CN1058017A - 含羰基的吖啶的还原方法 - Google Patents
含羰基的吖啶的还原方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1058017A CN1058017A CN91101914A CN91101914A CN1058017A CN 1058017 A CN1058017 A CN 1058017A CN 91101914 A CN91101914 A CN 91101914A CN 91101914 A CN91101914 A CN 91101914A CN 1058017 A CN1058017 A CN 1058017A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl group
- low alkyl
- described method
- formula
- hydrogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
- C07D219/08—Nitrogen atoms
- C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Chemically Coating (AREA)
- Encapsulation Of And Coatings For Semiconductor Or Solid State Devices (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Manufacturing Of Electric Cables (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Chemical Treatment Of Metals (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
- Electrical Discharge Machining, Electrochemical Machining, And Combined Machining (AREA)
- Carbon And Carbon Compounds (AREA)
- Mechanical Treatment Of Semiconductor (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Electroplating Methods And Accessories (AREA)
- Manufacturing Of Printed Wiring (AREA)
Abstract
本发明公开了一种使式(I)含羰基的吖啶还原
方法，
式中n是1，2或3；X是氢、低级烷基、低级烷氧基、
卤素、羟基、三氟甲基或NR3R4(其中R3和R4各自
为氢或低级烷基)；R是氢或低级烷基；R1是氢、低级
烷基、二低级烷基氨基低级烷基、芳基低级烷基、二芳
基低级烷基、呋喃基低级烷基、噻吩基低级烷基、氧桥
连芳基低级烷基、氧桥连二芳基低级烷基、氧桥连呋
喃基低级烷基或氧桥连噻吩基低级烷基。
Description
本发明是有关式（Ⅰ）的含羰基的吖啶的还原方法
式中n是1，2或3;Ⅹ是氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基或NR3R4（其中R3和R4各自为氢或低级烷基）;R是氢或低级烷基;R1是氢、低级烷基、二低级烷基氨基低级烷基、芳基低级烷基、二芳基低级烷基、呋喃基低级烷基、噻吩基低级烷基、氧桥连芳基低级烷基、氧桥连二芳基低级烷基、氧桥连呋喃基低级烷基或氧桥连噻吩基低级烷基。
这些化合物的还原主要用于制备能增强记忆力的化合物。这些化合物包括式（Ⅱ）化合物，它们的光学对映体或其可用于药物的酸加成盐，
式中p是0或1;m是1，2或3;Ⅹ是氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基或NR3R4（其中R3和R4各自为氢或低级烷基）;R是氢或低级烷基;R1是氢、低级烷基、二低级烷基氨基低级烷基、芳基低级烷基、二芳基低级烷基、呋喃基低级烷基、噻吩基低级烷基、氧桥连芳基低级烷基、氧桥连二芳基低级烷基、氧桥连呋喃基低级烷基、氧桥连呋喃基、氧桥连噻吩基低级烷基。
特别引人注意的是将式（Ⅰa）化合物还原成式（Ⅱa）的（±）-9-氨基-1，2，3，4-四氢吖啶-1-醇
含羰的吖啶及由其制备的醇是已知的，并在美国专利4631286、4695573、4754050、4835275和4839364中公开。用本发明的方法制备吖啶衍生物的优点是成本低、产率高、纯度高，不会产生不要的副产物。
因此，本发明有助于满足于对这样一种方法的需要，该方法要能利用更经济、对环境更安全且更适合于大规模生产的试剂。获得的目标化合物-吖啶-产率高，纯度也高。
