CN117486810A - 一种2,5-二取代哌嗪衍生物的合成方法 - Google Patents

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CN117486810A CN202311436949.1A CN202311436949A CN117486810A CN 117486810 A CN117486810 A CN 117486810A CN 202311436949 A CN202311436949 A CN 202311436949A CN 117486810 A CN117486810 A CN 117486810A
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李占山
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Abstract

本申请涉及化学合成领域，具体公开了一种2,5‑二取代哌嗪衍生物的合成方法。该2,5‑二取代哌嗪衍生物如式I所示：将起始原料a与磺酰基类保护试剂反应，生成中间体b；将中间体b与原料c在碱性条件下发生取代反应，生成中间体d；将中间体d与氨基保护试剂反应，生成中间体e；将中间体e在三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯作用下发生光延反应，生成化合物I。本申请开发出了一种增长碳链的方法，利用醇羟基和氨基已被保护的手性氨基醇和另一分子手性氨基醇反应，反应条件温和，整个反应过程没有引入新的杂质，简单处理即可投入下一步反应。这种增长碳链的方法原子经济性高、安全、高效。

Description

一种2,5-二取代哌嗪衍生物的合成方法
技术领域
本申请涉及化学合成领域，更具体地说，它涉及一种2,5-二取代哌嗪衍生物的合成方法。
背景技术
甲基哌嗪是一种重要的含氮杂环化合物，作为医药、农药、染料助剂、表面活性剂、硫化促进剂和防腐抗氧剂等领域的一种有机合成中间体，其工业应用价值很大。在医药工业领域由哌嗪为原料，合成的药物有很多，例如氟哌酸、吡哌酸、利福平等。此外，含有哌嗪基团的诸多化合物具有丰富的药效活性：降压药脉平宁，其主要成份是哌唑嗪(C19H21N6O4HCL)，其通过松弛血管周围平滑肌、降低血管阻力而使血压下降；茶碱乙酸盐呱嗪，其能增加人体正常的呼吸容量，可用于治疗烧伤休克、高血压等症，其刺激性小于茶碱(1,3﹣二甲基黄嘌呤)；各种哌嗪基醇及其衍生物具有麻醉性能，可用于临床麻醉；哌嗪基烷胺基的喹咻和吡啶具有抗疟活性；哌嗪雌甾酮硫酸盐可用于治癫痫病；N,N'﹣二(-2﹣吡嗪基)哌嗪和N﹣2﹣吡嗪基哌嗪有止痛作用。此外，哌嗪的一些衍生物，如N﹣甲基哌嗪、N﹣乙基哌嗪、2,5﹣二甲基哌嗪及2,6﹣二甲基哌嗪，是生产沙星类药物的主要原料。
我国已经成为世界氟喹诺酮类药物的生产基地，许多药物新产品源源不断地被开发与生产。这些药物的许多品种是以哌嗪或其衍生物为原料合成的，另外直接以哌嗪为原料可以合成多种新药，如抗高血压药物特拉唑嗪、镇咳药物依普拉酮和齐培丙醇、抗精神病药物哌泊溴烷、抗组胺药物依普罗醇等。
目前已知的哌嗪合成方法有：用金属钠还原相应的吡嗪及其衍生物，该方法采用的金属钠化学性质活泼，储存和运输条件严苛，不利于放大生产；亚铬酸铜为催化剂催化氢化乳酰胺，该方法反应原料昂贵，产率低，原子经济性低。还有在催化脱氢加氢的催化剂存在下加热烷基醇胺，如雷尼镍催化氢化异丙醇胺，该方法需要在高压釜中反应，而且雷尼镍暴露在空气中极易燃烧，在放大生产中具有很高的危险性。
因此，亟待开发一种安全、高产率、生产成本低廉、手性可控的2,5-二取代基哌嗪类衍生物的合成方法。
发明内容
为了解决上述问题，本申请提供一种2,5-二取代基哌嗪类衍生物的合成方法。
本申请提供如下的技术方案：
一种2,5-二取代哌嗪衍生物的合成方法，该2,5-二取代哌嗪衍生物如式I所示：
其中，R1和R3独立地选自烷基、取代烷基、芳基或取代芳基；
R2选自H或者磺酰基类氨基保护基；
R4选自H、烷基、取代烷基、羰基类氨基保护基或苄基类氨基保护基；
合成方法包括：
将起/>
始原料a与磺酰基类保护试剂反应，生成中间体b；
将中间体b与原料c在碱性条件下发生取代反应，生成中间体d；
将中间体d与氨基保护试剂反应，生成中间体e；
