PL165759B1 - Sposób redukcji pochodnej akrydyny zawierajacej grupe karbonylowa PL PL - Google Patents
Sposób redukcji pochodnej akrydyny zawierajacej grupe karbonylowa PL PLInfo
- Publication number
- PL165759B1 PL165759B1 PL91289656A PL28965691A PL165759B1 PL 165759 B1 PL165759 B1 PL 165759B1 PL 91289656 A PL91289656 A PL 91289656A PL 28965691 A PL28965691 A PL 28965691A PL 165759 B1 PL165759 B1 PL 165759B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- lower alkyl
- catalyst
- formula
- solvent
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
- C07D219/08—Nitrogen atoms
- C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Chemically Coating (AREA)
- Encapsulation Of And Coatings For Semiconductor Or Solid State Devices (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Manufacturing Of Electric Cables (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Chemical Treatment Of Metals (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
- Electrical Discharge Machining, Electrochemical Machining, And Combined Machining (AREA)
- Carbon And Carbon Compounds (AREA)
- Mechanical Treatment Of Semiconductor (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Electroplating Methods And Accessories (AREA)
- Manufacturing Of Printed Wiring (AREA)
Abstract
1. Sposób redukcji pochodnej akrydyny zawie rajacej grupe karbonylowa o wzorze 1, w którym n ma wartosc 1, 2 lub 3, X oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa, atom chlo- rowca, grupe hydroksylowa, trifluorometylowa lub grupe o wzorze NR3R4 , w którym R3 i R4 kazdy niezaleznie oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, R 1 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alki- lowa, di-nizsza alkiloamino-nizsza alkilowa, arylo- nizsza alkilowa, di-arylo-nizsza alkilowa, furylo- nizsza alkilowa, tienylo-nizsza alkilowa, mostkowana tlenem grupe arylo-nizsza alkilowa, mostkowana tle- nem grupe diarylo-nizsza alkilowa, mostkowana tle- nem grupe furylo-nizsza alkilowa lub mostkowana tlenem grupe tienylo-nizsza alkilowa, znam ienny tym, ze akrydyne zawierajaca grupe karbonylowa poddaje sie reakcji z katalizatorem z metalu szlachet- nego, pod cisnieniem wodoru w obecnosci zasady metalu alkalicznego, takiej jak wodorotlenek litu lub jego hydrat w rozpuszczalniku i w podwyzszonej tem- peraturze. WZÓR 1 PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób redukcji pochodnej akrydyny zawierającej grupę karbonylową o wzorze 1, w którym n ma wartość 1, 2 lub 3, X oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową, atom chlorowca, grupę hydroksylową, trifluorometylową lub grupę o wzorze NR3R4. w którym R3 i Rą każdy niezależnie oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową, R oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową i R1 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, di-niższą alkiloamino-niższą alkilową, arylo-niższą alkilową, diarylo-nizszą alkilową, furylo-niższą alkilową, tienylo-niższą alkilową, mostkowaną tlenem grupę arylo-niższą alkilową, mostkowaną tlenem grupę diarylo-niższą alkilową, mostkowaną tlenem grupę furylo-niższą alkilową lub mostkowaną tlenem grupę tienylo-niższą alkilową.
Redukcja tych związków jest istotna w wytwarzaniu związków, które są użyteczne do wzmacniania pamięci. Obejmują one związki o wzorze 2, w którym p ma wartość 0 lub 1, m ma wartość 1, 2 lub 3, X oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową, atom chlorowca, grupę hydroksylową, trifluorometylową lub grupę o wzorze NR3R4, w którym R3 i R4 każdy niezależnie oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową, R oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową, R1 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, di-niższą alkiloamino-niższą alkilową, arylo-niższą alkilową, diarylo-niższą alkilową, furylo-niższą alkilową, tienylo-niższą alkilową, mostkowaną tlenem grupę arylo-niższą alkilową, mostkowaną tlenem grupę diarylo-niższą alkilową, mostkowaną tlenem grupę furylo-niższą alkilową, mostkowaną tlenem grupę tienylo-niższą alkilową, ich optyczne antypody lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem.
Szczególnie interesująca jest redukcja związku o wzorze 1a do (±)-9-amino-1,2,3,4-tetrahydroaktydyn-1-olu o wzorze 2a.
Akrydyny zawierające grupę karbonylową i alkohole otrzymywane w wyniku ich redukcji są znane i zostały ujawnione w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 631 286, nr 4 695 573, nr 4 754 050, nr 4 835 275 1 nr 4 839 364, które dotyczą redukcji albo przy pomocy wodorku metalu alkalicznego lub wodoru w obecności katalizatora z metalu szlachetnego.