除非另有说明，取代基R、R1、R3、R4、X、m、n和p定义同上。
化合物按照下列反应顺序来制备。
使式Ⅲ化合物同式Ⅳ化合物（环酮）反应以生成已知的中间产物-式Ⅴ化合物
式Ⅳ中p是0或1，但须满足下述条件：如果p＝1，第二个羰基是在环上的2位或3位。
这个反应通常使用催化剂，在适当的溶剂中，在80-180℃（或回流温度）下，进行1-24小时。最好在110-160℃下进行1-6小时。
催化剂通常选自：对-甲苯磺酸-水合物、甲磺酸、硫酸等，最好是对-甲苯磺酸-水合物。催化剂的必需用量通常为0.005-0.5当量，最好为0.008-0.035当量。可用于缩合的溶剂包括甲苯、二甲苯、苯或卤代芳族溶剂如氯苯或二氯苯，最好是甲苯。
溶剂与腈原材料的体积重量比（V/W）通常为1∶3-1∶10，最好是1∶4-1∶6。
当式Ⅳ中n＝2，p＝0的化合物与式Ⅲ化合物反应时生成式（Ⅴa）化合物这样的缩合产物，该化合物是制备Tacrine（9-氨基-1，2，3，4-四氢吖啶氢氯化物水合物）时的有用的中间产品。
然后使中间化合物（Ⅴ）（式中p＝1）与催化剂，在碱性无机盐存在下，在酰胺溶剂中进行反应，以生成化合物Ⅰ。
这个环化反应通常用例如Fecl2.4H2O、Fecl2、Fecl3等作催化剂，较好的催化剂是Fecl4.4H2O。在该环化步骤中使用铁催化剂而不用以前已知的铜或锌催化剂是有明显的好处的。重金属如铜和锌的毒性大，且与微生物废水处理系统不相容。如果将铜或锌排放，将会造成严重的环境污染。相反，铁基本上是无毒的甚至用于废水处理。催化剂的用量为5.0-13毫当量。
通常使用的碱性无机盐包括碳酸钾、碳酸钠及碳酸氢钾、碳酸氢钠。较好的是碳酸钾和碳酸氢钾。盐的用量通常为5.0-30毫当量。
可用于环化反应中的溶剂是酰胺溶剂，如二甲基甲酰胺（DEF）或1-甲基-2-吡咯烷酮，较好的是DMF。溶剂与化合物V的体积重量比（V/W）通常为3∶1-5∶1。
该环化反应通常在130-180℃下进行1-24小时。较好的条件为140-160℃下进行1-8小时。
如使用Ⅴa化合物，在上述一般条件下，可制香式Ⅱb化合物（Tacrine）：
目标物吖啶可通过两种不同的方法使游离碱或式Ⅰa化合物的盐还原来制得。对于大规模生产来说，人们发现游离碱的催化加氢是最实用的方法。
在氢气压力作用下装有催化剂、碱金属碱和溶剂的氢化容器中，使游离碱形式的式（Ⅰ）化合物还原。
通常使用贵金属如铂作催化剂，铂可以是具有惰性表面载体的金属铂。例如以碳为载体的铂或者是铂的氧化物或铂盐。催化剂的铂含量通常约为1-10%，最好为2-5%。催化剂所含的中贵金属与原料酮的重量比通常为0.05-0.25%，最好是0.1-0.15%。
可用于还原反应的碱金属碱通常是氢氧化钠或氢氧化锂-水合物或者是钠或锂的低级醇盐。本发明的优选的实施方案使用氢氧化锂-水合物，其与酮原料之摩尔比为0.1-0.5当量，最好是0.2当量。
通常使用含有2-8个碳原子的低级链烷醇溶剂，较好的溶剂是乙醇、1-丙醇、2-丙醇和1-丁醇，最好的是1-丁醇。低级链烷醇溶剂的含水混合物也可使用。例如，为了提高碱金属碱的溶解度可在溶剂中加入少量的水。水的加入量通常为2-10%（W/W），最好是5-7%（W/W）。溶剂与酮的体积重量比通常为3∶1-10∶1，最好为4∶1-8∶1。
所使用的氢气压力为50-1000psi：通常在70-225psi之间。
还原反应通常在40-100℃下进行4-20小时，较好的是在60-80℃下进行6-10小时。
催化剂与碱的比值通常是1∶0.5-1∶3，较好的是1∶1-1∶2。
在本方法中，碱金属碱的存在是极为关键的。我们发现在无碱的情况下还原比率远小于有碱存在时的还原比率，例如，我们发现当碱选用氢氧化锂-水合物时该比率可提高9倍（见实旆例5）。
式Ⅰ化合物在120-150℃下进行还原反应1-4小时，可进一步还原成其饱和的式Ⅵ化合物。
另外，目标物醇可利用硼氢化钠的安全、实用的还原方法制备。
与已有报道的吖啶还原方法相比，使用硼氢化钠的方法具有许多优点：第一，硼氢化钠的稳定水溶液远比使用其它极易自燃的金属氢化物（如氢化锂铝）安全;第二，使用含水溶剂较使用醚溶剂（如醚、四氢呋喃或二烷）或酰胺溶剂（如二甲基甲酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮）更为安全和经济;第三，使用5-25%（V/V）醇作为共溶剂可有效地抑制泡沫的产生，而当用水或含水的酸作溶剂时总会遇到这个严重问题。
在这个方法中，式Ⅰ化合物的酸加成盐与硼氢化钠，在混合溶剂中，在20-60℃下反应1-5小时，最好在20-30℃下反应2-4小时。
通常，该还原反应使用0.8-0.13（最好是0.9-1.0）当量的硼氢化钠。溶剂混合物含有低级链烷醇和水。低级链烷醇通常是C2-C8链烷醇，最好是2-丙醇。溶剂体系为5-23%链烷醇/水，最好使用4-8%的溶液。
在该还原反应中，保持反应混合物的适当调节好的PH是很重要的。这可通过在反应过程中间歇地加入酸来实现。