将中间体e在三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯作用下发生光延反应，生成化合物I。
进一步地，上述原料a的手性中心为R构型，原料c的手性中心为R构型或S构型。
进一步地，上述原料a中的R1与原料c中的R3均为烷基，中间体b中的R2为磺酰基类氨基保护基，中间体e中的R4为羰基类氨基保护基或苄基类氨基保护基。
进一步地，上述磺酰基类氨基保护基包括对甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基、甲磺酰基、对硝基苯甲磺酰基或苯磺酰基；
R4选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、烯丙氧羰基、笏甲氧羰基、对甲氧基苄基或苄基。
进一步地，上述化合物I的结构为：
其中，R1、R3和R5独立地选自烷基、取代烷基、芳基或取代芳基。
进一步地，上述化合物I中的R1、R3和R5均为甲基。
进一步地，上述化合物I-3和化合物I-4的制备方法还包括：
将中间体e在三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯作用下发生光延反应后，得到化合物I-1；
将化合物I-1进行磺酰基类氨基保护基脱除反应，得到化合物I-2；
再将化合物I-2与甲醛或取代甲醛进行还原胺化反应，得到化合物I-3；
将化合物I-3进行氨基保护基脱除反应，得到化合物I-4。
进一步地，上述取代反应的反应条件为：反应温度70～90℃、反应时间为1.5～3h、反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，原料a与原料c的摩尔比为1:1.05～1.3。
进一步地，上述光延反应的反应条件为：反应温度为30～50℃，反应时间为1～3h，反应溶剂为二氯亚砜，中间体e与三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯均为1当量。
进一步地，上述磺酰基类氨基保护基脱除反应的反应条件为：反应温度为-60～-80℃，反应时间为1～3h，反应溶剂为四氢呋喃，催化剂为萘钠。
综上所述，本申请具有以下有益效果：
1.由于本申请采用手性氨基醇为原料a，用磺酰基类保护基同时保护原料a上的醇羟基和氨基，一步反应即可同时实现了氨基保护以及-磺酰基离去基团的安装；再与另一分子的手性氨基醇(原料c)结合以增长碳链，随后用羰基类氨基保护基或苄基类氨基保护基来选择性的保护3位的氨基，再通过化学反应性极强的光延反应(Mitsunobu Reaction)关环得到2,5位取代的哌嗪中间体。该2,5位取代的哌嗪衍生物随后可通过选择性的脱除保护剂以及进行相应取代基的引入，得到诸多2,5位取代的哌嗪衍生物，可广泛用于合成含有2,5位取代的哌嗪环的药物或中间体。
2.本申请以来源广泛、价格低廉的手性氨基醇为原料，利用醇羟基和氨基已被保护的手性氨基醇和另一分子手性氨基醇反应以增长碳链，在碱性条件性(例如可以使用廉价的碳酸钾作为碱)，反应条件温和，整个反应过程没有引入新的杂质，因此无需后处理纯化就可以投入下一步反应，可进一步节省成本。且，这种增长碳链的方法经济性高，对于需要大规模生产的化合物来说是一种安全、高效的方法。
3.该合成路线所涉及的合成反应位点均不牵涉手性反转的情况，可以得到具有两个手性中心的单一构型产物，所得到的二取代哌嗪产物的ee值均大于99％，由此避免了对映异构体的形成，并极大的节约了后续手性拆分的成本。
附图说明
图1是本申请提供的2,5-二取代哌嗪衍生物的合成路线图；
图2是本申请实施例1中化合物6的LC-MS中的LC图；
图3是本申请实施例1中化合物6的LC-MS中的MS图；
图4是本申请实施例1中化合物9的LC-MS中的MS图；
图5是本申请实施例1中化合物9的1H-NMR图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围，实施例中未注明的具体条件，按照常规条件或者制造商建议的条件进行，所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
取代哌嗪在医药工业领域，具有广泛的应用，且是合成很多药物的关键中间体。然而现有的合成哌嗪的方法中，要么原料昂贵、产率低；要么反应条件苛刻，难以进行工业放大生产；要么获得的产物中含有多个对映异构体，导致其后处理难度以及成本急剧升高，纯度难以达到要求。
发明人在进行哌嗪类衍生物的合成研究中，探索了诸多合成路线，绝大多数均难以同时实现安全性高、成本低、产率高以及手性可控这四个关键要素。由于取代哌嗪衍生物中含有取代基的碳为手性碳，该手性碳在合成过程中有可能得到的是R构型，也有可能是S构型；而对于多取代哌嗪衍生物，则含有多个手性中心，因此合成路线中手性选择性对于这类取代哌嗪衍生物的产率、后处理难度等至关重要，甚至起到决定性因素。
例如，发明人在提成本申请的合成路线前，曾尝试了一种氢化还原吡嗪及其衍生物的合成路线，如下图所示:
然而该路线中还原后的哌嗪产物中，存在多种对应异构体，其主要是因为取代的哌嗪产物中含有2个手性中心，其对于后续要纯化得到单一构型的手性化合物，分离纯化的难度非常大，不利于进行工业放大生产。
鉴于此，本实施方式提出一种安全、高产率、生产成本低廉、手性可控的2,5-二取代基哌嗪类衍生物的合成方法，具体如下：
本实施方式合成的2,5-二取代哌嗪衍生物如式I所示：
其中，R1和R3独立地选自烷基、取代烷基、芳基或取代芳基；优选地，R1和R3的取代基相同，均为烷基或取代烷基；更为优选地，R1和R3的取代基中碳原子数相同，取代基完全相同。
R2选自H或者磺酰基类氨基保护基；
R4选自H、烷基、取代烷基、羰基类氨基保护基或苄基类氨基保护基；
需要说明的是，在该化合物中与2位的手性碳为R构型，即R1取代的手性碳为R构型；5位的手性碳可以为R构型，也可以为S构型，即R3取代的手性碳为R构型或S构型。
在化合物I的结构通式中，化学键代指对映异构体的单一构型，可以为R构型或S构型。
进一步地，“烷基”指C1-C6的饱和烷基，优选地，“烷基”为C1-C4的饱和烷基，例如可以是甲基、乙基、丙基、叔丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。“取代烷基”指烷基上的氢被其它基团取代，例如被卤素取代，被-OH取代等。
进一步地，“芳基”指含有芳香基团的取代基，例如可以是苯基、取代苯基、萘基等，也包括含有O、N等杂原子芳基。
进一步地，磺酰基类氨基保护基包括对甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基、甲磺酰基、对硝基苯甲磺酰基或苯磺酰基；优选地，磺酰基类氨基保护基选用对甲苯磺酰基。
优选地，化合物I的结构可以为以下四种：
其中，R1、R3和R5独立地选自烷基、取代烷基、芳基或取代芳基。
更为优选地，R1、R3和R5均为烷基，例如可以均为甲基或乙基。
该如式I所示的2,5-二取代哌嗪衍生物的合成路线如图1所示：
具体包括：
步骤1：将起始原料a与磺酰基类保护试剂反应，生成中间体b；
优选地，磺酰基类保护试剂包括对甲苯磺酰氯、三氟甲磺酰氯、甲磺酰氯、对硝基苯甲磺酰氯或苯磺酰氯。
优选地，反应条件包括：碱性条件(如吡啶)，先将反应体系降温至0-5℃，随后分批加入磺酰基类保护试剂，加完后室温反应8-24h。为了使磺酰基类保护试剂能够同时保护原料a上的醇羟基和氨基，实现氨基保护以及-磺酰基离去基团的安装，原料a与磺酰基类保护试剂之间的摩尔比为1:2-2.2。
步骤2：将中间体b与原料c在碱性条件下发生取代反应，生成中间体d；
该反应结束后，由于反应过程没有引入新的杂质，无须进行反应后处理即可直接进行步骤3的反应，即实现连投，极大的减少了工序。
优选地，原料c中与氨基相连的手性碳的构型既可以是R构型也可以是S构型；更为优选地，为了得到2,5位取代基相同的哌嗪衍生物，原料c可以是与原料a相同的化合物，即R1与R3完全相同，例如可以是手性氨基丙醇、手性氨基丁醇等。
优选地，取代反应的反应条件为：反应温度70～90℃、反应时间为1.5～3h、反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，所述原料a与所述原料c的摩尔比为1:1.05～1.3，反应所用到的碱可以为碳酸钾这种廉价的原料，以节省成本。
步骤3：将中间体d与氨基保护试剂反应，生成中间体e；
优选地，中间体e中R4选自羰基类氨基保护基或苄基类氨基保护基，其中，羰基类氨基保护基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基、烯丙氧羰基、笏甲氧羰基，优选为叔丁氧羰基；苄基类氨基保护基包括对甲氧基苄基或苄基，优选为对甲氧基苄基。
步骤4：将中间体e在三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯作用下发生光延反应，生成化合物I。
优选地，光延反应的反应条件为：反应温度为30～50℃，反应时间为1～3h，反应溶剂为二氯亚砜；
中间体e与三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯的摩尔比为1：0.9-1.1：0.9-1.1，优选地，摩尔比均为1:1:1。
进一步地，当化合物I为上述结构I-2、I-3和I-4时，还包括如下步骤：
步骤5：将中间体e在三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯作用下发生光延反应后，得到的化合物I-1进行磺酰基类氨基保护基脱除反应，得到化合物I-2；
优选地，反应温度为-60～-80℃，反应时间为1～3h，反应溶剂为四氢呋喃，催化剂为萘钠或者镁粉。
优选地，该反应为低温反应釜中进行，首先用四氢呋喃溶解化合物I-1，随后用氮气置换2-4次后，降温至-60～-80℃(优选为-70℃)；滴加萘钠或者镁粉，控制反应温度在该温度范围内，反应2-3h。
优选地，催化剂为萘钠，化合物I-1与萘钠的摩尔比为1:2-2.5，优选为1:2.2。
步骤6:再将所述化合物I-2与甲醛或取代甲醛进行还原胺化反应，得到化合物I-3；优选地，将化合物I-2溶解后，加入弱酸(如醋酸)、甲醛或取代甲醛，反应体系降温至5-15℃后，加入NaBH3CN，在该温度范围下继续反应2-4h。
优选地，化合物I-2、甲醛或取代甲醛、以及NaBH3CN的摩尔比为1:1.3-1.6:1.3-1.6，优选地，可以为1:1.5:1.5。
步骤7：将所述化合物I-3进行氨基保护基脱除反应，得到化合物I-4。
此为氨基保护基的常规脱除反应，按照常规反应条件即可。
需要说明的是：在本申请中，室温指20-35℃；反应过夜指反应8-24h。
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
实施例1
本实施例提供一种(R,R)-2,5-甲基取代哌嗪衍生物的合成方法，其合成路线如下：
包括如下步骤：
(1)制备化合物2：
在100L反应釜中，加入化合物1(2.50kg,33.3mol,1.00eq)，DCM(25L)，Py(5.79kg,73.3mol,2.20eq)，降温至0℃；分批加入TsCl(13.9kg,73.3mol,2.20eq)，维持体系温度在20℃以下，待加入完毕，体系升至室温，反应过夜，LC-MS监控反应。
将体系浓缩至10L，加入2M HCl水溶液(20L x 2)洗去吡啶，有机相用饱和食盐水(10L x 2)洗涤；有机相浓缩至10L，加入50L PE(石油醚)，大量固体析出，，粗品直接进行下一步。
(2)制备化合物4：
在100L反应釜中，加入DMF(55L),搅拌溶解反应釜中原料；加入K2CO3(5.95kg,43.1mol,1.50eq),化合物3(2.37kg,34.5mol,1.10eq)，待加入完毕，体系升至80℃，反应2h，LC-MS监控反应，待反应完成后，将反应体系将至室温后，无需后处理，直接进行下一步。
(3)制备化合物5：
在100L反应釜中，滴加用5L DMF溶解的(Boc)2O(7.31kg,33.6mol,1.20eq)，控制温度在25℃，加完室温反应过夜，LC-MS监控反应。
待反应完后，向体系中加入50L水，30L x 2乙酸乙酯萃取，有机相用20L H2O洗，20L饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩；得15kg棕色油状粗品。柱层析(PE:EtOAc＝3:1)得到棕色油状物9.26kg，收率87.5％。
(4)制备化合物6：
在100L反应釜中，加入DCM溶解化合物5(6.95kg,18.0mol,1.00eq)，加入PPh3(4.75kg,18.0mol,1.00eq)，氮气置换3次；滴加DIAD(3.74kg,18.0mol,1.00eq)，反应放热，控制温度在40℃，加完维持体系温度，反应2h，LC-MS监控反应；
反应完成后将体系降至室温，加入8L的4M HCl/EtOAc溶液，反应过夜；向体系加水20L萃取，产物在水相，水相用EtOAc 5L反萃，合并水相，水相加氢氧化钠调pH至9，加1.20eq(Boc)2O，反应过夜；向体系加入EtOAc 10L x2萃取，有机相浓缩至7L，加10L PE，产物析出，过滤，滤饼用MTBE 2L淋洗，滤饼40℃真空烘箱烘12h；得3.35kg白色固体产品，收率50.1％。
对所得产品进行LC-MS(如图2和图3所示)和1H NMR分析：
ESI-MS:M-Boc+H+269.10,M+Na+391.20,2M+Na+759.40/760.40/761.50。HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.67(d,J＝8.4Hz,2H),7.33(d,J＝8.4Hz,2H),3.71-3.60(m,3H),3.50-3.38(m,1H),3.08-3.02(m,1H),2.72-2.65(m,1H),2.34(s,3H),1.26(s,9H),1.12(d,J＝6.0Hz,3H),0.84(d,J＝5.6Hz,3H).
(5)制备化合物7：
在50L低温反应釜中，加入THF溶解化合物6(2.06kg,5.60mol,1.00eq)，氮气置换3次，降温至-70℃；滴加萘钠(12.3L,12.3mol,2.20eq)，反应放热，控制温度在-65℃以下，加完维持体系温度，反应2h，LC-MS监控反应。
维持反应温度，向体系滴加水(2L)，反应液由墨绿色变为白色，继续搅拌30min，自然升至室温；在在反应釜中减压浓缩(60℃)，浓缩至7L，加入EtOAc(20L)，10％的柠檬酸溶液(20L)，搅拌10min，静置分液；有机相用10％的柠檬酸溶液(10L)反萃，合并水相，水相用氢氧化钠调PH至9，用EtOAc(20L)萃取，再用EtOAc(5L)反萃，合并有机相，有机相干燥，旋干，得1.5kg棕色油状粗品；3)用DCM(3L)溶解粗品，硅胶柱纯化(DCM:EtOAc＝1:1)，得788g棕色油状产品，收率65.8％，纯度为100％。
对所得产品进行LC-MS和1H NMR分析：
ESI-MS:M+H+215.3。
HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.00-3.85(m,1H),3.60-3.48(m,1H),2.70-2.62(m,2H),2.45-2.38(m,1H),2.35-2.02(m,1H),1.35(s,9H),1.05(d,J＝6.0Hz,3H),0.91(d,J＝5.6Hz,3H).(6)制备化合物8：
将化合物7(24.0g,112mmol,1.00eq)溶解于甲醇中，加入醋酸(10.1g,168mmol,1.5eq)，甲醛溶液(13.6g,168mmol,1.50eq)，冰水浴降温至10℃，加入NaBH3CN(10.6g,168mmol，1.50eq),维持体系温度，反应3h，TLC监控反应，用I2显色。
向体系中加入水(10mL)，旋去溶剂，加氢氧化钠调pH至9，加EtOAc(50mL)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得17.8g无色油状粗品，收率69.6％，纯度为100％。
对所得产品进行LC-MS分析：
ESI-MS:M+H+228.3。
(7)制备化合物9：
将化合物8(17.8g,78.1mmol,1.00eq)溶解于DCM中,加入HCl/EtOAc(39mL,156mmol,2.00eq)，室温反应3h，产物析出。TLC监控反应，用I2显色。
将反应液旋去大部分溶剂，加EtOAc(50mL)，打浆，过滤，滤饼用EtOAc(50mL)淋洗；将滤饼用无水乙醇(50mL)加热至65℃重结晶，搅拌30min，趁热过滤，滤饼旋干，得8.50g白色固体产品，收率54.2％，纯度100％，ee 100％。
对所得产品进行LC-MS(图4)和1H NMR(图5)分析：
ESI-MS:M-2HCl+H+129.2。
HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.00-3.95(m,1H),3.75-3.65(m,1H),3.60-2.42(m,3H),2.35-2.18(m,3H),1.41-1.39(m,3H),1.37-1.31(m,3H),1.25-1.22(m,3H).
实施例2
本实施例提供一种制备(R,S)-2,5-二取代哌嗪衍生物的合成方法：
制备方法同实施例1的制备方法，不同之处在于：将步骤(2)中的化合物3(R构型的氨基丙醇)替换为S构型的氨基丙醇，其他反应步骤及条件保持不变，可制得(R,S)构型的2,5-二取代哌嗪衍生物(化合物9)，收率64.3％，纯度100％，ee 100％。
对所得产品进行LC-MS(图4)和1H NMR(图5)分析：
ESI-MS:M-2HCl+H+129.2。
HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.85-3.35(m,6H),2.85(m,1H),1.42-1.35(m,6H),1.34-1.28(m,3H).
实施例3
本实施例提供一种制备如下结构的2,5-二取代哌嗪衍生物的合成方法：
制备方法同实施例1的制备方法，不同之处在于：将步骤(1)中的化合物1(氨基丙醇)替换为1-苯基氨基乙醇，将步骤(2)中的化合物3(氨基丙醇)替换为氨基丁醇，其他反应步骤及条件保持不变，可制得上述2,5不同取代基的二取代哌嗪衍生物。
对所得产品进行LC-MS和1H NMR分析：
ESI-MS:M-2HCl+H+191.2。
HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.45-7.25(m,5H),3.91-3.83(m,5H),3.80-3.62(m,2H),3.60-3.48(m,3H),1.42-1.35(m,2H),0.91-0.86(m,3H).
实施例4
本实施例提供一种制备如下结构的2,5-二取代哌嗪衍生物的合成方法：
制备方法同实施例1的制备方法，不同之处在于：将步骤(1)中的化合物1(氨基丙醇)和步骤(2)中的化合物3(氨基丙醇)均替换为(R)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇，其他反应步骤及条件保持不变，可制得上述2,5位均为苄基的二取代哌嗪衍生物。
对所得产品进行LC-MS和1H NMR分析：
ESI-MS:M-2HCl+H+267.2。
HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.45-7.25(m,4H),7.23-7.18(m,6H),3.96-3.68(m,4H),3.30-3.18(m,4H),2.61–2.59(m,2H),2.52–2.48(m,2H),2.26-2.18(m,2H).
实施例5
本实施例提供一种制备如下结构的2,5-二取代哌嗪衍生物的合成方法：
制备方法同实施例1的制备方法，不同之处在于：将步骤(1)中的化合物1(R-氨基丙醇)替换为(R)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇，将步骤(2)中的化合物3(R-氨基丙醇)替换为S-氨基丁醇，其他反应步骤及条件保持不变，可制得上述2,5位均为苄基的二取代哌嗪衍生物。
对所得产品进行LC-MS和1H NMR分析：
ESI-MS:M-2HCl+H+191.3。
HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.41-7.22(m,5H),3.40-3.38(m,1H)3.38-3.20(m,4H),3.10-2.98(m,3H)2.95-2.80(m,2H),2.40(d,J＝6.0Hz,2H),1.40-1.34(m,2H),0.90-0.84(m,3H).
实施例6
本实施例提供一种制备如下结构的2,5-二取代哌嗪衍生物的合成方法：
对所得产品进行LC-MS分析：
ESI-MS:M-2HCl+H+143.2。
实施例7
本实施例提供一种制备如下结构的2,5-二取代哌嗪衍生物的合成方法：
对所得产品进行LC-MS分析：
ESI-MS:M-2HCl+H+145.2。
步骤8
本实施例提供一种2,5-二取代哌嗪衍生物的合成方法，其基本与实施例1一致，不同之处在于步骤(3)：
在100L反应釜中，滴加用5L DMF溶解的9-芴甲基氯甲酸酯(33.58mol,1.2Eq)，控制温度在25℃，加完室温反应过夜，LC-MS监控反应。
本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。

Claims (10)

1.一种2,5-二取代哌嗪衍生物的合成方法，其特征在于，所述2,5-二取代哌嗪衍生物如式I所示：
其中，R1和R3独立地选自烷基、取代烷基、芳基或取代芳基；
R2选自H或者磺酰基类氨基保护基；
R4选自H、烷基、取代烷基、羰基类氨基保护基或苄基类氨基保护基；
所述合成方法包括：
将起
始原料a与磺酰基类保护试剂反应，生成中间体b；
将中间体b与原料c在碱性条件下发生取代反应，生成中间体d；
将中间体d与氨基保护试剂反应，生成中间体e；
将中间体e在三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯作用下发生光延反应，生成化合物I。
2.根据权利要求1所述的2,5-二取代哌嗪衍生物的合成方法，其特征在于，所述原料a的手性中心为R构型，所述原料c的手性中心为R构型或S构型。
3.根据权利要求2所述的2,5-二取代哌嗪衍生物的合成方法，其特征在于，所述原料a中的R1与所述原料c中的R3均为烷基，所述中间体b中的R2为磺酰基类氨基保护基，所述中间体e中的R4为羰基类氨基保护基或苄基类氨基保护基。
4.根据权利要求2所述的2,5-二取代哌嗪衍生物的合成方法，其特征在于，所述磺酰基类氨基保护基包括对甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基、甲磺酰基、对硝基苯甲磺酰基或苯磺酰基；R4选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、烯丙氧羰基、笏甲氧羰基、对甲氧基苄基或苄基。
5.根据权利要求1所述的2,5-二取代哌嗪衍生物的合成方法，其特征在于，所述化合物I的结构为：
其中，R1、R3和R5独立地选自烷基、取代烷基、芳基或取代芳基。
6.根据权利要求5所述的2,5-二取代哌嗪衍生物的合成方法，其特征在于，所述化合物I中的R1、R3和R5均为甲基。
7.根据权利要求5所述的2,5-二取代哌嗪衍生物的合成方法，其特征在于，所述化合物I-3和化合物I-4的制备方法还包括：
将中间体e在三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯作用下发生光延反应后，得到的化合物I-1进行磺酰基类氨基保护基脱除反应，得到化合物I-2；
再将所述化合物I-2与甲醛或取代甲醛进行还原胺化反应，得到所述化合物I-3；
将所述化合物I-3进行氨基保护基脱除反应，得到化合物I-4。
8.根据权利要求1-7任一项所述的2,5-二取代哌嗪衍生物的合成方法，其特征在于，所述取代反应的反应条件为：反应温度70～90℃、反应时间为1.5～3h、反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，所述原料a与所述原料c的摩尔比为1:1.05～1.3。
9.根据权利要求1-7任一项所述的2,5-二取代哌嗪衍生物的合成方法，其特征在于，所述光延反应的反应条件为：反应温度为30～50℃，反应时间为1～3h，反应溶剂为二氯亚砜，所述中间体e与三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯均为1当量。
10.根据权利要求7所述的2,5-二取代哌嗪衍生物的合成方法，其特征在于，所述磺酰基类氨基保护基脱除反应的反应条件为：反应温度为-60～-80℃，反应时间为1～3h，反应溶剂为四氢呋喃，催化剂为萘钠。
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