Obecnie, nieoczekiwanie stwierdzono, ze w redukcji akrydyny zastosowanie zasady metalu alkalicznego, takiej jak wodorotlenek litu lub jego hydrat i prowadzenie tej reakcji pod ciśnieniem wodoru i w obecności katalizatora z metalu szlachetnego wpływa na nadzywczajną wydajność produktu uwodornienia. Zaletą przedmiotowego wynalazku przy wytwarzaniu pochodnych akrydyny jest mniejszy koszt i osiąganie wysokich wydajności bez niepożądanych produktów ubocznych. Odpowiednio, wynalazek pomaga w zaspokojeniu potrzeby dla procesu wykorzystującego bardziej ekonomiczne, bezpieczniejsze dla środowiska reagenty i lepiej przystosowanego do produkcji na dużą skalę. Docelowe akrydyny są wytwarzane z dużą wydajnością i zwiększoną czystością.
Podstawniki R, R1, R3, R4, X, m n i p mają wyżej podane znaczenie, jeżeli nie podano inaczej.
Związki wytwarza się według następującej sekwencji reakcji. Związek o wzorze 3 poddaje się reakcji z cyklicznym ketonem o wzorze 4, w którym n ma wyżej podane znaczenie, a p m wartość 0 lub 1, z tym ograniczeniem, że jeżeli p ma wartość 1, druga grupa karbonylowa jest w pozycji 2 lub 3 pierścienia prowadząc do wytworzenia znanego związku pośredniego o wzorze 5. Reakcję typowo prowadzi się z zastosowaniem katalizatora w odpowiednim rozpuszczalniku, w temperaturze od 80 do 180°C lub do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, w czasie 1 do 24 godzin. Korzystny zakres temperatur wynosi 110-160°C w czasie 1 do 6 godzin.
165 759
Katalizator typowo jest wybrany z monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego, kwasu metanosulfonowego . kwasu siarkowego Jub podobnych. Korzwnym L-ait-alzaitorpm wet mAnn. hydrat kwasu p-toluenosulfonowego. Niezbędna ilość katalizatora typowo mieści się w zakresie 0,005 do 0,05 równoważników, korzystnie w zakresie 0,008 do 0,035 równoważników. Rozpuszczalniki stosowane w kondensacji obejmują toluen, ksylen, benzen lub chlorowcowane rozpuszczalniki aromatyczne takie jak chlorobenzen lub dichlorobenzen. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest toluen.
Stosunek objętości do wagi (obj./wag.) rozpuszczalnika do wyjściowego nitrylu jest w zakresie 1:3 do 1:10, korzystnie 1.4 do 1:6.
Reakcja związku o wzorze 4, w którym n ma wartość 2 i p ma wartość 0 ze związkiem o wzorze 3 prowadzi do produktu kondensacji o wzorze 5a, który jest użytecznym związkiem pośrednim w wytwarzaniu Takryny (hydratu chlorowodorku 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakrydyny). , _
Pośredni związek o wzorze 5 w którvm p ms wartość . 1 noddaje się naetpnnie reakcji z katalizatorem w obecności zasadowej soli nieorganicznej w rozpuszczalniku amidowym, otrzymując związek o wzorze 1.
W reakcji cyklizacji typowo wykorzystuje się katalizator taki jak FeClj x 4H2O, FeCh, FeCl3, itd. Korzystnym katalizatoremjest FeCl2 x 4H2O. Znaczące zalety wynikają ze stosowania katalizatora żelazowego niż znanych uprzednio katalizatorów miedziowych lub cynkowych w tym etapie cyklizacji. Metale ciężkie takie jak miedź i cynk są wysoce toksyczne i nie do pogodzenia z mikrobiologicznymi systemami obróbki wody ściekowej. Jeżeli miedź lub cynk są uwalniane, mogą spowodować groźne problemy środowiskowe. Przeciwnie, żelazo jest zasadniczo nietoksyczne i jest nawet stosowane w obróbce wody ściekowej. Stosowana ilość katalizatora wynosi 5,0-13 milirównoważników.
Zasadowe sole nieorganiczne, które są typowo stosowane obejmują węglan potasu i sodu oraz wodorowęglan potasu i sodu. Korzystnymi solami są węglan potasu i wodorowęglan potasu. Ilość stosowanej soli typowo jest w zakresie 5,0 do 30 milirównoważników.
Rozpuszczalniki, które mogą być stosowane w cyklizacji obejmują rozpuszczalniki amidowe takie jak dimetyloformamid (DMF) lub 1-metylo-2-pirolidvnon. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest DMF. Stosunek objętościowo-wagowy rozpuszczalnika do związku o wzorze 5 typowO jest w zakresie 3:1 do 5:1.
Cyklizację typowo prowadzi się w zakresie temperatur 130-180°C w czasie 1 do 24 godzin. Korzystne warunki obejmują zakres temperatur 140-160°C i czas 1-8 godzin.
Gdy stosuje się związek o wzorze 5a w typowych warunkach opisanych powyżej, otrzymuje się związek o wzorze 2b (Takrynę).
Docelowe akrydyny wytwarza się przez redukcję albo wolnej zasady lub soli związku o wzorze la.
Związek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady redukuje się w naczyniu do uwodornienia załadowanym pod ciśnieniem wodoru katalizatorem, zasadą metalu alkalicznego i rozpuszczalnikiem, otrzymując związek o wzorze 2.
Typowo stosuje się katalizator z metalu szlachetnego takiego jak platyna. Platyna może być w postaci metalu osadzonego na obojętnej powierzchni, na przykład na węglu lub w postaci tlenku lub soli. Zawartość platyny w katalizatorze typowo zmienia się od około 1 do 10%, korzystnie w zakresie 2 do 5%. Stosunek wagowy metalu szlachetnego zawartego w katalizatorze do wyjściowego ketonu zwykle wynosi 0,05 do 0,25%. Korzystny stosunek wagowy wynosi 0,1 do 0,15%.
Zasady metalu alkalicznego, które są stosowane w redukcji typowo obejmują wodorotlenek litu x H2O lub niższe alkoholany litu. W korzystnej postaci procesu według wynalazku stosuje się wodorotlenek litu x H2O w stosunku molowym 0,1 do 0,5 równoważnika, korzystnie 0,2 równoważnika w odniesieniu do wyjściowego ketonu.
Typowo stosuje się jako rozpuszczalnik niższy alkohol o 2 do 8 atomów węgla. Korzystnymi rozpuszczalnikami są etanol, 1-propanol, 2-propanol i 1-butanol Spośród nich najkorzystniejszym rozpuszczalnikiem jest 1-butanol. Można również stosować wodne mieszaniny niższych alkanoli. Na przykład małą objętość wody można dodać do rozpuszczalnika w celu
165 759 zwiększenia rozpuszczalności zasady metalu alkalicznego. Ilość dodanej wody zwykle jest w zakresie 2 do 10%, korzystnie 5 do 7% wag./wag. Typowy stosunek objętości do wagi rozpuszczalnika do ketonu jest w zakresie 3:1 do 10:1, korzystnie 4:1 do 8:1. Stosowane ciśnienie wodoru jest w zakresie 344· 103Pa-6890· 103Pa typowo w zakresie 482,3 1 03Pa-1550-103Pa.
Redukcję typowo prowadzi się w zakresie temperatur 40-100°C przez 4-20 godzin, korzystnie w zakresie temperatur 60-80°C przez 6-10 godzin. Stosunek katalizatora do zasady typowo wynosi 1:0,5 do 1:3. Korzystnie 1:1 do 1:2. Krytyczna w procesie jest obecność zasady metalu alkalicznego. Wykazujemy, ze bez włączenia zasady redukcja przebiega w stopniu o wiele mniejszym niz stopień redukcji w obecności zasady. Na przykład stwierdza się, ze stopień redukcji moze być 9 razy większy z zastosowaniem monohydratu wodorotlenku litu jako zasady (patrz przykład IV).
Związek o wzorze 1 moze być dalej redukowany do jego postaci nasyconej (związek o wzorze 6), przez podwyższenie temperatury do zakresu 120 do 150°C przez 1 do 4 godzin.
W redukcji ważne jest utrzymywanie pH mieszaniny reakcyjnej właściwie dobranego. Wykonuje się to sporadycznie dodając kwas podczas reakcji.
Wynalazek jest szczegółowo opisany w następujących przykładach wykonania, w których wszystkie części, proporcje, stosunki i procenty są wagowe, jeżeli me podano inaczej.
Przykład I. Sposób wytwarzania N-(3-oksocykloheksen-1-ylo)-2-aminobenzonitrylu
Mieszaninę 50,0g aminobenzonitrylu, 52,14g 1,3-cyklohek.sanodionu i 2,57g monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego w 250 ml toluenu ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez kilka godzin z równoczesnym usuwaniem wody przez destylację azeotropową. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury pokojowej i następnie dodaje się 100 ml wody. Po mieszaniu przez 1-2 godziny, surowy produkt filtruje się i płucze toluenem i wodą. Surowy produkt przemywa się zawieszając go w 350 ml wody w temperaturze pokojowej przez 1-2 godziny. Otrzymuje się przemyty produkt stanowiący N-(3-oksocykloheksen-1-ylo)2-aminobenzonitryl po filtracji, spłukaniu wodą i wysuszeniu, z wysoką wydajnością.
Przykład II.
a. Sposób wytwarzania chlorowodorku 9-amino-3,4-dihydro-1(2H)-akrydynonu
Mieszaninę 20g N-(3-oksocykloheksen-1-ylo)-2-aminobenzonitrylu, 0,122g wodorowęglanu potasu i 0,121 g tetrahydratu chlorku żelazawego w 80 ml dimetyloformamidu (DMF) miesza się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 - 6 godzin.
Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do 80 - 85°C, dodaje się 30% wodny roztwór kwasu solnego w celu zakwaszenia mieszaniny do pH 2,2 - 2,4, utrzymując temperaturę 80 - 90°C. Zawiesinę surowego produktu chłodzi się i poddaje starzeniu w temperaturze 0 - 5°C przez 1 2 godziny. Surowy produkt filtruje się, płucze DMF (40 ml) i suszy pod próżnią, otrzymując 22,7g chlorowodorku 9-amino-3,4-dihydro-1(2H)-akrydynonu.
b. Sposób oczyszczania chlorowodorku 9-amino-3,4-dihydro-1(2H)-akrydynonu
Roztwór 24,8g chlorowodorku 9-amino-3.4-dihydro-1(2H)-akrydynonu w 175 ml wody w temperaturze 70 - 80°C traktuje się 2 - 2,1g węgla drzewnego, poddaje się starzeniu w temperaturze 90 - 100°C przez 0,5 godziny, filtruje i placek filtracyjny przemywa się 24,8 ml gorącej wody. Połączony przesącz w temperaturze 85°C traktuje się 17g 24% wag./wag. wodnego roztworu chlorku sodu i poddaje się starzeniu w temperaturze 0 - 5°C przez godzinę. Otrzymuje się 21,4g oczyszczonego chlorowodorku 9-amino-3,4-dihydro-1 (2H)-akrydynonu po filtracji, przemyciu 24,8 ml wody i wysuszeniu pod próżnią.
c. Sposób konwersji chlorowodorku 9-amino-3,4-dihydro-1(2H)-akrydynonu do wolnej zasady
Roztwór l00g chlorowodorku 9-amino-3,4-dihydro-1(2H)-akrydynonu w 800 ml wody w temperaturze 80 - 85°C alkalizuje się przez dodanie 33,8g 50% wodorotlenku sodu, aż pH roztworu jest większe niż 11. Uzyskaną zawiesinę wolnej zasady poddaje się starzeniu w temperaturze 60°C przez 0,5 godziny, filtruje i suszy pod próżnią otrzymując 85,4g 9-armno3,4-dił^;ych^(^^ 1 (2 H)-akry dy nonu.
Przykład III. Sposób wytwarzania (±)-9-amino- 1,2,3,4-tetrahydroakrydyη-1-olu przez katalityczne uwodornienie
165 759
W 300 ml autoklawie przy oczyszczeniu azotem umieszcza się 15,9g 9-amino-3,4-dihydro-1(2H)-akrydynonu, 0,63g monohydratu wodorotlenku litu. 3% Pt/C (1,26g zawierającego 58% wody) i 111 ml n-butanolu. Mieszaną mieszaninę w atmosferze wodoru 86 103Pa ogrzewa się do 70°C. Po 10 godzinach mieszanina zawiera 98,5% produktu stwierdzonych poprzez HPLC. Mieszaninę chłodzi się do 25°C, odpowietrza i przepłukuje azotem. Produkt rozpuszcza się jako octan przez dodanie 27,8 ml wody, 6,5g kwasu octowego i ekstrahuje na ciepło w temperaturze 25°C przez 10 minut. Rozpuszczony produkt oddziela się od katalizatora Pt/C przez filtrację i następnie spłukanie 15,9 ml 80% wodnego roztworu n-butanolu. Połączony przesącz alkalizuje się do pH większego niz 10,5 przez dodanie 10,8g 50% wodorotlenku sodu w temperaturze 25 - 30°C i uzyskaną niejednorodną zawiesinę poddaje się starzeniu w temperaturze 25°C przez godzinę. Produkt (±)-9-amino-1,2,3,,^^l^^ti'a^y(^i^oi^l^i^;y(^;y^^1-ol wyodrębnia się z wydajnością 90,6% po filtracji, przemyciu 15,9 ml 80% wodnego roztworu n-butanolu, przemyciu 50 ml wody i wysuszeniu w piecu prózniowym.
Następująca tabela pokazuje wpływ na wydajność 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakrydyn-1 olu zmiany niektórych parametrów w przykładzie III.
Tabela
| Rozpuszczalnik | %Pt/C | Czas | Ciśn./wodoru | Wydajność |
| 2-propanol | 3% | 8 godzin | 1033 103Pa | 94.1% |
| 2-propanol | 2% | 14 godzin | 482 ^Pa | 94,5% |
| 1-propanol | 5% | 10 godzin | 482 103Pa | 94,2% |
| 2-propanol | 5% | 10 godzin | 482 103Pa | 81,5% |
| 1-propanol* | 3% | 6 godzin | 1033 103Pa | 92,0% |
| 1-propanol** | 3% | 6 godzin | 1033 ^Pa | 91,7% |
| 1-propanol*** | 3% | 6 godzin | 1033 ^Pa | 94.7% |
| 1-propanol**** | 3% | 8 godzin | 1033 ^Pa | 89,8% |
| 1-propanol***** | 3% | 6 godzin | 1033 ^Pa | 83,0% |
| 2-propanol tf | 3% | 6 godzin | 2618 103Pa | 97,7% |
- 70°C ** - 60°C *** - 80°C **** . 90°C ***** - 100°C tf - 50°C, 95% wodny
Przykład IV. Sposób katalitycznego uwodornienia 9-amino-3,4-dihydro-1(2H)-akrydynonu do 9-amino-1.2,3,4-tetrahydroakrydyn-1-olu i 9-amino-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydroakrydyn-1-olu bez stosowania wodorotlenku litu
Do 150 ml naczynia Parra do uwodornienia ładuje się 6,0g 9-ammo-3,4-dihydro-1(2H)akrydynonu, 0,86g 3% Pt/C (z 65% H2O) i 42 ml 1-butanolu. Mieszaninę spręzono i odpowietrzono trzy razy azotem 482 -103Pa i trzy razy 482-103Pa (70 psi) w temperaturze 23 - 25°C. Po ostatnim oczyszczeniu wodorem, do kolby wtłacza się wodór do 482· ^Pa i ogrzewa do 70°C z wytrząsaniem. Próbki do analizy metodą HPLC pobierano w 2,4 i 12 godzinie. Wyniki podane są poniZej w tabeli 1.
Tabela 1
| Czas | % tetrahydroalkoholu bez LiOH | % tetrahydroalkoholu bez LiOH * | % wyjściowego ketonu | % oktahydroalkoholu |
| 2 | 9,5% | 52.6% | 87,5% | 3,1% |
| 4 | 8,8% | 81,9% | 87,3% | 3,9% |
| 12 | 20,2% | 96,8% | 71,7% | 8,1% |
* podobny eksperyment przebiegał z zastosowaniem 0,2 równowazników LiOH x H2O jako promotora.
165 759
Przykład5/. Sposób wytwarzania N-(cykloheksen-1-ylo)-2-aminobenzonitrylu
Do 300 ml okrągłodennej kolby trójszyjnej wyposażonej w podwieszone mieszadło, łapacz Dean-Starka i termometr wprowadzono 13,3g 2-aminobenzonitrylu, 133,5 ml ksylenów, 16,64g cykloheksanonu i 0,905g monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego. Mieszany roztwór ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną z jednoczesnym usuwaniem wody przez destylację azeotropową przez 9 godzin. Następnie mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i wylano do 150 ml wody. Po mieszaniu przez 15 minut rozdzielono fazy. Fazę wodną ekstrahowano 25 ml ksylenów i połączoną fazę organiczną mieszano ze 100 ml wody przez 10 minut po doprowadzeniu do pH około 8 lub 9 za pomocą 1^%o wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Fazy rozdzielono, fazę organiczną przemyto 100 ml wody, wysuszono nad siarczanem magnezu, filtrowano i zatężono na wyparce rotacyjnej otrzymując 20,87g oleju. Surową mieszaninę stosowano w następnym etapie bez oczyszczania.
Przykład VI. Sposób wytwarzania 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakrydyny
Do 250 ml okrągłodennej kolby trójszyjnej wyposażonej w podwieszone mieszadło, chłodnicę i termometr wprowadzono 20,8g N-(cykloheksen-1-ylo)-2-aminobenzonitrylu, 90 ml dimetyloformamidu, 2,26g tetrahydratu chlorku zelażawego i 1,13g wodorowęglanu potasu. Mieszaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 - 4 godzin, następnie pozostawiono do ochłodzenia. Mieszaninę reakcyjną zatężono na wyparce rotacyjnej otrzymując 21,72g oleju.
Olej rozdzielono między toluen i 3N HCl, fazę wodną zalkalizowano w celu ekstrakcji produktu do dichlorometanu. Fazę organiczną wysuszono nad węglanem potasu, przefiltrowano i zatężono na wyparce rotacyjnej 10,1 g stałej substancji. Drugi izut 3,28g również wyodrębniono. Obie stałe substancje połączono i oczyszczano przez chromatografię z zastosowaniem żelu krzemionkowego. Otrzymano 8,3g 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakrydyny.
Przykład VII. Sposób wytwarzania 9-benzylamino-1,2,3,4-tetrahydroakrydyn-1-olu przez katalityczne uwodornienie
W 300 ml autoklawie przepłukanym azotem umieszcza się 22,1 g 9-benzylamino-3,4-dihydro-1(2H)-akrydynonu, 0,63g monohydratu wodorotlenku litu, 3% Pt/C (5,42g zawierające 65% wody) i 159 ml n-propanolu. Mieszaną mieszaninę (500 obr./min.) w atmosferze wodoru 2756- 103Pa-6890 l03Pa ogrzewa się do 70°C. Po 24 godzinach mieszanina zawiera > 99,5% produktu, co jest potwierdzone analizą HPLC. Mieszaninę chłodzi się do 25°C, odpowietrza i przedmuchuje azotem. Rozpuszczony produkt oddziela się od katalizatora Pt/C przez filtrację, a następnie płukanie 22,7 ml n-propanolu. Połączony przesącz zatęża się poniżej 30°C i uzyskaną niejednorodną zawiesinę poddaje się starzeniu w temperaturze 5°C przez godzinę. Produkt 9-benzylamino-1,2,3,4-tetrahydroakrydyn-1 -ol, wyodrębnia się z wydajnością 70% (99,0% czystości stwierdzonej metodą HPLC) po filtracji, przemyciu n-propanolem i wysuszeniu w piecu próżniowym.
165 759
R R, \ / '
WZÓR 1
WZÓR 1a
WZÓR 2
165 759
WZÓR 2 a
•HCL • χ H2O
WZÓR 2b
CN
NH2
WZÓR 3
165 759
Ο
WZÓR ό WZÓR 5
WZÓR 5 a
WZÓR 6
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 10 000 zł
Claims (16)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób redukcji pochodnej akrydyny zawierającej grupę karbonylową o wzorze 1, w którym n ma wartość 1, 2 lub 3, X oznacza atom wodoru, nizszą grupę alkilową, nizszą grupę alkoksylową, atom chlorowca, grupę hydroksylową, trifluorometylową lub grupę o wzorze NR3R4, w którym R3 i R1 każdy niezależnie oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową, R oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową, R1 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, di-niższą alkiloamino-niższą alkilową, arylo-niższą alkilową, di-arylo-niższą alkilową, furylo-niższą alkilową, tienylo-niższą alkilową, mostkowaną tlenem grupę arylo-niższą alkilową, mostkowaną tlenem grupę diarylo-niższą alkilową, mostkowaną tlenem grupę furylo-niższą alkilową lub mostkowaną tlenem grupę tienylo-niższą alkilową, znamienny tym, że akrydynę zawierającą grupę karbonylową poddaje się reakcji z katalizatorem z metalu szlachetnego, pod ciśnieniem wodoru w obecności zasady metalu alkalicznego, takiej jak wodorotlenek litu lub jego hydrat w rozpuszczalniku i w podwyższonej temperaturze.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że katalizatorem z metalu szlachetnego jest platyna, tlenek platyny lub sól platyny.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że zasada metalu alkalicznego jest wybrana z wodorotlenku litu.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zasadę metalu alkalicznego stosuje się monohydrat wodorotlenku litu.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się niższy alkanol zawierający 2 do 8 atomów węgla.
- 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, ze rozpuszczalnik wybiera się z grupy obejmującej etanol, 1-propanol, 2-propanol i 1-butanol.
- 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, z e jako rozpuszczalnik stosuje się 1-butanol.
- 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że do rozpuszczalnika dodaje się 2 do 10% wag./wag. wody.
- 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się podwyższoną temperaturę w zakresie 40-100°C.
- 10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że stosuje się temperaturę w zakresie 60-80°C.
- 11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako katalizator stosuje się platynę, jako zasadę metalu alkalicznego stosuje się wodorotlenek litu, a jako rozpuszczalnik stosuje się 1-butanol.
- 12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że akrydynę zawierającą grupę karbonylową wytwarza się przez (a) reakcję związku o wzorze 3, w którym X ma wyżej podane znaczenie, z cyklicznym ketonem o wzorze 4, w którym n ma wyżej podane znaczenie i p ma wartość 0 lub 1, w odpowiednim rozpuszczalniku, w obecności katalizatora z utworzeniem związku o wzorze 5, w którym X, n i p mają wyżej podane znaczenie i (b) cyklizację związku o wzorze 5, w którym X i n mają wyżej podane znaczenie, a p ma wartość 1, w obecności halogenku metalu jako katalizatora i zasadowej soli nieorganicznej z utworzeniem związku o wzorze 1.
- 13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, ż e katalizator stosowany w reakcji związku o wzorze 3 ze związkiem o wzorze 4 wybiera się z monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego, kwasu metanosulfonowego lub kwasu siarkowego.
- 14. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że jako katalizator stosuje się monohydrat kwasu p-toluenosulfonowego.165 759
- 15. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, ze jako katalizator w reakcji cyklizacji stosuje się katalizator wybrany z FeCl? x 4H2O, FeCh lub FeClj i jako zasadową sól nieorganiczną stosuje się węglan potasu, węglan sodu, wodorowęglan potasu lub wodorowęglan sodu.
- 16. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że jako katalizator stosuje się FeCl? x 4H2O, a jako zasadową sól nieorganiczną stosuje się węglan lub wodorowęglan potasu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/500,967 US5053513A (en) | 1990-03-29 | 1990-03-29 | Method of reducing a carbonyl containing acridine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL289656A1 PL289656A1 (en) | 1991-12-02 |
| PL165759B1 true PL165759B1 (pl) | 1995-02-28 |
Family
ID=23991612
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL91289656A PL165759B1 (pl) | 1990-03-29 | 1991-03-28 | Sposób redukcji pochodnej akrydyny zawierajacej grupe karbonylowa PL PL |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5053513A (pl) |
| EP (1) | EP0449172B1 (pl) |
| JP (1) | JPH07113017B2 (pl) |
| KR (1) | KR0178275B1 (pl) |
| CN (1) | CN1032649C (pl) |
| AT (1) | ATE138913T1 (pl) |
| AU (1) | AU640759B2 (pl) |
| BR (1) | BR9101252A (pl) |
| CA (1) | CA2039318A1 (pl) |
| CS (1) | CS83591A2 (pl) |
| DE (1) | DE69119961T2 (pl) |
| DK (1) | DK0449172T3 (pl) |
| ES (1) | ES2099717T3 (pl) |
| FI (1) | FI98366C (pl) |
| GR (1) | GR3020518T3 (pl) |
| HU (1) | HUT57732A (pl) |
| IE (1) | IE76463B1 (pl) |
| IL (1) | IL97697A (pl) |
| NO (1) | NO177748C (pl) |
| NZ (1) | NZ237603A (pl) |
| PL (1) | PL165759B1 (pl) |
| PT (1) | PT97196B (pl) |
| RU (1) | RU2069659C1 (pl) |
| ZA (1) | ZA912365B (pl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5210087A (en) * | 1991-02-13 | 1993-05-11 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 9-aminotetrahydroacridines and related compounds |
| RU2024509C1 (ru) * | 1991-05-07 | 1994-12-15 | Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ | Производные 9-аминоакридина или их соли с органическими или неорганическими кислотами, проявляющие психотропную, антиамнестическую и липидрегулирующую активность |
| US5247091A (en) * | 1992-07-30 | 1993-09-21 | Hoechst Celanese Corporation | Preparation of enamines in aqueous media |
| ES2059263B1 (es) * | 1992-10-27 | 1995-10-01 | Vita Invest Sa | Procedimiento para la obtencion del (+)-9-amino-1,2,3,4-tetrahidroacridin-1-ol. |
| GB201312228D0 (en) | 2013-07-08 | 2013-08-21 | Ludlow Michael | A lip skin and a method and apparatus for forming a lip skin |
| RU2567388C1 (ru) * | 2014-12-10 | 2015-11-10 | Открытое акционерное общество "Нижегородский химико-фармацевтический завод" | Способ получения 9-бутиламино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2н)-она гидрохлорида |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4835275A (en) * | 1984-10-25 | 1989-05-30 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Method of preparing 9-amino-1,2,3,4,-tetrahydroacridin-1-ones and related compounds |
| EP0179383B1 (en) * | 1984-10-25 | 1991-05-29 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments |
| US4631286A (en) * | 1984-10-25 | 1986-12-23 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds |
| US4695573A (en) * | 1984-10-25 | 1987-09-22 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds |
| US4754050A (en) * | 1984-10-25 | 1988-06-28 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds |
| US4851536A (en) * | 1987-05-07 | 1989-07-25 | American Home Products Corporation | Cyclohexylquinolines as inhibitors of interleukin 1 |
| US4868177A (en) * | 1988-11-09 | 1989-09-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,3,4-tetrahydro-1,9-acridinediamines, pharmaceutical compositions and use |
| GB8827704D0 (en) * | 1988-11-28 | 1988-12-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New acridine derivatives & processes for their production |
| US5155226A (en) * | 1991-02-19 | 1992-10-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Method for the preparation of 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridine |
-
1990
- 1990-03-29 US US07/500,967 patent/US5053513A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-03-25 EP EP91104661A patent/EP0449172B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-25 DK DK91104661.3T patent/DK0449172T3/da active
- 1991-03-25 AT AT91104661T patent/ATE138913T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-03-25 DE DE69119961T patent/DE69119961T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-25 ES ES91104661T patent/ES2099717T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-27 FI FI911513A patent/FI98366C/fi active
- 1991-03-27 KR KR1019910004757A patent/KR0178275B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-03-27 NZ NZ237603A patent/NZ237603A/en unknown
- 1991-03-27 IL IL9769791A patent/IL97697A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-03-27 NO NO911255A patent/NO177748C/no unknown
- 1991-03-27 CS CS91835A patent/CS83591A2/cs unknown
- 1991-03-28 ZA ZA912365A patent/ZA912365B/xx unknown
- 1991-03-28 BR BR919101252A patent/BR9101252A/pt unknown
- 1991-03-28 AU AU73870/91A patent/AU640759B2/en not_active Ceased
- 1991-03-28 PL PL91289656A patent/PL165759B1/pl unknown
- 1991-03-28 JP JP3087252A patent/JPH07113017B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-28 CA CA002039318A patent/CA2039318A1/en not_active Abandoned
- 1991-03-28 PT PT97196A patent/PT97196B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-03-28 CN CN91101914A patent/CN1032649C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-28 IE IE107091A patent/IE76463B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-03-28 RU SU914895044A patent/RU2069659C1/ru active
- 1991-03-29 HU HU911055A patent/HUT57732A/hu unknown
-
1996
- 1996-07-11 GR GR960401878T patent/GR3020518T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101310191B1 (ko) | ５-(４-[４-(５-시아노-３-인돌일)-부틸]-１-피페라진일)-벤조퓨란-２-카르복사미드의 제조 방법 | |
| PL165759B1 (pl) | Sposób redukcji pochodnej akrydyny zawierajacej grupe karbonylowa PL PL | |
| AU782988B2 (en) | Process for producing dibenzothiazepine derivatives | |
| WO1997011077A1 (en) | Galanthamine derivatives and process for their preparation | |
| EP1458692B1 (en) | A new and efficient process for the preparation of lamotrigine and related 3,5-diamino-6-substituted-1,2,4-triazines | |
| JP2782698B2 (ja) | ９−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジンの新規製造方法 | |
| CZ294957B6 (cs) | Způsob přípravy substituované imidazopyridinové sloučeniny | |
| US6111109A (en) | Process for the preparation of N-[2-(dimethylamino)ethyl]acridine-4-carboxamide | |
| WO2021165818A1 (en) | Process and intermediates for the preparation of 2-fluoro-n-methyl-4-[7-quinolin-6-yl-methyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2yl]benzamide | |
| CN114026095A (zh) | 用于制备4-苯基-5-烷氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-甲酸的替代方法 | |
| KR100283539B1 (ko) | 항엽산제 화합물의 제조를 위한 중간화합물 및 그의 제조방법 | |
| EP0300074A1 (en) | Processes and intermediates useful in the preparation of Cis 1,3,4,6,7 llb-Hexa-hydro-7-aryl-2H-pyrazino[2,1-a]isoquinolines | |
| Barbu et al. | A Method for the synthesis of 3-methyl-2, 7-naphthyridine derivatives | |
| US4565872A (en) | Process for 8-cyano-6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acids and intermediates thereof | |
| AU627609B2 (en) | New quinoline derivatives and process for the preparation thereof | |
| WO1991001315A1 (en) | New quinoline derivatives and process for the preparation thereof | |
| KR100547939B1 (ko) | 3-(히드록시메틸)크로멘-4-온의 제조공정 | |
| Mataka et al. | Preparation of 1, 2, 3-Naphthalenetriamine, 1, 2, 5, 6-and 1, 2, 7, 8-Naphthalenetetramine, and 5, 6, 7, 8-Quinolinetetramine and-Isoquinolinetertramine by Reduction of the Fused 1, 2, 5-Thiadiazole Ring. | |
| CN117677617A (zh) | 一种乙肝病毒核衣壳抑制剂的制备方法 | |
| KR100230132B1 (ko) | 광학활성인 피리도벤조옥사진 카르복실산 유도체 및그 중간체의 제조방법 | |
| CN111362852A (zh) | 一种药物中间体1-叔丁氧羰基-3-氮杂环丁酮的制备方法 | |
| JPH05202046A (ja) | ピリミドプテリジン誘導体及びその製造法 | |
| JPH05202053A (ja) | ピリミドプテリジン誘導体及びその製造方法 | |
| CN1222512A (zh) | 制备氨基吖啶的改进方法 |