下列实施例对本发明作了更为详细的说明，在这些实施例中，除非另有说明，所述的份数、比例、比值、百分数都以重量表示。
实施例1：N-（3-氧代环己烯-1-基）-2-氨基苄腈的合成
将由氨基苄腈（50.0g）、1，3-环己二酮（52.14g）和溶在甲苯（250ml）中的对-甲苯磺酸-水合物（2.57g）组成的混合物回流几小时，同时通过共沸蒸馏除去水。将反应混合物冷却到室温，然后加水（100ml）。搅拌1-2小时后，将粗产品过滤，并用甲苯和水漂洗。加水（350ml），使粗产品与水在室温下成桨达1-2小时以进行洗涤。洗涤后再经过滤、用水漂洗和干燥，获得N-（3-氧代环己烯-1-基）-2-氨基苄腈产品，产率很高。
实施例2：
a.9-氨基-3，4-二氢-1（2H）-吖啶酮氢氯化物的合成
在回流温度下，将由N-（3-环己烯-1-基）-2-氨基苄腈（20g）、碳酸氢钾（0.122g）和溶在二甲基甲酰胺（DMF（80ml）中的氯化亚铁四水合物（0.121g）组成的混合物搅拌2-6小时。
将反应混合物冷却到80-85℃，加30%盐酸水溶液（12.1ml），使该混合物酸化到PH＝2.2-2.4，同时保持80-90℃的温度。冷却粗产品悬浮液，并在0-5℃下陈化1-2小时。将粗产品过滤，用DMF（40ml）漂洗，并在真空下干燥，得22.7g9-氨基-3，4-二氢-1（2H）-吖啶酮氢氯化物。
b.9-氨基-3，4-二氢-1（2H）-吖啶酮氢氯化物的纯化。
用活性碳（2-2.1g）处理温度为70-80℃的由9-氨基-3，4-二氢-1（2H）-吖啶酮氢氯化物（24.8g）和水（175ml）组成的溶液，并在90-100℃下陈化0.5小时，然后过滤，再用热水（24.8ml）洗涤滤饼。用24%（W/W）氯化钠水溶液（17h）处理温度为85℃的合并滤液，并在0-5℃下陈化1小时。在过滤、0-5℃下水洗（24.8ml水）和真空干燥后，得21.4g纯化的9-氨基-3，4-二氢-1（2H）-吖啶酮氢氯化物。
c.使9-氨基-3，4-二氢-1（2H）-吖啶氢氯化物转化为其游离碱。
加50%氢氧化钠（33.8g）使温度为80-85℃的由9-氨基-3，4-二氢-1（2H）-吖啶酮氢氯化物（100g）和水（800ml）组成的溶液碱化，直到溶液的PH大于11。生成的产物游离碱淤桨在60℃下陈化0.5小时，然后过滤并在真空下干燥，得85.4g9-氨基-3，4-二氢-1（2H）-吖啶酮。
实施例3
通过催化加氢合成（±）-9-氨基-1，2，3，4-四氢啼啶-1-醇
在氮气清洗下，向300ml高压釜中加入9-氨基-3，4-二氢-1（2H）-吖啶酮（15.9g）、氢氧化锂-水合物（0.63g），3%Pt/c1.26g（含58%的水）和正丁醇（111ml）。将该在氢气气氛（12.5psi）下搅拌的混合物加热到70℃。经10小时后混合物含98.5%产物（用高效液体色谱法测定）。将混合物冷却到25℃，放空并用氮气清洗。通过加水（27.8ml）、乙酸（6.5g）并在25℃下作用30分钟，使该产物溶解成其乙酸盐。
通过过滤使溶解的产物与Pt/c催化剂分离，随后用80%正丁醇水溶液（15.9ml）漂洗。整个滤液通过在25-30℃下加入50%氢氧化钠（10.8g），使合并的滤液碱化到PH大于10.5，然后将得到的不均匀淤桨在25℃下陈化1小时。在过滤、用80%正丁醇水溶液（15.9ml）洗涤、用水（50ml）洗涤并在真空干燥箱中干燥后获得（±）-9-氨基-1，3，4-四氢吖啶-1-醇产物，其产率为90.6%。
下表列出了实施例3的某些参数的变化对9-氨基-1，2，3，4-四氢吖啶-1-醇产率的影响。
溶剂 ％Pt／c 时间 氢气压力 产率
（小时）（psi） （％）
————————————————————————————
2－丙醇 3％ 8 150 94.1
2－丙醇 2％ 14 70 94.5
1－丙醇 5％ 10 70 94.2
2－丙醇 5％ 10 70 81.5
1－丙醇＊ 3％ 6 150 92.0
1－丙醇＊＊ 3％ 6 150 91.7
1－丙醇＊＊＊ 3％ 6 150 94.7
1－丙醇＊＊＊＊ 3％ 8 150 89.8
1－丙醇＊＊＊＊＊ 3％ 6 150 83.0
2－丙醇φ 3％ 6 380 97.7
————————————————————————————
＊-70℃
＊＊-60℃
＊＊＊-80℃
＊＊＊＊-90℃
＊＊＊＊＊-100℃
φ-50℃，95%水溶液
实施例4
用硼氢化钠还原法合成（±）9-氨基-1，2，3，4-四氢吖啶-1-醇
使9-氨基-3，4-二氢-1（2H）-吖啶酮氢氯化物（75g）在2-丙醇（18.8ml）和水（356ml）组成的混合溶剂中形成悬浮液，在室温下向该悬浮液分批加入由硼氢化钠（12.84g）和0.5%氢氧化钠水溶液（137.5ml）组成的溶液。
通过间歇加入6NHcl，使该反应混合物的PH保持在8.2以下。在硼氢化钠溶液添加完毕后，通过加入50%氢氧化钠水溶液，将反应混合物的pH调节至9.5-11。将游离碱粗产品过滤并用水洗涤在室温下将湿的粗产品悬浮在由2-丙醇和水组成的混合溶液中。加乙酸水溶液（50-60%），使反应混合物的pH调节至6-7。将混合物搅拌几分钟直至获得均相溶液。用50%NaOH水溶液再碱化，然后过滤，用含水2-丙醇和水漂洗并在真空干燥箱中干燥，得纯化的游离碱产物-（±）-9-氨基-1，2，3，4-四氢吖啶-1-醇。
实施例5
在不使用氢氧化锂的情况下使9-氨基-3，4-二氢-1（2H）-吖啶酮催化加氢生成9-氨基-1，2，3，4-四氢吖啶-1-醇和9-氨基-1，2，3，4，5，5，6，7，8-八氢吖啶-1-醇。
在150mlParr氢化容器中装入9-氨基-3，4-二氢-1（2H）-吖啶酮（6.0g）、3%Pt/c（含65%的水）（0.86g）和1-丁醇（42ml）、在23-25℃下，用氮气（70psi）使该混合物加压和放空三次，然后再用氢气（70psi）使其加压和放空三次。经最后的氢气清扫后，容器用氢气再加压至70psi并在摇动的情况下加热到70℃，在2，4和12小时时分别取样进行高效液体色谱分析，结果列于表Ⅰ中。
表Ⅰ
————————————————————————————
时间 ％四氢醇 ％四氢醇＊ ％原料酮 ％11氢
（小时） 不用LioH 用LioH 醇
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
2 9.5% 52.6% 87.5% 3.1%
4 8.8% 81.9% 87.3% 3.9%
12 20.2% 96.8% 71.7% 8.1%
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
＊类似的实验用LioH.H2O（0.2当量）作促进剂
实施例6
N-（环己烯-1-基）-2-氨基苄腈的合成
向装有顶部搅拌器。迪安-斯达克榻分水器（Dean-Staric trap）和温度计的300ml三颈圆底瓶中加入13.3g2-氨基苄腈、133.5ml二甲苯、16.64g环己酮和0.905g对-甲苯磺酸-水合物。将搅拌的溶液加热到回流，保持9小时，同时通过共沸蒸馏除去水。然后将混合物冷却到室温，并倒入150ml水中。搅拌15分钟后发生相分离。用25ml二甲苯萃取含水相，并用10%氢氧化钠水溶液使合并的有机相的PH调节到8或9左右，然后用100ml水搅动10分钟。进行相分离，用100ml水洗涤有机相，然后用硫酸镁干燥、过滤，并在一旋转式汽化器上浓缩，得20.87克油状物。该粗混合物未经纯化直接用于下一步反应。
实施例7
9-氨基-1，2，3，4-四氢吖啶的合成
向装有顶部搅拌器、冷凝器和温度计的250ml三颈圆底烧瓶中加入20.8克N-（环己烯-1-基）-2-氨基苄腈、90ml二甲基甲酰胺、2.26克Fecl2.4H O和1.13g碳酸氢钾。将搅拌的混合物回流2-4小时，然后冷却。使反应混合物在一旋转式汽化器上浓缩，得21.72g油状物。
使该油状物分布在甲苯和3NHcl中，使水相碱化以将产品萃取到二氯甲烷中，有机相用碳酸钾干燥，然后过滤并在一旋转式汽化器上浓缩，得10.1g固体产品。还分离出第二份（3.28g）。将两份固体产品合并，并通过使用硅胶的色谱法提纯得8.3g9-氨基-1，2，3，4-四氢吖啶。
实施例8
通过催化加氢合成9-苄基氨基-1，2，3，4-四氢-1-醇
在氮气清洗下，向-300ml高压釜中装入9-其基氨基3，4-二氢-1（2H）-吖啶酮（22.7g）、LioH.FO（0.63g）、3%（Pt/c（5.42g）（含65%水）和正丁醇（159ml）。在氢气气氛下（400-100psi）下搅拌（500rpm）混合物，并加热到70℃。经23小时后，混合物含产物多于99.5%（用高效液体色谱法分析）。将混合物冷却到25℃，放空，并用氮气清扫。通过过滤溶解的产物与Pt/c催化剂分离。然后用正丙醇（22.7m）漂洗。将合并的滤液在低于30℃下浓缩，使生成的非均相淤在5℃下陈化1小时。经过滤、正丙醇洗涤、和在真空干燥箱中燥，分离得到9-苄基氨基-1，2，3，4-四氢吖啶-1-产物，产率为70%（HPLC纯度为99.0%）。
Claims (20)
1、一种使含羰基的式(Ⅰ)吖啶衍生物还原的方法，该方法包括贵金属催化剂与所述的含羰基的吖啶，在碱金属碱存在下，在氢气压力下，在高温下，在适当的溶剂中进行反应，
式中n是1，2或3；X是氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基或NR3R4(其中R3和R4各自为氢或低级烷基)；R是氢或低级烷基；R1是氢、低级烷基、二低级烷基氨基低级烷基、芳基低级烷基、二芳基低级烷基、呋喃基低级烷基、噻吩基低级烷基、氧桥连芳基低级烷基、氧桥连二芳基低级烷基、氧桥连呋喃基低级烷基或氧桥连噻吩基低级烷基。
2、按权利要求1所述的方法，其中贵金属催化剂是铂、氧化铂或铂盐。
3、按权利要求1所述的方法，其中碱金属碱选自下列化合物：氢氧化锂和它的水合物，氢氧化钠和钠或锂的低级醇盐。
4、按权利要求3所述的方法，其中碱金属碱是氢氧化钠或氢氧化锂-水合物。
5、按权利要求1所述的方法，其中溶剂是含有2-8个碳原子的链烷醇。
6、按权利要求5所述的方法，其中溶剂选自下列一组化合物：乙醇、1-丙醇、2-丙醇和1-丁醇。
7、按权利要求6所述的方法，其中溶剂是1-丁醇。
8、按权利要求1所述的方法，其中在溶剂中加有2-10%W/W的水。
9、按权利要求1所述的方法，其中高温为40-100℃。
10、按权利要求9所述的方法，其中温度是60-80℃。
11、按权利要求1所述的方法，其中催化剂是铂，碱金属碱是氢氧化锂，溶剂是1-丁醇。
12、一种使式Ⅰ的含羰基的吖啶还原的方法，该方法包括在一适当溶剂中用硼氢化钠与所述的含羰基的吖啶进行反应。
式中n是1，2或3;X是氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基或NR3R4（其中R3和R4各自为氢或低级烷基）：R是氢或低级烷基;R1是氢、低级烷基、二低级烷基氨基低级烷基、芳基低级烷基、二芳基低级烷基、呋喃基低级烷基、噻吩基低级烷基、氧桥连芳基低级烷基、氧桥连二芳基低级烷基、氧桥连呋喃基低级烷基或氧桥连噻吩基低级烷基。
13、按权利要求12所述的方法，其中溶剂是含有2-8个碳原子的低级链烷醇和水的混合物。
14、按权利要求13所述的方法，其中溶剂混合物含有2-丙醇和水，二者的比例为5-23%（W/W）。
15、按权利要求1或12所述的方法，其中式Ⅰa化合物或其可用于药物的酸加成盐被还原而生成式Ⅱa化合物或其可用于药物的酸加成盐。
16、按权利要求1或12所述的方法，其中含羰基的吖啶是通过下列方法获得的：
a）使式Ⅲ化合物与式Ⅳ的环酮在催化剂存在下;在适当的溶剂中进行反应而生成式Ⅴ化合物
式中Ⅹ的定义同上
式中n的定义同上，p是0或1
式中Ⅹ，n和p的定义同上，和
b）在用金属卤化物催化剂并有碱性无机盐存在的情况下，使式Ⅴ化合物环化而生成式Ⅰ化合物，其中式Ⅴ化合物中的Ⅹ和n的定义同上，p是1。
17、按权利要求16所述的方法，其中用于式Ⅲ化合物同式Ⅳ化合物的反应的催化剂系选自对-甲苯磺酸-水合物、甲基磺酸或硫酸。
18、按权利要求17所述的方法，其中催化剂是对-甲苯磺酸-水合物。
19、按权利要求16所述的方法，其中用于环化反应的催化剂选自下列化合物：Fecl2.4H O、Fecl2或Fecl3，所用的碱性无机盐系选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠。
20、按权利要求19所述的方法，其中Fecl2.4H2O用作催化剂，碳酸钾或碳酸氢钾用作碱性无机盐。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US500,967 | 1990-03-29 | ||
| US07/500,967 US5053513A (en) | 1990-03-29 | 1990-03-29 | Method of reducing a carbonyl containing acridine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1058017A true CN1058017A (zh) | 1992-01-22 |
| CN1032649C CN1032649C (zh) | 1996-08-28 |
Family
ID=23991612
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN91101914A Expired - Fee Related CN1032649C (zh) | 1990-03-29 | 1991-03-28 | 含羰基的吖啶的还原方法 |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5053513A (zh) |
| EP (1) | EP0449172B1 (zh) |
| JP (1) | JPH07113017B2 (zh) |
| KR (1) | KR0178275B1 (zh) |
| CN (1) | CN1032649C (zh) |
| AT (1) | ATE138913T1 (zh) |
| AU (1) | AU640759B2 (zh) |
| BR (1) | BR9101252A (zh) |
| CA (1) | CA2039318A1 (zh) |
| CS (1) | CS83591A2 (zh) |
| DE (1) | DE69119961T2 (zh) |
| DK (1) | DK0449172T3 (zh) |
| ES (1) | ES2099717T3 (zh) |
| FI (1) | FI98366C (zh) |
| GR (1) | GR3020518T3 (zh) |
| HU (1) | HUT57732A (zh) |
| IE (1) | IE76463B1 (zh) |
| IL (1) | IL97697A (zh) |
| NO (1) | NO177748C (zh) |
| NZ (1) | NZ237603A (zh) |
| PL (1) | PL165759B1 (zh) |
| PT (1) | PT97196B (zh) |
| RU (1) | RU2069659C1 (zh) |
| ZA (1) | ZA912365B (zh) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5210087A (en) * | 1991-02-13 | 1993-05-11 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 9-aminotetrahydroacridines and related compounds |
| RU2024509C1 (ru) * | 1991-05-07 | 1994-12-15 | Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ | Производные 9-аминоакридина или их соли с органическими или неорганическими кислотами, проявляющие психотропную, антиамнестическую и липидрегулирующую активность |
| US5247091A (en) * | 1992-07-30 | 1993-09-21 | Hoechst Celanese Corporation | Preparation of enamines in aqueous media |
| ES2059263B1 (es) * | 1992-10-27 | 1995-10-01 | Vita Invest Sa | Procedimiento para la obtencion del (+)-9-amino-1,2,3,4-tetrahidroacridin-1-ol. |
| GB201312228D0 (en) | 2013-07-08 | 2013-08-21 | Ludlow Michael | A lip skin and a method and apparatus for forming a lip skin |
| RU2567388C1 (ru) * | 2014-12-10 | 2015-11-10 | Открытое акционерное общество "Нижегородский химико-фармацевтический завод" | Способ получения 9-бутиламино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2н)-она гидрохлорида |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4835275A (en) * | 1984-10-25 | 1989-05-30 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Method of preparing 9-amino-1,2,3,4,-tetrahydroacridin-1-ones and related compounds |
| EP0179383B1 (en) * | 1984-10-25 | 1991-05-29 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments |
| US4631286A (en) * | 1984-10-25 | 1986-12-23 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds |
| US4695573A (en) * | 1984-10-25 | 1987-09-22 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds |
| US4754050A (en) * | 1984-10-25 | 1988-06-28 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds |
| US4851536A (en) * | 1987-05-07 | 1989-07-25 | American Home Products Corporation | Cyclohexylquinolines as inhibitors of interleukin 1 |
| US4868177A (en) * | 1988-11-09 | 1989-09-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,3,4-tetrahydro-1,9-acridinediamines, pharmaceutical compositions and use |
| GB8827704D0 (en) * | 1988-11-28 | 1988-12-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New acridine derivatives & processes for their production |
| US5155226A (en) * | 1991-02-19 | 1992-10-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Method for the preparation of 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridine |
-
1990
- 1990-03-29 US US07/500,967 patent/US5053513A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-03-25 EP EP91104661A patent/EP0449172B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-25 DK DK91104661.3T patent/DK0449172T3/da active
- 1991-03-25 AT AT91104661T patent/ATE138913T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-03-25 DE DE69119961T patent/DE69119961T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-25 ES ES91104661T patent/ES2099717T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-27 FI FI911513A patent/FI98366C/fi active
- 1991-03-27 KR KR1019910004757A patent/KR0178275B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-03-27 NZ NZ237603A patent/NZ237603A/en unknown
- 1991-03-27 IL IL9769791A patent/IL97697A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-03-27 NO NO911255A patent/NO177748C/no unknown
- 1991-03-27 CS CS91835A patent/CS83591A2/cs unknown
- 1991-03-28 ZA ZA912365A patent/ZA912365B/xx unknown
- 1991-03-28 BR BR919101252A patent/BR9101252A/pt unknown
- 1991-03-28 AU AU73870/91A patent/AU640759B2/en not_active Ceased
- 1991-03-28 PL PL91289656A patent/PL165759B1/pl unknown
- 1991-03-28 JP JP3087252A patent/JPH07113017B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-28 CA CA002039318A patent/CA2039318A1/en not_active Abandoned
- 1991-03-28 PT PT97196A patent/PT97196B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-03-28 CN CN91101914A patent/CN1032649C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-28 IE IE107091A patent/IE76463B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-03-28 RU SU914895044A patent/RU2069659C1/ru active
- 1991-03-29 HU HU911055A patent/HUT57732A/hu unknown
-
1996
- 1996-07-11 GR GR960401878T patent/GR3020518T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5988272B2 (ja) | オキシコドンの合成及び精製プロセス | |
| EP2180000B1 (en) | Improved process for the preparation of 6-alpha-hydroxy-n-alkylated opiates | |
| CN1058968C (zh) | 新的有止喘作用的吡啶并[3,2－e]吡嗪酮及其制备方法 | |
| KR20070098942A (ko) | 고순도의 치환된 퀴녹살린의 제조 방법 | |
| CN87100298A (zh) | 制备喹啉-3-羧酸抗菌剂的改进方法 | |
| CN1058017A (zh) | 含羰基的吖啶的还原方法 | |
| CN109071439B (zh) | 用于制备4-氨基茚满衍生物和相关氨基茚满酰胺的方法 | |
| CN1083816A (zh) | 制备毒扁豆碱氨基甲酸酯衍生物的方法 | |
| CN1680374A (zh) | 含哌嗪环化合物的新型合成和结晶方法 | |
| CN103183673A (zh) | (s，s)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷的合成方法 | |
| CN1038509C (zh) | 8-氯代喹诺酮衍生物的制备方法 | |
| CN1407981A (zh) | 通过过渡金属催化的氨基化反应制备5－(1－哌嗪基)－苯并呋喃－2－甲酰胺的方法 | |
| CN1235607A (zh) | 由毒扁豆醚制备毒扁豆碱氨基甲酸酯衍生物的方法 | |
| CN1452621A (zh) | 制备取代的咪唑并吡啶化合物的方法 | |
| CN103664743B (zh) | (3s, 4r)-3-胺基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备方法 | |
| CN1729188A (zh) | 杂芳基乙酰胺的合成 | |
| CN101068789A (zh) | 用于制备阿立哌唑的新中间体及其制备方法、阿立哌唑的制备方法 | |
| CN1272310C (zh) | 旋光2－氨基－、2－氯－、2－羟基－或2－烷氧基－1－醇的制备方法 | |
| US20040254385A1 (en) | Process for the preparation of citalopram hydrobromide | |
| US4777255A (en) | Process for preparing a purine derivative | |
| CN111320622A (zh) | 一种莫西沙星盐酸盐的合成方法 | |
| CN113896676B (zh) | 一种2,5-二(氨基甲基)呋喃选择性氢解制备2-氨基甲基哌啶的方法 | |
| AU2002244711B2 (en) | Method for purifying 20(S)-camptothecin | |
| CN1244562C (zh) | 三环酮中间体的合成方法 | |
| US6476225B2 (en) | Process for purifying 20(S)-camptothecin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C53 | Correction of patent of invention or patent application | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: HECHESHITE SOPHIE SHIER DRUG COMPANIES TO: HOECHST MARION ROUSSEL, INC. |
|
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: American Missouri Applicant after: Hoechst Marienrus Co. Address before: American New Jersey Applicant before: The Hoechst soft drug companies |
|
| C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |