94. 1# 2-pronanol 2# 14 h 70dsí 94.5 # „ J-nrpDanol 5# 10 h 70nsi 94.2# 2-nroDanel 5¾ 10 h 7Ópsi ” ~ 8175 #^ 1-propenolx ' 3# ' 6'rh' — —jpGngh ? C · U XX 1-propane! 3# 6 h 150dsí 91.7% 1-nroDanelxxx 3% 6 h 150osi 94.7# 1-propanolxxxx 3# 8 h 150osi 89.8% , ,xxxxx 1-oronanol 3# 6 h 150nsi 83.0% 2-oronanol+ 3# 6 h 380dsí 97.7# 10 -
X - 70°C XX - 60°C XXX - 80°C xxxx - 90®C xxxxx - 100°C + - 50eC, 95^ vodný roztok Příklad 4
Syntéza /+/-9-amino-1,2,3,4-tetrahydreakridin-1-olu metadouredukcí borohydridem sodným K susnenzi 9-amino-3,4-dihydro-1/2H/-akridinon hydrochloridu/75g/ ve směsi rozpouštědel Ž-nro^anol /18.8ml/ a. voda /356ml/byl no částech nři laboratorní teplotě přidáván roztok boro-hydridu sodného /12,84g/ v 137.5 ml 0.5¾ vodného roztoku hydro-xidu sodného.
Reakční směs byla udržována při dH nod 8.2 občesným přídavkem6K HC1. Po skončení dávkováni roztoku borohydridu sodného bylopH reakční směsi nastaveno na hodnotu 9*5 - 11 přídavkem 50%vodného roztoku hydroxidu sodného. Surový produkt ve forměvolné báze byl odfiltrován a oromyt vodou.
Vlhký surový produkt byl suspendován při laboratorní teplotěve směsi vody a 2-propanelu. Přídavkem vodného roztoku /50-60%/kyseliny octové bylo. pH reakční směsi nastaveno na hodnotu 6-7.Směs byla několik minut míchána, než vznikla homogenní směs.Vyčištěný produkt - volná báze /+/-9-amino-1,2,3,4-tetrahydro-akridin-1-ol může být získán dodatečnou bazifikací 50% rotokemNaOH, filtrací, promytím vodným 2-propanelem a vodou, a vysuše-ním ve vakuové sušárně. Přiklad 5
Katalytická hydrogenace 9-amino-3,4-dihydro-1/2H/-akridinonuna 9-amino-l,2,3»4-tetrahydroakridin-1-ol a. 9-amino-l ,2,3>4,5,6,7,8-oktahydroakridin-1-ol bez použití hydroxidu lithnéh©
Earrův hydrogenační autokláv byl naplněn 9-amino-3,4-dihydro- 11- - 1/2H/-akridinonBm /6.0g/, 3% Pt/C /se 65% 1^0//0.86^/ a 1-bu-tanolem /42 ml/. Směs byla třikrát propláchnuta stlačenýmdusíkem /70psi/ a třikrát vedíkem /70nsi/ nři 23-25°C. Poposledním nromytí byla nádoba naplněna stlačeným vodíkem /70psí/a za míchání zahřát a na 70®C. Vzorky byly odebrány d© 2 $.4 a 12hodinách pro HPLC analýzy. Výsledky jsou uvedeny v tabulce I.
Tab.I ^^^g^rahydx·© ~ "=wTětrahydro:==" %vych.·~ = Čas alkohol- w/o LiOH -al-kohol—— w/LiOH ——ketonu—· —alkoholu 2 . . 9.5¾ . 52.6% 87.5% 3*1% 4 . 8.8% 81.9% 87*3% 3*9%. 12 20.2% 96.8% 71*7% 8.1% + podobný nokus s použitím LiQHx2, HgO /0.2 ekviv/ jako promotoru Přiklad 6
Syntéza N-/cyklGhexen-t-yl/-2-aminebenzonitrilu
Do 300 ml trojhrdlé banky s kulatým dnem s míchadlem,. DeanStárkovým uzávěrem a. teploměrem bylo dán© 13* 3g 2-aminobenzp- nitrilu, 133*5 ml xylenu, 16.64 cyklohexanenu a-0.905g meno-hydrátu p-toluensulfon©vé kyseliny. Míchaný roztek byl pod ref-luxem zahrát za průběžného odebírání vody azeotropickou desti-lací na dobu 9'hodin. Směs byla potom ochlazena na laboratorníteplotu a zředěna 150ml vody. Po míchání po dobu 15 minut bylyfáze odděleny. Vodná ‘fáze 'bylá extrahována' 2 5' ml xylenu’ a spo- jené "organické7 fáze byly míchány po dobu 10- minut -se 100 ml vodypo ustavení pH na hodnotu.8 až 9 vodným 10% roztokem hydroxidusodného. Fáze bvlv ©dďělenv, organická fáze byla promvta 100 mlvody, vysušena síranem horečnatým, filtrována a na rotační od-parce. koncentrována za vzniku 20.87 g oleje. Surová směs bylapoužita pro další reakci bez čištění.. 12 - ' Příklad 7 i j
Syntéza 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroakridinu
Do 250 ml trojhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené míchadlem,chladičem a teploměrem byl© dán© 20.8 g N-/cykl©hexen-l-yl/- 2-aminobenzonitrilu, 90 ml dimethylfom.amidu, 2.26g tetrahydrátuchloridu železnatéhe a .1.13g hydrogenuhličitanú draselného.
Směs byly míchána pod refluxem po dobu 2-4 hodiny, potom po-nechána vychladnout. Reakční směs byla odpařena na rotační od-parce. a byl© získán© 21.72g oleje.
Olej byl extrahován toluenem a 3N.HC1; vodná fáze byla. alka-lizována za účelem následné extrakce dichlormethanem. Organickáfáze byla vysušena síranem sodným, filtrována a zahuštěna narotační odparce;:bylo získáno 10.Ig pevné látky. Druhým stup-něm bylo získán© dalších 3.28 g látky. Získané pevné látky bylysmíseny a Čištěny kapalinovou chromatografií s neužitím silika-gelu; byl© získáno 8.3g 9-amin©-l,2,3,4-tetrahydroakridinu. Přiklad 8
Syntéza 9-benzylamino-l,2,3,4-tetrahydroakridin~1-olu katalytic-kou hydrogenací D© 300 ml autoklávu byl p©d dusíkem nadávkován 9-benzylamino- 3,4-dihydro-l/2H/-akridinon /22.7g/, monohydrát hydroxidu lith-néhe /0.63g/, 3%Pt/C /5.42g s obsahem 65% vody/ a n-pronanol/159 ml/. Míchaná směs /500 ot/min/ byla nod dusíkovou atmosfé-rou /400 - 1000 nsi/ zahřáta na 7O0C. Po 23 hodinách směs obsa-hovala více než 99.55 produktu, stanoveno kapalinou chromate-grafií /HPLC/. Rozpuštěný' produkt byl oddělen od Pt/C kataly-zátoru filtrací, pak byl promyt n-nropanolem /22,7 ml/. Spojenéfiltráty byly zakoncentr©vány Dři teplotě nižší než 30sC avýsledná heterogenní suspenze byly nenechána' nři teplotě 5 Cne dobu 1 hodiny. Získaný 9-benzylamino-l,2,3»4-tetrahydroakri-din-l-ol byl získán v 70^ výtěžku /čistota 99.0%,HPLC/ násled-nou filtraci, nromytím. n-propanolem a sušením ve vakuové su-šárně. 13 promyslová využitelnost ř. í i
Způsob redukce podle vynálezu lze využít při přípravěsloučenin, které se jeví použitelné pre zlepšeni paměti.
Claims (14)
- - 14 - PATENTOVÉ NÁROKY I •3 i 0 > 'P i ro- O 0 >1* CJ! -- b—* cd : ; cn > ; -— ín >' o ! re -< n | oč ·! i —J 1 0^1. ZDŮsob redukce akridinu obsahujícího karbonylovou skupinukde n je 1,2, neb© 3 a X je vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy-lová skupina, halogen, hydroxyl, trifluormethyl, neb© kde R^ a R^ jseu nezávisle na sobě. vodík neb© nižší alkyl; R jevodík nebo nižší alkyl; R1 je vodík, nižší alkyl, dialkylamino-alkyl nižších alkylových skunin, arylovaný nižší alkyl, dia-rylovaný nižší alkyl, furylovaný nižší alkyl, thienylovaný niž-ší alkyl, arylovaný nižší alkyl s. kyslíkovou vazbou, diaryle-vaný nižší alkyl s kyslíkovou vazbou,.furylovaný nižší alkyls kyslíkovou vazbou nebo thienylovaný nižší alkyl s kyslikevauvazbou vyznačující se t í m, že se nrovádí zaDožití katalyzátoru vzácného kovu v přítomnosti tlakového vo- díku a zásady alkalického kovu a zvýšeni teploty ve vhodném rozpouštědle. 2. . ..Způsob nodle bodu 1, vy. z a:a č. u j í c í setí m, /ze katalyzátor vzácnéh® kovu je ^latina, oxid Dlatiny neb© sůlplatiny.
- 3. Znůsb Dedle bodu 1, vyznačující se t í ni,že zásada alkalického kovu je hydroxid lithný a jeho hydráty,hydroxid sodný a nižší alkoxidy sodíku neb© lithia.
- 4. Znůsob nodle bodu 3, vyznačující se tím,že. zásada alkalického kovu je hydroxid sodný nebo monohydráthydroxidu lithného.
- 5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se -m, že rozpouštědlo je nižší alkanolové reznouštědlo, které má 2až ft-atomů uhlíku. - i? -
- 6. Znůsob podle bodu 5» v y z n a í u 3 í c í se tím,,že vybráno ze skupiny která zahrnuje ethanel, l-propanel, 2-propanol a 1-butanol.
- 7. Způsob podle bodu 6, vyznačující se tím,’ že rozDoětědlo je 1-butanel.
- 8. Znůsob podle bodu 1, v y z na č u j í c í s e t í m, ze k rozpeštědlu je přidáno 2 až 10 % hmotnostních vody.
- 9. Znůsob nodle bodu 1,vyznačující se t -í.m, že tenlota je zvýšena na 49 sž 100°C.
- 10. Znůsob oodle bodu 9,vyznačující se tím, že tenlota je 60 až 80°C.
- 11. Znůsob podle, bodu 1, vyy z n a ;č u j í c í se tím, že, katalyzátor je platina, zásada alkalického kovu je hydroxid lithný a rozpouštědlo je 1-butanol.
- 12. Způsob redukce akridinu obsahujícího karbonylovou skupinuvzorce Ikde n je 1,2 nebo 3; a X je.vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy-lová skupina, halogen, hydroxyl, trifluoromethyl, nebo NR^R^ kdeR^ a R^ jsou nezávisle na sobě vodík nebo nižší alkyl a R je vo-dík' neb© nižší alkyl; R^ je vodík, nižší alkyl, dialkylaminoalkyl nižších. alky lovy ch. .skupin, arylováný .ni ž.ší alky l.,„__diary lpvaný____, _ _ nižší alkyl, furylovaný nižší alkyl, thienylovany nižší alkyl,arylonaný nižší alkyl s kyslíkovou vazbou, diarylovaný nižšíalkyl s kyslíkovou vazbou,. furylovaný nižší alkyl s kyslíkovouvazbou nebo thienylovaný nižší alkyl s kyslíkovou vazbouvyznačující se tím, že se provádí borohydridemsodným ve vhodném rozpouštědle. 13ί Způsob podle bodu 12, vyznačující se tím,že rozpouštědlo je směs obsahující nižší alkanol který má 2až 8 atomů uhlíku a vodu.
- 14. . Způsob podle bodu 13, vyznačující se tím,že směs rozpouštědel obsahuje 2-propanol a vodu v množství5 až 23% hmotnostních propanolu ve vodě. ' /
- 15. Způsob podle bodu 1 nebo 12,vyznač, ující setím, že sloučenina vzorce Ia/Ia/ nebo její farmaceuticky přijatelná kyselinová adiční sůl seredukuje na sloučeninu vzorce Hanebo její farmaceuticky přijatelnou kyselinovou adiční sůl.16« Způsob podle bodu 1 heb© 12, vyznačující. setím, že akridin obsahující karbonylovou skupinu je získána/ reakcí sloučeniny vzorce III /111/ kde X je jak je popsán© výše s cyklickým ketonem vzorce IV /IV/ kde n je jak bylo popsáno výše a d je. 0 nebo 1 ve vhodnémrozpouštědle v přítomnosti katalyzátoru za vzniku sloučeniny vzorce V 17 -kde X,n a p jsou jak.bylo výše uveden®, a h b/ cyklizací sloučeniny vzorce V kde X a n jsou jak byleuvedeno výše a n je 1 v přítomnosti kovového halidu jakékatalyzátoru a zásadité anorganické soli za vzniku sloučeninyvzerce I. Ί 7T^”2působ~nO'dl7e^bodu“T6“ v y" z _n_ a "č"ú" j ~í~ c' ΐ s^e t“ί Έ7 že. katalyzátor Deužitý Dři reakci sloučeniny vzerce III sesloučeninou vzorce IV je monohydrát D-tolúen sulfonové kyse-liny nebo methansulf©nová kyselina nebo sírová kyselina» 1)8. ZDŮsob Dodle bodu 17, vyznačující se tím, že. katalyzátor je monohydrát kyseliny p-toluensulfonové. 19» Způsob nodle bodu 16, vyznačující se' ť~í m, že katalyzátor neužitý Dro cyklizační reakci je FeC^·^ ί^Θnebo FeClg nebo FeCl^ a zásaditá anorganická sůl je uhličitandraselný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný nebohydrogenuhličitan sodný. ...
- 20. ZDŮsob nodle bodu 19,vyznačující se tím,že jak© katalyzátor je neužit FeC^.Á H^O a jako zásaditá an-organická sůl je Deužit uhličitan neb© hydrogenuhličitan > draselný. ¢., .. Á
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/500,967 US5053513A (en) | 1990-03-29 | 1990-03-29 | Method of reducing a carbonyl containing acridine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS83591A2 true CS83591A2 (en) | 1991-11-12 |
Family
ID=23991612
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS91835A CS83591A2 (en) | 1990-03-29 | 1991-03-27 | Method of acridine reduction that contains carbonyl group |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5053513A (cs) |
| EP (1) | EP0449172B1 (cs) |
| JP (1) | JPH07113017B2 (cs) |
| KR (1) | KR0178275B1 (cs) |
| CN (1) | CN1032649C (cs) |
| AT (1) | ATE138913T1 (cs) |
| AU (1) | AU640759B2 (cs) |
| BR (1) | BR9101252A (cs) |
| CA (1) | CA2039318A1 (cs) |
| CS (1) | CS83591A2 (cs) |
| DE (1) | DE69119961T2 (cs) |
| DK (1) | DK0449172T3 (cs) |
| ES (1) | ES2099717T3 (cs) |
| FI (1) | FI98366C (cs) |
| GR (1) | GR3020518T3 (cs) |
| HU (1) | HUT57732A (cs) |
| IE (1) | IE76463B1 (cs) |
| IL (1) | IL97697A (cs) |
| NO (1) | NO177748C (cs) |
| NZ (1) | NZ237603A (cs) |
| PL (1) | PL165759B1 (cs) |
| PT (1) | PT97196B (cs) |
| RU (1) | RU2069659C1 (cs) |
| ZA (1) | ZA912365B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5210087A (en) * | 1991-02-13 | 1993-05-11 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 9-aminotetrahydroacridines and related compounds |
| RU2024509C1 (ru) * | 1991-05-07 | 1994-12-15 | Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ | Производные 9-аминоакридина или их соли с органическими или неорганическими кислотами, проявляющие психотропную, антиамнестическую и липидрегулирующую активность |
| US5247091A (en) * | 1992-07-30 | 1993-09-21 | Hoechst Celanese Corporation | Preparation of enamines in aqueous media |
| ES2059263B1 (es) * | 1992-10-27 | 1995-10-01 | Vita Invest Sa | Procedimiento para la obtencion del (+)-9-amino-1,2,3,4-tetrahidroacridin-1-ol. |
| GB201312228D0 (en) | 2013-07-08 | 2013-08-21 | Ludlow Michael | A lip skin and a method and apparatus for forming a lip skin |
| RU2567388C1 (ru) * | 2014-12-10 | 2015-11-10 | Открытое акционерное общество "Нижегородский химико-фармацевтический завод" | Способ получения 9-бутиламино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2н)-она гидрохлорида |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4835275A (en) * | 1984-10-25 | 1989-05-30 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Method of preparing 9-amino-1,2,3,4,-tetrahydroacridin-1-ones and related compounds |
| EP0179383B1 (en) * | 1984-10-25 | 1991-05-29 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments |
| US4631286A (en) * | 1984-10-25 | 1986-12-23 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds |
| US4695573A (en) * | 1984-10-25 | 1987-09-22 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds |
| US4754050A (en) * | 1984-10-25 | 1988-06-28 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds |
| US4851536A (en) * | 1987-05-07 | 1989-07-25 | American Home Products Corporation | Cyclohexylquinolines as inhibitors of interleukin 1 |
| US4868177A (en) * | 1988-11-09 | 1989-09-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,3,4-tetrahydro-1,9-acridinediamines, pharmaceutical compositions and use |
| GB8827704D0 (en) * | 1988-11-28 | 1988-12-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New acridine derivatives & processes for their production |
| US5155226A (en) * | 1991-02-19 | 1992-10-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Method for the preparation of 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridine |
-
1990
- 1990-03-29 US US07/500,967 patent/US5053513A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-03-25 EP EP91104661A patent/EP0449172B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-25 DK DK91104661.3T patent/DK0449172T3/da active
- 1991-03-25 AT AT91104661T patent/ATE138913T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-03-25 DE DE69119961T patent/DE69119961T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-25 ES ES91104661T patent/ES2099717T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-27 FI FI911513A patent/FI98366C/fi active
- 1991-03-27 KR KR1019910004757A patent/KR0178275B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-03-27 NZ NZ237603A patent/NZ237603A/en unknown
- 1991-03-27 IL IL9769791A patent/IL97697A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-03-27 NO NO911255A patent/NO177748C/no unknown
- 1991-03-27 CS CS91835A patent/CS83591A2/cs unknown
- 1991-03-28 ZA ZA912365A patent/ZA912365B/xx unknown
- 1991-03-28 BR BR919101252A patent/BR9101252A/pt unknown
- 1991-03-28 AU AU73870/91A patent/AU640759B2/en not_active Ceased
- 1991-03-28 PL PL91289656A patent/PL165759B1/pl unknown
- 1991-03-28 JP JP3087252A patent/JPH07113017B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-28 CA CA002039318A patent/CA2039318A1/en not_active Abandoned
- 1991-03-28 PT PT97196A patent/PT97196B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-03-28 CN CN91101914A patent/CN1032649C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-28 IE IE107091A patent/IE76463B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-03-28 RU SU914895044A patent/RU2069659C1/ru active
- 1991-03-29 HU HU911055A patent/HUT57732A/hu unknown
-
1996
- 1996-07-11 GR GR960401878T patent/GR3020518T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1497266B1 (en) | Quinoline derivatives and their use as 5-ht6 ligands | |
| CN101023070B (zh) | 制备二氢蝶啶酮的方法 | |
| JP2005350474A (ja) | シロスタゾールの製造方法 | |
| CS83591A2 (en) | Method of acridine reduction that contains carbonyl group | |
| PL212886B1 (pl) | Sposób przemyslowej syntezy chlorowodorku 11-amino-3-chloro-6,11-dihydro-5,5-diokso-6-metylodibenzo[c,f][1,2]tiazepiny | |
| US6515128B2 (en) | Processes for preparing cilostazol | |
| HUT56096A (en) | Process for producing chromane derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| WO2019091503A1 (en) | Solid forms of tenapanor and method of preparation of tenapanor | |
| CN113336761B (zh) | 一种jak抑制剂关键中间体的制备方法 | |
| EP0300074A1 (en) | Processes and intermediates useful in the preparation of Cis 1,3,4,6,7 llb-Hexa-hydro-7-aryl-2H-pyrazino[2,1-a]isoquinolines | |
| GB1594282A (en) | Process for the manufacture of mefloquine | |
| CA1120046A (en) | Amidines | |
| AU2007258552A1 (en) | Process for synthesizing piperazine-piperidine compounds | |
| IE893761L (en) | Benzoxazine derivatives | |
| KR830001668B1 (ko) | 삼환식의 o-융합된 질소함유 화합물의 제조방법 | |
| IE51423B1 (en) | Ergoline derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| CN117486810A (zh) | 一种2,5-二取代哌嗪衍生物的合成方法 | |
| CN108558782A (zh) | 邻位氨基修饰的三取代1,3,5-三嗪及其制备方法 | |
| CS226006B2 (en) | Method of preparing 7,8-dichloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline | |
| MXPA01002904A (es) | Nuevo proceso para la preparacion de 11-amino-3-cloruro-6,11-dihidro-5,5-dioxo-6-metil-dibenzo (c,f) (1,2) tiazepina y aplicacion a la sintesis de tianeptina |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |